KR101871004B1 - 색소 침착 예방 또는 개선제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 신규 모핵을 갖는 색소 침착 예방 또는 개선제, 및 상기 성분을 함유하는 피부 외용제를 제공하는 것을 과제로 한다. 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 색소 침착 예방 또는 개선제, 및 상기 성분을 함유하는 피부 외용제를 제공함으로써, 본 과제를 해결한다.
<화학식 1>
Figure 112012063985862-pct00034

[화학식에서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소기 또는 탄소수 5 내지 12의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타냄]

Description

색소 침착 예방 또는 개선제{PIGMENTATION-PREVENTING OR -AMELIORATING AGENT}
본 발명은 화장료(단, 의약 부외품을 포함함)에 적합한 피부 외용제에 관한 것이며, 상세하게는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 색소 침착 예방 또는 개선제를 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 외용제에 관한 것이다.
Figure 112012063985862-pct00001
[화학식에서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소기 또는 탄소수 5 내지 12의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타냄]
피부에서의 썬탠 후의 색소 침착, 검버섯, 기미, 노인성 색소 얼룩 등은, 피부 내에 존재하는 색소 세포(멜라노사이트)의 활성화에 의해 멜라닌 생성이 현저하게 항진된 상태이다. 이들 피부 색소 트러블의 발생·악화를 방지 또는 개선하는 작용을 갖는 성분으로는, 아스코르브산류, 과산화수소, 콜로이드 황, 글루타티온, 하이드로퀴논, 카테콜 등의 미백 작용을 갖는 화합물(미백제)이 잘 알려져 있으며(예를 들어, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2를 참조), 상기 성분이 유효 성분으로서 배합된 피부 외용제가 널리 사용되고 있다. 현재, 미백제로서 알려진 화합물이 갖는 작용 기서로는, 티로시나아제 효소 저해 작용, 티로시나아제 관련 단백 분해, 멜라노사이트에서의 덴드라이트 신장 억제에 의한 멜라닌 이송 저해 등의 다양한 작용 기서가 보고되어 있으며, 각각의 작용 기서에 대한 표적 분자가 존재한다. 높은 미백 효과를 발현하기 위해서는, 표적 분자에 대하여 적절하게 상호 작용하는 유기 저분자가 유용하다. 또한, 각각의 표적 분자에 적절하게 상호 작용하는 유기 저분자의 구조상의 특성은 개개의 표적 분자에 따라 다르기 때문에, 유기 저분자가 나타내는 약리 작용을 최대한 살리기 위한 화학 구조 최적화에 관한 연구도 활발히 진행되고 있다. 현재의 미백제의 연구는 기존의 표적 분자에 작용해서 높은 유효성 및 선택성을 갖는 화합물 이외에, 복수의 미백 표적 분자에 동시에 작용하는 화합물, 나아가 새로운 작용 기서를 갖는 화합물 등으로 확대되고 있으며, 이러한 미백제에는 높은 미백 작용이 기대되고 있다. 실제로, 다양한 화학 구조 또는 약리학적인 특성을 갖는 유용한 화합물을 구하여, 우수한 미백 작용을 갖는 화합물에 관한 스크리닝이 실시되고 있지만, 아직도 신규 모핵을 갖는 미백제가 요구되고 있다.
생체를 구성하는 단백질은 대부분의 경우, 필수 아미노산이라고 불리는 측쇄가 상이한 20종류의 α-아미노산에 의해 구성되어 있다. 상기 α-아미노산에는, 생체 성분을 구성하는 작용 외에도, 다양한 생물 활성이 보고되어 있다. 또한, 상기 α-아미노산 중, 그 화학 구조 중에 황 원자를 갖는 메티오닌 및 시스테인에는, 다른 α-아미노산과는 다른 황 원자의 특성에 기인하는 생물 활성이 기대되며, 의약품, 화장품, 식품 등의 다방면에 걸친 분야에 대한 응용이 이루어지고 있다. 특히 화장품 분야에서는, 메티오닌 및 시스테인을 배합하는 피부 외용제로서, 모발용 환원 성분(예를 들어, 특허문헌 1을 참조), 보습 성분 작용(예를 들어, 특허문헌 2를 참조) 등으로서의 사용이 보고되어 있다. 또한, 시스테인 유도체인 N-아세틸-L-시스테인은 항산화제인 글루타티온으로 대사되기 때문에 서플먼트로서 사용되고 있다. 그러나, 황 원자를 분자 구조 중에 포함하는 이와 같은 α-아미노산 유도체를 화장료 등에 응용한 경우에는, 아미노산 그 자체 또는 피부 외용제 등의 조성물에서의 안정성, 나아가 분해물에 의해 이상한 냄새가 발생한다는 등의 과제가 존재한다. 한편, 시스테인산 및 그의 질소 원자 상에 지방족 아실기를 갖는 유도체에는 유용성 기재(예를 들어, 특허문헌 3을 참조), 계면 활성제(예를 들어, 특허문헌 4를 참조), 점액 용해 활성 및 항산화 작용(예를 들어, 특허문헌 5를 참조) 등이, 또한 시스테인산의 N-벤질 유도체에는 항산화 작용(예를 들어, 특허문헌 6을 참조)이 존재하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 본원 발명자가 아는 한, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에, 색소 침착 예방 또는 개선 작용이 존재하는 것은 알려져 있지 않다. 또한 본원 발명자가 아는 한, 상기 화합물은 수성 또는 유성 매체에 대한 용해성이 좋고, 화합물 및 제제 형태에 있어서도 매우 안정적이며, 피부 외용제 등의 화장료에 배합했을 경우에 이상한 냄새가 거의 나지 않는다는 것은 알려져 있지 않았다.
일본 특허 출원 공개 제2005-162699호 공보 일본 특허 출원 공개 제2004-323401호 공보 일본 특허 출원 공개 (평)05-117295호 공보 일본 특허 출원 공개 제2002-145736호 공보 일본 특허 출원 공개 제2005-530883호 공보 일본 특허 출원 공개 (평)11-343235호 공보
타케다 요시유키 외 감수, "화장품의 유용성, 평가 기술과 장래 전망", 약사일보사 간행(2001년). 오오모리 타카유키, FRAGRANCE JOURNAL 임시 증간, No.14, 1995, 118-126.
본 발명은 이러한 상황하에서 이루어진 것으로, 색소 침착 예방 또는 개선용에 적합한, 신규 모핵을 갖는 색소 침착 예방 또는 개선제, 및 상기 성분을 함유하는 피부 외용제를 제공하는 것을 과제로 한다.
이와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자들은 화장료(단, 의약 부외품을 포함함)에 적합한, 신규인 색소 침착 예방 또는 개선제를 구하여 예의 노력을 거듭한 결과, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이 색소 침착 예방 또는 개선 작용이 우수하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다. 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
<1> 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 색소 침착 예방 또는 개선제.
Figure 112012063985862-pct00002
[화학식에서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소기 또는 탄소수 5 내지 12의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타냄]
<2> 상기 화학식 1에서, R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3이 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n이 1 또는 2의 정수를 나타내고, m이 0 내지 3의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 <1>에 기재된 색소 침착 예방 또는 개선제.
<3> 상기 화학식 1에서, R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3이 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n이 1 또는 2의 정수를 나타내고, m이 0을 나타내는 것을 특징으로 하는 <1> 또는 <2>에 기재된 색소 침착 예방 또는 개선제.
<4> 상기 화학식 1에서, R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3이 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n이 1을 나타내고, m이 0을 나타내는 것을 특징으로 하는 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 색소 침착 예방 또는 개선제.
