CN102686213A - 色素沉着预防或改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个目的是提供一种具有新的支架的色素沉着预防或改善剂和含有所述预防或改善剂作为组分的皮肤外用制剂。通过提供色素沉着预防或改善剂和含有所述预防或改善剂作为组分的皮肤外用制剂实现所述目的，所述预防或改善剂包含以下通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐：
Figure 764294DEST_PATH_IMAGE001
(1)，其中R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；R2表示氢原子、具有1-8个碳原子的取代或未取代的脂族烃基、具有5-12个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；n表示1或2的整数；和m表示0-3的整数。

Description

色素沉着预防或改善剂
技术领域
本发明涉及一种皮肤外用制剂，其优选可用于化妆品制剂(包括准-药物)。具体地，本发明涉及一种皮肤外用制剂，其特征在于含有色素沉着预防或改善剂，所述预防或改善剂包含以下通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。
其中R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基，R2表示氢原子、具有1-8个碳原子的取代或未取代的脂族烃基、具有5-12个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团，R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团，n表示1或2的整数，和m表示0-3的整数。
背景技术
在晒黑后在皮肤上引起的例如色素沉着、雀斑、黑斑病和老年斑存在的状态使得，由于在皮肤中色素细胞(黑色素细胞)的活化而极度促进黑色素产生。众所周知具有预防或改善上述皮肤色素疾病的发生和恶化的功能的组分为具有皮肤美白功能的化合物(皮肤美白剂)，包括例如抗坏血酸衍生物、过氧化氢、胶态硫、谷胱甘肽、氢醌和儿茶酚(参见，例如，非专利文献1和非专利文献2)。广泛使用共混有作为活性成分的上述组分的皮肤外用制剂。目前，已报道多种作用机理作为称为皮肤美白剂的化合物所具有的作用机理，包括例如酪氨酸酶抑制作用、酪氨酸酶-相关的蛋白降解和通过抑制黑色素细胞的树突伸长引起的黑色素转移抑制。相对于相应的作用机理，存在靶分子。为了表达高皮肤美白效果，与靶分子适当地相互作用的有机低分子量化合物是有用的。此外，与各靶分子适当地相互作用的有机低分子量化合物具有不同的结构特征，这取决于各靶分子。因此，为了最大化地利用有机低分子量化合物呈现的药理学作用，也关于化学结构的优化进行了许多研究。目前，关于皮肤美白剂的研究不局限于相对于现有的靶分子具有高效率和高选择性的化合物，并且研究拓宽至例如同时对多种皮肤美白靶分子起作用的化合物和具有新的作用机理的化合物。预期上述皮肤美白剂具有高皮肤美白作用。实际上，关于具有优良皮肤美白功能的化合物已进行筛分，同时寻找具有各种化学结构或药理学特征的有用的化合物。即使现在仍需要具有新的支架的任何皮肤美白剂。
在几乎所有的情况下，构成活体的蛋白由称为“必需氨基酸”的20种类型的具有不同的侧链的α-氨基酸组成。除了构成生物组分的功能以外，还报道了上述α-氨基酸的各种生物活性。此外，预期包括在上述α-氨基酸中并且在化学结构中各自具有硫原子的甲硫氨酸和半胱氨酸具有不同于其它α-氨基酸的由硫原子的特征引起的任何生物活性，并且它们适用于各种领域，包括例如药物、化妆品和食品。特别是，在化妆品领域，已报道例如用作毛发的还原组分(参见，例如，专利文献1)和涉及共混有甲硫氨酸和半胱氨酸的皮肤外用制剂的润湿组分(参见，例如，专利文献2)。N-乙酰基-L-半胱氨酸(其为半胱氨酸衍生物)代谢成为谷胱甘肽，谷胱甘肽为抗氧化剂。因此，N-乙酰基-L-半胱氨酸用作补充物。然而，当将在分子结构中包含硫原子的这种α-氨基酸衍生物施用于例如化妆品制剂时，出现问题，例如，使得氨基酸本身或组合物例如皮肤外用制剂不稳定，并且由于它们的分解产物引起不愉快的气味。另一方面，已知磺基丙氨酸和在其氮原子上具有脂族酰基的任何衍生物涉及例如油溶性基础材料(参见，例如，专利文献3)、表面活性剂(参见，例如，专利文献4)、粘液溶解活性和抗氧化功能(参见，例如，专利文献5)。此外，已知磺基丙氨酸的N-苄基衍生物涉及抗氧化功能(参见，例如，专利文献6)。然而，到本发明人知道的程度，不知道上述通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐具有色素沉着预防或改善作用。此外，到本发明人知道的程度，还不知道关注的化合物在亲水性或亲脂性介质中具有良好的溶解性，该化合物在化合物和药物制剂形式中极稳定，并且当将化合物用于化妆品制剂例如皮肤外用制剂等时，该化合物几乎不引起任何不愉快的气味。
前面的技术文献
专利文献：
专利文献1：JP2005-162699A；
专利文献2：JP2004-323401A；
专利文献3：JP05-117295A；
专利文献4：JP2002-145736A；
专利文献5：JP2005-530883A；
专利文献6：JP11-343235A。
非专利文献：
非专利文献1：“Usefulness of Cosmetics, Evaluation Techniques and Future Overview (化妆品的可用性、评价技术和前瞻性综述)”，Katsuhiko TAKEDA监修，由YAKUJI NIPPO LIMITED出版(2001)；
非专利文献2：Takayuki Omori，FRAGRANCE JOURNAL，增刊(特刊)，第14期，1995，118-126。
发明概述
在上述情况下作出本发明，本发明的一个目的是提供一种具有新的支架的色素沉着预防或改善剂和含有所述预防或改善剂作为组分的皮肤外用制剂，所述预防或改善剂优选可用于预防或改善色素沉着。
考虑前述情况，本发明人已重复进行大量努力，同时寻求新的色素沉着预防或改善剂，优选可用于化妆品制剂(条件是化妆品制剂包含准-药物)。结果是，已发现上述通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐在色素沉着的预防或改善作用方面优良。因此，已完成本发明。本发明如下所示。
<1> 一种色素沉着预防或改善剂，所述预防或改善剂包含以下通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐：
                                    (1)
[其中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子、具有1-8个碳原子的取代或未取代的脂族烃基、具有5-12个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1或2的整数，和m表示0-3的整数。]
<2> 如在<1>中所限定的色素沉着预防或改善剂，其中在通式(1)中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1或2的整数，和m表示0-3的整数。
<3> 如在<1>或<2>中所限定的色素沉着预防或改善剂，其中在通式(1)中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1或2的整数，和m表示0。
<4> 如在<1>至<3>中任一项所限定的色素沉着预防或改善剂，其中在通式(1)中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1，和m表示0。
<5> 如在<1>至<3>中任一项所限定的色素沉着预防或改善剂，其中通式(1)表示的化合物为N-(邻-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物1)、N-(间-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物2)、N-(对-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物3)、N-(对-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物4)、N-(4-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物5)、N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐：
Figure 969762DEST_PATH_IMAGE003
N-(邻-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物1)；
Figure 299725DEST_PATH_IMAGE004
N-(间-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物2)；
Figure 114097DEST_PATH_IMAGE005
N-(对-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物3)；
N-(对-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物4)；
Figure 282221DEST_PATH_IMAGE007
N-(4-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物5)；
Figure 153225DEST_PATH_IMAGE008
N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)。
<6> 一种皮肤外用制剂，所述外用制剂含有如在<1>至<5>中任一项所限定的色素沉着预防或改善剂。
<7> 如在<6>中所限定的皮肤外用制剂，其中相对于皮肤外用制剂的总量，包含0.0001%质量-20%质量的色素沉着预防或改善剂。
<8> 如在<6>或<7>中所限定的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂为化妆品制剂(条件是包含准-药物)。
<9> 一种用于皮肤美白的皮肤外用制剂，所述外用制剂含有通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。
