TWI473623B - 色素沉澱預防或改善劑 - Google Patents

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Description

色素沉澱預防或改善劑
本發明係關於適合於化妝料(其中，包含醫藥外用品)之皮膚外用劑，詳言之，係關於含有由下述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽而成的色素沉澱預防或改善劑的皮膚外用劑。
[式中，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子、或未經取代或具有取代基之碳數為1~8之脂肪族烴基或碳數為5~12之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1或2之整數，m代表0~3之整數]。
皮膚中的日曬後之色素沉澱、雀斑、黃褐斑(chloasma)、老人性色素斑等，係由於存在於皮膚內的色素細胞(melanocyte)之活性化而黑色素生成顯著且亢進的狀態。作為具有防止或改善此等之皮膚色素問題之發生及惡化的作用的成分，抗壞血酸類、過氧化氫、膠態硫、穀胱苷肽(glutathione)、氫醌、兒茶酚等之具有美白作用的化合物(美白劑)已廣為人知(例如，參照非專利文獻1及非專利文獻2)，摻合前述成分作為有效成分的皮膚外用劑被廣泛使用。現在，就已知為美白劑的化合物所具有的作用機序而言，已報告有酪胺酸酶酵素抑制作用、酪胺酸酶關連蛋白分解、由於黑色素細胞中的樹突(dendrite)伸長抑制而抑制黑色素移送等之多樣作用機制，而有針對各別作用機制的標的分子。為了表現高美白效果，對標的分子適切地相互作用的有機低分子為有用的。又，與各別標的分子適切地相互作用的有機低分子之構造上之特性因標的分子各自不同，故為使有機低分子所示的藥理作用得以最大程度應用之化學構造最適化的研究亦為盛行。現在之美白劑之研究，除了對於既存標的分子具有高有效性及選擇性的化合物外，同時擴展至對複數美白標的分子作用的化合物，及進一步具有新作用機序的化合物，此種美白劑被期待有高美白作用。實際上，冀求具有各式各樣化學構造或藥理學的特性的有用化合物，且已實施與具有優異美白作用的化合物有關的篩選，但尚仍希冀具有新穎母核的美白劑。
構成生物體的蛋白質於幾乎所有情形，係由稱為必須胺基酸的側鏈相異的20種類之α-胺基酸所構成。前述α-胺基酸除了構成生物體成分的作用外，亦報告有各式各樣的生物活性。又，前述α-胺基酸之中，於其化學構造中具有硫原子的甲硫胺酸及半胱胺酸，由於其與其他α-胺基酸相異的硫原子之特性而生物活性被期待，被應用於橫跨醫藥品、化妝品、食品等之多種領域。尤其，於化妝品領域，作為摻合甲硫胺酸及半胱胺酸的皮膚外用劑，已報告有作為毛髪用還原成分(例如，參照專利文獻1)、保濕成分作用(例如，參照專利文獻2)等之使用。又，半胱胺酸衍生物之N-乙醯基-L-半胱胺酸因代謝成為抗氧化劑之穀胱苷而被使用作為保健食品。然而，將分子構造中含有硫原子之此種α-胺基酸衍生物應用於化妝料等的情形，除胺基酸本身或於皮膚外用劑等之組成物中的安定性，進一步有由於分解物發生異臭等之課題。另一方面，磺基丙胺酸及其氮原子上具有脂肪族醯基的衍生物，已知有油溶性基材(例如，參照專利文獻3)、界面活性劑(例如，參照專利文獻4)、黏液溶解活性及抗氧化作用(例如，參照專利文獻5)等，又，磺基丙胺酸之N-苄基衍生物已知有抗氧化作用(例如，參照專利文獻6)。然而，就本案發明者所知，前述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽並未知其有色素沉澱預防或改善作用。再者，就本案發明者所知，尚未知該化合物對水性或油性媒體之溶解性佳，於化合物及製劑形態亦非常安定，且摻合於皮膚外用劑等之化妝料的情形幾乎無異臭。
[先前技術文獻]
專利文獻
[專利文獻1]特開2005-162699號公報
[專利文獻2]特開2004-323401號公報
[專利文獻3]特開平05-117295號公報
[專利文獻4]特開2002-145736號公報
[專利文獻5]特開2005-530883號公報
[專利文獻6]特開平11-343235號公報
非專利文獻
[非專利文獻1]武田克之等監修，「化妝品之有用性、評價技術與將來展望」，藥事日報社刊(2001年)
[非專利文獻2]大森敬之，FRAGRANCE JOURNAL，臨時增刊，No.14，1995，118-126
發明概要
本發明係於如此狀況下所完成者，以提供適合色素沉澱預防或改善用之具有新穎母核的色素沉澱預防或改善劑，以及含有該成分的皮膚外用劑為課題。
鑒於如此狀況，本發明者等企求適合化妝料(其中包含醫藥外用品)之新穎色素沉澱之預防或改善劑而不斷專心努力的結果，發現前述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽於色素沉澱之預防或改善作用為優異，遂而完成本發明。本發明如以下所示。
＜1＞　一種色素沉澱預防或改善劑，其係由下列通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽而成：
[式中，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子、或未經取代或具有取代基之碳數為1~8之脂肪族烴基或碳數為5~12之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1或2之整數，m代表0~3之整數]。
＜2＞　如<1>記載之色素沉澱預防或改善劑，其中於該通式(1)，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1或2之整數，m代表0~3之整數。
＜3＞如<1>或<2>記載之色素沉澱預防或改善劑，其中於該通式(1)，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1或2之整數，m代表0。
＜4＞如＜1＞~＜3＞中任一項記載之色素沉澱預防或改善劑，其中於該通式(1)，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1，m代表0。
＜5＞如＜1＞~＜3＞中任一項記載之色素沉澱預防或改善劑，其中前述通式(1)所代表之化合物為N-(o-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物1)、N-(m-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物2)、N-(p-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物3)、N-(p-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物4)、N-(4-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物5)、N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，
N-(o-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物1)
N-(m-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物2)
N-(p-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物3)
N-(p-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物4)
N-(4-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物5)
N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)。
＜6＞一種皮膚外用劑，其特徵為含有如＜1＞~＜5＞項中任一項記載之色素沉澱預防或改善劑。
＜7＞如<6>記載之皮膚外用劑，其中相對於皮膚外用劑全量，含有0.0001質量%至20質量%之該色素沉澱預防或改善劑。
＜8＞如<6>或<7>記載之皮膚外用劑，其為化妝料(其中，包含醫藥外用品)。
＜9＞一種美白用皮膚外用劑，其特徵為包含前述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽。
＜10＞一種如前述通式(1)所代表之化合物、前述＜2＞~＜5＞定義的化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，其係用於色素沉澱預防或改善。
＜11＞一種色素沉澱預防或改善方法，其包含將前述通式(1)所代表之化合物、前述＜2＞~＜5＞定義的化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽投與至對色素沉澱的預防或改善係必要的對象。
用以實施發明之形態
＜本發明之皮膚外用劑中的必須成分的色素沉澱預防或改善劑＞
本發明之皮膚外用劑特徵為含有前述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽而成的色素沉澱預防或改善劑。本發明之色素沉澱預防或改善劑之作用除了包含將既已形成的色素沉澱變淡或除去之色素沉澱抑制作用之外，亦包含預防今後將形成之色素沉澱的作用。作為本發明之色素沉澱預防或改善劑，為前述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，只要具有預防或改善色素沉澱的作用的成分即可予以應用並未特別限定，較佳者可舉例後述之「使用有色天竺鼠之藉由紫外線照射的色素沉澱抑制作用評價」中具有色素沉澱抑制作用的成分。於前述之色素沉澱抑制作用評價中具有色素沉澱抑制作用的成分係指與對照組(溶媒對照組)比較，評價物質投與組中被認為具有色素沉澱抑制作用的成分，更佳為與對照組比較，評價物質投與組之色素沉澱抑制作用中被認為統計上有意義差的成分為較佳。
其中，若陳述關於前述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，式中，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子、或未經取代或具有取代基之碳數為1~8之脂肪族烴基或碳數為5~12之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1或2之整數；m代表0~3之整數。
前述R1 代表氫原子；碳數為1~8，較佳碳數為1~4之直鏈或分枝之烷基；若舉具體例，較佳可舉例氫原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、n-己基、1-甲基戊基、n-庚基、n-辛基等，更佳可舉例氫原子、甲基、乙基為較佳。
R2 代表氫原子、或未經取代或具有取代基的碳數為1~8、更佳為碳數為1~4之脂肪族烴基或碳數為5~12之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基，作為取代基，較佳可舉例碳數為1~6、更佳為碳數為1~4之烷基；具有碳數為1~6、更佳為具有碳數為1~4之烷基鏈的烷氧基、烷氧基烷基(較佳為具有碳數為1~4之烷基鏈的烷氧基及碳數為1~4之烷基而成)；可具有碳數為1~4之烷基或碳數為1~4之烷氧基的芳香族基或多環縮合芳香族基(作為芳香族基或多環縮合芳香族基，較佳為苯基、萘基)、羥基等。
