WO2011087006A1 - 色素沈着予防又は改善剤 - Google Patents

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WO2011087006A1
WO2011087006A1 PCT/JP2011/050314 JP2011050314W WO2011087006A1 WO 2011087006 A1 WO2011087006 A1 WO 2011087006A1 JP 2011050314 W JP2011050314 W JP 2011050314W WO 2011087006 A1 WO2011087006 A1 WO 2011087006A1
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acid
compound
carbon atoms
cysteic acid
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山崎　貴史
優子 斉藤
千尋 近藤
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ポーラ化成工業株式会社
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    • C07C309/17—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/18—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the same carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a skin external preparation suitable for cosmetics (including quasi-drugs), and more specifically, a compound represented by the following general formula (1), its isomers and / or their pharmacological properties.
  • the present invention relates to a skin external preparation characterized by containing an agent for preventing or improving pigmentation, which is composed of an acceptable salt.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted carbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 3 is an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents an integer of 0 to 3.
  • Skin pigmentation, blemishes, liver spots, senile pigment spots, etc. after tanning in the skin is a state in which melanin production is remarkably enhanced by activation of pigment cells (melanocytes) present in the skin.
  • Ingredients having the action of preventing or improving the occurrence or deterioration of skin pigment troubles include compounds having a whitening action (whitening agents) such as ascorbic acids, hydrogen peroxide, colloidal sulfur, glutathione, hydroquinone, and catechol. It is well known (for example, see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2), and skin external preparations containing the above ingredients as active ingredients are widely used.
  • whitening agents various mechanisms of action of compounds known as whitening agents have been reported, including tyrosinase enzyme inhibitory activity, tyrosinase-related proteolysis, and inhibition of melanin transport by suppressing dendrite elongation in melanocytes.
  • target molecules for each mechanism of action.
  • a small organic molecule that interacts appropriately with a target molecule is useful.
  • chemical structure optimization is required to maximize the pharmacological effects of the small organic molecules. There is also a lot of research on this.
  • the protein constituting the living body is almost composed of 20 kinds of ⁇ -amino acids having different side chains called essential amino acids.
  • the ⁇ -amino acid has been reported to have various biological activities in addition to the function of constituting a biological component.
  • methionine and cysteine having a sulfur atom in their chemical structure are expected to have biological activity resulting from the characteristics of sulfur atoms different from other ⁇ -amino acids, and thus pharmaceuticals, cosmetics, foods
  • Application to a wide range of fields such as.
  • a skin external preparation containing methionine and cysteine use as a hair reducing component (for example, see Patent Document 1), moisturizing component action (for example, see Patent Document 2), etc.
  • cysteine derivative N-acetyl-L-cysteine is used as a supplement because it is metabolized to the antioxidant glutathione.
  • ⁇ -amino acid derivative containing a sulfur atom in the molecular structure is applied to cosmetics and the like, the stability of the amino acid itself or a composition such as an external preparation for skin, and further a degradation product There are problems such as the generation of a strange odor.
  • cysteic acid and derivatives having an aliphatic acyl group on the nitrogen atom include an oil-soluble substrate (see, for example, Patent Document 3), a surfactant (see, for example, Patent Document 4), and mucolytic activity.
  • N-benzyl derivative of cysteic acid has an antioxidant action (see, for example, Patent Document 6).
  • the compound represented by the general formula (1), its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof have an effect of preventing or improving pigmentation. It is not done.
  • the compound has good solubility in an aqueous or oily medium, is very stable in the compound and in the form of preparation, and has a strange odor when blended in cosmetics such as a skin external preparation. It was not known to do little.
  • JP 2005-162699 A Japanese Patent Laid-Open No. 2004-323401 JP 05-117295 A JP 2002-145736 A Japanese Patent Laying-Open No. 2005-530883 Japanese Patent Laid-Open No. 11-343235
  • the present invention has been made under such circumstances, and is suitable for prevention or improvement of pigmentation, a pigmentation prevention or improvement agent having a novel mother nucleus, and a skin external preparation containing the component.
  • the issue is to provide.
  • the present inventors have made extensive efforts to find a novel pigmentation preventing or improving agent suitable for cosmetics (including quasi-drugs). It has been found that the compound represented by the formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is excellent in preventing or improving pigmentation, and has completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a pigmentation preventing or improving agent comprising a compound represented by the following general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, an aromatic group having 5 to 12 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group.
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents an integer of 0 to 3.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents an integer of 0 to 3
  • the agent for preventing or improving pigmentation according to ⁇ 1> wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents 0.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group
  • n represents 1
  • m represents 0.
  • the compound represented by the general formula (1) is N- (o-toluoyl) cysteic acid (compound 1), N- (m-toluoyl) cysteic acid (compound 2), or N- (p-toluoyl).
  • Cysteic acid (compound 3), N- (p-methoxybenzoyl) cysteic acid (compound 4), N- (4-phenylbenzoyl) cysteic acid (compound 5), N- (p-toluoyl) homocysteic acid (compound) 6)
  • the pigmentation preventing or improving agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, which is an isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • ⁇ 6> A skin external preparation characterized by containing the pigmentation preventing or improving agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>.
  • ⁇ 7> The external preparation for skin according to ⁇ 6>, which contains 0.0001% by mass to 20% by mass of the pigmentation preventing or improving agent with respect to the total amount of the external preparation for skin.
  • ⁇ 8> The external preparation for skin according to ⁇ 6> or ⁇ 7>, which is a cosmetic (however, including quasi-drugs).
  • ⁇ 9> A skin whitening external preparation for whitening comprising the compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the general formula (1), a compound defined by the above ⁇ 2> to ⁇ 5>, an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof for pigmentation A method for preventing or improving pigmentation, comprising administering to a subject in need of prevention or improvement.
  • the skin external preparation of the present invention contains a pigmentation preventing or improving agent comprising the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the action of the agent for preventing or improving pigmentation of the present invention includes an action for preventing pigmentation formed from the pigmentation-inhibiting action for thinning or eliminating pigmentation that has already been formed.
  • the pigmentation preventive or ameliorating agent of the present invention is a compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, which prevents or improves pigmentation.
  • a component having a pigmentation inhibitory action is described in “Evaluation of pigmentation inhibitory action by ultraviolet irradiation using colored guinea pig” described later. It can be suitably exemplified.
  • the component having a pigmentation inhibitory effect means a component that exhibits a pigmentation inhibitory action in the evaluation substance administration group, more preferably compared to the control group (solvent control group). As compared with the control group, a component having a statistically significant difference in the pigmentation inhibitory action of the evaluation substance administration group is preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, or an aromatic group having 5 to 12 carbon atoms
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group or a heterocyclic group
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents an integer of 0 to 3.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, n -Propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, n-hexyl group 1-methylpentyl group, n-heptyl group, n-octyl group and the like can be preferably exemplified, and more preferably, a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group can be suitably exemplified.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8, more preferably 1 to 4 carbon atoms, an aromatic group having 5 to 12 carbon atoms, or a polycyclic ring.
  • Aromatic group or polycyclic condensed aromatic group which may have an alkoxy group of 1 to 4 (preferably the aromatic group or polycyclic condensed aromatic group is a phenyl group or a naphthyl group), a hydroxy group, etc. Can be suitably exemplified.
  • R 2 Specific examples of the group represented by R 2 include hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, phenyl group.
  • R 3 represents an unsubstituted or optionally substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group, and the substituent includes 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom.
  • Preferred examples include an alkylamino group having 1 to 4 alkyl chains, a halogen atom, a halogenated alkyl group (preferably having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms), a hydroxy group, and an amino group.