<5> 상기 화학식 1로 나타내는 화합물이 N-(o-톨루오일)시스테인산(화합물 1), N-(m-톨루오일)시스테인산(화합물 2), N-(p-톨루오일)시스테인산(화합물 3), N-(p-메톡시벤조일)시스테인산(화합물 4), N-(4-페닐벤조일)시스테인산(화합물 5), N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6), 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 색소 침착 예방 또는 개선제.
Figure 112012063985862-pct00003
N-(o-톨루오일)시스테인산(화합물 1)
Figure 112012063985862-pct00004
N-(m-톨루오일)시스테인산(화합물 2)
Figure 112012063985862-pct00005
N-(p-톨루오일)시스테인산(화합물 3)
Figure 112012063985862-pct00006
N-(p-메톡시벤조일)시스테인산(화합물 4)
Figure 112012063985862-pct00007
N-(4-페닐벤조일)시스테인산(화합물 5)
Figure 112012063985862-pct00008
N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6)
<6> <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 색소 침착 예방 또는 개선제를 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 외용제.
<7> 피부 외용제 전량에 대하여, 상기 색소 침착 예방 또는 개선제를 0.0001질량％ 내지 20질량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 <6>에 기재된 피부 외용제.
<8> 화장료(단, 의약 부외품을 포함함)인 것을 특징으로 하는 <6> 또는 <7>에 기재된 피부 외용제.
<9> 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 미백용 피부 외용제.
<10> 색소 침착 예방 또는 개선을 위한, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 상기 <2> 내지 <5>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
<11> 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 상기 <2> 내지 <5>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을, 색소 침착에 대한 예방 또는 개선이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 색소 침착 예방 또는 개선 방법.
<본 발명의 피부 외용제에서의 필수 성분인 색소 침착 예방 또는 개선제>
본 발명의 피부 외용제는 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 색소 침착 예방 또는 개선제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 색소 침착 예방 또는 개선제의 작용에는, 이미 형성된 색소 침착을 줄이거나 또는 제거하는 색소 침착 억제 작용 외에도, 앞으로 형성될 색소 침착을 예방하는 작용도 포함된다. 본 발명의 색소 침착 예방 또는 개선제로는, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이며, 색소 침착을 예방 또는 개선하는 작용을 갖는 성분이면 특별한 한정 없이 적응할 수 있지만, 보다 바람직하게는 후기하는 "유색 기니 피그(guinea pig)을 사용한 자외선 조사에 의한 색소 침착 억제 작용 평가"에 있어서 색소 침착 억제 작용을 갖는 성분을 적절하게 예시할 수 있다. 상기한 색소 침착 억제 작용 평가에 있어서 색소 침착 억제 작용을 갖는 성분이란, 대조군(용매 대조군)에 비해, 평가 물질 투여군에서 색소 침착 억제 작용이 확인되는 성분을 의미하며, 보다 바람직하게는 대조군에 비해, 평가 물질 투여군의 색소 침착 억제 작용에 통계적인 유의차가 확인되는 성분이 바람직하다.
여기서 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에 관해서 서술하면, 화학식에서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 1 내지 8의 지방족 탄화수소기 또는 탄소수 5 내지 12의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
상기 R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 구체예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, n-헵틸기, n-옥틸기 등을 적절하게 예시할 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기를 적절하게 예시할 수 있다.
R2는 수소 원자, 또는 비치환되거나 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 지방족 탄화수소기 또는 탄소수 5 내지 12의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, 치환기로는, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알콕시기, 알콕시알킬기(바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알콕시기 및 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 이루어짐), 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기를 가질 수 있는 방향족기 또는 다환 축합 방향족기(방향족기 또는 다환 축합 방향족기로서 바람직하게는 페닐기, 나프틸기임), 히드록시기 등을 적절하게 예시할 수 있다.
R2가 나타내는 기에 관해서 구체예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 프로필옥시페닐기, 벤질기, 메틸벤질기, 에틸벤질기, 프로필벤질기, 메톡시벤질기, 에톡시벤질기, 프로필옥시벤질기, 페닐에틸기, 메틸페닐에틸기, 에틸페닐에틸기, 프로필페닐에틸기, 메톡시페닐에틸기, 에톡시페닐에틸기, 프로필옥시페닐에틸기, 나프틸기, 메틸나프틸기, 에틸나프틸기, 메톡시나프틸기, 에톡시나프틸기, 나프틸메틸기, 메틸나프틸메틸기, 에틸나프틸메틸기, 메톡시나프틸메틸기, 메톡시나프틸메틸기, 에톡시나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 메틸나프틸에틸기, 에틸나프틸에틸기, 메톡시나프틸에틸기, 에톡시나프틸에틸기, 비페닐기 등을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 벤질기를 적절하게 예시할 수 있다.
R3은 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, 치환기로는, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알콕시기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알킬아미노기, 할로겐 원자, 할로겐화 알킬기(바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 가짐), 히드록시기, 아미노기 등을 적절하게 예시할 수 있다.
R3이 나타내는 기에 관해서 구체예를 들면, 피리딜기, 메틸피리딜기, 에틸피리딜기, 프로필피리딜기, 메톡시피리딜기, 에톡시피리딜기, 프로필옥시피리딜기, 히드록시피리딜기, 아미노피리딜기, N-메틸아미노피리딜기, N-에틸아미노피리딜기, N,N-디메틸아미노피리딜기, N,N-디에틸아미노피리딜기, 클로로피리딜기, 플루오로피리딜기, 디플루오로피리딜기, 트리플루오로메틸피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 프로필옥시페닐기, 히드록시페닐기, 아미노페닐기, N-메틸아미노페닐기, N-에틸아미노페닐기, N,N-디메틸아미노페닐기, N,N-디에틸아미노페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 디플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 메틸나프틸기, 에틸나프틸기, 프로필나프틸기, 메톡시나프틸기, 에톡시나프틸기, 프로필옥시나프틸기, 히드록시나프틸기, 아미노나프틸기, N-메틸아미노나프틸기, N-에틸아미노나프틸기, N,N-디메틸아미노나프틸기, N,N-디에틸아미노나프틸기, 클로로나프틸기, 플루오로나프틸기, 디플루오로나프틸기, 트리플루오로메틸나프틸기, 비페닐기, 메틸비페닐기, 에틸비페닐기, 메톡시비페닐기, 에톡시비페닐기 등을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 비페닐기를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 지방족 탄화수소기, 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기의 치환기의 수로는, 0 내지 3을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 0 또는 1이며, 지방족 탄화수소기, 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기 상의 치환기로는 상기 1종 또는 2종 이상의 치환기가 각각 독립적으로 존재할 수 있다.
또한, 상기 n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
상기 화학식 1로 나타내는 화합물 중 바람직한 것으로는 상기 <2>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직한 것으로는 상기 <3>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을, 더욱 바람직한 것으로는 상기 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적절하게 예시할 수 있다. 상기 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물 중 바람직한 화합물을 구체적으로 예시하면, N-(o-톨루오일)시스테인산(화합물 1), N-(m-톨루오일)시스테인산(화합물 2), N-(p-톨루오일)시스테인산(화합물 3), N-(p-메톡시벤조일)시스테인산(화합물 4), N-(4-페닐벤조일)시스테인산(화합물 5), N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6), 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적절하게 예시할 수 있다. 이러한 화합물은 우수한 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 갖는다. 또한, 친수성 또는 친유성 매체에 대한 용해성이 우수하고, 피부 외용제 등으로의 제제화가 용이하며, 또한 제제 중에서의 안정성 및 피부 저류성이 우수하고, 제품화의 장해가 되는 냄새를 발생시키지 않고, 색소 침착의 예방 또는 개선에 우수한 효과를 발휘한다.