關於R2 代表的基，若舉具體例，較佳可舉例氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、苄基、甲基苄基、乙基苄基、丙基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、丙氧基苄基、苯基乙基、甲基苯基乙基、乙基苯基乙基、丙基苯基乙基、甲氧基苯基乙基、乙氧基苯基乙基、丙氧基苯基乙基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、萘基甲基、甲基萘基甲基、乙基萘基甲基、甲氧基萘基甲基、甲氧基萘基甲基、乙氧基萘基甲基、萘基乙基、甲基萘基乙基、乙基萘基乙基、甲氧基萘基乙基、乙氧基萘基乙基、聯苯基等，更佳可舉例氫原子、甲基、乙基、苄基。
R3 代表未經取代或可具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基，作為取代基，較佳可舉例碳數為1~6、更佳為碳數為1~4之烷基；具有碳數為1~6、更佳為具有碳數為1~4之烷基鏈的烷氧基；具有碳數為1~6、更佳為具有碳數為1~4之烷基鏈的烷基胺基、鹵素原子、鹵化烷基(較佳為具有碳數為1~4之烷基鏈)、羥基、胺基等。
關於R3 代表的基，若舉具體例，較佳可舉例吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羥基吡啶基、胺基吡啶基、N-甲基胺基吡啶基、N-乙基胺基吡啶基、N,N-二甲基胺基吡啶基、N,N-二乙基胺基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羥基苯基、胺基苯基、N-甲基胺基苯基、N-乙基胺基苯基、N,N-二甲基胺基苯基、N,N-二乙基胺基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羥基萘基、胺基萘基、N-甲基胺基萘基、N-乙基胺基萘基、N,N-二甲基胺基萘基、N,N-二乙基胺基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、聯苯基、甲基聯苯基、乙基聯苯基、甲氧基聯苯基、乙氧基聯苯基等，更佳為舉例吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、聯苯基為較佳。
作為前述脂肪族烴基、芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基之取代基之數目，較佳可舉例0~3，更佳為0或1，脂肪族烴基、芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基上之取代基，前述1種或2種以上之取代基可各自獨立存在。
又，前述n代表1或2之整數，m代表0~3之整數。
前述通式(1)所代表之化合物之中，作為較佳者，較佳可舉例前述＜2＞定義的化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，作為更佳者，為前述＜3＞定義的化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，作為再更佳者，較佳可舉例前述＜4＞定義的化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽。前述通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義的化合物之中，若具體例示較佳化合物，較佳可舉例N-(o-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物1)、N-(m-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物2)、N-(p-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物3)、N-(p-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物4)、N-(4-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物5)、N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽。該化合物具有優異色素沉澱預防或改善作用。又，對親水性或親油性媒體的溶解性優異，對皮膚外用劑等之製劑化為容易，再者，製劑中的安定性及皮膚貯留性優異，成為製品化之障礙的臭味不會發生，發揮色素沉澱之預防或改善上的優異效果。
其中，跟隨前述＜2＞定義的化合物所述，式中，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n為1或2之整數，m為0~3之整數。
前述R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基，若舉具體例，較佳可舉例氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等，更較佳為可舉例氫原子、甲基、乙基。
前述R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基，作為取代基，可舉例碳數為1~6、更佳碳數為1~4之烷基；具有碳數為1~6、更佳具有碳數為1~4之烷基鏈的烷氧基；具有碳數為1~6、更佳具有碳數為1~4之烷基鏈的烷基胺基；鹵素原子、鹵化烷基(較佳具有碳數為1~4之烷基鏈)、羥基、胺基等為較佳。
關於R3 所代表之基，若舉具體例，較佳可舉例吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羥基吡啶基、胺基吡啶基、N-甲基胺基吡啶基、N-乙基胺基吡啶基、N,N-二甲基胺基吡啶基、N,N-二乙基胺基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羥基苯基、胺基苯基、N-甲基胺基苯基、N-乙基胺基苯基、N,N-二甲基胺基苯基、N,N-二乙基胺基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羥基萘基、胺基萘基、N-甲基胺基萘基、N-乙基胺基萘基、N,N-二甲基胺基萘基、N,N-二乙基胺基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、聯苯基、甲基聯苯基、乙基聯苯基、甲氧基聯苯基、乙氧基聯苯基等，更佳可舉例吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、聯苯基。
作為前述芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基之取代基之數目，較佳可舉例0~3，更佳為0或1，脂肪族烴基、芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基上之取代基可各自獨立存在有前述1種或2種以上之取代基。
又，前述n代表1或2之整數，m代表0~3之整數。
前述＜2＞定義的化合物之中，若具體例示未包括前述＜3＞或＜4＞定義的化合物的化合物，較佳可舉例N-(苯基乙基羰基)磺基丙胺酸、N-(苯基丙基羰基)磺基丙胺酸、N-(苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(甲基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(乙基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(丙基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(丁基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(甲氧基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(乙氧基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(丙氧基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(丁氧基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(羥基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(胺基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(氯苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(氟苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(二氟苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(三氟甲基苄基羰基)磺基丙胺酸、N-(苯基乙基羰基)磺基丙胺酸乙基酯、N-(苯基丙基羰基)磺基丙胺酸　乙基酯、[N-(苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲氧基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙氧基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙氧基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁氧基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(羥基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(胺基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-甲基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-乙基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二甲基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二乙基胺基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氯苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氟苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(二氟苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(三氟甲基苄基羰基)磺基丙胺酸]乙基酯、N-(苯基乙基羰基)高磺基丙胺酸、N-(苯基丙基羰基)高磺基丙胺酸、N-(苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(甲基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(乙基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丙基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丁基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(甲氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(乙氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丙氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丁氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(羥基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(氯苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(氟苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(二氟苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(三氟甲基苄基羰基)高磺基丙胺酸、N-(苯基乙基羰基)高磺基丙胺酸乙基酯、N-(苯基丙基羰基)高磺基丙胺酸　