  • R 3 Specific examples of the group represented by R 3 include pyridyl group, methylpyridyl group, ethylpyridyl group, propylpyridyl group, methoxypyridyl group, ethoxypyridyl group, propyloxypyridyl group, hydroxypyridyl group, aminopyridyl group, N -Methylaminopyridyl group, N-ethylaminopyridyl group, N, N-dimethylaminopyridyl group, N, N-diethylaminopyridyl group, chloropyridyl group, fluoropyridyl group, difluoropyridyl group, trifluoromethylpyridyl group, phenyl group , Methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl
  • phenyl group can be suitably exemplified, more preferably, Pyridyl group, phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, fluorophenyl group, trifluoromethylphenyl group, naphthyl group, and biphenyl group can be suitably exemplified.
  • the number of substituents of the aliphatic hydrocarbon group, aromatic group, polycyclic fused aromatic group or heterocyclic group can be preferably exemplified by 0 to 3, more preferably 0 or 1,
  • substituent on the hydrocarbon group, aromatic group, polycyclic fused aromatic group or heterocyclic group the above-mentioned one type or two or more types of substituents may be present independently.
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents an integer of 0 to 3.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (1) include compounds defined by the above ⁇ 2>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof. More preferably, a compound defined in the above ⁇ 3>, an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, more preferably a compound defined in the above ⁇ 4> Isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • specific examples of preferred compounds include N- (o-toluoyl) cysteic acid (compound 1).
  • Such a compound has an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group
  • n is an integer of 1 or 2
  • m is An integer of 0 to 3 is represented.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. , A heptyl group, an octyl group and the like can be preferably exemplified, and more preferably, a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group can be suitably exemplified.
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group, and the substituent is preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably. Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferable examples include an alkylamino group having an alkyl chain, a halogen atom, a halogenated alkyl group (preferably having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms), a hydroxy group, and an amino group.
  • R 3 Specific examples of the group represented by R 3 include pyridyl group, methylpyridyl group, ethylpyridyl group, propylpyridyl group, methoxypyridyl group, ethoxypyridyl group, propyloxypyridyl group, hydroxypyridyl group, aminopyridyl group, N -Methylaminopyridyl group, N-ethylaminopyridyl group, N, N-dimethylaminopyridyl group, N, N-diethylaminopyridyl group, chloropyridyl group, fluoropyridyl group, difluoropyridyl group, trifluoromethylpyridyl group, phenyl group , Methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl
  • phenyl group can be suitably exemplified, more preferably, Pyridyl group, phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, fluorophenyl group, trifluoromethylphenyl group, naphthyl group, and biphenyl group can be suitably exemplified.
  • the number of substituents of the aromatic group, polycyclic fused aromatic group or heterocyclic group can be preferably exemplified by 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the aliphatic hydrocarbon group, aromatic
  • substituent on the group, the polycyclic fused aromatic group or the heterocyclic group the above-mentioned one type or two or more types of substituents may be present independently.
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents an integer of 0 to 3.
  • N- (phenylethylcarbonyl) cysteic acid N— (Phenylpropylcarbonyl) cysteic acid, N- (benzylcarbonyl) cysteic acid, N- (methylbenzylcarbonyl) cysteic acid, N- (ethylbenzylcarbonyl) cysteic acid, N- (propylbenzylcarbonyl) cysteic acid, N- ( Butylbenzylcarbonyl) cysteic acid, N- (methoxybenzylcarbonyl) cysteic acid, N- (ethoxybenzylcarbonyl) cysteic acid, N- (propyloxybezylcarbonyl) cysteic acid, N- (butyloxybenzylcarbonyl) cysteic acid, N- (Hydroxybenzylcarboni ) Cysteic acid, N- (aminobenzylcarboni ) Cysteic acid, N- (aminobenzylcarboni ) Cysteic acid, N-
  • Such a compound has an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • it has excellent solubility in hydrophilic or lipophilic media, is easy to formulate into a topical skin preparation, and is excellent in stability and skin retention in the formulation, and excellent in preventing or improving pigmentation. Demonstrate the effect.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group
  • n is an integer of 1 or 2
  • m is 0 Represents.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group.
  • a group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group and the like can be preferably exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group can be suitably exemplified.
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group, and the substituent is preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably. Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferable examples include an alkylamino group having an alkyl chain, a halogen atom, a halogenated alkyl group (preferably having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms), a hydroxy group, and an amino group.
  • R 3 Specific examples of the group represented by R 3 include pyridyl group, methylpyridyl group, ethylpyridyl group, propylpyridyl group, methoxypyridyl group, ethoxypyridyl group, propyloxypyridyl group, hydroxypyridyl group, aminopyridyl group, N -Methylaminopyridyl group, N-ethylaminopyridyl group, N, N-dimethylaminopyridyl group, N, N-diethylaminopyridyl group, chloropyridyl group, fluoropyridyl group, difluoropyridyl group, trifluoromethylpyridyl group, phenyl group , Methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl
  • phenyl group can be suitably exemplified, more preferably, Pyridyl group, phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, fluorophenyl group, trifluoromethylphenyl group, naphthyl group, and biphenyl group can be suitably exemplified.
  • the number of substituents of the aromatic group, polycyclic fused aromatic group or heterocyclic group can be preferably exemplified by 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the aliphatic hydrocarbon group, aromatic
  • substituent on the group, the polycyclic fused aromatic group or the heterocyclic group the above-mentioned one type or two or more types of substituents may be present independently.
  • n an integer of 1 or 2
  • m represents 0.
  • N- (benzoyl) homocysteic acid N- (p-toluoyl) Homocysteic acid (compound 6)
  • N- (ethylbenzoyl) homocysteic acid N- (propylbenzoyl) homocysteic acid
  • N- (butylbenzoyl) homocysteic acid N- (methoxybenzoyl) homocysteic acid
  • N- (Ethoxybenzoyl) homocysteic acid N- (propyloxybenzoyl) homocysteic acid, N- (butyloxybenzoyl) homocysteic acid, N- (hydroxybenzoyl) homocysteic acid, N- (aminobenzoyl) homocysteic acid, N- (N′-methylaminobenzoyl) homocysteic acid, N- (N′-
  • Such a compound has an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • it has excellent solubility in hydrophilic or lipophilic media, is easy to formulate into a topical skin preparation, and is excellent in stability and skin retention in the formulation, and excellent in preventing or improving pigmentation. Demonstrate the effect.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group
  • n is 1, and m is 0.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group.
  • a group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group and the like can be preferably exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group can be suitably exemplified.
  • R 3 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, a polycyclic fused aromatic group, or a heterocyclic group, and the substituent is preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably. Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferable examples include an alkylamino group having an alkyl chain, a halogen atom, a halogenated alkyl group (preferably having an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms), a hydroxy group, and an amino group.
  • R 3 Specific examples of the group represented by R 3 include pyridyl group, methylpyridyl group, ethylpyridyl group, propylpyridyl group, methoxypyridyl group, ethoxypyridyl group, propyloxypyridyl group, hydroxypyridyl group, aminopyridyl group, N -Methylaminopyridyl group, N-ethylaminopyridyl group, N, N-dimethylaminopyridyl group, N, N-diethylaminopyridyl group, chloropyridyl group, fluoropyridyl group, difluoropyridyl group, trifluoromethylpyridyl group, phenyl group , Methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl
  • phenyl group can be suitably exemplified, more preferably, Pyridyl group, phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, fluorophenyl group, trifluoromethylphenyl group, naphthyl group, and biphenyl group can be suitably exemplified.