<10> 用于预防或改善色素沉着的如上限定的通式(1)表示的化合物、如上限定的在<2>至<5>中所限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。
<11> 一种色素沉着预防或改善方法，所述方法包括向需要预防或改善色素沉着的对象施用如上限定的通式(1)表示的化合物，如上限定的<2>至<5>中所限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。
实施本发明的方式
<在本发明的皮肤外用制剂中作为必需组分的色素沉着预防或改善剂>
本发明的皮肤外用制剂的特征在于，皮肤外用制剂含有色素沉着预防或改善剂，所述预防或改善剂包含上述通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。除了淡化或消除已形成的色素沉着的色素沉着抑制效果以外，本发明的色素沉着预防或改善剂的效果还包括预防在将来形成色素沉着的效果。任何组分适用于本发明的色素沉着预防或改善剂，而没有任何特殊限制，条件是该组分存在于上述通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐中，并且该组分具有预防或改善色素沉着的效果。然而，更优选，在后面描述的“使用豚鼠的紫外线-诱导的色素沉着抑制测试”中可适当地举例说明具有抑制色素沉着的效果的组分。在上述色素沉着抑制测试中具有抑制色素沉着的效果的组分是指与对照组(溶剂对照组)相比，在给予待评价的物质的组中，证实抑制色素沉着的效果的组分。更优选，适宜提供与对照组相比，关于给予待评价的物质的组，证实抑制色素沉着的效果的统计学显著差异的组分。
现在将描述通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。在该式中，R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；R2表示氢原子、具有1-8个碳原子的取代或未取代的脂族烃基、具有5-12个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；n表示1或2的整数；和m表示0-3的整数。
上述R1表示氢原子或具有1-8个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的直链或支化烷基。具体实例可优选举例说明，例如，氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、正庚基和正辛基。更优选，可适当地举例说明氢原子、甲基和乙基。
R2表示氢原子、具有1-8个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的取代或未取代的脂族烃基，具有5-12个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团。关于取代基，可优选举例说明，例如，具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷氧基，烷氧基烷基(优选由含有具有1-4个碳原子的烷基链的烷氧基和具有1-4个碳原子的烷基组成)，含有具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的烷氧基的芳族或多环稠合的芳族基团(芳族基团或多环稠合的芳族基团优选为苯基或萘基)和羟基。
关于R2表示的基团，具体实例可优选举例说明，例如，氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、羟乙基、羟丙基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、苄基、甲基苄基、乙基苄基、丙基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、丙氧基苄基、苯基乙基、甲基苯基乙基、乙基苯基乙基、丙基苯基乙基、甲氧基苯基乙基、乙氧基苯基乙基、丙氧基苯基乙基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、萘基甲基、甲基萘基甲基、乙基萘基甲基、甲氧基萘基甲基、甲氧基萘基甲基、乙氧基萘基甲基、萘基乙基、甲基萘基乙基、乙基萘基乙基、甲氧基萘基乙基、乙氧基萘基乙基和联苯基。更优选，可适当地举例说明氢原子、甲基、乙基和苄基。
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团。关于取代基，可优选举例说明，例如，具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷氧基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷基氨基、卤素原子、卤代烷基(优选含有具有1-4个碳原子的烷基链)、羟基和氨基。
关于R3表示的基团，具体实例可优选举例说明，例如，吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羟基吡啶基、氨基吡啶基、N-甲基氨基吡啶基、N-乙基氨基吡啶基、N,N-二甲基氨基吡啶基、N,N-二乙基氨基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羟基苯基、氨基苯基、N-甲基氨基苯基、N-乙基氨基苯基、N,N-二甲基氨基苯基、N,N-二乙基氨基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羟基萘基、氨基萘基、N-甲基氨基萘基、N-乙基氨基萘基、N,N-二甲基氨基萘基、N,N-二乙基氨基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、联苯基、甲基联苯基、乙基联苯基、甲氧基联苯基和乙氧基联苯基。更优选，可适当地举例说明吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基和联苯基。
在脂族烃基、芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基的数量可优选举例说明为0-3，该数量更优选为0或1。可分别独立地存在一种或多种上述取代基作为在脂族烃基、芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基。
如上所述，n表示1或2的整数，和m表示0-3的整数。
优选可用作上述通式(1)表示的化合物的那些可优选举例说明为在上述<2>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。更优选可用的那些可优选举例说明为在上述<3>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。极更优选可用的那些可优选举例说明为在上述<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。包括在上述通式(1)表示的化合物和在<2>至<4>中限定的化合物中的优选的化合物具体举例说明为N-(邻-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物1)、N-(间-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物2)、N-(对-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物3)、N-(对-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物4)、N-(4-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物5)、N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。上述化合物具有优良的预防或改善色素沉着的效果。此外，化合物在亲水性或亲脂性溶剂中的溶解性优良，并且容易生产药物制剂例如皮肤外用制剂等。此外，化合物的皮肤保留性和在药物制剂中的稳定性优良，化合物不引起干扰产品识别的气味，并且化合物呈现优良的预防或改善色素沉着的效果。
现在将描述在上述<2>中限定的化合物。在该式中，R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；R2表示氢原子；R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；n表示1或2的整数；和m表示0-3的整数。
上述R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基。具体实例可优选举例说明，例如，氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。更优选，可适当地举例说明氢原子、甲基和乙基。
上述R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团。关于取代基，可优选举例说明，例如，具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷氧基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷基氨基、卤素原子、卤代烷基(优选含有具有1-4个碳原子的烷基链)、羟基和氨基。
关于R3表示的基团，具体实例可优选描述为，例如，吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羟基吡啶基、氨基吡啶基、N-甲基氨基吡啶基、N-乙基氨基吡啶基、N,N-二甲基氨基吡啶基、N,N-二乙基氨基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羟基苯基、氨基苯基、N-甲基氨基苯基、N-乙基氨基苯基、N,N-二甲基氨基苯基、N,N-二乙基氨基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羟基萘基、氨基萘基、N-甲基氨基萘基、N-乙基氨基萘基、N,N-二甲基氨基萘基、N,N-二乙基氨基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、联苯基、甲基联苯基、乙基联苯基、甲氧基联苯基和乙氧基联苯基。更优选，可适当地举例说明吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基和联苯基。
在芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基的数量可优选举例说明为0-3，该数量更优选为0或1。可分别独立地存在一种或多种上述取代基，作为在脂族烃基、芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基。
如上所述，n表示1或2的整数，和m表示0-3的整数。
具体举例说明不包括在上述<3>或<4>中限定的化合物中的在上述<2>中限定的化合物。可优选举例说明N-(苯基乙基羰基)磺基丙氨酸、N-(苯基丙基羰基)磺基丙氨酸、N-(苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(甲基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(乙基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(丙基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(丁基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(甲氧基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(乙氧基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(丙氧基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(丁氧基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(羟基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(氨基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(氯苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(氟苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(二氟苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(三氟甲基苄基羰基)磺基丙氨酸、N-(苯基乙基羰基)磺基丙氨酸乙酯、N-(苯基丙基羰基)磺基丙氨酸乙酯、[N-(苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲氧基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙氧基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙氧基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁氧基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(羟基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氨基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-甲基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-乙基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二甲基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二乙基氨基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氯苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氟苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(二氟苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、[N-(三氟甲基苄基羰基)磺基丙氨酸]乙酯、N-(苯基乙基羰基)高磺基丙氨酸、N-(苯基丙基羰基)高磺基丙氨酸、N-(苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(甲基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(乙基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丙基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丁基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(甲氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(乙氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丙氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丁氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(羟基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(氯苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(氟苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(二氟苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(三氟甲基苄基羰基)高磺基丙氨酸、N-(苯基乙基羰基)高磺基丙氨酸乙酯、N-(苯基丙基羰基)高磺基丙氨酸乙酯、[N-(苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁氧基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(羟基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-甲基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-乙基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二甲基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二乙基氨基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氯苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氟苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(二氟苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(三氟甲基苄基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。
上述化合物具有优良的预防或改善色素沉着的效果。此外，化合物在亲水性或亲脂性溶剂中的溶解性优良，并且容易生产药物制剂例如皮肤外用制剂等。此外，化合物的皮肤保留性和在制剂中的稳定性优良，并且化合物呈现优良的预防或改善色素沉着的效果。
现在将描述在上述<3>中限定的化合物。在该式中，R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；R2表示氢原子；R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；n表示1或2的整数；和m表示0。
上述R1表示氢原子或具有1-8个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的直链或支化烷基。具体实例可优选举例说明，例如，氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。更优选，可适当地举例说明氢原子、甲基和乙基。
上述R3表示取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或具有5-15个碳原子的取代或未取代的杂环基团。关于取代基，可优选举例说明，例如，具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷氧基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷基氨基、卤素原子、卤代烷基(优选含有具有1-4个碳原子的烷基链)、羟基和氨基。
关于R3表示的基团，具体实例可优选举例说明，例如，吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羟基吡啶基、氨基吡啶基、N-甲基氨基吡啶基、N-乙基氨基吡啶基、N,N-二甲基氨基吡啶基、N,N-二乙基氨基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羟基苯基、氨基苯基、N-甲基氨基苯基、N-乙基氨基苯基、N,N-二甲基氨基苯基、N,N-二乙基氨基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羟基萘基、氨基萘基、N-甲基氨基萘基、N-乙基氨基萘基、N,N-二甲基氨基萘基、N,N-二乙基氨基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、联苯基、甲基联苯基、乙基联苯基、甲氧基联苯基和乙氧基联苯基。更优选，可适当地举例说明吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基和联苯基。
在芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基的数量可优选举例说明为0-3，该数量更优选为0或1。可分别独立地存在一种或多种上述取代基，作为在脂族烃基、芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基。
如上所述，n表示1或2的整数，和m表示0。
具体举例说明不包括在上述<4>中限定的化合物中的在上述<3>中限定的化合物。可优选举例说明N-(苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)、N-(乙基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丙基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丁基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(甲氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(乙氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丙氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丁氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(羟基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(氯苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(氟苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(二氟苯甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(三氟甲基苯甲酰基)高磺基丙氨酸、[N-(苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲苯酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁氧基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(羟基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-甲基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-乙基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二甲基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二乙基氨基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氯苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氟苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(二氟苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(三氟甲基苯甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、N-(萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(甲基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(乙基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丙基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丁基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(甲氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(乙氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丙氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(丁氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(羟基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(氯萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(氟萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(二氟萘甲酰基)高磺基丙氨酸、N-(三氟甲基萘甲酰基)高磺基丙氨酸、[N-(萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁氧基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(羟基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-甲基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-乙基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二甲基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二乙基氨基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氯萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氟萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(二氟萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(三氟甲基萘甲酰基)高磺基丙氨酸]乙酯、N-(联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(甲基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(乙基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丙基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丁基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(甲氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(乙氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丙氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(丁氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(羟基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(氯联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(氟联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(二氟联苯基羰基)高磺基丙氨酸、N-(三氟甲基联苯基羰基)高磺基丙氨酸、[N-(联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(甲氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(乙氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丙氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(丁氧基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(羟基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-甲基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N'-乙基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二甲基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(N',N'-二乙基氨基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氯联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(氟联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(二氟联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、[N-(三氟甲基联苯基羰基)高磺基丙氨酸]乙酯、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。更优选，可适当地举例说明N-(邻-甲苯酰基)高磺基丙氨酸、N-(间-甲苯酰基)高磺基丙氨酸、N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。
上述化合物具有优良的预防或改善色素沉着的效果。此外，化合物在亲水性或亲脂性溶剂中的溶解性优良，并且容易生产药物制剂例如皮肤外用制剂等。此外，化合物的皮肤保留性和在制剂中的稳定性优良，并且化合物呈现优良的预防或改善色素沉着的效果。