여기서 상기 <2>에 정의되는 화합물에 대해서 서술하면, 화학식에서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
상기 R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 구체예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 적절하게 예시할 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, 치환기로는, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알콕시기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알킬아미노기, 할로겐 원자, 할로겐화 알킬기(바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 가짐), 히드록시기, 아미노기 등을 적절하게 예시할 수 있다.
R3이 나타내는 기에 관해서 구체예를 들면, 피리딜기, 메틸피리딜기, 에틸피리딜기, 프로필피리딜기, 메톡시피리딜기, 에톡시피리딜기, 프로필옥시피리딜기, 히드록시피리딜기, 아미노피리딜기, N-메틸아미노피리딜기, N-에틸아미노피리딜기, N,N-디메틸아미노피리딜기, N,N-디에틸아미노피리딜기, 클로로피리딜기, 플루오로피리딜기, 디플루오로피리딜기, 트리플루오로메틸피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 프로필옥시페닐기, 히드록시페닐기, 아미노페닐기, N-메틸아미노페닐기, N-에틸아미노페닐기, N,N-디메틸아미노페닐기, N,N-디에틸아미노페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 디플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 메틸나프틸기, 에틸나프틸기, 프로필나프틸기, 메톡시나프틸기, 에톡시나프틸기, 프로필옥시나프틸기, 히드록시나프틸기, 아미노나프틸기, N-메틸아미노나프틸기, N-에틸아미노나프틸기, N,N-디메틸아미노나프틸기, N,N-디에틸아미노나프틸기, 클로로나프틸기, 플루오로나프틸기, 디플루오로나프틸기, 트리플루오로메틸나프틸기, 비페닐기, 메틸비페닐기, 에틸비페닐기, 메톡시비페닐기, 에톡시비페닐기 등을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 비페닐기를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기의 치환기의 수로는, 0 내지 3을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 0 또는 1이며, 지방족 탄화수소기, 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기 상의 치환기로는 상기 1종 또는 2종 이상의 치환기가 각각 독립적으로 존재할 수 있다.
또한, 상기 n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
상기 <2>에 정의되는 화합물 중, 상기 <3> 또는 <4>에 정의되는 화합물에 포함되지 않는 화합물을 구체적으로 예시하면, N-(페닐에틸카르보닐)시스테인산, N-(페닐프로필카르보닐)시스테인산, N-(벤질카르보닐)시스테인산, N-(메틸벤질카르보닐)시스테인산, N-(에틸벤질카르보닐)시스테인산, N-(프로필벤질카르보닐)시스테인산, N-(부틸벤질카르보닐)시스테인산, N-(메톡시벤질카르보닐)시스테인산, N-(에톡시벤질카르보닐)시스테인산, N-(프로필옥시벤질카르보닐)시스테인산, N-(부틸옥시벤질카르보닐)시스테인산, N-(히드록시벤질카르보닐)시스테인산, N-(아미노벤질카르보닐)시스테인산, N-(N'-메틸아미노벤질카르보닐)시스테인산, N-(N'-에틸아미노벤질카르보닐)시스테인산, N-(N',N'-디메틸아미노벤질카르보닐)시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노벤질카르보닐)시스테인산, N-(클로로벤질카르보닐)시스테인산, N-(플루오로벤질카르보닐)시스테인산, N-(디플루오로벤질카르보닐)시스테인산, N-(트리플루오로메틸벤질카르보닐)시스테인산, N-(페닐에틸카르보닐)시스테인산에틸에스테르, N-(페닐프로필카르보닐)시스테인산에틸에스테르, [N-(벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(메틸벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(에틸벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(메톡시벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(에톡시벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필옥시벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸옥시벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(히드록시벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(아미노벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-메틸아미노벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-에틸아미노벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디메틸아미노벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디에틸아미노벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(클로로벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(플루오로벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(디플루오로벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, [N-(트리플루오로메틸벤질카르보닐)시스테인산]에틸에스테르, N-(페닐에틸카르보닐)호모시스테인산, N-(페닐프로필카르보닐)호모시스테인산, N-(벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(메틸벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(에틸벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(프로필벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(부틸벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(메톡시벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(에톡시벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(프로필옥시벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(부틸옥시벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(히드록시벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(아미노벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(N'-메틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(N'-에틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(N',N'-디메틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(클로로벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(플루오로벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(디플루오로벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(트리플루오로메틸벤질카르보닐)호모시스테인산, N-(페닐에틸카르보닐)호모시스테인산에틸에스테르, N-(페닐프로필카르보닐)호모시스테인산에틸에스테르, [N-(벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(메틸벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에틸벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(메톡시벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에톡시벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필옥시벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸옥시벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(히드록시벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(아미노벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-메틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-에틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디메틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디에틸아미노벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(클로로벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(플루오로벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(디플루오로벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(트리플루오로메틸벤질카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적절하게 예시할 수 있다.
이와 같은 화합물은 우수한 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 갖는다. 또한, 친수성 또는 친유성 매체에 대한 용해성이 우수하고, 피부 외용제 등으로의 제제화가 용이하며, 또한 제제 중에서의 안정성 및 피부 저류성이 우수하고, 색소 침착의 예방 또는 개선에 우수한 효과를 발휘한다.
여기서 상기 <3>에 정의되는 화합물에 대해 서술하면, 화학식에서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0을 나타낸다.
상기 R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 구체예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 적절하게 예시할 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, 치환기로는, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알콕시기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알킬아미노기, 할로겐 원자, 할로겐화 알킬기(바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 가짐), 히드록시기, 아미노기 등을 적절하게 예시할 수 있다.
R3이 나타내는 기에 관해서 구체예를 들면, 피리딜기, 메틸피리딜기, 에틸피리딜기, 프로필피리딜기, 메톡시피리딜기, 에톡시피리딜기, 프로필옥시피리딜기, 히드록시피리딜기, 아미노피리딜기, N-메틸아미노피리딜기, N-에틸아미노피리딜기, N,N-디메틸아미노피리딜기, N,N-디에틸아미노피리딜기, 클로로피리딜기, 플루오로피리딜기, 디플루오로피리딜기, 트리플루오로메틸피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 프로필옥시페닐기, 히드록시페닐기, 아미노페닐기, N-메틸아미노페닐기, N-에틸아미노페닐기, N,N-디메틸아미노페닐기, N,N-디에틸아미노페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 디플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 메틸나프틸기, 에틸나프틸기, 프로필나프틸기, 메톡시나프틸기, 에톡시나프틸기, 프로필옥시나프틸기, 히드록시나프틸기, 아미노나프틸기, N-메틸아미노나프틸기, N-에틸아미노나프틸기, N,N-디메틸아미노나프틸기, N,N-디에틸아미노나프틸기, 클로로나프틸기, 플루오로나프틸기, 디플루오로나프틸기, 트리플루오로메틸나프틸기, 비페닐기, 메틸비페닐기, 에틸비페닐기, 메톡시비페닐기, 에톡시비페닐기 등을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 비페닐기를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기의 치환기의 수로는, 0 내지 3을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 0 또는 1이며, 지방족 탄화수소기, 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기 상의 치환기로는 상기 1종 또는 2종 이상의 치환기가 각각 독립적으로 존재할 수 있다.
또한, 상기 n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0을 나타낸다.