  • the number of substituents of the aromatic group, polycyclic fused aromatic group or heterocyclic group can be preferably exemplified by 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the aliphatic hydrocarbon group, aromatic
  • substituent on the group, the polycyclic fused aromatic group or the heterocyclic group the above-mentioned one type or two or more types of substituents may be present independently.
  • N- (pyridylcarbonyl) cysteic acid N- (methylpyridylcarbonyl) cysteic acid, N- (ethylpyridylcarbonyl) cysteic acid, N- (propyl).
  • Such a compound has an excellent effect of preventing or improving pigmentation.
  • it has excellent solubility in hydrophilic or lipophilic media, is easy to formulate into a topical skin preparation, and is excellent in stability and skin retention in the formulation, and excellent in preventing or improving pigmentation. Demonstrate the effect.
  • Such an isomer can be used as such a compound, and the isomer is a stereoisomer such as an optical isomer.
  • the compound represented by the general formula (1) and the compounds defined by ⁇ 2> to ⁇ 4> include optical isomers of D form and L form. All of these isomers show excellent pigmentation prevention or improvement action, but L-form can be preferably exemplified by the safety to the living body and the stability in the preparation.
  • the compound represented by the general formula (1) and the compounds defined by ⁇ 2> to ⁇ 4>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are commercially available cysteic acid, Deprotection, coupling and protection using homocysteic acid and derivatives thereof as starting materials, according to the production method described below in this specification and, for example, the method described in “Basics and Experiments of Peptide Synthesis (Maruzen)” It can also be produced by carrying out a group introduction reaction.
  • Such a compound can be used as it is as an agent for preventing or improving pigmentation, but can also be treated with a pharmacologically acceptable acid or base, converted into a salt form, and used as a salt.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, Preferred examples include organic amine salts such as monoethanolamine salts and piperidine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and alginates.
  • the compounds represented by the general formula (1) thus obtained and the compounds defined by ⁇ 2> to ⁇ 4>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are excellent. Since it has an effect of preventing or improving pigmentation, it is useful as an active ingredient of an external preparation for skin.
  • the pharmacological actions of such active ingredients include melanocyte activation inhibitory action, tyrosinase enzyme inhibitory action, tyrosinase gene expression inhibitory action, tyrosinase protein expression inhibitory action, tyrosinase-related proteolytic action, etc. It is presumed that the production of melanin is suppressed by the activity of inhibiting ze activity and the like, and therefore, it is preferable to exhibit the effect of preventing or improving pigmentation.
  • the compound represented by the general formula (1), the compound defined by the above ⁇ 2> to ⁇ 4>, its isomer and / or their pharmacologically acceptable It has been confirmed that the salt has an excellent melanocyte activation inhibitory action in an in vitro evaluation system.
  • the compound represented by the general formula (1), the compounds defined in the above ⁇ 2> to ⁇ 4>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are the activity of such melanocytes. It is considered that the suppression of melanin production on the basis of the oxidization inhibitory action or the like shows the confirmed pigmentation inhibitory effect in the in vivo evaluation system.
  • the compound represented by the general formula (1) the compounds defined in the above ⁇ 2> to ⁇ 4>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are used for preventing pigmentation or It is useful as an active ingredient of an improving agent.
  • the compounds represented by the compound represented by the general formula (1) and the compounds defined by ⁇ 2> to ⁇ 4>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof include Some of them have effects other than prevention or improvement of pigmentation. Even if it is a skin external preparation contained for the purpose of expressing such an action, the compound represented by the general formula (1) and the compounds defined by ⁇ 2> to ⁇ 4>, isomers thereof and / or Any of these pharmacologically acceptable salts that are primarily intended to prevent or improve pigmentation will utilize the effects of the present invention, and therefore belong to the technical scope of the present invention.
  • the external preparation for skin of the present invention is for preventing or improving pigmentation
  • the use for “preventing or improving pigmentation” includes uses mainly intended to achieve by preventing or improving pigmentation, for example, , “For whitening”, “for spot improvement” and the like are also included.
  • the skin external preparation of the present invention comprises the compound represented by the general formula (1) and the compounds defined by ⁇ 2> to ⁇ 4>, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof. It contains the pigmentation prevention or improvement agent which becomes.
  • the content with respect to the total amount of the external preparation for skin is less than 0.0001% by mass, the effect of preventing or improving pigmentation is reduced, and even if an amount exceeding 20% by mass is used, the effect reaches its peak, so the total amount of external preparation for skin
  • the above content with respect to is preferred.
  • optional components usually used in cosmetics can be contained in addition to the essential components.
  • Such optional ingredients include hydrocarbons such as squalane, petrolatum, microcrystalline wax, esters such as jojoba oil, carnauba wax, octyldodecyl oleate, triglycerides such as olive oil, beef tallow and coconut oil.
  • Fatty acids such as stearic acid, oleic acid, retinoic acid, higher alcohols such as oleyl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol, anionic surface activity such as sulfosuccinic acid ester and sodium polyoxyethylene alkyl sulfate Agents, amphoteric surfactants such as alkylbetaine salts, cationic surfactants such as dialkylammonium salts, sorbitan fatty acid esters, fatty acid monoglycerides, polyoxyethylene adducts thereof, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylenes
  • Nonionic surfactants such as fatty acid esters, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, thickening / gelling agents, antioxidants, UV absorbers, Coloring agents, preservatives, powders and the like can be contained.
  • the external preparation for skin of the present invention can
  • the skin external preparation of the present invention can be produced by treating these essential components and optional components according to a conventional method and processing them into lotions, emulsions, essences, creams, pack cosmetics, cleansing agents and the like. Any dosage form can be used as long as it can be applied to the skin, but the active ingredient penetrates the skin and exerts its effect. , Cream, essence and the like are more preferable.
  • L-cysteic acid 3 (g) (17.7 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), tetrahydrofuran 18 (mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and water 18 (mL) were placed in a 100 (mL) eggplant-shaped flask. Then, it was cooled in an ice bath. After sufficiently cooling, 4.40 (g) (31.6 mmol) of potassium carbonate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added. o-Toluoyl chloride 3.28 (g) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was sequentially added so that the liquid temperature did not rise. After the addition, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature.
  • L-cysteic acid 3 (g) (17.7 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), tetrahydrofuran 18 (mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and water 18 (mL) in 100 (mL) eggplant type flask And then cooled in an ice bath. After sufficiently cooling, the liquid temperature of potassium carbonate 4.40 (g) (31.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and m-toluoyl chloride 2.19 (g) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) Sequentially added so as not to rise.
  • L-cysteic acid 2 (g) (11.8 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), tetrahydrofuran 12 (mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and water 12 (mL) in 100 (mL) eggplant type flask And then cooled in an ice bath. After sufficiently cooling, the liquid temperature of potassium carbonate 2.94 (g) (21.3 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 4-methoxybenzoyl chloride 1.61 (g) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) Sequentially added so as not to rise.
  • L-cysteic acid 2 (g) (11.8 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), tetrahydrofuran 12 (mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and water 12 (mL) in 100 (mL) eggplant type flask And then cooled in an ice bath. After sufficiently cooling, the liquid temperature of potassium carbonate 2.94 (g) (21.3 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 4-phenylbenzoyl chloride 2.05 (g) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) Sequentially added so as not to rise.
  • DL-homocysteic acid 2 (g) (10.9 mmol) (Sigma Aldrich), tetrahydrofuran 12 (mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and water 12 (mL) into a 100 (mL) eggplant type flask After putting, it was cooled in an ice bath. After sufficiently cooling, potassium carbonate 2.71 (g) (19.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added. p-Toluoyl chloride 1.49 (g) (Sigma Aldrich) was sequentially added so as not to raise the liquid temperature.