现在将描述在上述<4>中限定的化合物。在该式中，R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；R2表示氢原子；R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；n表示1；和m表示0。
上述R1表示氢原子或具有1-8个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的直链或支化烷基。具体实例可优选举例说明，例如，氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。更优选，可适当地举例说明氢原子、甲基和乙基。
上述R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团。关于取代基，可优选举例说明，例如，具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷氧基、含有具有1-6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的烷基链的烷基氨基、卤素原子、卤代烷基(优选含有具有1-4个碳原子的烷基链)、羟基和氨基。
关于R3表示的基团，具体实例可优选举例说明，例如，吡啶基、甲基吡啶基、乙基吡啶基、丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、丙氧基吡啶基、羟基吡啶基、氨基吡啶基、N-甲基氨基吡啶基、N-乙基氨基吡啶基、N,N-二甲基氨基吡啶基、N,N-二乙基氨基吡啶基、氯吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、羟基苯基、氨基苯基、N-甲基氨基苯基、N-乙基氨基苯基、N,N-二甲基氨基苯基、N,N-二乙基氨基苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、甲氧基萘基、乙氧基萘基、丙氧基萘基、羟基萘基、氨基萘基、N-甲基氨基萘基、N-乙基氨基萘基、N,N-二甲基氨基萘基、N,N-二乙基氨基萘基、氯萘基、氟萘基、二氟萘基、三氟甲基萘基、联苯基、甲基联苯基、乙基联苯基、甲氧基联苯基和乙氧基联苯基。更优选，可优选举例说明吡啶基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基和联苯基。
在芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基的数量可优选举例说明为0-3，该数量更优选为0或1。可分别独立地存在一种或多种上述取代基，作为在脂族烃基、芳族基团、多环稠合的芳族基团或杂环基团上的取代基。
如上所述，n表示1，和m表示0。
关于在上述<4>中限定的化合物举例说明具体实例。可优选举例说明N-(吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(甲基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(乙基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(丙基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(甲氧基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(乙氧基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(丙氧基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(羟基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(氨基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(氯吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(氟吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(三氟甲基吡啶基羰基)磺基丙氨酸、N-(苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(邻-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物1)、N-(间-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物2)、N-(对-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物3)、N-(乙基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丙基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丁基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(邻-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(间-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(对-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物4)、N-(乙氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丙氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丁氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(羟基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(氨基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(氯苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(氟苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(二氟苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(三氟甲基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(甲基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(乙基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丙基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丁基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(甲氧基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(乙氧基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丙氧基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(丁氧基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(羟基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(氨基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(氯萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(氟萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(二氟萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(三氟甲基萘甲酰基)磺基丙氨酸、N-(联苯基羰基)磺基丙氨酸(化合物5)、N-(甲基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(乙基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(丙基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(丁基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(甲氧基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(乙氧基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(丙氧基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(丁氧基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(羟基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(氨基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(N'-甲基氨基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(N'-乙基氨基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二甲基氨基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(N',N'-二乙基氨基联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(氯联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(氟联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(二氟联苯基羰基)磺基丙氨酸、N-(三氟甲基联苯基羰基)磺基丙氨酸、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。更优选，可适当地举例说明N-(邻-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物1)、N-(间-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物2)、N-(对-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物3)、N-(邻-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(间-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(对-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物4)、N-(2-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸、N-(3-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸和N-(4-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物5)。