乙基酯、[N-(苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁氧基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(羥基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-甲基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-乙基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二甲基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二乙基胺基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氯苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氟苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(二氟苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(三氟甲基苄基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽。
該化合物具有優異的色素沉澱預防或改善作用。又，對於親水性或親油性媒體的溶解性優異且對皮膚外用劑等之製劑化為容易，再者，製劑中的安定性及皮膚貯留性優異，且發揮色素沉澱之預防或改善上的優異效果。
其中若跟隨前述＜3＞定義的化合物作描述，式中，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1或2之整數，m代表0。
前述R1 代表氫原子；碳數為1~8、較佳碳數為1~4之直鏈或分枝之烷基；若舉具體例，較佳可舉例氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等，更佳為氫原子、甲基、乙基。
前述R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基，作為取代基，較佳可舉例碳數為1~6、更佳碳數為1~4之烷基；具有碳數為1~6、更佳具有碳數為1~4之烷基鏈的烷氧基；具有碳數為1~6、更佳具有碳數為1~4之烷基鏈的烷基胺基；鹵素原子、鹵化烷基(較佳具有碳數為1~4之烷基鏈)、羥基、胺基等。
關於R3 代表的基，若舉具體例，較佳可舉例吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羥基吡啶基、胺基吡啶基、N-甲基胺基吡啶基、N-乙基胺基吡啶基、N,N-二甲基胺基吡啶基、N,N-二乙基胺基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羥基苯基、胺基苯基、N-甲基胺基苯基、N-乙基胺基苯基、N,N-二甲基胺基苯基、N,N-二乙基胺基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羥基萘基、胺基萘基、N-甲基胺基萘基、N-乙基胺基萘基、N,N-二甲基胺基萘基、N,N-二乙基胺基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、聯苯基、甲基聯苯基、乙基聯苯基、甲氧基聯苯基、乙氧基聯苯基等，更佳可舉例吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、聯苯基為較佳。
作為前述芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基之取代基之數目，較佳可舉例0~3，更佳為0或1，脂肪族烴基、芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基上之取代基可各自獨立存在有前述1種或2種以上之取代基。
又，前述n為1或2之整數，m代表0。
前述＜3＞定義之化合物之中，若具體例示不包括前述＜4＞定義的化合物的化合物，較佳可舉例N-(苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)、N-(乙基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丙基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丁基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(甲氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(乙氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丙氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丁氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(羥基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(氯苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(氟苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(二氟苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(三氟甲基苯甲醯基)高磺基丙胺酸、[N-(苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁氧基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(羥基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-甲基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-乙基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二甲基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二乙基胺基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氯苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氟苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(二氟苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(三氟甲基苯甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、N-(萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(甲基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(乙基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丙基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丁基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(甲氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(乙氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丙氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(丁氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(羥基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(氯萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(氟萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(二氟萘甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(三氟甲基萘甲醯基)高磺基丙胺酸、[N-(萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁氧基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(羥基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-甲基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-乙基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二甲基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二乙基胺基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氯萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氟萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(二氟萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(三氟甲基萘甲醯基)高磺基丙胺酸]乙基酯、N-(聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(甲基