  • ⁇ Test Example 1 Examination of inhibitory effect on activation of normal human melanocytes by B-wave ultraviolet light> The inhibitory effect of each compound on melanocyte activation by melanocyte activator produced and released from human normal keratinocytes by B-wave ultraviolet light was examined using the cell proliferation action of human normal melanocytes as an index.
  • the sample compound was dissolved in DMSO at a concentration of 100 mM and diluted 1,000-fold with Humeria-KG2 medium to obtain a sample solution.
  • tranexamic acid was dissolved in DMSO at a concentration of 100 mM, and this was diluted 1,000-fold with Humedia-KG2 medium to make a positive control sample solution.
  • DMSO diluted 1,000-fold with Humedia-KG2 medium was used as a negative control sample solution. The concentration of each compound was set so as not to affect the cell growth of normal human melanocytes.
  • the medium of human normal keratinocytes was replaced with a Humeria-KG2 medium (sample solution) containing a predetermined concentration of compound, and further cultured for 24 hours. Thereafter, the medium was replaced with PBS (phosphate buffered saline), and the cells were irradiated with 5 mJ / cm 2 of B-wave ultraviolet light using an ultraviolet lamp (FL20S ⁇ E-30 / DMR, Toshiba Medical Supplies) as a light source. After UV irradiation, the sample solution was replaced with PBS, and the culture supernatant was recovered after further incubation for 24 hours.
  • sample solution containing a predetermined concentration of compound
  • Normal human melanocytes were seeded in a 96-well plate using Medium 254 medium (Kurabo) to a density of 3 ⁇ 10 4 cells / well and cultured for 24 hours. Thereafter, the medium was replaced with a culture supernatant collected from normal human keratinocytes, and further cultured for 24 hours. After culturing for 24 hours, the medium was changed to Humedia-KG2 medium containing 0.5 mg / mL 3- (4,5-dimethyl-2-thiazoyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT). Incubate for hours.
  • MTT 4,5-dimethyl-2-thiazoyl
  • the amount of formazan was determined by measuring the absorbance at 570 nm and 690 nm of the cell lysate lysed with 2-propanol with a microplate reader (Benchmark Plus, Bio-Rad) and subtracting the absorbance at 690 nm from the absorbance at 570 nm. .
  • the inhibitory effect of each compound on the proliferation of melanocytes was expressed as a percentage (%) as a formazan production rate when the absorbance of the B-wave ultraviolet irradiation DMSO addition group (negative control group) was taken as 100.
  • the inhibitory potency of the evaluation compound against the activation of melanocytes by the melanocyte activator produced and released from normal human keratinocytes is lower. It can be judged that it is large.
  • the melanocyte growth rate showed the average and standard deviation of 3 cases.
  • ⁇ Test Example 2 Evaluation of inhibitory action on pigmentation of compound 3 using colored guinea pigs by ultraviolet irradiation> After removing and shaving the back skin of 8 colored guinea pigs with an electric clipper and a shaver, and covering this part with a black cloth having a total of 4 2 ⁇ 2 cm irradiation windows, top, bottom, left and right, An ultraviolet ray of 300 mJ / cm 2 was irradiated using a FL20S ⁇ E30 lamp as a light source. This operation was repeated on Tests 1, 3, 5, and 8 to induce pigmentation at four test sites.
  • the evaluation compound (compound 3) was prepared by dissolving in ethanol so as to be 0.5% (w / v).
  • Ethanol was applied as a solvent control group.
  • Application of each evaluation compound was started from the end of the ultraviolet irradiation on the first day of the test.
  • Each evaluation compound was applied to a predetermined test site once a day by 30 ⁇ L, and this was continued for 6 weeks (until the 42nd day of the test).
  • the skin lightness (L *) of each test site using a color difference meter (CR-200, Konica Minolta Co., Ltd.) before and 6 weeks after the application start date (Test Day 1) and after 6 weeks (Test Day 43) Value), and ⁇ L * value obtained by subtracting L * value before ultraviolet irradiation from L * value on the 43rd day of the test was determined. The results are shown in Table 2.
  • Example 1 Production Example 1 of external preparation for skin of the present invention> According to the formulation described in Table 3, a cosmetic (lotion) which is an external preparation for skin of the present invention was prepared. That is, the prescription ingredients were heated to 80 ° C., stirred, dissolved, stirred and cooled to obtain a cosmetic (lotion 1). Similarly, Comparative Example 1 in which “the compound represented by the general formula (1) of the present invention (Compound 3)” was replaced with water was also produced.
  • Example 2 Production Example 2 of the skin external preparation of the present invention> A water-in-oil cream was prepared according to the formulation described in Table 5. That is, the ingredients (a) and (b) were each heated to 80 ° C., and (b) was gradually added to the emulsion, emulsified, and the particles were homogenized with a homogenizer, followed by stirring and cooling to obtain a cosmetic (Cream 1). It was. Similarly, the cream of Comparative Example 2 in which “the compound represented by the above general formula (1) of the present invention (compound 3)” was replaced with water, “the compound represented by the above general formula (1) of the present invention”. Comparative Example 3 in which “Compound (Compound 3)” was substituted with arbutin was also prepared.
  • ⁇ Test Example 4 Inhibition of pigmentation by UV irradiation of cosmetics (cream) in humans> Using the cosmetics of cream 1, comparative example 2 and comparative example 3, the pigmentation inhibitory effect was examined. Panelers who participated voluntarily-10 cm 1.5 cm x 1.5 cm parts were divided into two upper and lower parts on the inner side of the upper arm, and a total of 4 places were provided, with a minimum of erythema (1 MED) UV irradiation per day Irradiated once for 3 consecutive days. Immediately after the third UV irradiation, 50 ⁇ L of each specimen (Cream 1, Comparative Example or Comparative Example 3 cosmetic) was applied to each test site three times a day for 28 consecutive days. One site was an untreated site.
  • the skin lightness (L * value) of each test site was measured with a color difference meter (CR-300, Konica Minolta Co., Ltd.), and ⁇ L * relative to the L value of the untreated site. The value was calculated. The L * value decreases as the degree of pigmentation increases. Therefore, it can be determined that the greater the ⁇ L * value, the more pigmentation is suppressed.
  • the results are shown in Table 6.
  • the cosmetic (CREAM 1) which is an external preparation for skin of the present invention, has an excellent pigmentation inhibitory effect. This is considered to be due to the pigmentation inhibitory action of the compound (compound 3) represented by the general formula (1) contained in the cream 1.
  • the present invention can be applied to skin external preparations such as whitening cosmetics.