上述化合物具有优良的预防或改善色素沉着的效果。此外，化合物在亲水性或亲脂性溶剂中的溶解性优良，并且容易生产药物制剂例如皮肤外用制剂等。此外，化合物的皮肤保留性和在制剂中的稳定性优良，并且化合物呈现优良的预防或改善色素沉着的效果。
关于上述化合物，可使用它们的异构体。异构体例如为立体异构体，例如，光学异构体。此外，关于上述通式(1)表示的化合物和在<2>至<4>中限定的化合物中的每一种，除了外消旋化合物(DL-异构体)以外，还存在D-异构体和L-异构体的光学异构体。任一种异构体呈现优良的预防或改善色素沉着的效果。然而，考虑到例如活体的安全性和在药物制剂中的稳定性，可优选举例说明L-异构体。
上述通式(1)表示的化合物、在<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐还可由市售可得的磺基丙氨酸、高磺基丙氨酸和/或它们的衍生物起始，通过脱保护、偶联和保护反应，根据在本说明书中描述的以下生产方法或在“Fundamental and Experiments for Peptide synthesis (肽合成的基础和实验) (MARUZEN)”中描述的通常的方法等来制备。
也可直接使用上述化合物作为色素沉着预防或改善剂。此外，还可在通过与药理学上可接受的酸或碱一起处理而将它们转化为盐形式之后，作为盐使用。可优选举例说明，例如，无机酸盐，包括例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和碳酸盐；有机酸盐，包括例如马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；碱金属盐，包括例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，包括例如钙盐和镁盐；有机胺盐，包括例如三乙胺盐、三乙醇胺盐、铵盐、单乙醇胺盐和哌啶盐；和碱性氨基酸盐，包括例如赖氨酸盐和海藻酸盐。
如上所述得到的通式(1)表示的化合物、在<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐具有优良的预防或改善色素沉着的效果。因此，它们可用作皮肤外用制剂的活性成分。关于上述活性成分的药理学作用，估计它们的预防或改善活性由通过黑色素细胞活化抑制活性抑制黑色素产生引起，所述活性例如酪氨酸酶活性抑制活性，例如酪氨酸酶抑制活性、酪氨酸酶基因表达抑制活性、酪氨酸酶蛋白表达抑制活性和酪氨酸酶-相关的蛋白降解活性。
如在后面的测试实施例中所示，上述通式(1)表示的化合物，在上述<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐已证实在体外评价系统中具有优良的抑制黑色素细胞的活化的效果。例如，基于如上所述抑制黑色素细胞活化的作用，通过抑制黑色素产生，认为上述通式(1)表示的化合物、在上述<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐在体内评价系统中呈现证实的抑制色素沉着的效果。也就是说，上述通式(1)表示的化合物、在上述<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐可用作色素沉着预防或改善剂的活性成分。
提供预防或改善色素沉着的效果以外的任何效果的任何化合物也存在于上述通式(1)表示的化合物、在<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐中。因为利用本发明的效果，为了表达上述效果而含有上述化合物的任何皮肤外用制剂也属于本发明的技术范围，条件是其主要目的是提供预防或改善色素沉着的效果作为上述通式(1)表示的化合物、在<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐的效果。提供本发明的皮肤外用制剂来预防或改善色素沉着。“预防或改善色素沉着”的目的还包括具有旨在通过预防或改善色素沉着而实现的任何主要目标的目的，例如，用于“皮肤美白”和“色素沉着斑点改善”等的目的。
<本发明的皮肤外用制剂>
本发明的皮肤外用制剂的特征在于，皮肤外用制剂含有色素沉着预防或改善剂，所述预防或改善剂包含上述通式(1)表示的化合物、在<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐中的任一种。
为了有效表达通式(1)表示的化合物、在<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐的预防或改善色素沉着的效果，优选含有一种或多种选自通式(1)表示的化合物、在<2>至<4>中限定的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐的物类，相对于皮肤外用制剂的总量，其总量为0.0001%质量-20%质量，更优选0.001%质量-10%质量，还更优选0.005-5%质量。如果相对于皮肤外用制剂的总量的含量小于0.0001%质量，则预防或改善色素沉着的作用降低。另一方面，即使使用超过20%质量的量，效果也达到稳定状态。因此，优选相对于皮肤外用制剂的总量采用上述含量。
在本发明的皮肤外用制剂中，可含有除上述必需组分以外的通常用于化妆品制剂的任何任意组分。关于上述任意组分，可含有，例如，烃，包括例如角鲨烷、凡士林和微晶蜡；酯，包括例如霍霍巴油、巴西棕榈蜡和辛基十二烷基油酸酯；甘油三酯，包括例如橄榄油、牛油和椰子油；脂肪酸，包括例如硬脂酸、油酸和视黄酸；高级醇，包括例如油醇、十八烷醇和辛基十二烷醇；阴离子表面活性剂，包括例如磺基琥珀酸酯和聚氧乙烯烷基硫酸钠；两性表面活性剂，包括例如烷基甜菜碱；阳离子表面活性剂，包括例如二烷基铵；非离子表面活性剂，包括例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸单酸甘油酯、它们的聚氧乙烯加合物、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯脂肪酸酯；多元醇，包括例如聚乙二醇、甘油和1,3-丁二醇；增稠剂/胶凝剂；抗氧化剂；紫外吸收剂；着色材料；防腐剂；和粉末。除了本发明的色素沉着预防或改善剂以外，根据通常的方法，通过处理上述组分，可没有任何困难地生产本发明的皮肤外用制剂。
本发明的皮肤外用制剂可如下生产：根据通常的方法处理必需组分和任意组分，加工组分，例如，成为化妆水、乳液、香精、膏霜、面膜化妆品制剂或洗涤制剂。可采用任何形式的皮肤外用制剂，条件是其可施用于皮肤。由于活性成分渗透至皮肤内以表达效果，更优选使用顺应皮肤的外用制剂形式，例如化妆水、乳液、膏霜、香精等。
以下通过实施例举例说明来更详细地说明本发明。然而，当然本发明不仅仅局限于以下描述的实施例。
实施例
<生产实施例1：化合物1的L-异构体的合成>
Figure 759787DEST_PATH_IMAGE009
N-(邻-甲苯酰基)-L-磺基丙氨酸(化合物1的L-异构体)
在体积为100 (mL)的回收烧瓶中放置3 (g) (17.7 mmol)的L-磺基丙氨酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、四氢呋喃18 (mL) (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和18 (mL)的水，随后将烧瓶在冰浴中冷却。冷却充分进行后，加入碳酸钾4.40 (g) (31.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。逐渐加入邻-甲苯酰氯3.28 (g) (Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，使得反应混合物的温度不升高。加入后，将冰浴移除，将反应混合物于室温下搅拌。通过薄层层析法证实反应的进展，随后减压蒸发四氢呋喃。所得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，随后使用盐酸将pH调节至不大于2。将滤液浓缩，向其中加入水(20 ml)。通过过滤得到沉淀的晶体，晶体经历用丙酮洗涤。将滤出的晶体于60℃下干燥，以得到0.78 (g) (2.72 mmol)具有上述结构的化合物1。特征值如下。
1H-NMR (D2O)：δ 2.31 (3H，s)，3.42 (2H，m)，4.86 (1H，m)，7.24 (2H，m)，7.35 (2H，m)。
FAB-MS (负离子模式)：M/z=286 ([M-H]-)。
<生产实施例2：化合物2的L-异构体的合成>
Figure 753151DEST_PATH_IMAGE010
N-(间-甲苯酰基)-L-磺基丙氨酸(化合物2的L-异构体)
