CN102215812A - 抗皱剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有新型母核的抗皱剂，其适合用作外用皮肤制品如化妆品的组分。该抗皱剂包含由通式(1)代表的化合物、其立体异构体或其药学可接受盐。所述抗皱剂在改善皱纹和松弛中具有优良的功效，该皱纹和松弛由伴随年龄增长的皮肤老化导致或者由于紫外线照射导致的光老化而产生。[式中，R1代表氢原子或1至8碳的直链或支链烷基。R2代表-SH、-SO3H、-S-S-X1、-S-X2、-SO-X3、-SO2-X4、-SO2-NY1-X5或-SO2-NY2-Y3。X1-X5独立地为氢原子或1至8碳的脂肪族烃基或5至12碳的芳族部分，其中碳原子可由杂原子取代。Y1至Y3独立地代表氢原子或1至8碳的直链或支化烷基。R3代表氢原子或具有1至8碳的直链或支链烷基链的酰基。R4代表5至12碳的芳基或多环稠合芳基，其可具有未取代或取代的基团。m代表0-3的整数且n代表整数1或2。]
Figure DPA00001373651200011

Description

抗皱剂
技术领域
本发明涉及减皱剂(wrinkle-reducing agent)，还涉及含有该减皱剂的皮肤外用制品，特别是化妆品等。本发明还涉及具有减皱效果的新型化合物。
背景技术
皮肤变差症状，如皱纹、老年斑(age spots)、暗沉和松弛，由例如年龄增加、压力和紫外线照射的因素引起，作为老化的信号非常容易由外观识别。因此，人们对皮肤老化现象具有非常强烈的兴趣，并为了优美地保持皮肤外观的目的，已经开发了各种方法。
皱纹是皮肤老化现象之一。但是目前尚未完全阐明皱纹形成的机制，这是因为该机制复杂，并且实验再现非常困难。皱纹形成的机制的实例包括紫外线等导致的细胞损伤以及由该损伤增加的细胞凋亡、蛋白酶如基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)表达的增加导致的纤维成分如胶原蛋白(collagen)的水解，和细胞因子的增加导致的纤维束瓦解。特别的，MMP具有多种功能，如降解由胶原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白等形成的细胞外基质和降解在细胞表面上表达的蛋白质，还包括大量的亚型。MMP1降解作为皮肤真皮基质的主要组分的I型胶原蛋白和III型胶原蛋白。MMP2和MMP9降解，例如，作为基底膜组分的IV型胶原蛋白和层粘连蛋白以及作为真皮基质组分的弹性蛋白。MMP3和MMP10降解，例如，蛋白多糖、IV型胶原蛋白和层粘连蛋白。那些降解作用导致细胞外基质的减少和变性，其被认为是在皮肤中形成皱纹、松弛等的重要因素之一(参看专利文献1)。另外，已知炎性细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6通过诱导MMP的产生，涉及皱纹和松弛的形成(参看专利文献2)。如上所述，密切涉及皮肤老化现象如皱纹和松弛的那些因素，远不是独立的因素，还被推测为彼此影响。这样的情形使得皱纹形成机制变得复杂。
人们普遍知道，视黄酸显示减少皱纹的效果，该皱纹是皮肤老化现象之一，并且由于紫外线照射导致的光老化而发生(参看非专利文献1)。在美国，视黄酸被批准作为用于处理皱纹和痤疮的药剂，并已经作为药物用于大量患者的皮肤恢复。相反，在日本，由于涉及安全性问题例如刺激皮肤，视黄酸未被批准。另外，已经作出了一些尝试，使用胶原蛋白和透明质酸的共混物来减少皱纹(参看专利文献3和4)，此外，已知将抗坏血酸(参看专利文献5)、生育酚(参看专利文献6)等作为减皱剂。但是，尚未发现给出充分满意的结果的减皱材料，这是由于例如以下原因：该减皱剂不具有任何充分的减皱效果；和该减皱剂可能导致安全性或稳定性方面的问题，如在表现出减皱效果的浓度下表现出不期望的药效。因此，对新型的减皱剂的开发具有强烈的需求。
关于氨基酸，有包括天然存在和非天然存在的氨基酸的大量氨基酸。已知那些氨基酸充当负责维持生物学结构和生物学反应的功能性高分子，此外还表现各种生物活性。人们预期天然存在的氨基酸或其衍生物不仅具有生物活性还具有高度的安全性，由此广泛应用于例如食品、化妆品和药剂领域。特别的，在化妆品领域，已知丙氨酸表现出皮肤增白作用(参看专利文献7)，α-氨基酸衍生物表现出抑制角化不全作用、收缩毛孔作用或防止/改善皮肤粗糙作用(参看专利文献8)，半胱磺酸或同型半胱磺酸表现出促进皮肤脱落或刺激表皮更新作用(参看专利文献9)，N-酰基氨基酸表现出促进毛发生长作用和保湿作用(参看专利文献10)，必需氨基酸如谷氨酰胺表现出细胞刺激作用(参看专利文献11)。另外，已知丙氨酸具有减皱作用(参看专利文献12)。
引文列表
专利文献
[PTL 1]JP 2001-192317 A
[PTL 2]JP 2005-089304 A
[PTL 3]JP 33-500 A
[PTL 4]JP 2007-191396 A
[PTL 5]JP 2003-267856 A
[PTL 6]JP 62-19511 A
[PTL 7]JP 11-049629 A
[PTL 8]JP 2006-327971 A
[PTL 9]JP 09-110627 A
[PTL 10]JP 11-080105 A
[PTL 11]JP 61-289016 A
[PTL 12]JP 11-49628 A
非专利文献
[NPL 1]Development technology for anti-aging，whitening，and moisture-retaining cosmetics(用于防老化、增白和保湿化妆品的发展技术)，CMC Publishing Co.，Ltd.，Masato Suzuki(ed.)