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(乙基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丙基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丁基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(甲氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(乙氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丙氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(丁氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(羥基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(氯聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(氟聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(二氟聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、N-(三氟甲基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸、[N-(聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(甲氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(乙氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丙氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(丁氧基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(羥基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-甲基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’-乙基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二甲基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(N’,N’-二乙基胺基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氯聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(氟聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(二氟聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、[N-(三氟甲基聯苯基羰基)高磺基丙胺酸]乙基酯、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，更較佳可舉例N-(o-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(m-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸、N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽為較佳。
該化合物具有優異的色素沉澱預防或改善作用。又，對於親水性或親油性媒體的溶解性優異且對皮膚外用劑等之製劑化為容易，再者，製劑中的安定性及皮膚貯留性優異，且發揮色素沉澱之預防或改善上的優異效果。
其中若跟隨前述＜4＞定義的化合物作描述，式中，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基；n代表1；m代表0。
前述R1 代表氫原子；碳數為1~8、較佳碳數為1~4之直鏈或分枝之烷基；若舉具體例，較佳可舉例氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等，更佳為氫原子、甲基、乙基。
前述R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基，作為取代基，較佳可舉例碳數為1~6、更佳碳數為1~4之烷基；具有碳數為1~6、更佳具有碳數為1~4之烷基鏈的烷氧基；具有碳數為1~6、更佳具有碳數為1~4之烷基鏈的烷基胺基；鹵素原子、鹵化烷基(較佳具有碳數為1~4之烷基鏈)、羥基、胺基等。
關於R3 代表的基，若舉具體例，較佳可舉例吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羥基吡啶基、胺基吡啶基、N-甲基胺基吡啶基、N-乙基胺基吡啶基、N,N-二甲基胺基吡啶基、N,N-二乙基胺基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羥基苯基、胺基苯基、N-甲基胺基苯基、N-乙基胺基苯基、N,N-二甲基胺基苯基、N,N-二乙基胺基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羥基萘基、胺基萘基、N-甲基胺基萘基、N-乙基胺基萘基、N,N-二甲基胺基萘基、N,N-二乙基胺基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、聯苯基、甲基聯苯基、乙基聯苯基、甲氧基聯苯基、乙氧基聯苯基等，更佳為吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、聯苯基。
作為前述芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基之取代基之數目，較佳可舉例0~3，更佳為0或1，脂肪族烴基、芳香族基、多環縮合芳香族基或雜環基上之取代基可各自獨立存在有前述1種或2種以上之取代基。
又，前述n代表1；m代表0。
關於前述＜4＞定義的化合物，若舉具體例，較佳可舉例N-(吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(甲基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(乙基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(丙基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(甲氧基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(乙氧基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(丙氧基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(羥基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(胺基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(氯吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(氟吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(三氟甲基吡啶基羰基)磺基丙胺酸、N-(苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(o-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物1)、N-(m-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物2)、N-(p-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物3)、N-(乙基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丙基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丁基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(o-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(m-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(p-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物4)、N-(乙氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丙氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丁氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(羥基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(胺基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(氯苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(氟苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(二氟苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(三氟甲基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(甲基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(乙基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丙基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丁基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(甲氧基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(乙氧基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丙氧基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(丁氧基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(羥基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