在体积为100 (mL)的回收烧瓶中放置3 (g) (17.7 mmol)的L-磺基丙氨酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.）、18 (mL)的四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和18 (mL)的水，随后将烧瓶在冰浴中冷却。冷却充分进行后，依次加入碳酸钾4.40 (g) (31.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和间-甲苯酰氯2.19 (g) (Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，使得反应混合物的温度不升高。反应在冰浴中进行1小时，随后加入间-甲苯酰氯1.09 (g) (Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。加入后，将冰浴移除，将反应混合物于室温下搅拌。通过薄层层析法证实反应的进展，随后减压蒸发四氢呋喃。所得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，随后使用盐酸将pH调节至不大于2。将滤液浓缩，向其中加入水(18 ml)。于4℃下进行老化后，通过过滤分离沉淀的晶体。所得到的晶体经历用丙酮洗涤，接着过滤。将滤出的晶体于60℃下干燥，以得到1.65 (g) (5.74 mmol)具有上述结构的化合物2。特征值如下。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.36 (3H，s)，2.94 (2H，m)，4.41 (1H，m)，7.36 (2H，d)，7.58 (2H，t)，8.84 (1H，d)，12.5 (1H，bs)。
FAB-MS (负离子模式)：M/z=286 ([M-H]-)。
<生产实施例3：化合物3的L-异构体的合成>
Figure 445164DEST_PATH_IMAGE011
N-(对-甲苯酰基)-L-磺基丙氨酸(化合物3的L-异构体)
在体积为100 (mL)的回收烧瓶中放置5 (g) (26.7 mmol)的一水合L-磺基丙氨酸(Sigma-Aldrich Co.)、20 (mL)的1,4-二氧六环(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10 (mL)的水，随后将烧瓶在冰浴中冷却。冷却充分进行后，依次逐滴加入8 (N)氢氧化钠水溶液10.7 (mL)和对-甲苯酰氯3.36 (mL) (Sigma-Aldrich Corporation)，使得反应混合物的温度不升高。逐滴加入完成后，将冰浴移除，将反应混合物于室温下搅拌。通过薄层层析法证实反应的进展，随后减压蒸发1,4-二氧六环。所得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，随后使用盐酸将pH调节至不大于2。所得到的水溶液通过冷冻干燥进行干燥，目标物质用甲醇萃取。减压蒸发甲醇，随后进行结晶，接着过滤。将滤出的晶体干燥，以得到5.79 (g) (20.2 mmol)具有上述结构的化合物3。特征值如下。
1H-NMR (D2O)：δ 2.32 (3H，s)，3.46 (2H，m)，4.87 (1H，m)，7.25 (2H，d)，7.64 (2H，d)。
FAB-MS (负离子模式)：M/z=286 ([M-H]-)，308 ([M+Na-H]-)。
<生产实施例4：化合物4的L-异构体的合成>
Figure 119859DEST_PATH_IMAGE012
N-(对-甲氧基苯甲酰基)-L-磺基丙氨酸(化合物4的L-异构体)
在体积为100 (mL)的回收烧瓶中放置2 (g) (11.8 mmol)的L-磺基丙氨酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、12 (mL)的四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和12 (mL)的水，随后将烧瓶在冰浴中冷却。冷却充分进行后，依次加入碳酸钾2.94 (g) (21.3 mmol) (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和4-甲氧基苯甲酰氯1.61 (g) (Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，使得反应混合物的温度不升高。反应在冰浴中进行1小时，随后再次加入4-甲氧基苯甲酰氯0.81 (g) (Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。加入后，将冰浴移除，将反应混合物于室温下搅拌。通过薄层层析法证实反应的进展，随后减压蒸发四氢呋喃。所得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，随后使用盐酸将pH调节至不大于2。将沉淀的晶体过滤，水洗。将滤液浓缩，将再次沉淀的晶体过滤。将所得到的晶体合并，随后经历用丙酮洗涤。将晶体过滤，随后将滤出的晶体于60℃下干燥，以得到2.47 (g) (8.14 mmol)具有上述结构的化合物4。特征值如下。
1H-NMR (D2O)：δ 3.45 (2H，m)，3.81 (3H，s)，4.85 (1H，m)，7.00 (2H，d)，7.72 (2H，d)。
FAB-MS (负离子模式)：M/z=302 ([M-H]-)。
<生产实施例5：化合物5的L-异构体的合成>
Figure 643244DEST_PATH_IMAGE013
(N-联苯基羰基)-L-磺基丙氨酸(化合物5的L-异构体)
在体积为100 (mL)的回收烧瓶中放置2 (g) (11.8 mmol)的L-磺基丙氨酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、12 (mL)的四氢呋喃（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和12 (mL)的水，随后将烧瓶在冰浴中冷却。冷却充分进行后，依次加入碳酸钾2.94 (g) (21.3 mmol) (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和4-苯基苯甲酰氯2.05 (g) (Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)，使得反应混合物的温度不升高。反应在冰浴中进行1.5小时，随后再次加入4-苯基苯甲酰氯1.02 (g) (Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。加入后，将冰浴移除，将反应混合物于室温下搅拌。通过薄层层析法证实反应的进展，随后减压蒸发四氢呋喃。所得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，随后使用盐酸将pH调节至不大于2。将沉淀的晶体过滤，水洗。所得到的晶体经历用丙酮洗涤，接着过滤。将滤出的晶体于60℃下干燥，以得到2.37 (g) (6.78 mmol)具有上述结构的化合物5。特征值如下。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.96 (2H，m)，4.54 (1H，q)，7.42 (1H，m)，7.51 (2H，m)，7.74 (2H，d)，7.80 (2H，d)，7.90 (2H，d)，8.94 (1H，d)。
FAB-MS (负离子模式)：M/z=348 ([M-H]-)。
<生产实施例6：化合物6的合成>
N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)
在体积为100 (mL)的回收烧瓶中放置2 (g) (10.9 mmol)的DL-高磺基丙氨酸(Sigma-Aldrich Co.)、12 (mL)的四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和12 (mL)的水，随后将烧瓶在冰浴中冷却。冷却充分进行后，加入碳酸钾2.71 (g) (19.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。逐渐加入对-甲苯酰氯1.49 (g) (Sigma-Aldrich Corporation)，使得反应混合物的温度不升高。反应在冰浴中进行1小时，随后再次加入对-甲苯酰氯0.76 (g) (Sigma-Aldrich Corporation)。加入后，将冰浴移除，将反应混合物于室温下搅拌。通过薄层层析法证实反应的进展，随后减压蒸发四氢呋喃。所得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，随后使用盐酸将pH调节至不大于2。将溶液过滤，随后将滤液浓缩，向其中加入甲醇。通过过滤分离沉淀的晶体，随后经历水洗。将晶体过滤，将滤出的晶体于60℃下干燥，以得到1.95 (g) (6.47 mmol)具有上述结构的化合物6。特征值如下。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.12 (2H，m)，2.35 (3H，s)，2.57 (2H，t)，4.37 (1H，m)，7.26 (2H，d)，7.79 (2H，d)，9.02 (1H，d)。
FAB-MS (负离子模式)：M/z=300 ([M-H]-)。
<测试实施例1：使用正常的人黑色素细胞的UVB-诱导的细胞活化抑制测试>
使用正常的人黑色素细胞的细胞增殖的指数，评价化合物对通过紫外线B (UVB)由正常的人角质化细胞生产和释放的活化因子活化黑色素细胞的抑制效果。
在24-孔板中，以10×104细胞/孔的浓度将正常的人角质化细胞(Kurabo Industries，Ltd.)接种Humedia-KG2培养基(Kurabo Industries，Ltd.)。随后，将细胞培养24小时。
化合物以100 mM的浓度溶解于DMSO中，使用Humedia-KG2培养基将其稀释1,000倍，并用作样品溶液。关于阳性对照组，将凝血酸以100 mM的浓度溶解于DMSO中，使用Humedia-KG2培养基将其稀释1,000倍作为阳性对照样品溶液。关于阴性对照组，使用Humedia-KG2培养基将DMSO稀释1,000倍作为阴性对照样品溶液。调节化合物的浓度，使得它们不抑制细胞的增殖。