发明概述
技术问题
考虑到上述情况作出了本发明。本发明的目的是提供减皱剂，其适合用作皮肤外用制品的成分，并且具有新型骨架。
问题的解决方案
本发明的发明人已作出了广泛研究，以寻求具有减皱作用的新型骨架。作为结果，发明人已发现由以下通式(1)代表的化合物、该化合物的立体异构体及其药学可接受盐，对由紫外线照射等形成的皱纹具有优良的减皱效果。由此完成了本发明。
即，本发明如下。
<1>减皱剂，包括由以下通式(1)代表的化合物、该化合物的立体异构体或其药学可接受盐。
[化学式1]
Figure BPA00001373651500041
[该式中，R1代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R2代表-SH、-SO3H、-S-S-X1、-S-X2、-SO-X3、-SO2-X4、-SO2-NY1-X5或-SO2-NY2-Y3，条件是X1至X5各自独立地代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子，并且Y1至Y3各自独立地代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R3代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R4代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
<2>根据<1>项的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物为由以下通式(2)代表的化合物。
[化学式2]
Figure BPA00001373651500042
[该式中，R5代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R6代表-S-X2，条件是X2代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R7代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R8代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
<3>根据<1>项的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物为由以下通式(3)代表的化合物。
[化学式3]
Figure BPA00001373651500051
[该式中，R9代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R10代表-S-X2，条件是X2代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R11代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
<4>根据<1>项的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物为由以下通式(4)代表的化合物。
[化学式4]
[该式中，R12代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R13代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R14代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；并且m代表0至3的整数。]
<5>根据<1>项的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物为由以下通式(5)代表的化合物。
[化学式5]
Figure BPA00001373651500061
[该式中，R15代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R16代表-SO3H或-SO2-X4，条件是X4代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R17代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R18代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
<6>根据项<1>的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物为由以下通式(6)代表的化合物。
[化学式6]
[该式中，R19代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R20代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
<7>由以下通式(5)代表的化合物、该化合物的立体异构体或其药学可接受盐。
[化学式7]
Figure BPA00001373651500063
[该式中，R15代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R16代表-SO3H或-SO2-X4，条件是X4代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R17代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R18代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
<8>由以下通式(6)代表的化合物、该化合物的立体异构体或其药学可接受盐。
[化学式8]
Figure BPA00001373651500071
[该式中，R19代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R20代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
<9>皮肤外用制品，以0.001至20质量％的量包括根据<1>至<6>项任一的减皱剂。
<10>根据<9>项的皮肤外用制品，其中该皮肤外用制品为化妆品用途。
<11>减皱方法，包括对需要减皱的部位施用由以下通式(1)代表的化合物、该化合物的立体异构体或其药学可接受盐。
[化学式9]
[该式中，R1代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R2代表-SH、-SO3H、-S-S-X1、-S-X2、-SO-X3、-SO2-X4、-SO2-NY1-X5或-SO2-NY2-Y3，条件是X1至X5各自独立地代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子，并且Y1至Y3各自独立地代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R3代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R4代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。]
发明的有益效果
根据本发明，可以提供新型减皱剂。另外，可以提供各自含有该新型减皱剂的皮肤外用制品和化妆品。另外，可以提供具有减皱作用的新型化合物。
附图简述
[图1]图1是使用光老化模型说明本发明中化合物1的减皱作用的图。
[图2]图2是使用光老化模型说明本发明中化合物2的减皱作用的图。
[图3]图3是使用光老化模型说明本发明中化合物3的减皱作用的图。
[图4]图4是说明本发明的化合物1和2的前胶原产生作用的图。
[图5]图5是说明本发明的化合物3和4的前胶原产生作用的图。
[图6]图6是说明本发明的化合物5和6的前胶原产生作用的图。
[图7]图7是说明本发明的化合物7和8的前胶原产生作用的图。
实施方案描述
(1)在本发明的减皱剂中含有的由通式(1)代表的化合物
本发明的减皱剂中的活性成分是由以下通式(1)代表的化合物、该化合物的立体异构体，或其药学可接受盐。
[化学式10]
Figure BPA00001373651500091
在通式(1)中，R1代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R2代表-SH、-SO3H、-S-S-X1、-S-X2、-SO-X3、-SO2-X4、-SO2-NY1-X5或-SO2-NY2-Y3，条件是X1至X5各自独立地代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或者具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子，并且Y1至Y3各自独立地代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R3代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R4代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。这里，上述的芳族部分包括芳烃基(如甲苯甲酰基、二甲苯基、苯甲基或萘甲基)以及芳基(如苯基、吡啶基、萘基或联苯基)。
这种由通式(1)代表的化合物的适当实例包括后述的由通式(2)代表的化合物和后述的由通式(5)代表的化合物。由通式(2)代表的化合物更优选为由通式(3)代表的化合物，进一步优选为由通式(4)代表的化合物。另外，由通式(5)代表的化合物更优选为由通式(6)代表的化合物。由通式(1)代表的化合物当中，其中R2代表硫醇基团的化合物中，硫醇部分通过二硫键连接，形成二聚物。这种二聚物也包括在本发明的通式(1)中。有的化合物包括在通式(1)中、而未包括在任何由通式(2)代表的化合物和由通式(5)代表的化合物中，含有这样的化合物的减皱剂，不用说，也是本发明的减皱剂。
在R1和R2中的Y1至Y3每个的详细实例包括氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中，优选具有1至4个碳原子的线性或支化烷基基团，并且更优选氢原子、甲基和乙基。
在R2中的X1至X6每个的详细实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、苯基、甲苯甲酰基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、吡啶基、喹啉基、萘基、联苯基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基和2，3-二羟基丙基。
R2优选代表-SO3H、-S-X2或-SO2-X4。
R3的详细实例包括氢原子、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基和辛酰基。其中，优选氢原子、乙酰基和丙酰基。