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Abstract

　本発明は、新規母核を有する色素沈着予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤を提供することにより、本課題を解決する。 （１） [式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、若しくは、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。]

Description

色素沈着予防又は改善剤
　本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　（１）
[式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、若しくは、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。]
　皮膚における日焼け後の色素沈着、シミ、肝斑、老人性色素斑などは、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進した状態である。これらの皮膚色素トラブルの発生・悪化を防止又は改善する作用を有する成分としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ－ル等の美白作用を有する化合物（美白剤）がよく知られ（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）、前記成分を有効成分として配合した皮膚外用剤が広く使用されている。現在、美白剤として知られる化合物が有する作用機序としては、チロシナ－ゼ酵素阻害作用、チロシナ－ゼ関連蛋白分解、メラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制によるメラニン移送阻害などの多様な作用機序が報告されており、それぞれの作用機序に対する標的分子が存する。高い美白効果を発現するためには、標的分子に対し適切に相互作用する有機低分子が有用である。また、それぞれの標的分子に適切に相互作用する有機低分子の構造上の特性は、個々の標的分子により異なっているため、有機低分子が示す薬理作用を最大限に生かすための化学構造最適化に関する研究も盛んに行われている。現在の美白剤の研究は、既存の標的分子に作用し高い有効性及び選択性を有する化合物のほか、同時に複数の美白標的分子に働きかける化合物、更には、新たな作用機序を有する化合物等に広がり、この様な美白剤には、高い美白作用が期待されている。実際、様々な化学構造又は薬理学的な特性を有する有用な化合物を求め、優れた美白作用を有する化合物に関するスクリ－ニングが実施されており、いまなお新規母核を有する美白剤が求められている。
　生体を構成する蛋白質は、ほとんどの場合、必須アミノ酸と呼ばれる側鎖の異なる２０種類のα－アミノ酸により構成されている。前記α－アミノ酸には、生体成分を構成する働きに加え、多様な生物活性が報告されている。また、前記α－アミノ酸の内、その化学構造中に硫黄原子を有するメチオニン及びシステインには、他のα－アミノ酸とは異なる硫黄原子の特性に起因する生物活性が期待され、医薬品、化粧品、食品等の多岐に渡る分野への応用がなされている。特に、化粧品分野においては、メチオニン及びシステインを配合する皮膚外用剤として、毛髪用還元成分（例えば、特許文献１を参照）、保湿成分作用（例えば、特許文献２を参照）等としての使用が報告されている。また、システイン誘導体のＮ－アセチル－Ｌ－システインは、抗酸化剤のグルタチオンへと代謝されるためサプリメントとして使用されている。しかしながら、硫黄原子を分子構造中に含むこの様なα－アミノ酸誘導体を化粧料等に応用した場合には、アミノ酸それ自身、又は、皮膚外用剤等の組成物における安定性、更には、分解物による異臭が発生する等の課題が存する。一方、システイン酸及びその窒素原子上に脂肪族アシル基を有する誘導体には、油溶性基材（例えば、特許文献３を参照）、界面活性剤（例えば、特許文献４を参照）、粘液溶解活性及び抗酸化作用（例えば、特許文献５を参照）等が、また、システイン酸のＮ－ベンジル誘導体には、抗酸化作用（例えば、特許文献６を参照）が存することが知られている。しかしながら、本願発明者の知る限り、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、色素沈着予防又は改善作用が存することは知られていない。さらに、本願発明者の知る限り、当該化合物は、水性又は油性媒体への溶解性がよく、化合物及び製剤形態においても非常に安定であり、皮膚外用剤等の化粧料に配合した場合に異臭がほとんどしないことは知られていなかった。
特開２００５－１６２６９９号公報 特開２００４－３２３４０１号公報 特開平０５－１１７２９５号公報 特開２００２－１４５７３６号公報 特開２００５－５３０８８３号公報 特開平１１－３４３２３５号公報
武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）． 大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、　１１８－１２６．
　本発明は、この様な状況下において為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な、新規母核を有する色素沈着予防又は改善剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
　この様な状況に鑑みて、本発明者等は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な、新規な色素沈着予防又は改善剤を求めて鋭意努力を重ねた結果、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、色素沈着予防又は改善作用に優れることを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　（１）
[式中、
　Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
　Ｒ2は、水素原子、若しくは、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
　Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
　ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。]
＜２＞前記一般式（１）において、
　Ｒ1が、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
　Ｒ2が、水素原子を表し、
　Ｒ3が、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
　ｎが、１又は２の整数、ｍが、０～３の整数を表す、
　ことを特徴とする、＜１＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜３＞前記一般式（１）において、
　Ｒ1が、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
　Ｒ2が、水素原子を表し、
　Ｒ3が、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
　ｎが、１又は２の整数、ｍが０を表す、
　ことを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜４＞前記一般式（１）において、
　Ｒ1が、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
　Ｒ2が、水素原子を表し、
　Ｒ3が、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
　ｎが１、ｍが０を表す、
　ことを特徴とする、＜１＞～＜３＞の何れかに記載の色素沈着予防又は改善剤。
＜５＞前記一般式（１）に表される化合物が、Ｎ－（ｏ－トルオイル）システイン酸（化合物１）、Ｎ－（ｍ－トルオイル）システイン酸（化合物２）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）システイン酸（化合物３）、Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞～＜３＞の何れかに記載の色素沈着予防又は改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　Ｎ－（ｏ－トルオイル）システイン酸（化合物１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　Ｎ－（ｍ－トルオイル）システイン酸（化合物２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　Ｎ－（ｐ－トルオイル）システイン酸（化合物３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）
＜６＞＜１＞～＜５＞の何れかに記載の色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜７＞皮膚外用剤全量に対し、前記色素沈着予防又は改善剤を、０．０００１質量％～２０質量％含有することを特徴とする、＜６＞に記載の皮膚外用剤。
＜８＞化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜６＞又は＜７＞に記載の皮膚外用剤。
＜９＞前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、美白用皮膚外用剤。
＜１０＞色素沈着予防又は改善のための、前記一般式（１）に表される化合物、前記＜２＞～＜５＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
＜１１＞前記一般式（１）に表される化合物、前記＜２＞～＜５＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、色素沈着に対する予防又は改善が必要な対象に投与することを含む、色素沈着予防又は改善方法。
＜本発明の皮膚外用剤における必須成分の色素沈着予防又は改善剤＞
　本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする。本発明の色素沈着予防又は改善剤の作用には、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着抑制作用に加え、これから形成される色素沈着を予防する作用も包含される。本発明の色素沈着予防又は改善剤としては、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であって、色素沈着を予防又は改善する作用を有する成分であれば、特段の限定なく適応することが出来るが、より好ましくは、後記の「有色モルモットを用いた紫外線照射による色素沈着抑制作用評価」において色素沈着抑制作用を有する成分が好適に例示出来る。前記の色素沈着抑制作用評価において色素沈着抑制作用を有する成分とは、コントロ－ル群（溶媒対照群）に比較し、評価物質投与群に色素沈着抑制作用が認められる成分を意味し、より好ましくは、コントロ－ル群に比較し、評価物質投与群の色素沈着抑制作用に統計的な有意差が認められる成分が好ましい。
　ここで前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関して述べれば、式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、若しくは、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。
　前記Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８、より好ましくは、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　Ｒ2は、水素原子、若しくは、無置換の若しくは置換基を有する炭素数１～８、より好ましくは炭素数１～４の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、置換基としては、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、アルコキシアルキル基（好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルコキシ基及び炭素数１～４のアルキル基からなる）、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を有してもよい芳香族基又は多環縮合芳香族基（芳香族基又は多環縮合芳香族基として好ましくは、フェニル基、ナフチル基である）、ヒドロキシ基などが好適に例示出来る。
　Ｒ2が表す基に関し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベンジル基、プロピルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、プロピルオキシベンジル基、フェニルエチル基、メチルフェニルエチル基、エチルフェニルエチル基、プロピルフェニルエチル基、メトキシフェニルエチル基、エトキシフェニルエチル基、プロピルオキシフェニルエチル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ナフチルメチル基、メチルナフチルメチル基、エチルナフチルメチル基、メトキシナフチルメチル基、メトキシナフチルメチル基、エトキシナフチルメチル基、ナフチルエチル基、メチルナフチルエチル基、エチルナフチルエチル基、メトキシナフチルエチル基、エトキシナフチルエチル基、ビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基が好適に例示出来る。
　Ｒ3は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、置換基としては、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有する）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
　Ｒ3が表す基に関し、具体例を挙げれば、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。
　前記脂肪族炭化水素基、芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、脂肪族炭化水素基、芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　また、前記ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。
　前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記＜２＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、前記＜３＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましいものとしては、前記＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、Ｎ－（ｏ－トルオイル）システイン酸（化合物１）、Ｎ－（ｍ－トルオイル）システイン酸（化合物２）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）システイン酸（化合物３）、Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、製品化の障害となる臭いが発生せず、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
　ここで前記＜２＞に定義される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。
　前記Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　前記Ｒ3は、無置換の若しくは置換基をする、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、置換基としては、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有する）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
　Ｒ3が表す基に関し、具体例を挙げれば、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。
　前記芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、脂肪族炭化水素基、芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　また、前記ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。