상기 <3>에 정의되는 화합물 중, 상기 <4>에 정의되는 화합물에 포함되지 않는 화합물을 구체적으로 예시하면, N-(벤조일)호모시스테인산, N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6), N-(에틸벤조일)호모시스테인산, N-(프로필벤조일)호모시스테인산, N-(부틸벤조일)호모시스테인산, N-(메톡시벤조일)호모시스테인산, N-(에톡시벤조일)호모시스테인산, N-(프로필옥시벤조일)호모시스테인산, N-(부틸옥시벤조일)호모시스테인산, N-(히드록시벤조일)호모시스테인산, N-(아미노벤조일)호모시스테인산, N-(N'-메틸아미노벤조일)호모시스테인산, N-(N'-에틸아미노벤조일)호모시스테인산, N-(N',N'-디메틸아민벤조일)호모시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노벤조일)호모시스테인산, N-(클로로벤조일)호모시스테인산, N-(플루오로벤조일)호모시스테인산, N-(디플루오로벤조일)호모시스테인산, N-(트리플루오로메틸벤조일)호모시스테인산, [N-(벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(톨루오일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에틸벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(메톡시벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에톡시벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필옥시벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸옥시벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(히드록시벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(아미노벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-메틸아미노벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-에틸아미노벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디메틸아민벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디에틸아미노벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(클로로벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(플루오로벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(디플루오로벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(트리플루오로메틸벤조일)호모시스테인산]에틸에스테르, N-(나프토일)호모시스테인산, N-(메틸나프토일)호모시스테인산, N-(에틸나프토일)호모시스테인산, N-(프로필나프토일)호모시스테인산, N-(부틸나프토일)호모시스테인산, N-(메톡시나프토일)호모시스테인산, N-(에톡시나프토일)호모시스테인산, N-(프로필옥시나프토일)호모시스테인산, N-(부틸옥시나프토일)호모시스테인산, N-(히드록시나프토일)호모시스테인산, N-(아미노나프토일)호모시스테인산, N-(N'-메틸아미노나프토일)호모시스테인산, N-(N'-에틸아미노나프토일)호모시스테인산, N-(N',N'-디메틸아민나프토일)호모시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노나프토일)호모시스테인산, N-(클로로나프토일)호모시스테인산, N-(플루오로나프토일)호모시스테인산, N-(디플루오로나프토일)호모시스테인산, N-(트리플루오로메틸나프토일)호모시스테인산, [N-(나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(메틸나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에틸나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(메톡시나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에톡시나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필옥시나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸옥시나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(히드록시나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(아미노나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-메틸아미노나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-에틸아미노나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디메틸아미노나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디에틸아미노나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(클로로나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(플루오로나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(디플루오로나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(트리플루오로메틸나프토일)호모시스테인산]에틸에스테르, N-(비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(메틸비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(에틸비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(프로필비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(부틸비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(메톡시비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(에톡시비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(프로필옥시비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(부틸옥시비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(히드록시비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(N'-메틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(N'-에틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(N',N'-디메틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(클로로비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(플루오로비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(디플루오로비페닐카르보닐)호모시스테인산, N-(트리플루오로메틸비페닐카르보닐)호모시스테인산, [N-(비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(메틸비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에틸비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(메톡시비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(에톡시비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(프로필옥시비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(부틸옥시비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(히드록시비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-메틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N'-에틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디메틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(N',N'-디에틸아미노비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(클로로비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(플루오로비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(디플루오로비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, [N-(트리플루오로메틸비페닐카르보닐)호모시스테인산]에틸에스테르, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 N-(o-톨루오일)호모시스테인산, N-(m-톨루오일)호모시스테인산, N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6), 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적절하게 예시할 수 있다.
이와 같은 화합물은 우수한 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 갖는다. 또한, 친수성 또는 친유성 매체에 대한 용해성이 우수하고, 피부 외용제 등으로의 제제화가 용이하며, 또한 제제 중에서의 안정성 및 피부 저류성이 우수하고, 색소 침착의 예방 또는 개선에 우수한 효과를 발휘한다.
여기서 상기 <4>에 정의되는 화합물에 대해서 서술하면, 화학식에서, R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, n은 1을 나타내고, m은 0을 나타낸다.
상기 R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 구체예를 들면, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 적절하게 예시할 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 R3은 비치환되거나 치환기를 갖는, 탄소수 5 내지 15의 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기를 나타내고, 치환기로는, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알콕시기, 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 갖는 알킬아미노기, 할로겐 원자, 할로겐화 알킬기(바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄를 가짐), 히드록시기, 아미노기 등을 적절하게 예시할 수 있다.
R3이 나타내는 기에 관해서 구체예를 들면, 피리딜기, 메틸피리딜기, 에틸피리딜기, 프로필피리딜기, 메톡시피리딜기, 에톡시피리딜기, 프로필옥시피리딜기, 히드록시피리딜기, 아미노피리딜기, N-메틸아미노피리딜기, N-에틸아미노피리딜기, N,N-디메틸아민피리딜기, N,N-디에틸아미노피리딜기, 클로로피리딜기, 플루오로피리딜기, 디플루오로피리딜기, 트리플루오로메틸피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 프로필옥시페닐기, 히드록시페닐기, 아미노페닐기, N-메틸아미노페닐기, N-에틸아미노페닐기, N,N-디메틸아미노페닐기, N,N-디에틸아미노페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 디플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 메틸나프틸기, 에틸나프틸기, 프로필나프틸기, 메톡시나프틸기, 에톡시나프틸기, 프로필옥시나프틸기, 히드록시나프틸기, 아미노나프틸기, N-메틸아미노나프틸기, N-에틸아미노나프틸기, N,N-디메틸아미노나프틸기, N,N-디에틸아미노나프틸기, 클로로나프틸기, 플루오로나프틸기, 디플루오로나프틸기, 트리플루오로메틸나프틸기, 비페닐기, 메틸비페닐기, 에틸비페닐기, 메톡시비페닐기, 에톡시비페닐기 등을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 플루오로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 나프틸기, 비페닐기를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기의 치환기의 수로는, 0 내지 3을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 0 또는 1이며, 지방족 탄화수소기, 방향족기, 다환 축합 방향족기 또는 복소환기 상의 치환기로는 상기 1종 또는 2종 이상의 치환기가 각각 독립적으로 존재할 수 있다.
또한, 상기 n은 1을 나타내고, m은 0을 나타낸다.