(胺基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(氯萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(氟萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(二氟萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(三氟甲基萘甲醯基)磺基丙胺酸、N-(聯苯基羰基)磺基丙胺酸(化合物5)、N-(甲基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(乙基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(丙基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(丁基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(甲氧基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(乙氧基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(丙氧基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(丁氧基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(羥基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(胺基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’-甲基胺基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’-乙基胺基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二甲基胺基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(N’,N’-二乙基胺基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(氯聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(氟聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(二氟聯苯基羰基)磺基丙胺酸、N-(三氟甲基聯苯基羰基)磺基丙胺酸、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，更佳為N-(o-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物1)、N-(m-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物2)、N-(p-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物3)、N-(o-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(m-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(p-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物4)、N-(2-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(3-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸、N-(4-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物5)。
該化合物具有優異的色素沉澱預防或改善作用。又，對於親水性或親油性媒體的溶解性優異且對皮膚外用劑等之製劑化為容易，再者，製劑中的安定性及皮膚貯留性優異，且發揮色素沉澱之預防或改善上的優異效果。
該化合物可使用其異構物，所謂異構物係指例如光學異構物等之立體異構物。又，前述通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義的化合物，除了外消旋化合物(DL體)，亦有D體及L體之光學異構物。此等之異構物任一者皆顯示優異色素沉澱預防或改善作用，但由對生物體之安全性及製劑中的安定性等，較佳可舉例L體。
前述通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義的化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，可以市售之磺基丙胺酸、高磺基丙胺酸、以及此等之衍生物作為起始原料，依據本說明書下述之製造方法，及例如「胜肽合成之基礎與實驗(丸善)」等記載之方法，經由進行脫保護、偶合及保護基之導入反應亦可製造。
該化合物亦可直接作為色素沉澱預防或改善劑來使用，但亦可與藥理學上可容許的酸或鹼一起處理而變換為鹽之形式，作為鹽來使用。例如，較佳可舉例鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等之礦酸鹽；順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等之有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；三乙胺鹽、三乙醇胺鹽、銨鹽、單乙醇胺鹽、哌啶鹽等之有機胺鹽；離胺酸鹽、精胺酸鹽等之鹼性胺基酸鹽等。
如此所獲得的通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義的化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽因具有優異色素沉澱預防或改善作用，有用於作為皮膚外用劑之有效成分。就該有效成分之藥理作用而言，較佳可舉例被推定有藉由黑色素細胞之活性化抑制作用、酪胺酸酶酵素抑制作用、酪胺酸酶基因表現抑制作用、酪胺酸酶蛋白表現抑制作用、酪胺酸酶關連蛋白分解作用等之酪胺酸酶活性抑制作用等而抑制黑色素產生，而產生色素沉澱預防或改善作用者。
又，如後述試驗例所示，前述通式(1)所代表之化合物、前述＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽於生物體外評價系統中被確認具有優異的黑色素細胞之活性化抑制作用。前述通式(1)所代表之化合物、前述＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，被認為係基於如此之黑色素細胞之活性化抑制作用等，藉由抑制黑色素產生，而於生物體內評價系統中，經確認顯示色素沉澱抑制效果。即，前述通式(1)所代表之化合物、前述＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽作為色素沉澱預防或改善劑之有效成分為有用的。
又，前述通式(1)所代表之化合物所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽亦有產生色素沉澱預防或改善以外之作用者。以表現如此作用為目的而含有的皮膚外用劑，只要作為前述通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，其主要目的為色素沉澱預防或改善作用，因係利用本發明之效果者，故屬於本發明之技術範圍。又，本發明之皮膚外用劑為用於預防或改善色素沉澱，「色素沉澱預防或改善用」之用途係藉由預防或改善色素沉澱而達成作為主要目的的用途，例如，亦包含「美白用」、「雀斑改善用」等之用途。
＜本發明之皮膚外用劑＞
本發明之皮膚外用劑之特徵為包含前述通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽而成的色素沉澱預防或改善劑。
為有效產生通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽之色素沉澱預防或改善作用，將1種或2種以上選自通式(1)所代表之化合物及＜2＞~＜4＞定義之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽，相對於皮膚外用劑全量，以含有總量為0.0001質量%~20質量%，較佳為0.001質量%~10質量%，更佳為0.005~5質量%者為宜。相對於皮膚外用劑全量之含有量少於0.0001質量%時，色素沉澱預防或改善作用會降低，又即使使用超過20質量%之量，因效果已達到最高點，故相對於皮膚外用劑全量，前述之含有量為較佳。
於本發明之皮膚外用劑，前述必須成分以外，可含有通常化妝料所使用的任意成分。作為如此任意成分，可含有鯊烷、凡士林、微結晶蠟等之烴類、荷荷芭油、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、油酸辛基十二烷基酯等之酯類、橄欖油、牛脂、椰子油等之三酸甘油酯類、硬脂酸、油酸、視黃酸(retinoic acid)等之脂肪酸、油醇、硬脂醇、辛基十二烷醇等之高級醇、硫代琥珀酸酯或聚氧乙烯烷基硫酸鈉等之陰離子界面活性劑類、烷基甜菜鹼鹽等之兩性界面活性劑類、二烷基銨鹽等之陽離子界面活性劑類、山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂肪酸單甘油酯、此等之聚氧乙烯加成物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯等之非離子界面活性劑類、聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇等之多元醇類、增黏‧膠化劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、色劑、防腐劑、粉體等。本發明之皮膚外用劑之製造除了本發明之色素沉澱預防或改善劑，依據常法，藉由將此等之成分加以處理並無困難而完成。
依據常法處理此等之必須成分、任意成分，經由加工成化妝水、乳液、精華液、乳霜、面膜化妝料、洗淨料等，可製造本發明之皮膚外用劑。只要為可適應皮膚的劑型，任一劑型皆可，但由有效成分浸透皮膚而發揮效果而言，對皮膚之適應性佳之化妝水、乳液、乳霜、精華液等之劑型為較佳。
以下，伴隨本發明，舉實施例進一步加以詳細說明，但無須說明亦應知本發明並未僅限於該實施例。
實施例
<製造例1：化合物1之L異構物之合成>
N-(o-甲苯甲醯基)-L-磺基丙胺酸(化合物1之L異構物)
將L-磺基丙胺酸3(g)(17.7mmol)(東京化成工業股份有限公司)、四氫呋喃18(mL)(和光純藥工業股份有限公司)、水18(mL)置入100(mL)茄型燒瓶後，於冰浴冷卻。充分冷卻後，使液溫不會上升的方式依序添加碳酸鉀4.40(g)(31.6mmol)(和光純藥工業股份有限公司)、o-甲苯甲醯基氯3.28(g)(東京化成工業股份有限公司)。添加後，移除冰浴並於室溫攪拌。以薄層層析確認反應之進行後，減壓餾除四氫呋喃。所得殘渣以乙酸乙酯洗淨後，以鹽酸調整pH為2以下。濃縮濾液，並加入水(20ml)。濾取析出的結晶，結晶以丙酮懸洗。濾取的結晶於60℃乾燥，獲得0.78(g)(2.72mmol)之具有上述構造的化合物1。示性值如下。