R4的详细实例包括苯基、甲苯甲酰基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、丁氧基苯基、戊基氧基苯基、己基氧基苯基、羟苯基、氨基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、硝基苯基、氰基苯基、(N-甲基氨基)苯基、(N-乙基氨基)苯基、(N-丙基氨基)苯基、(N-丁基氨基)苯基、N，N-(二甲基氨基)苯基、N，N-(二乙基氨基)苯基、N，N-(二丙基氨基)苯基、N，N-(二丁基氨基)苯基、乙酰基苯基、丙酰基苯基、丁酰基苯基、羧基苯基、甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基、丙氧基羰基苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、羟基萘基、氨基萘基、氟萘基、三氟甲基萘基、乙酰基萘基、羧基萘基、甲氧基羰基萘基、乙氧基羰基萘基、联苯基、吡啶基和喹啉基。其中，优选苯基、甲苯甲酰基、乙基苯基、丙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、氟苯基、三氟苯基、萘基、联苯基等。
由通式(1)代表的化合物可以通过后述的方法制造。这种化合物显示出例如该化合物的减皱效果和/或该化合物的皮肤渗透分布(skin penetration profile)的优良潜力。由此，在对由紫外线照射等形成的皱纹具有优良的减皱效果方面，该化合物具有优势。另外，该化合物的皮肤刺激性、致敏性等低，从而对皮肤具有极高的安全性。另外，该化合物不仅在非极性溶剂中而且在极性溶剂中也高度可溶，因此，该化合物本身的共混量受限的风险不存在或极低。那些化合物具有促进前胶原产生的作用，并表现出减皱效果。另外，也估计该减皱效果通过上述对MMP或IL-1或IL-6的抑制作用而表现。
在通式(1)代表的化合物中，描述了由以下通式(2)、(3)和(4)代表的化合物。
[化学式11]
Figure BPA00001373651500111
在通式(2)中，R5代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R6代表-S-X2，条件是X2代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或者具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R7代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R8代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
[化学式12]
Figure BPA00001373651500112
在通式(3)中，R9代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R10代表-S-X2，条件是X2代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或者具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R11代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
[化学式13]
Figure BPA00001373651500121
在通式(4)中，R12代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R13代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或者具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R14代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；并且m代表0至3的整数。
如上所述，通式(2)是通式(1)的优选形式，通式(3)是通式(1)的更优选形式，并且通式(4)是通式(1)的进一步优选形式。
由通式(4)代表的化合物的详细实例包括：(N-苯甲酰基)半胱氨酸、(N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-甲基)半胱氨酸、(S-甲基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、[N-(乙基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[S-甲基-N-(丙基苯甲酰基)]半胱氨酸、[N-(丁基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲氧基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(乙氧基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(丙氧基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(丁氧基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(羟基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(氨基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(N′-甲基氨基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(N′-乙基氨基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(N′，N′-二甲基氨基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(N′，N′-二乙基氨基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(氟代苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(三氟甲基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(氯代苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(二氯代苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(硝基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[(N-氰基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(羧基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲氧基羰基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(乙氧基羰基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(乙酰基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[S-甲基-N-(丙酰基苯甲酰基)]半胱氨酸、[N-(丁酰基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲基萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲氧基萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(羟基萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(氨基萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(乙酰基萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(氟代萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲氧基羰基萘甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(联苯基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲氧基联苯基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(苯甲基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(苯基乙基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(苯基丙基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲苯甲酰基)甲基羰基]半胱氨酸、[N-(甲苯甲酰基乙基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲苯甲酰基丙基羰基]-S-甲基]半胱氨酸、[S-甲基-N-(吡啶基羰基)]半胱氨酸、[S-甲基-N-(喹啉基羰基)]半胱氨酸、[(N-苯甲酰基-S-甲基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲酰基-S-甲基)半胱氨酸]乙酯、[(N-苯甲酰基-S-甲基)半胱氨酸]丙酯、[(S-甲基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-甲基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]乙酯、[(S-甲基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]丙酯、[S-甲基-N-(甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[S-甲基-N-(甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸]乙酯、[S-甲基-N-(甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸]丙酯、[N-(联苯基羰基)-S-甲基半胱氨酸]甲酯、[N-(联苯基羰基)-S-甲基半胱氨酸]乙酯、[[N-(联苯基羰基)-S-甲基]半胱氨酸]丙酯、[[N-(苯甲基羰基)-S-甲基]半胱氨酸]甲酯、[[N-(苯甲基羰基)-S-甲基]半胱氨酸]乙酯、[[N-(苯甲基羰基)-S-甲基]半胱氨酸]丙酯、(N-苯甲酰基-S-乙基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-丙基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-丁基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-苯基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-苯甲基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-苯基乙基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-吡啶基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-喹啉基