상기 <4>에 정의되는 화합물에 관해서 구체예를 들면, N-(피리딜카르보닐)시스테인산, N-(메틸피리딜카르보닐)시스테인산, N-(에틸피리딜카르보닐)시스테인산, N-(프로필피리딜카르보닐)시스테인산, N-(메톡시피리딜카르보닐)시스테인산, N-(에톡시피리딜카르보닐)시스테인산, N-(프로필옥시피리딜카르보닐)시스테인산, N-(히드록시피리딜카르보닐)시스테인산, N-(아미노피리딜카르보닐)시스테인산, N-(N'-메틸아미노피리딜카르보닐)시스테인산, N-(N'-에틸아미노피리딜카르보닐)시스테인산, N-(N',N'-디메틸아미노피리딜카르보닐)시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노피리딜카르보닐)시스테인산, N-(클로로피리딜카르보닐)시스테인산, N-(플루오로피리딜카르보닐)시스테인산, N-(트리플루오로메틸피리딜카르보닐)시스테인산, N-(벤조일)시스테인산, N-(o-톨루오일)시스테인산(화합물 1), N-(m-톨루오일)시스테인산(화합물 2), N-(p-톨루오일)시스테인산(화합물 3), N-(에틸벤조일)시스테인산, N-(프로필벤조일)시스테인산, N-(부틸벤조일)시스테인산, N-(o-메톡시벤조일)시스테인산, N-(m-메톡시벤조일)시스테인산, N-(p-메톡시벤조일)시스테인산(화합물 4), N-(에톡시벤조일)시스테인산, N-(프로필옥시벤조일)시스테인산, N-(부틸옥시벤조일)시스테인산, N-(히드록시벤조일)시스테인산, N-(아미노벤조일)시스테인산, N-(N'-메틸아미노벤조일)시스테인산, N-(N'-에틸아미노벤조일)시스테인산, N-(N',N'-디메틸아민벤조일)시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노벤조일)시스테인산, N-(클로로벤조일)시스테인산, N-(플루오로벤조일)시스테인산, N-(디플루오로벤조일)시스테인산, N-(트리플루오로메틸벤조일)시스테인산, N-(나프토일)시스테인산, N-(메틸나프토일)시스테인산, N-(에틸나프토일)시스테인산, N-(프로필나프토일)시스테인산, N-(부틸나프토일)시스테인산, N-(메톡시나프토일)시스테인산, N-(에톡시나프토일)시스테인산, N-(프로필옥시나프토일)시스테인산, N-(부틸옥시나프토일)시스테인산, N-(히드록시나프토일)시스테인산, N-(아미노나프토일)시스테인산, N-(N'-메틸아미노나프토일)시스테인산, N-(N'-에틸아미노나프토일)시스테인산, N-(N',N'-디메틸아미노나프토일)시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노나프토일)시스테인산, N-(클로로나프토일)시스테인산, N-(플루오로나프토일)시스테인산, N-(디플루오로나프토일)시스테인산, N-(트리플루오로메틸나프토일)시스테인산, N-(비페닐카르보닐)시스테인산(화합물 5), N-(메틸비페닐카르보닐)시스테인산, N-(에틸비페닐카르보닐)시스테인산, N-(프로필비페닐카르보닐)시스테인산, N-(부틸비페닐카르보닐)시스테인산, N-(메톡시비페닐카르보닐)시스테인산, N-(에톡시비페닐카르보닐)시스테인산, N-(프로필옥시비페닐카르보닐)시스테인산, N-(부틸옥시비페닐카르보닐)시스테인산, N-(히드록시비페닐카르보닐)시스테인산, N-(아미노비페닐카르보닐)시스테인산, N-(N'-메틸아미노비페닐카르보닐)시스테인산, N-(N'-에틸아미노비페닐카르보닐)시스테인산, N-(N',N'-디메틸아미노비페닐카르보닐)시스테인산, N-(N',N'-디에틸아미노비페닐카르보닐)시스테인산, N-(클로로비페닐카르보닐)시스테인산, N-(플루오로비페닐카르보닐)시스테인산, N-(디플루오로비페닐카르보닐)시스테인산, N-(트리플루오로메틸비페닐카르보닐)시스테인산, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 적절하게 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는 N-(o-톨루오일)시스테인산(화합물 1), N-(m-톨루오일)시스테인산(화합물 2), N-(p-톨루오일)시스테인산(화합물 3), N-(o-메톡시벤조일)시스테인산, N-(m-메톡시벤조일)시스테인산, N-(p-메톡시벤조일)시스테인산(화합물 4), N-(2-페닐벤조일)시스테인산, N-(3-페닐벤조일)시스테인산, N-(4-페닐벤조일)시스테인산(화합물 5)을 적절하게 예시할 수 있다.
이와 같은 화합물은 우수한 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 갖는다. 또한, 친수성 또는 친유성 매체에 대한 용해성이 우수하고, 피부 외용제 등으로의 제제화가 용이하며, 또한 제제 중에서의 안정성 및 피부 저류성이 우수하고, 색소 침착의 예방 또는 개선에 우수한 효과를 발휘한다.
이와 같은 화합물은 그의 이성체를 사용할 수 있으며, 이성체란, 예를 들어 광학 이성체 등의 입체 이성체다. 또한, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물에는, 라세미 화합물(DL체) 외에도, D체 및 L체의 광학 이성체가 존재한다. 이들 이성체는 모두 우수한 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 나타내는데, 생체에 대한 안전성 및 제제 중의 안정성 등에 의해 L체를 적절하게 예시할 수 있다.
상기 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 시판되고 있는 시스테인산, 호모시스테인산 및 그들의 유도체를 출발 원료로 해서 본 명세서 하기의 제조 방법, 및 예를 들어, 문헌["펩티드 합성의 기초와 실험(마루젠)"] 등에 기재된 방법에 따라서 탈보호, 커플링 및 보호기의 도입 반응을 행함으로써 제조할 수도 있다.
이와 같은 화합물은 그대로 색소 침착 예방 또는 개선제로서 사용할 수도 있지만, 약리학적으로 허용되는 산 또는 염기와 함께 처리해서 염의 형태로 변환하여 염으로서 사용하는 것도 가능하다. 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염 등의 광산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등의 유기산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염, 트리에틸아민염, 트리에탄올아민염, 암모늄염, 모노에탄올아민염, 피페리딘염 등의 유기 아민염, 리신염, 알긴산염 등의 염기성 아미노산염 등을 적절하게 예시할 수 있다.
이렇게 해서 얻어진 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 갖기 때문에, 피부 외용제의 유효 성분으로서 유용하다. 이러한 유효 성분의 약리 작용으로는, 멜라노사이트의 활성화 억제 작용, 티로시나아제 효소 저해 작용, 티로시나아제 유전자 발현 억제 작용, 티로시나아제 단백 발현 억제 작용, 티로시나아제 관련 단백 분해 작용 등의 티로시나아제 활성 저해 작용 등에 의해 멜라닌 생산을 억제하는 것이 추정되며, 그 때문에 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 발휘하는 것이 바람직하게 예시될 수 있다.
또한, 후기하는 시험예에 나타내는 바와 같이, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 상기 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 시험관내 평가계에서 우수한 멜라노사이트의 활성화 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다. 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 상기 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 이러한 멜라노사이트의 활성화 억제 작용 등에 기초하여 멜라닌 생산을 억제함으로써, 생체내 평가계에서, 확인된 색소 침착 억제 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 즉, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물, 상기 <2> 내지 <4>에게 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 색소 침착 예방 또는 개선제의 유효 성분으로서 유용하다.
또한, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에는, 색소 침착 예방 또는 개선 이외의 작용을 발휘하는 것도 존재한다. 그와 같은 작용의 발현을 목적으로 하여 함유하는 피부 외용제라도, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염으로서 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 주된 목적으로 하는 것이면, 본 발명의 효과를 이용하는 것이므로, 본 발명의 기술적 범위에 속한다. 또한, 본 발명의 피부 외용제는 색소 침착 예방 또는 개선용으로, "색소 침착 예방 또는 개선용"의 용도에는 색소 침착 예방 또는 개선에 의해 달성하고자 하는 목적을 주로 하는 용도, 예를 들어 "미백용", "검버섯 개선용" 등의 용도도 포함된다.