1 H-NMR(D2 O)：δ2.31(3H，s)、3.42(2H，m)、4.86(1H，m)、7.24(2H、m)、7.35(2H、m).
FAB-MS(陰離子模式)：M/z=286([M-H]- )
＜製造例2：化合物2之L異構物之合成＞
N-(m-甲苯甲醯基)-L-磺基丙胺酸(化合物2之L異構物)
將L-磺基丙胺酸3(g)(17.7mmol)(東京化成工業股份有限公司)、四氫呋喃18(mL)(和光純藥工業股份有限公司)、及水18(mL)置入100(mL)茄型燒瓶後，於冰浴冷卻。充分冷卻後，使液溫不會上升的方式依序添加碳酸鉀4.40(g)(31.6mmol)(和光純藥工業股份有限公司)、m-甲苯甲醯基氯2.19(g)(東京化成工業股份有限公司)。冰浴下使反應1小時後，再度添加m-甲苯甲醯基氯1.09(g)(東京化成工業股份有限公司)。添加後，移除冰浴並於室溫攪拌。以薄層層析確認反應之進行後，減壓餾除四氫呋喃。所得殘渣以乙酸乙酯洗淨後，以鹽酸調整pH為2以下。濃縮濾液，並加入水(18ml)。於4℃熟成後，濾別析出的結晶。所得結晶以丙酮懸洗、濾取。濾取的結晶於60℃乾燥，獲得1.65(g)(5.74mmol)之具有上述構造的化合物2。示性值如下。
1 H-NMR(DMSO-d6 )：δ2.36(3H，s)、2.94(2H，m)、4.41(1H，m)、7.36(2H、d)、7.58(2H、t)、8.84(1H，d)、12.5(1H，bs).
FAB-MS(陰離子模式)：M/z=286([M-H]- )
＜製造例3：化合物3之L異構物之合成＞
N-(p-甲苯甲醯基)-L-磺基丙胺酸(化合物3之L異構物)
將L-磺基丙胺酸1水合物5(g)(26.7mmol)(Sigma Aldrich公司)、1,4-二烷20(mL)(和光純藥工業股份有限公司)、及水10(mL)置入100(mL)茄型燒瓶後，於冰浴冷卻。充分冷卻後，使液溫不會上升的方式依序滴加8(N)氫氧化鈉水溶液10.7(mL)、p-甲苯甲醯基氯3.36(mL)(Sigma Aldrich公司)。滴下結束後，移除冰浴並於室溫攪拌。以薄層層析確認反應之進行後，減壓餾除1,4-二烷。所得殘渣以乙酸乙酯洗淨後，以鹽酸調整pH為2以下。將所得水溶液凍結乾燥，以甲醇萃取目的物。減壓餾除甲醇後，加以結晶化，過濾。乾燥濾取的結晶，獲得5.79(g)(20.2mmol)之具有上述構造的化合物3。示性值如下。
1 H-NMR(D2 O)：δ 2.32(3H，s)、3.46(2H，m)、4.87(1H、m)、7.25(2H、d)、7.64(2H、d).
FAB-MS(陰離子模式)：M/z=286([M-H]- )、308([M+Na-H]- )
＜製造例4：化合物4之L異構物之合成＞
N-(p-甲氧基苯甲醯基)-L-磺基丙胺酸(化合物4之L異構物)
將L-磺基丙胺酸2(g)(11.8mmol)(東京化成工業股份有限公司)、四氫呋喃12(mL)(和光純藥工業股份有限公司)、及水12(mL)置入100(mL)茄型燒瓶後，於冰浴冷卻。充分冷卻後，使液溫不會上升的方式依序添加碳酸鉀2.94(g)(21.3mmol)(和光純藥工業股份有限公司)、4-甲氧基苯甲醯基氯1.61(g)(東京化成工業股份有限公司)。冰浴下使反應1小時後，再度添加4-甲氧基苯甲醯基氯0.81(g)(東京化成工業股份有限公司)。添加後，移除冰浴並於室溫攪拌。以薄層層析確認反應之進行後，減壓餾除四氫呋喃烷。所得殘渣以乙酸乙酯洗淨後，以鹽酸調整pH為2以下。過濾析出的結晶，以水洗淨。濃縮濾液，並再度過濾析出的結晶。合併所得結晶後，以丙酮懸洗。過濾結晶後，濾取的結晶於60℃乾燥，並獲得2.47(g)(8.14mmol)之具有上述構造的化合物4。示性值如下。
1 H-NMR(D2 O)：δ3.45(2H，m)、3.81(3H，s)、4.85(1H，m)、7.00(2H、d)、7.72(2H、d).
FAB-MS(陰離子模式)：M/z=302([M-H]- )
＜製造例5：化合物5之L異構物之合成＞
(N-聯苯基羰基)-L-磺基丙胺酸(化合物5之L異構物)
將L-磺基丙胺酸2(g)(11.8mmol)(東京化成工業股份有限公司)、四氫呋喃12(mL)(和光純藥工業股份有限公司)、及水12(mL)置入100(mL)茄型燒瓶後，於冰浴冷卻。充分冷卻後，使液溫不會上升的方式依序添加碳酸鉀2.94(g)(21.3mmol)(和光純藥工業股份有限公司)、4-苯基苯甲醯基氯2.05(g)(東京化成工業股份有限公司)。冰浴下使反應1.5小時後，再度添加4-苯基苯甲醯基氯1.02(g)(東京化成工業股份有限公司)。添加後，移除冰浴並於室溫攪拌。以薄層層析確認反應之進行後，減壓餾除四氫呋喃。所得殘渣以乙酸乙酯洗淨後，以鹽酸調整pH為2以下。過濾析出的結晶，並以水洗淨。所得結晶以丙酮懸洗後，過濾。濾取的結晶於60℃乾燥，獲得2.37(g)(6.78mmol)具有上述構造之化合物5。示性值如下。
1 H-NMR(DMSO-d6 )：δ2.96(2H，m)、4.54(1H，q)、7.42(1H，m)、7.51(2H、m)、7.74(2H、d)、7.80(2H、d)、7.90(2H、d)、8.94(1H、d).
FAB-MS(陰離子模式)：M/z=348([M-H]- )
＜製造例6：化合物6之合成＞
N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)
將DL-高磺基丙胺酸2(g)(10.9mmol)(Sigma Aldrich公司)、四氫呋喃12(mL)(和光純藥工業股份有限公司)、及水12(mL)置入100(mL)茄型燒瓶後，於冰浴冷卻。充分冷卻後，使液溫不會上升的方式依序添加碳酸鉀2.71(g)(19.6mmol)(和光純藥工業股份有限公司)、p-甲苯甲醯基氯1.49(g)(Sigma Aldrich公司)。冰浴下使反應1小時後，再度添加p-甲苯甲醯基氯0.76(g)(Sigma Aldrich公司)。添加後，移除冰浴並於室溫攪拌。以薄層層析確認反應之進行後，減壓餾除四氫呋喃烷。所得殘渣以乙酸乙酯洗淨後，以鹽酸調整pH為2以下。過濾溶液後，濃縮濾液，並添加甲醇。濾別析出的結晶後，以水懸洗。過濾結晶，濾取的結晶於60℃乾燥，獲得1.95(g)(6.47mmol)之具有上述構造之化合物6。示性值如下。
1 H-NMR(DMSO-d6 )：δ2.12(2H，m)、2.35(3H，s)、2.57(2H，t)、4.37(1H，m)、7.26(2H、d)、7.79(2H、d)、9.02(1H，d).
FAB-MS(陰離子模式)：M/z=300([M-H]- )
＜試驗例1：對抗經由B波紫外線所致的人類正常黑色素細胞之活性化的抑制效果的檢討＞
對抗由於B波紫外線使人類正常角質細胞(keratinocyte)產生、放出的黑色素細胞活性化因子的黑色素細胞活性化的各化合物之抑制效果，以人類正常黑色素細胞之細胞增殖作用作為指標而加以檢討。
於24孔平盤中，以人類正常角質細胞(Kurabo)為10×104 個/孔之密度，使用Humedia-KG2培養基(Kurabo)而接種，並培養24小時。
將評價化合物以100mM之濃度溶解於DMSO，將其以Humedia-KG2培養基稀釋1,000倍者作為試料溶液。又，作為陽性對照組用，將傳明酸(tranexamic acid)以100mM之濃度溶解於DMSO，並將其以Humedia-KG2培養基稀釋1,000倍者作為陽性對照試料溶液。再者，作為陰性對照組用，將DMSO以Humedia-KG2培養基稀釋1,000倍者作為陰性對照試料溶液。各化合物皆設定未對人類正常黑色素細胞之細胞增殖賦與影響的濃度。
將人類正常角質細胞之培養基與含規定濃度之化合物的Humedi-KG2培養基(試料溶液)作交換，再培養24小時。之後，將培養基與PBS(磷酸緩衝生理食鹽水)作交換，以紫外線燈(FL20S‧E-30/DMR，東芝醫療用品)作為光源，於細胞照射5mJ/cm2 之B波紫外線。紫外線照射後，將PBS與試料溶液交換，再培養24小時後，回收培養上清液。使用Medium254培養基(Kurabo)將人類正常黑色素細胞作成3×104 個/孔之密度，接種於96孔平盤，培養24小時。之後，將培養基與自人類正常角質細胞回收的培養上清液交換，再培養24小時。24小時培養後，與含0.5mg/mL之溴化3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四唑鎓(MTT)的Humedia-KG2培養基作交換，並培養3小時。
使用2-丙醇而溶解的細胞溶解物於570nm及690nm中的吸光度以微量盤讀取器(Benchmark Plus，Bio-Rad)測定，經由自570nm之吸光度減去690nm之吸光度求得甲量。
各化合物之對黑色素細胞增殖的抑制效果以B波紫外線照射DMSO添加組(陰性對照組)之吸光度作為100之際之甲生成率作為百分率(%)來表示。
甲生成率越低，則可判斷黑色素細胞增殖率越低，據此，對於藉由由人類正常角質細胞所產生、放出的黑色素細胞活性化因子所致的黑色素細胞之活性化，可判斷為評價化合物之抑制力價大。
黑色素細胞增殖率係顯示3例之平均及標準偏差。
由表1之結果，雖然由化合物之黑色素細胞活性化抑制力價有差異，但全部之化合物皆顯示優異的抑制效果。因此可知，全部的化合物皆對由人類正常角質細胞產生、放出的黑色素細胞活性化因子所致的黑色素細胞之活性化具有優異抑制作用。
＜試驗例2：經由使用有色天竺鼠的化合物3之紫外線照射的色素沈着抑制作用評價＞
有色天竺鼠8隻之背部皮膚以電動推剪及剃刀除毛及剃毛，將此部位以具有下上左右2處共計4處之2×2cm的照射窗的黑布覆蓋後，以FL20S-E30燈作為光源，照射300mJ/cm2 之紫外線。此操作於試驗1、3、5、8日重複進行，以誘導4處之試驗部位之色素沉澱。將評價化合物(化合物3)溶解於乙醇成為0.5%(w/v)而調製。又，作為溶媒對照組，塗布乙醇。試驗第1日之紫外線照射結束時，開始各評價化合物之塗布。各評價化合物於指定試驗部位每1日1次各塗布30μL，將其繼續實施6週(試驗至第42日)。塗布開始日(試驗第1日)之紫外線照射前及6週後(試驗第43日)，使用色彩色差計(CR-200，Konica Minolta股份有限公司)測量各試驗部位之皮膚明度(L*值)，求得自試驗第43日之L*值減去紫外線照射前之L*值的差ΔL*值。結果示於表2。L*值因色素沉澱之程度越強而越低，可判斷出ΔL*值越大，色素沉澱則被抑制。據此，化合物3塗布於皮膚的情形，判斷以0.5%濃度明顯抑制由紫外線誘導的色素沉澱。
＜實施例1：本發明之皮膚外用劑之製造例1＞
依據表3記載之處方，製造為本發明之皮膚外用劑的化妝料(化妝水)。即，將處方成分加熱至80℃，並攪拌使溶解，攪拌冷卻，獲得化妝料(化妝水1)。同樣地，亦製作將「本發明之通式(1)所代表之化合物(化合物3)」取代為水的比較例1之化妝水。
＜試驗例3：人類之經由化妝料(化妝水)之紫外線照射的色素沉澱抑制效果＞