　前記＜２＞に定義される化合物の内、前記＜３＞又は＜４＞に定義される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（メチルベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（エチルベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（プロピルベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ブチルベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（メトキシベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（エトキシベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（プロピルオキシベジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ブチルオキシベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ヒドロキシベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（アミノベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（クロロベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フルオロベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ジフルオロベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）システイン酸　エチルエステル、Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）システイン酸　エチルエステル、[Ｎ－（ベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メチルベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エチルベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メトキシベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エトキシベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルオキシベジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルオキシベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ヒドロキシベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（アミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエスエル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（クロロベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（フルオロベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ジフルオロベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルオキシベジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルオキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヒドロキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（クロロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ジフルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）ホモシステイン酸　エチルエステル、Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）ホモシステイン酸　エチルエステル、[Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルオキシベジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルオキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ヒドロキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（アミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（クロロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（フルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ジフルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
　かかる化合物は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
　ここで前記＜３＞に定義される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、ｎは、１又は２の整数、ｍは０を表す。
　前記Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８、より好ましくは、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　前記Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、置換基としては、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有する）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
　Ｒ3が表す基に関し、具体例を挙げれば、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。
　前記芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、脂肪族炭化水素基、芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　また、前記ｎは、１又は２の整数、ｍは０を表す。
　前記＜３＞に定義される化合物の内、前記＜４＞に定義される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）、Ｎ－（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ジフルオロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸、[Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（トルオイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ジフルオロベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、Ｎ－（ナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メチルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エチルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エトキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルオキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルオキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヒドロキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アミノナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（クロロナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フルオロナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ジフルオロナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルナフトイル）ホモシステイン酸、[Ｎ－（ナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メチルナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エチルナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メトキシナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エトキシナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルオキシナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルオキシナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ヒドロキシナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（アミノナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（クロロナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（フルオロナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ジフルオロナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（トリフルオロメチルナフトイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エトキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルオキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルオキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヒドロキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（クロロビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フルオロビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ジフルオロビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、[Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メトキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（エトキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（プロピルオキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ブチルオキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ヒドロキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（アミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（クロロビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（フルオロビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ジフルオロビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（トリフルオロメチルビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、Ｎ－（ｏ－トルオイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ｍ－トルオイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
　かかる化合物は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
　ここで前記＜４＞に定義される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子を表し、Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、ｎは１、ｍは０を表す。
　前記Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８、より好ましくは、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。
　前記Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、置換基としては、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、炭素数１～６、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有するアルキルアミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基（好ましくは、炭素数１～４のアルキル鎖を有する）、ヒドロキシ基、アミノ基などが好適に例示出来る。
　Ｒ3が表す基に関し、具体例を挙げれば、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、Ｎ－メチルアミノピリジル基、Ｎ－エチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｎ－メチルアミノフェニル基、Ｎ－エチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、Ｎ－メチルアミノナフチル基、Ｎ－エチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。
　前記芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基の置換基の数としては、０～３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、脂肪族炭化水素基、芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基上の置換基は、前記１種又は２種以上の置換基が、それぞれ独立に存在することが出来る。
　また、前記ｎは１、ｍは０を表す。
　前記＜４＞に定義される化合物に関し、具体例を挙げれば、Ｎ－（ピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（メチルピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（エチルピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（プロピルピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（メトキシピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（エトキシピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（プロピルオキシピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ヒドロキシピリジルカルボンニル）システイン酸、Ｎ－（アミノピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（クロロピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フルオロピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルピリジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ｏ－トルオイル）システイン酸（化合物１）、Ｎ－（ｍ－トルオイル）システイン酸（化合物２）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）システイン酸（化合物３）、Ｎ－（エチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（プロピルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ブチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ｏ－メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ｍ－メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、Ｎ－（エトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（プロピルオキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（アミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（クロロベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（フルオロベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ジフルオロベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ナフトイル）システイン酸、Ｎ－（メチルナフトイル）システイン酸、Ｎ－（エチルナフトイル）システイン酸、Ｎ－（プロピルナフトイル）システイン酸、Ｎ－（ブチルナフトイル）システイン酸、Ｎ－（メトキシナフトイル）システイン酸、Ｎ－（エトキシナフトイル）システイン酸、Ｎ－（プロピルオキシナフトイル）システイン酸、Ｎ－（ブチルオキシナフトイル）システイン酸、Ｎ－（ヒドロキシナフトイル）システイン酸、Ｎ－（アミノナフトイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノナフトイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノナフトイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノナフトイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノナフトイル）システイン酸、Ｎ－（クロロナフトイル）システイン酸、Ｎ－（フルオロナフトイル）システイン酸、Ｎ－（ジフルオロナフトイル）システイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルナフトイル）システイン酸、Ｎ－（ビフェニルカルボニル）システイン酸（化合物５）、Ｎ－（メチルビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（エチルビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（プロピルビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ブチルビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（メトキシビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（エトキシビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（プロピルオキシビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ブチルオキシビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ヒドロキシビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（アミノビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－メチルアミノビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'－エチルアミノビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジエチルアミノビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（クロロビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フルオロビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ジフルオロビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルビフェニルカルボニル）システイン酸、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、Ｎ－（ｏ－トルオイル）システイン酸（化合物１）、Ｎ－（ｍ－トルオイル）システイン酸（化合物２）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）システイン酸（化合物３）、Ｎ－（ｏ－メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ｍ－メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、Ｎ－（２－フェニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（３－フェニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）が好適に例示出来る。
　かかる化合物は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。
　かかる化合物は、その異性体を用いることができ、異性体とは、例えば光学異性体等の立体異性体である。また、前記一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物には、ラセミ化合物（ＤＬ体）に加え、Ｄ体及びＬ体の光学異性体が存する。これらの異性体は、いずれも優れた色素沈着予防又は改善作用を示すが、生体への安全性及び製剤中における安定性等によりＬ体が好適に例示出来る。
　前記一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているシステイン酸、ホモシステイン酸、並びに、それらの誘導体を出発原料とし、本明細書下記の製造方法及び、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、脱保護、カップリング及び保護基の導入反応を行うことにより製造することも出来る。
　かかる化合物は、そのまま色素沈着予防又は改善剤として使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ－ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ－ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
　斯くして得られた一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有するため、皮膚外用剤の有効成分として有用である。かかる有効成分の薬理作用としては、メラノサイトの活性化抑制作用、チロシナ－ゼ酵素阻害作用、チロシナ－ゼ遺伝子発現抑制作用、チロシナ－ゼ蛋白発現抑制作用、チロシナ－ゼ関連蛋白分解作用などのチロシナ－ゼ活性阻害作用等によりメラニン産生を抑制することが推定され、以って、色素沈着予防又は改善作用を奏することが好ましく例示出来る。
　なお、後記試験例に示すとおり、前記一般式（１）に表される化合物、前記＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価系において、優れたメラノサイトの活性化抑制作用を有することが確認されている。前記一般式（１）に表される化合物、前記＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、このようなメラノサイトの活性化抑制作用等に基づいて、メラニン産生を抑制することにより、ｉｎ　ｖｉｖｏ評価系において、確認されている色素沈着抑制効果を示すものであると考えられる。すなわち、前記一般式（１）に表される化合物、前記＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、色素沈着予防又は改善剤の有効成分として有用である。
　また、前記一般式（１）に表される化合物に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩には、色素沈着予防又は改善以外の作用を奏するものも存する。その様な作用の発現を目的として含有する皮膚外用剤であっても、前記一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩として色素沈着予防又は改善作用を主たる目的とするものであれば、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。また、本発明の皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善用であり、「色素沈着予防又は改善用」の用途には、色素沈着予防又は改善により達成しようとする目的を主とした用途、例えば、「美白用」、「シミ改善用」などの用途も含まれる。
＜本発明の皮膚外用剤＞
　本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする。
　一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の色素沈着予防又は改善作用を有効に奏するには、一般式（１）に表される化合物及び＜２＞～＜４＞に定義される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％～２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％～１０質量％、さらに好ましくは、０．００５～５質量％含有することが好ましい。皮膚外用剤全量に対する含有量が０．０００１質量％より少ないと、色素沈着予防又は改善作用が低下し、また２０質量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになるので、皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
　本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分以外に、通常化粧料で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリ－ブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコ－ル、ステアリルアルコ－ル、オクチルドデカノ－ル等の高級アルコ－ル、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエ－テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ－ル、グリセリン、１，３－ブタンジオ－ル等の多価アルコ－ル類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。本発明の皮膚外用剤の製造は、本発明の色素沈着予防又は改善剤に加え、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
　これらの必須成分、任意成分を常法に従って処理し、ロ－ション、乳液、エッセンス、クリ－ム、パック化粧料、洗浄料などに加工することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。皮膚に適応させることの出来る剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ロ－ション、乳液、クリ－ム、エッセンスなどの剤型がより好ましい。
　以下に、本発明に付いて、実施例を挙げて更に詳しく説明を加えるが、本発明がかかる実施例のみに限定されないことは言うまでもない。
＜製造例１：　化合物１のＬ異性体の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　Ｎ－（ｏ－トルオイル）－Ｌ－システイン酸（化合物１のＬ異性体）
　Ｌ－システイン酸　３（ｇ）（１７．７ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン　１８（ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）、水　１８（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ４．４０（ｇ）（３１．６ｍｍｏｌ）(和光純薬工業株式会社)を添加した。ｏ－トルオイルクロリド　３．２８（ｇ）（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水（２０ｍｌ）を添加した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトンで懸洗した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物１　０．７８（ｇ）(２．７２　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)：δ　２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（negative ion mode）：Ｍ／ｚ＝２８６（［M－H］-）
＜製造例２：　化合物２のＬ異性体の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　Ｎ－（ｍ－トルオイル）－Ｌ－システイン酸（化合物２のＬ異性体）
　Ｌ－システイン酸　３（ｇ）（１７．７ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン　１８（ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）、および、水　１８（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム　４．４０（ｇ）（３１．６ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、ｍ－トルオイルクロリド　２．１９（ｇ）（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、ｍ－トルオイルクロリド １．０９（ｇ）（東京化成工業株式会社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水（１８ｍｌ）を添加した。４℃にて熟成した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶をアセトンで懸洗し、濾取した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物２　１．６５（ｇ）(５．７４　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．５８（２Ｈ、ｔ）、８．８４（１Ｈ，ｄ）、１２．５（１Ｈ，ｂｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（negative ion mode）：Ｍ／ｚ＝２８６（［M－H］-）
＜製造例３：　化合物３のＬ異性体の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　Ｎ－（ｐ－トルオイル）－Ｌ－システイン酸（化合物３のＬ異性体）
　Ｌ－システイン酸１水和物　５（ｇ）（２６．７　ｍｍｏｌ）（シグマ アルドリッチ社）、１，４－ジオキサン　２０（ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）、および、水１０（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後８（Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液 １０．７（ｍＬ）、ｐ－トルオイルクロリド３．３６（ｍＬ）（シグマ アルドリッチ社）を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、１，４－ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。得られた水溶液を凍結乾燥し、メタノ－ルで目的物を抽出した。メタノ－ルを減圧留去した後、結晶化し、ろ過した。濾取した結晶を乾燥し、上記構造を有する化合物３　５．７９（ｇ）（２０．２　ｍｍｏｌ）を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ2０）：δ　２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（negative ion mode）：Ｍ／ｚ＝２８６（［M－H］-）、３０８（[M＋Na－H]-）
＜製造例４：　化合物４のＬ異性体の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）－Ｌ－システイン酸（化合物４のＬ異性体）
　Ｌ－システイン酸　２（ｇ）（１１．８ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン　１２（ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）、および、水　１２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．９４（ｇ）（２１．３ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、４－メトキシベンゾイルクロリド　１．６１（ｇ）（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、４－メトキシベンゾイルクロリド ０．８１（ｇ）（東京化成工業株式会社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、再度析出した結晶をろ過した。得られた結晶をあわせた後、アセトンで懸洗した。結晶をろ過した後、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物４　２．４７（ｇ）(８．１４　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ　３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（negative ion mode）：Ｍ／ｚ＝３０２（［Ｍ－Ｈ］-）