<본 발명의 피부 외용제>
본 발명의 피부 외용제는 상기 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 색소 침착 예방 또는 개선제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 색소 침착 예방 또는 개선 작용을 유효하게 발휘하기 위해서는, 화학식 1로 나타내는 화합물 및 <2> 내지 <4>에 정의되는 화합물, 그의 이성체 및/또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1종 내지는 2종 이상을, 피부 외용제 전량에 대하여, 총량으로 0.0001질량％ 내지 20질량％, 보다 바람직하게는 0.001질량％ 내지 10질량％, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 5질량％ 함유하는 것이 바람직하다. 피부 외용제 전량에 대한 함유량이 0.0001질량％보다 적으면, 색소 침착 예방 또는 개선 작용이 저하되고, 또한 20질량％를 초과하는 양을 사용하여도, 효과가 한계에 다다르기 때문에, 피부 외용제 전량에 대한 상기 함유량이 바람직하다.
본 발명의 피부 외용제에는, 상기 필수 성분 이외에, 통상 화장료로 사용되는 임의 성분을 함유시킬 수 있다. 이러한 임의 성분으로는, 스쿠알렌, 바셀린, 미소결정질 왁스 등의 탄화수소류, 호호바유, 카르나우바 왁스, 올레산옥틸도데실 등의 에스테르류, 올리브 오일, 우지(牛脂), 야자유 등의 트리글리세라이드류, 스테아르산, 올레산, 레티노산 등의 지방산, 올레일알코올, 스테아릴알코올, 옥틸도데칸올 등의 고급 알코올, 술포숙신산에스테르나 폴리옥시에틸렌알킬황산나트륨 등의 음이온 계면 활성제류, 알킬베타인염 등의 양쪽성 계면 활성제류, 디알킬암모늄염 등의 양이온 계면 활성제류, 소르비탄지방산에스테르, 지방산모노글리세라이드, 이들의 폴리옥시에틸렌 부가물, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르 등의 비이온 계면 활성제류, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 1,3-부탄디올 등의 다가 알코올류, 증점·겔화제, 산화 방지제, 자외선 흡수제, 색제, 방부제, 분체 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 피부 외용제의 제조는, 본 발명의 색소 침착 예방 또는 개선제 외에도, 통상법에 따라서 이들 성분을 처리함으로써 어려움 없이 이룰 수 있다.
이들 필수 성분, 임의 성분을 통상법에 따라서 처리하고, 로션, 유액, 에센스, 크림, 팩 화장료, 세정료 등으로 가공함으로써, 본 발명의 피부 외용제를 제조할 수 있다. 피부에 적응시킬 수 있는 제형이라면 어떠한 제형이라도 가능하지만, 유효 성분이 피부에 침투해서 효과를 발휘하기 때문에, 피부에 사용하기 익숙한, 로션, 유액, 크림, 에센스 등의 제형이 보다 바람직하다.
이하에, 본 발명에 대해 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명을 하지만, 본 발명이 이와 같은 실시예에만 한정되지 않음은 물론이다.
<실시예>
<제조예 1: 화합물 1의 L 이성체의 합성>
Figure 112012063985862-pct00009
N-(o-톨루오일)-L-시스테인산(화합물 1의 L 이성체)
L-시스테인산 3(g)(17.7mmol)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤), 테트라히드로푸란 18(mL)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 물 18(mL)을 100(mL) 가지형 플라스크에 넣은 후, 얼음욕으로 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후, 탄산칼륨 4.40(g)(31.6mmol)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤)를 첨가했다. o-톨루오일클로라이드 3.28(g)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)을 액온이 상승하지 않도록 순차 첨가했다. 첨가 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 교반했다. 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 염산으로 pH를 2 이하로 조정했다. 여액을 농축하고, 물(20ml)을 첨가했다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 결정을 아세톤으로 현세(懸洗)했다. 여과하여 취한 결정을 60℃에서 건조하여, 상기 구조를 갖는 화합물 1 0.78(g)(2.72mmol)을 얻었다. 시성치는 이하와 같다.
Figure 112012063985862-pct00010
<제조예 2: 화합물 2의 L 이성체의 합성>
Figure 112012063985862-pct00011
N-(m-톨루오일)-L-시스테인산(화합물 2의 L 이성체)
L-시스테인산 3(g)(17.7mmol)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤), 테트라히드로푸란 18(mL)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 및 물 18(mL)을 100(mL) 가지형 플라스크에 넣은 후, 얼음욕으로 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후, 탄산칼륨 4.40(g)(31.6mmol)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), m-톨루오일클로라이드 2.19(g)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)를 액온이 상승하지 않도록 순차 첨가했다. 얼음욕하에 1시간 반응시킨 후, m-톨루오일클로라이드 1.09(g)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)를 다시 첨가했다. 첨가 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 교반했다. 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 염산으로 pH를 2 이하로 조정했다. 여액을 농축하고, 물(18ml)을 첨가했다. 4℃에서 숙성한 후, 석출된 결정을 여과 분별했다. 얻어진 결정을 아세톤으로 현세하여 여과하여 취했다. 여과하여 취한 결정을 60℃에서 건조하여, 상기 구조를 갖는 화합물 2 1.65(g)(5.74mmol)를 얻었다. 시성치는 이하와 같다.
Figure 112012063985862-pct00012
<제조예 3: 화합물 3의 L 이성체의 합성>
Figure 112012063985862-pct00013
N-(p-톨루오일)-L-시스테인산(화합물 3의 L 이성체)
L-시스테인산 1수화물 5(g)(26.7mmol)(시그마알드리치사), 1,4-디옥산 20(mL)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 및 물 10(mL)을 100(mL) 가지형 플라스크에 넣은 후, 얼음욕으로 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 8(N) 수산화나트륨 수용액 10.7(mL), p-톨루오일클로라이드 3.36(mL)(시그마알드리치사)을 액온이 상승하지 않도록 순차 적하했다. 적하 종료 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 교반했다. 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 확인한 후, 1,4-디옥산을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 염산으로 pH를 2 이하로 조정했다. 얻어진 수용액을 동결 건조하여, 메탄올로 목적물을 추출했다. 메탄올을 감압 증류 제거한 후, 결정화하고 여과했다. 여과하여 취한 결정을 건조하여, 상기 구조를 갖는 화합물 3 5.79(g)(20.2mmol)를 얻었다. 시성치는 이하와 같다.
Figure 112012063985862-pct00014
<제조예 4: 화합물 4의 L 이성체의 합성>
Figure 112012063985862-pct00015
N-(p-메톡시벤조일)-L-시스테인산(화합물 4의 L 이성체)
L-시스테인산 2(g)(11.8mmol)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤), 테트라히드로푸란 12(mL)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 및 물 12(mL)를 100(mL) 가지형 플라스크에 넣은 후, 얼음욕으로 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후, 탄산칼륨 2.94(g)(21.3mmol)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 4-메톡시벤조일클로라이드 1.61(g)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)을 액온이 상승하지 않도록 순차 첨가했다. 얼음욕하에 1시간 반응시킨 후, 4-메톡시벤조일클로라이드 0.81(g)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)을 다시 첨가했다. 첨가 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 교반했다. 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 염산으로 pH를 2 이하로 조정했다. 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정했다. 여액을 농축하고, 다시 석출된 결정을 여과했다. 얻어진 결정을 합친 후, 아세톤으로 현세했다. 결정을 여과한 후, 여과하여 취한 결정을 60℃에서 건조하여, 상기 구조를 갖는 화합물 4 2.47(g)(8.14mmol)을 얻었다. 시성치는 이하와 같다.