使用化妝水1及比較例1之化妝料，調查化合物3之色素沉澱抑制效果。於自由意志下參加的成員25名之手腕內側部，於試驗初日(第1日)設2個1.5cm×1.5cm之試驗部位，以色彩色差計(CR-300，Konica Minolta股份有限公司)測量各試驗部位之皮膚明度(L*值)。試驗初日測定皮膚明度後，於試驗部位照射1次最少紅斑量之2倍量(2MED)之紫外線。紫外線照射結束後立即每1日3次，連續14日塗布50μL之各檢體(化妝水1或比較例1之化妝料)於各試驗部位。塗布結束24小時後(第15日)以色彩色差計(C R-300，Konica Minolta股份有限公司)測定各試驗部位之皮膚明度(L＊值)，算出相對於試驗初日之L值的ΔL＊值。結果示於表4。ΔL＊值係色素沉澱之程度越強則該值越低，ΔL＊值越大時可判斷色素沉澱被抑制。據此可知，本發明之皮膚外用劑的化妝料具有優異的色素沉澱抑制效果。其被認為係由於前述通式(1)所代表之化合物(化合物3)之黑色素產生抑制作用所致。
＜實施例2；本發明之皮膚外用劑之製造例2＞
依據表5所記載之處方，作成油中水乳霜。即，將各自1及2之成分加熱至80℃，於1中緩慢加入2之成分加以乳化，以均質器將粒子均一化後，攪拌冷卻而獲得化妝料(乳霜1)。同樣地，亦製作將「本發明之前述通式(1)所代表之化合物(化合物3)」取代為水的比較例2之乳霜、將「本發明之前述通式(1)所代表之化合物(化合物3)」取代為熊果苷的比較例3。
＜試驗例4：人類之經由化妝料(乳霜)之紫外線照射的色素沉澱抑制效果＞
使用乳霜1、比較例2及比較例3之化妝料調查色素沉澱抑制效果。於自由意志下參加的10名成員之手腕內側部，將1.5cm×1.5cm之部位分成上下2段，各取2處共計4處，將最少紅斑量(1MED)之紫外線照射以1日1次，連續3日作3次照射。第3次之紫外線照射後立即每1日3次、連續28天，於各試驗部位塗布各檢體(乳霜1、比較例或比較例3之化妝料)50μL。1部位作為未經處理部位。塗布結束24小時後(第29日)，以色彩色差計(CR-300，Konica Minolta股份有限公司)測量各試驗部位之皮膚明度(L*值)，算出相對於未經處理部位之L值之ΔL。L*值係色素沉澱之程度越強而越低的值。因此，△L*值越大，則可判斷色素沉澱被抑制。結果示於表6。由此可知，為本發明之皮膚外用劑的化妝料(乳霜1)具有優異的色素沉澱抑制效果。其被認為係由於乳霜1所含有的前述通式(1)所代表之化合物(化合物3)之色素沉澱抑制作用所致。
產業上之利用可能性
本發明可應用於美白用之化妝料等之皮膚外用劑。

Claims (9)

  1. 一種色素沉澱預防或改善劑，其係由下列通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽而成： [式中，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子、或未經取代或具有取代基之碳數為1~8之脂肪族烴基或碳數為5~12之芳香族基、或多環縮合芳香族基；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、或多環縮合芳香族基；n代表1或2之整數，m代表0~3之整數]。
  2. 如申請專利範圍第1項之色素沉澱預防或改善劑，其中於該通式(1)，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、或多環縮合芳香族基； n代表1或2之整數，m代表0~3之整數。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之色素沉澱預防或改善劑，其中於該通式(1)，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、或多環縮合芳香族基；n代表1或2之整數，m代表0。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之色素沉澱預防或改善劑，其中於該通式(1)，R1 代表氫原子、碳數為1~8之直鏈或分枝之烷基；R2 代表氫原子；R3 代表未經取代或具有取代基之碳數為5~15之芳香族基、或多環縮合芳香族基；n代表1，m代表0。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之色素沉澱預防或改善劑，其中該通式(1)所代表之化合物為N-(o-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物1)、N-(m-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物2)、N-(p-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物3)、N-(p-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物4)、N-(4-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物5)、N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽， N-(o-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物1) N-(m-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物2) N-(p-甲苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物3) N-(p-甲氧基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物4) N-(4-苯基苯甲醯基)磺基丙胺酸(化合物5) N-(p-甲苯甲醯基)高磺基丙胺酸(化合物6)。
  6. 一種皮膚外用劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1至5項中任一項之色素沉澱預防或改善劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之皮膚外用劑，其中相對於皮膚外用劑全量，含有0.0001質量%至20質量%之該色素沉澱預防或改善劑。
  8. 如申請專利範圍第6或7項之皮膚外用劑，其為化妝料(其中，包含醫藥外用品)。
  9. 一種美白用皮膚外用劑，其特徵為含有前述通式(1)所代表之化合物、其異構物及/或此等之藥理學上可容許的鹽。
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