＜製造例５：　化合物５のＬ異性体の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　（Ｎ－ビフェニルカルボニル）－Ｌ－システイン酸（化合物５のＬ異性体）
　Ｌ－システイン酸　２（ｇ）（１１．８ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン　１２（ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）、および、水　１２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム　２．９４（ｇ）（２１．３ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）、４－フェニルベンゾイルクロリド　２．０５（ｇ）（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１．５時間反応させた後、４－フェニルベンゾイルクロリド １．０２（ｇ）（東京化成工業株式会社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶をアセトンで懸洗した後、ろ過した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物５　２．３７（ｇ）(６．７８　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　２．９６（２Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｑ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、８．９４（１Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（negative ion mode）：Ｍ／ｚ＝３４８（［Ｍ－Ｈ］-）
＜製造例６：　化合物６の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）
　ＤＬ－ホモシステイン酸　２（ｇ）（１０．９ｍｍｏｌ）（シグマ アルドリッチ社）、テトラヒドロフラン　１２（ｍＬ）（和光純薬工業株式会社）、および、水　１２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム　２．７１（ｇ）（１９．６ｍｍｏｌ）（和光純薬工業株式会社）を添加した。ｐ－トルオイルクロリド １．４９（ｇ）（シグマ アルドリッチ社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、ｐ－トルオイルクロリド ０．７６（ｇ）（シグマ アルドリッチ社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。溶液をろ過後、濾液を濃縮し、メタノールを添加した。析出した結晶を濾別後、水で懸洗した。結晶をろ過し、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物６　１．９５（ｇ）(６．４７　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．５７（２Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（negative ion mode）：Ｍ／ｚ＝３００（［M－H］-）
＜試験例１：　Ｂ波紫外線によるヒト正常メラノサイトの活性化に対する抑制効果検討＞
　Ｂ波紫外線によってヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイト活性化に対する各化合物の抑制効果を、ヒト正常メラノサイトの細胞増殖作用を指標に検討した。
　２４穴プレートに、ヒト正常ケラチノサイト（クラボウ）を１０×１０4個／ウェルの密度で、Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地（クラボウ）を用いて播種し、２４時間培養した。
　評価化合物を１００ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、これをＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを試料溶液とした。また、陽性対照群用としてトラネキサム酸を１００ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、これをＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを陽性対照試料溶液とした。さらに陰性対照群用として、ＤＭＳＯをＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地で１,０００倍希釈したものを陰性対照試料溶液とした。各化合物ともにヒト正常メラノサイトの細胞増殖に影響を与えない濃度を設定した。
　ヒト正常ケラチノサイトの培地を所定濃度の化合物を含んだＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地（試料溶液）に交換し、さらに２４時間培養した。その後、培地をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に交換し、紫外線ランプ（ＦＬ２０Ｓ・Ｅ－３０/ＤＭＲ、東芝医療用品）を光源として細胞に５ｍＪ/ｃｍ2のＢ波紫外線を照射した。紫外線照射後、ＰＢＳを試料溶液に交換し、さらに２４時間培養後、培養上清を回収した。
ヒト正常メラノサイトを３×１０4個／ウェルの密度になるように、Ｍｅｄｉｕｍ２５４培地（クラボウ）を用いて９６穴プレートに播種し、２４時間培養した。その後、培地をヒト正常ケラチノサイトから回収した培養上清に交換し、さらに２４時間培養した。２４時間培養後、０．５ｍｇ／ｍＬの３－(４,５－ジメチル－２－チアゾイル)－２,５－ジフェニル－２Ｈ－テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を含有するＨｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２培地に交換し、３時間培養した。
　ホルマザン量は、２－プロパノールを用いて溶解した細胞溶解物の５７０ｎｍ及び６９０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ、バイオラッド）にて測定し、５７０ｎｍの吸光度から６９０ｎｍの吸光度を差し引くことにより求めた。
　各化合物のメラノサイト増殖に対する抑制効果は、Ｂ波紫外線照射ＤＭＳＯ添加群（陰性対照群）の吸光度を１００とした際のホルマザン生成率として百分率（％）であらわした。
　ホルマザン生成率が低いほど、メラノサイト増殖率が低いと判断することができ、よって、ヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイトの活性化に対して、評価化合物の抑制力価が大きいと判断することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　メラノサイト増殖率は、３例の平均及び標準偏差を示した。
　表１の結果より、化合物によりメラノサイト活性化抑制力価に差はあるものの、全ての化合物において優れた抑制効果を示した。従って、全ての化合物ともにヒト正常ケラチノサイトから産生、放出されるメラノサイト活性化因子によるメラノサイトの活性化に対し、優れた抑制作用を有することが分かった。
＜試験例２：　有色モルモットを用いた化合物３の紫外線照射による色素沈着抑制作用評価＞
　有色モルモット８匹の背部皮膚を電気バリカンとシェ－バ－で除毛及び剃毛し、この部位を２×２cmの照射窓を上下左右２ヶ所ずつの計４個有する黒布で覆った後に、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として３００ｍＪ／ｃｍ2の紫外線を照射した。この操作を試験１、３、５、８日に繰り返し行い、４ヶ所の試験部位に色素沈着を誘導した。評価化合物（化合物３）を０．５％（w/v）となるようにエタノ－ルに溶解し、調製した。また、溶媒対照群としてエタノ－ルを塗布した。試験１日目の紫外線照射終了時より、各評価化合物の塗布を開始した。各評価化合物は、所定の試験部位に１日１回、３０μLずつ塗布し、これを６週間（試験４２日目まで）継続して実施した。塗布開始日（試験１日目）の紫外線照射前及び６週間後（試験４３日目）に、色彩色差計（ＣＲ-２００、コニカミノルタ株式会社）を用いて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験４３日目のＬ＊値から紫外線照射前のＬ＊値を差し引いたΔＬ＊値を求めた。結果を表２に示す。Ｌ＊値は色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、化合物３は、皮膚に塗布した場合、０．５％濃度で紫外線により誘導された色素沈着を明らかに抑制したことが判る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
＜実施例１：　本発明の皮膚外用剤の製造例１＞
　表３に記載の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（ロ－ション）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却し、化粧料（ロ－ション１）を得た。同様にして、「本発明の一般式（１）に表される化合物（化合物３）」を水に置換した比較例１も作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
＜試験例３：　ヒトにおける化粧料（ロ－ション）の紫外線照射による色素沈着抑制効果＞
　ロ－ション１及び比較例１の化粧料を用いて、化合物３の色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ－２５名の上腕内側部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を２ヶ所設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（ロ－ション１または比較例１の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。結果を表４に示す。ΔＬ＊値は色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。これは、前記一般式（１）に表される化合物（化合物３）のメラニン産生抑制作用によるものと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
＜実施例２；　本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
　表５に記載の処方に従って、油中水クリ－ムを作成した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ８０℃に加熱し、イにロを徐々に加え、乳化し、ホモジナイザ－で粒子を均一化した後、撹拌冷却して化粧料（クリ－ム１）を得た。同様にして、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物３）」を水に置換した比較例２のクリ－ム、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物３）」をアルブチンに置換した比較例３も作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
＜試験例４：　ヒトにおける化粧料（クリ－ム）の紫外線照射による色素沈着抑制効果＞
　クリ－ム１、比較例２及び比較例３の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ－１０名の上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、２ヶ所ずつ合計４ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。３回目の紫外線照射直後より、１日３回、２８日連続して、各試験部位に各検体（クリ－ム１、比較例または比較例３の化粧料）５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後（２９日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表６に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料（クリ－ム１）は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。これは、クリ－ム１に含有される前記一般式（１）に表される化合物（化合物３）の色素沈着抑制作用によると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　本発明は、美白用の化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる色素沈着予防又は改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（１）
    [式中、
    　Ｒ1は、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
    　Ｒ2は、水素原子、若しくは、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
    　Ｒ3は、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
    　ｎは、１又は２の整数、ｍは、０～３の整数を表す。]
  2. 　前記一般式（１）において、
    　Ｒ1が、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
    　Ｒ2が、水素原子を表し、
    　Ｒ3が、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
    　ｎが、１又は２の整数、ｍが、０～３の整数を表す、
    　ことを特徴とする、請求項１に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  3. 　前記一般式（１）において、
    　Ｒ1が、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
    　Ｒ2が、水素原子を表し、
    　Ｒ3が、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
    　ｎが、１又は２の整数、ｍが０を表す、
    　ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  4. 　前記一般式（１）において、
    　Ｒ1が、水素原子、炭素数１～８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
    　Ｒ2が、水素原子を表し、
    　Ｒ3が、無置換の若しくは置換基を有する、炭素数５～１５の芳香族基、多環縮合芳香族基又は複素環基を表し、
    　ｎが１、ｍが０を表す、
    　ことを特徴とする、請求項１～３の何れか一項に記載の色素沈着予防又は改善剤。
  5. 　前記一般式（１）に表される化合物が、Ｎ－（ｏ－トルオイル）システイン酸（化合物１）、Ｎ－（ｍ－トルオイル）システイン酸（化合物２）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）システイン酸（化合物３）、Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）、Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１～３の何れか一項に記載の色素沈着予防又は改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｎ－（ｏ－トルオイル）システイン酸（化合物１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　Ｎ－（ｍ－トルオイル）システイン酸（化合物２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　Ｎ－（ｐ－トルオイル）システイン酸（化合物３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　Ｎ－（ｐ－メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　Ｎ－（４－フェニルベンゾイル）システイン酸（化合物５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　Ｎ－（ｐ－トルオイル）ホモシステイン酸（化合物６）
  6. 　請求項１～５の何れか一項に記載の色素沈着予防又は改善剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
  7. 　皮膚外用剤全量に対し、前記色素沈着予防又は改善剤を、０．０００１質量％～２０質量％含有することを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
  8. 　化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の皮膚外用剤。
  9. 　前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、美白用皮膚外用剤。
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