Figure 112012063985862-pct00016
<제조예 5: 화합물 5의 L 이성체의 합성>
Figure 112012063985862-pct00017
(N-비페닐카르보닐)-L-시스테인산(화합물 5의 L 이성체)
L-시스테인산 2(g)(11.8mmol)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤), 테트라히드로푸란 12(mL)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 및 물 12(mL)를 100(mL) 가지형 플라스크에 넣은 후, 얼음욕으로 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후, 탄산칼륨 2.94(g)(21.3mmol)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 4-페닐벤조일클로라이드 2.05(g)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)를 액온이 상승하지 않도록 순차 첨가했다. 얼음욕하에 1.5시간 반응시킨 후, 4-페닐벤조일클로라이드 1.02(g)(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)를 다시 첨가했다. 첨가 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 교반했다. 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 염산으로 pH를 2 이하로 조정했다. 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정했다. 얻어진 결정을 아세톤으로 현세한 후, 여과했다. 여과하여 취한 결정을 60℃에서 건조하여, 상기 구조를 갖는 화합물 5 2.37(g)(6.78mmol)을 얻었다. 시성치는 이하와 같다.
Figure 112012063985862-pct00018
<제조예 6: 화합물 6의 합성>
Figure 112012063985862-pct00019
N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6)
DL-호모시스테인산 2(g)(10.9mmol)(시그마알드리치사), 테트라히드로푸란 12(mL)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤), 및 물 12(mL)를 100(mL) 가지형 플라스크에 넣은 후, 얼음욕으로 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후, 탄산칼륨 2.71(g)(19.6mmol)(와코쥰야쿠 고교 가부시키가이샤)을 첨가했다. p-톨루오일클로라이드 1.49(g)(시그마알드리치사)를 액온이 상승하지 않도록 순차 첨가했다. 얼음욕하에 1시간 반응시킨 후, p-톨루오일클로라이드 0.76(g)(시그마알드리치사)을 다시 첨가했다. 첨가 후, 얼음욕을 제거하고 실온에서 교반했다. 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 확인한 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후, 염산으로 pH를 2 이하로 조정했다. 용액을 여과한 후, 여액을 농축하고, 메탄올을 첨가했다. 석출된 결정을 여과 분별한 후, 물로 현세했다. 결정을 여과하고, 여과하여 취한 결정을 60℃에서 건조하여, 상기 구조를 갖는 화합물 6 1.95(g)(6.47mmol)를 얻었다. 시성치는 이하와 같다.
Figure 112012063985862-pct00020
<시험예 1： B파 자외선에 의한 인간 정상 멜라노사이트의 활성화에 대한 억제 효과 검토＞
B파 자외선에 의해 인간 정상 케라티노사이트로부터 생산, 방출되는 멜라노사이트 활성화 인자에 의한 멜라노사이트 활성화에 대한 각 화합물의 억제 효과를, 인간 정상 멜라노사이트의 세포 증식 작용을 지표로 검토했다.
24웰 플레이트에, 인간 정상 케라티노사이트(쿠라보)를 10×104개/웰의 밀도로 Humedia-KG2 배지(쿠라보)를 사용해서 파종하고, 24시간 배양했다.
평가 화합물을 100mM의 농도로 DMSO에 용해시키고, 이것을 Humedia-KG2 배지에서 1,000배 희석시킨 것을 시료 용액으로 했다. 또한, 양성 대조군용으로서 트라넥삼산을 100mM의 농도로 DMSO에 용해시키고, 이것을 Humedia-KG2 배지에서 1,000배 희석시킨 것을 양성 대조 시료 용액으로 했다. 또한 음성 대조군용으로서, DMSO를 Humedia-KG2 배지에서 1,000배 희석시킨 것을 음성 대조 시료 용액으로 했다. 각 화합물 모두 인간 정상 멜라노사이트의 세포 증식에 영향을 주지 않는 농도로 설정했다.
인간 정상 케라티노사이트의 배지를 소정 농도의 화합물을 포함한 Humedia-KG2 배지(시료 용액)로 교환하여, 24시간 더 배양했다. 그 후, 배지를 PBS(인산 완충 생리 식염수)로 교환하고, 자외선 램프(FL20S·E-30/DMR, 도시바 이료요힝)를 광원으로 해서 세포에 5mJ/cm2의 B파 자외선을 조사했다. 자외선 조사 후, PBS를 시료 용액으로 교환하고, 24시간 더 배양한 후 배양 상청을 회수했다.
인간 정상 멜라노사이트를 3×104개/웰의 밀도가 되도록, Medium254 배지(쿠라보)를 사용해서 96웰 플레이트에 파종하고, 24시간 배양했다. 그 후, 배지를 인간 정상 케라티노사이트로부터 회수한 배양 상청으로 교환하고, 24시간 더 배양했다. 24시간 배양 후, 0.5mg/mL의 3-(4,5-디메틸-2-티아조일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨브로마이드(MTT)를 함유하는 Humedia-KG2 배지로 교환하여, 3시간 배양했다.
포르마잔량은, 2-프로판올을 사용해서 용해한 세포 용해물의 570nm 및 690nm에서의 흡광도를 마이크로 플레이트 리더(Benchmark Plus, 바이오 래드)로 측정하여, 570nm의 흡광도에서 690nm의 흡광도를 뺌으로써 구했다.
각 화합물의 멜라노사이트 증식에 대한 억제 효과는, B파 자외선 조사 DMSO 첨가군(음성 대조군)의 흡광도를 100으로 했을 때의 포르마잔 생성율로서 백분율(％)로 나타냈다.
포르마잔 생성율이 낮을수록 멜라노사이트 증식율이 낮다고 판단할 수 있으며, 따라서 인간 정상 케라티노사이트로부터 생산, 방출되는 멜라노사이트 활성화 인자에 의한 멜라노사이트의 활성화에 대하여, 평가 화합물의 억제 역가가 크다고 판단할 수 있다.
Figure 112012063985862-pct00021
멜라노사이트 증식율은 3예의 평균 및 표준 편차를 나타냈다.
표 1의 결과에 따르면, 화합물에 따라 멜라노사이트 활성화 억제 역가에 차이는 있지만, 모든 화합물에서 우수한 억제 효과를 나타냈다. 따라서, 모든 화합물이 인간 정상 케라티노사이트로부터 생산, 방출되는 멜라노사이트 활성화 인자에 의한 멜라노사이트의 활성화에 대하여, 우수한 억제 작용을 갖는다는 것을 알았다.
<시험예 2: 유색 기니 피그를 사용한 화합물 3의 자외선 조사에 의한 색소 침착 억제 작용 평가>
유색 기니 피그 8마리의 등쪽 피부를 전기 이발기와 면도기로 제모 및 면도하고, 이 부위를 2×2cm의 조사창을 상하 좌우 2군데씩 총 4개 갖는 검은 천으로 덮은 후에, FL20S·E30 램프를 광원으로 해서 300mJ/cm2의 자외선을 조사했다. 이 조작을 시험 1, 3, 5, 8일에 반복해서 행하여, 4군데의 시험 부위에 색소 침착을 유도했다. 평가 화합물(화합물 3)을 0.5％(w/v)가 되도록 에탄올에 용해시켜 조제했다. 또한, 용매 대조군으로서 에탄올을 도포했다. 시험 1일째의 자외선 조사 종료시부터, 각 평가 화합물의 도포를 개시했다. 각 평가 화합물을 소정의 시험 부위에 1일 1회 30μL씩 도포하고, 이것을 6주일간(시험 42일째까지) 계속해서 실시했다. 도포 개시일(시험 1일째)의 자외선 조사 전 및 6주일 후(시험 43일째)에, 색채 색차계(CR-200, 코니카 미놀타 가부시키가이샤)를 사용해서 각 시험 부위의 피부 명도(L＊값)를 측정하고, 시험 43일째의 L＊값에서 자외선 조사 전의 L＊값을 뺀 ΔL＊값을 구했다. 결과를 표 2에 나타낸다. L＊값은 색소 침착의 정도가 강할수록 낮은 값이 되기 때문에, ΔL＊값이 클수록 색소 침착이 억제되었다고 판단할 수 있다. 이에 의해, 화합물 3은 피부에 도포했을 경우, 0.5％ 농도로 자외선에 의해 유도된 색소 침착을 명백하게 억제한다는 것을 알 수 있다.