将正常的人角质化细胞的培养基交换为含有预定浓度的化合物的Humedia-KG2培养基(样品溶液)，将细胞再培养24小时。之后，将培养基交换为PBS (磷酸缓冲盐水)，通过使用紫外灯(FL20S?E-30/DMR，Toshiba Medical Supply Co.，Ltd.)作为光源，以5 mJ/cm2使用紫外线B (UVB)辐照细胞。紫外辐射后，将PBS交换为样品溶液。将细胞再培养24小时，随后收集条件培养基。将正常的人黑色素细胞以3×104细胞/孔的浓度通过Medium 254 (Kurabo Industries，Ltd.)培养基在96-孔板中接种。将细胞培养24小时。之后，将培养基交换为由正常的人角质化细胞收集的条件培养基，将细胞再培养24小时。24小时后，将培养基交换为含有0.5 mg/mL的3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴化鎓(MTT)的Humedia-KG2培养基，并培养3小时。
通过从在570 nm下的吸光度减去在690 nm下的吸光度，使用微量培养板读数器(Benchmark Plus，Bio-Rad)，通过在570 nm和690 nm下2-丙醇溶解的细胞溶解物的吸光度，测量甲?量。
当将加入DMSO并进行UVB辐照的阴性对照组的吸光度定义为100%时，计算每一种化合物对黑色素细胞增殖的抑制效果作为甲?产生比率(%)。
可评价，甲?小的产生比率显示黑色素细胞增殖低。因此，甲?小的产生比率意味着，针对通过由角质化细胞释放的黑色素细胞活化因子对黑色素细胞的活化，化合物的抑制效果强。
表1
Figure 255326DEST_PATH_IMAGE015
黑色素细胞增殖比率显示3个样品的平均值±S.D.。
表１显示所有这些化合物具有优良的抑制效果，但是化合物的抑制效果不同。因此，揭示所有的化合物具有优良的对由正常的人角质化细胞生产和释放的活化因子引起的黑色素细胞的活化的抑制效果。
<测试实施例2：使用豚鼠的紫外线-诱导的色素沉着抑制测试>
使用电动推子和剃刀对八只着色的豚鼠中的每一只的背部皮肤进行除毛和剃毛，将每一个部位覆盖黑布，该黑布具有共4个(两个在上和下，两个在右和左)尺寸为2×2 cm的辐照窗口，随后使用FL20S?E30灯作为光源，使用300 mJ/cm2的紫外线辐照。在开始测试后的第1、3、5和8天重复操作，以诱导在四个测试部位上的色素沉着。以0.5% (w/v)的浓度将化合物3溶解于乙醇中，以制备施用样品。此外，作为对照，单独使用乙醇作为施用样品。在紫外辐射后，在测试的第一天，开始施用样品。以30μL的量一天一次，向预定的测试部位施用相应的样品，该施用持续6周(直至测试的第42天)。在开始施用当天(第1天)紫外辐射之前和6周后(在测试的第43天)，通过比色计(CR-200，Konica Minolta Holdings，Inc.)测量每一个测试部位的皮肤亮度(L*值)，通过从在测试的第43天的L*值减去在紫外辐射前的L*值，计算?L*值。表2显示结果。当色素沉着的程度变得更强时，?L*值变得更小。因此，可评价，当?L*值变得较大(高数值)时，更加抑制色素沉着。结果揭示，当施用于皮肤时，化合物3在0.5%浓度下明显地抑制通过紫外线诱导的色素沉着。
表2
测试样品　　　　　　　　　浓度　　　　　　　　　　△L*值
溶剂对照组　　　　　　　　　-　　　　　　　　　　-10.07±0.78
化合物3　　　　　　　　　　0.5%　　　　　　　　　-8.88±0.54
△L*值表示8只动物的“平均值±标准偏差”。
<实施例1：本发明的皮肤外用制剂的生产实施例1>
根据示于表3的制剂制备化妆品(化妆水)，其为本发明的皮肤外用制剂。也就是，将制剂组分加热至80℃，搅拌，溶解和通过搅拌冷却，以得到化妆水1。采用与上述相同的方式，通过用水代替“本发明的通式(1)表示的化合物(化合物3)”，制备对比实施例1的化妆水。
表3
Figure 468133DEST_PATH_IMAGE016
<测试实施例3：化妆品(化妆水)对在人类中紫外线-诱导的色素沉着的抑制效果>
通过使用化妆水1和对比实施例1的化妆品制剂研究化合物3对色素沉着的抑制效果。在测试开始的那天(第1天)，将各自具有1.5 cm×1.5 cm尺寸的两个部位设定在每一个志愿者小组成员的上臂的内侧。通过比色计(CR-300，Konica Minolta Holdings，Inc.)测量每一个测试部位的皮肤亮度(L*值)。在测试开始的那天测量部位的皮肤亮度之后，以两倍于最小红斑剂量(2 MED)使用紫外线辐照部位。从在完成辐照后的第一天开始，将50 μL每一种样品(化妆水1和对比实施例1)施用于预定测试部位，一天三次，连续14天。完成施用后24小时(在第15天），使用比色计(CR-300，Konica Minolta Holdings，Inc.)测量每一个测试部位的皮肤亮度(L*值)，基于未经处理的部位的L值计算?L*值。表4显示结果。当色素沉着的程度变得更强时，?L*值变得更小。因此，可评价，当?L*值变得较大(高数值)时，更加抑制色素沉着。事实表明，为本发明的皮肤外用制剂的化妆水1具有优良的色素沉着抑制效果。认为这是通过上述本发明的通式(1)表示的化合物(化合物3)对黑色素产生的抑制效果提供的。
表4
Figure 49287DEST_PATH_IMAGE017
<实施例2：本发明的皮肤外用制剂的生产实施例2>
根据示于表5的制剂制备油包水型膏霜。具体地，将A和B的组分分别加热至80℃，将B的组分逐渐加入到A的组分中，随后通过均化器使乳化的颗粒均化，以得到膏霜1。采用与上述相同的方式，通过用水代替“本发明的通式(1)表示的化合物(化合物3)”制备对比实施例2的膏霜，通过用熊果苷代替“本发明的通式(1)表示的化合物(化合物3)”制备对比实施例3的膏霜。
表5
Figure 384453DEST_PATH_IMAGE018
<测试实施例4：化妆品(膏霜)对在人类中紫外线-诱导的色素沉着的抑制效果>
检验膏霜1和对比实施例2和对比实施例3的化妆品对色素沉着的抑制效果。将各自具有1.5 cm×1.5 cm尺寸的四个部位(分别分成上部或下部)设定在10个志愿者小组成员的每一个的上臂的内侧。以最小红斑剂量(1 MED)使用紫外线辐照部位，一天一次，连续3天，即，3次。在第三次紫外辐射后，将50 μL每一种样品(膏霜1、对比实施例2和对比实施例3)施用于预定测试部位，一天三次，连续28天。一个部位未经处理。完成施用后24小时(在第29天），使用比色计(CR-300，Konica Minolta Holdings，Inc.)测量每一个测试部位的皮肤亮度(L*值)，基于未经处理的部位的L值计算?L*值。当色素沉着的程度变得更强时，L*值变得更小。因此，可评价，当?L*值变得较大(高数值)时，更加抑制色素沉着。表6显示结果。事实表明，为本发明的皮肤外用制剂的膏霜1具有优良的色素沉着抑制效果。认为这是通过上述本发明的通式(1)表示的化合物(化合物3)对黑色素产生的抑制效果提供的。
表6
Figure 113375DEST_PATH_IMAGE019
工业适用性
本发明可应用于皮肤外用制剂，包括例如用于皮肤美白的化妆品制剂。

Claims (9)

1. 一种色素沉着预防或改善剂，所述预防或改善剂包含以下通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐：
                                 (1)
其中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子、具有1-8个碳原子的取代或未取代的脂族烃基、具有5-12个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1或2的整数，和m表示0-3的整数。
2. 权利要求1的色素沉着预防或改善剂，其中在通式(1)中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1或2的整数，和m表示0-3的整数。
3. 权利要求1或2的色素沉着预防或改善剂，其中在通式(1)中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1或2的整数，和m表示0。
4. 权利要求1-3中任一项的色素沉着预防或改善剂，其中在通式(1)中：
R1表示氢原子或具有1-8个碳原子的直链或支化烷基；
R2表示氢原子；
R3表示具有5-15个碳原子的取代或未取代的芳族基团、取代或未取代的多环稠合的芳族基团或取代或未取代的杂环基团；
n表示1，和m表示0。
5. 权利要求1-3中任一项的色素沉着预防或改善剂，其中通式(1)表示的化合物为N-(邻-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物1)、N-(间-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物2)、N-(对-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物3)、N-(对-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物4)、N-(4-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物5)、N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
N-(邻-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物1)；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
N-(间-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物2)；
Figure DEST_PATH_IMAGE008
N-(对-甲苯酰基)磺基丙氨酸(化合物3)；
Figure DEST_PATH_IMAGE010
N-(对-甲氧基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物4)；
N-(4-苯基苯甲酰基)磺基丙氨酸(化合物5)；
Figure DEST_PATH_IMAGE014
N-(对-甲苯酰基)高磺基丙氨酸(化合物6)。
6. 一种皮肤外用制剂，所述外用制剂含有权利要求1-5中任一项所限定的色素沉着预防或改善剂。
7. 权利要求6的皮肤外用制剂，其中相对于皮肤外用制剂的总量，包含0.0001%质量-20%质量的色素沉着预防或改善剂。
8. 权利要求6或7的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂为化妆品制剂(条件是包含准-药物)。
9. 一种用于皮肤美白的皮肤外用制剂，所述外用制剂含有通式(1)表示的化合物、它们的异构体和/或它们的药理学上可接受的盐。
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