Figure 112012063985862-pct00022
<실시예 1: 본 발명의 피부 외용제의 제조예 1>
표 3에 기재된 처방에 따라서, 본 발명의 피부 외용제인 화장료(로션)를 제작했다. 즉, 처방 성분을 80℃로 가열하고, 교반해서 용해시켜, 교반 냉각하여 화장료(로션 1)를 얻었다. 마찬가지로 하여, "본 발명의 화학식 1로 나타내는 화합물(화합물 3)"을 물로 치환한 비교예 1도 제작했다.
Figure 112012063985862-pct00023
<시험예 3:인간에게 있어서의 화장료(로션)의 자외선 조사에 의한 색소 침착 억제 효과>
로션 1 및 비교예 1의 화장료를 사용하여, 화합물 3의 색소 침착 억제 효과를 조사했다. 자유 의사로 참가한 패널리스트 25명의 상완 내측부에, 시험 첫날(1일째)에 1.5cm×1.5cm의 시험 부위를 2군데 마련하여, 시험 부위의 피부 명도(L＊값)를 색채 색차계(CR-300, 코니카 미놀타 가부시키가이샤)로 측정했다. 시험 첫날에 피부 명도를 측정한 후, 시험 부위에 최소 홍반량의 2배량(2MED)의 자외선을 1회 조사했다. 자외선 조사 종료 직후부터 1일 3회, 14일 연속해서, 각 시험 부위에 각 검체(로션 1 또는 비교예 1의 화장료)를 50μL 도포했다. 도포 종료 24시간 후(15일째)에 색채 색차계(CR-300, 코니카 미놀타 가부시키가이샤)로 각 시험 부위의 피부 명도(L＊값)를 측정하고, 시험 첫날의 L값에 대한 ΔL＊값을 산출했다. 결과를 표 4에 나타낸다. ΔL＊값은 색소 침착의 정도가 강할수록 낮은 값이 되기 때문에, ΔL＊값이 클수록 색소 침착이 억제되었다고 판단할 수 있다. 이에 의해, 본 발명의 피부 외용제인 화장료는 우수한 색소 침착 억제 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 이것은, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물(화합물 3)의 멜라닌 생산 억제 작용에 의한 것으로 생각된다.
Figure 112012063985862-pct00024
<실시예 2: 본 발명의 피부 외용제의 제조예 2>
표 5에 기재된 처방에 따라서, 유중수(油中水) 크림를 제조했다. 즉, 가, 나의 성분을 각각 80℃로 가열하고, 가에 나을 서서히 가하여 유화시키고, 균질기로 입자를 균일화한 후, 교반 냉각해서 화장료(크림 1)를 얻었다. 마찬가지로 하여, "본 발명의 상기 화학식 1로 나타내는 화합물(화합물 3)"을 물로 치환한 비교예 2의 크림, "본 발명의 상기 화학식 1로 나타내는 화합물(화합물 3)"을 알부틴으로 치환한 비교예 3도 제조했다.
Figure 112012063985862-pct00025
<시험예 4:인간에게 있어서의 화장료(크림)의 자외선 조사에 의한 색소 침착 억제 효과>
크림 1, 비교예 2 및 비교예 3의 화장료를 사용하여, 색소 침착 억제 효과를 조사했다. 자유 의사로 참가한 패널리스트 10명의 상완 내측부에 1.5cm×1.5cm의 부위를 상하 2단으로 나누어, 2군데씩 총 4군데 마련하고, 최소 홍반량(1MED)의 자외선 조사를 1일 1회, 3일 연속해서 3회 조사했다. 3회째의 자외선 조사 직후부터, 1일 3회, 28일 연속하여, 각 시험 부위에 각 검체(크림 1, 비교예 또는 비교예 3의 화장료) 50μL를 도포했다. 1 부위는 비처치 부위로 했다. 도포 종료 24시간 후(29일째)에 색채 색차계(CR-300, 코니카 미놀타 가부시키가이샤)로 각 시험 부위의 피부 명도(L＊값)를 측정하여, 비처치 부위의 L값에 대한 ΔL＊값을 산출했다. L＊값은 색소 침착의 정도가 강할수록 낮은 값이 된다. 따라서, ΔL＊값이 클수록 색소 침착이 억제되었다고 판단할 수 있다. 결과를 표 6에 나타낸다. 이에 의해, 본 발명의 피부 외용제인 화장료(크림 1)는 우수한 색소 침착 억제 효과를 가짐을 알 수 있다. 이것은, 크림 1에 함유되는 상기 화학식 1로 나타내는 화합물(화합물 3)의 색소 침착 억제 작용에 의한 것으로 생각된다.
Figure 112012063985862-pct00026
<산업상의 이용가능성>
본 발명은 미백용의 화장료 등의 피부 외용제에 응용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 입체 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상을 포함하는 색소 침착 예방 또는 개선제.
    <화학식 1>
    Figure 112017126235102-pct00027

    [화학식에서,
    R1은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 지방족 탄화수소기를 나타내고,
    R3은 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 프로필옥시페닐기 또는 비페닐기를 나타내고,
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0을 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    R2가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 색소 침착 예방 또는 개선제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    n이 1을 나타내는 것을 특징으로 하는 색소 침착 예방 또는 개선제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 나타내는 화합물이 N-(o-톨루오일)시스테인산(화합물 1), N-(m-톨루오일)시스테인산(화합물 2), N-(p-톨루오일)시스테인산(화합물 3), N-(p-메톡시벤조일)시스테인산(화합물 4), N-(4-페닐벤조일)시스테인산(화합물 5), N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6), 그의 입체 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 색소 침착 예방 또는 개선제.
    Figure 112017126235102-pct00028

    N-(o-톨루오일)시스테인산(화합물 1)
    Figure 112017126235102-pct00029

    N-(m-톨루오일)시스테인산(화합물 2)
    Figure 112017126235102-pct00030

    N-(p-톨루오일)시스테인산(화합물 3)
    Figure 112017126235102-pct00031

    N-(p-메톡시벤조일)시스테인산(화합물 4)
    Figure 112017126235102-pct00032

    N-(4-페닐벤조일)시스테인산(화합물 5)
    Figure 112017126235102-pct00033

    N-(p-톨루오일)호모시스테인산(화합물 6)
  6. 제1항의 색소 침착 예방 또는 개선제를 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 외용제.
  7. 제6항에 있어서, 피부 외용제 전량에 대하여, 상기 색소 침착 예방 또는 개선제를 0.0001질량％ 내지 20질량％ 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 외용제.
  8. 제6항에 있어서, 화장료 또는 의약 부외품인 것을 특징으로 하는 피부 외용제.
  9. 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 그의 입체 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 1 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 미백용 피부 외용제.
    <화학식 1>
    Figure 112017126235102-pct00035

    [화학식에서,
    R1은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 지방족 탄화수소기를 나타내고,
    R3은 페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, 프로필페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 프로필옥시페닐기 또는 비페닐기를 나타내고,
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, m은 0을 나타냄]
  10. 삭제
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