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-萘基)半胱氨酸、(N-苯甲基-S-联苯基)半胱氨酸、(S-乙基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-丙基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-丁基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-苯基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-苯甲基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-苯基乙基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-吡啶基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-喹啉基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(S-萘基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(N-甲苯甲酰基-S-联苯基)半胱氨酸、(S-乙基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-丙基)半胱氨酸、(S-丁基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基)半胱氨酸、(S-苯甲基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基乙基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-吡啶基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-喹啉基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-萘基)半胱氨酸、(S-联苯基-N-甲氧基苯甲基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-乙基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-丙基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-丁基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-苯基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-苯甲基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-苯基乙基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-吡啶基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-喹啉基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-萘基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-联苯基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-乙基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-丙基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-丁基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-苯基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-苯甲基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-苯基乙基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-吡啶基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-喹啉基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-萘基)半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-联苯基)半胱氨酸、[(S-乙基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-丙基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-丁基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-苯基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-苯甲基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-苯基乙基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-吡啶基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-喹啉基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(S-萘基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(N-甲苯甲酰基-S-联苯基)半胱氨酸]甲酯、[(S-乙基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-丙基)半胱氨酸]甲酯、[(S-丁基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基)半胱氨酸]甲酯、[(S-苯甲基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基乙基)半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-吡啶基)半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-喹啉基)半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-萘基)半胱氨酸]甲酯、[(S-联苯基-N-甲氧基苯甲基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-乙基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-丙基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-丁基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-苯基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-苯甲基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-苯基乙基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-吡啶基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-喹啉基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-萘基)半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-联苯基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-乙基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-丙基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-丁基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-苯基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-苯甲基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-苯基乙基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-吡啶基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-喹啉基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-萘基)半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-联苯基)半胱氨酸]甲酯、(N-苯甲酰基)同型半胱氨酸、(N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基)甲硫氨酸、[N-(甲苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(乙基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(丙基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(丁基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(甲氧基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(乙氧基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(丙氧基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(丁氧基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(羟基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(氨基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(N′-甲基氨基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(N′-乙基氨基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(N′，N′-二甲基氨基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(N′，N′-二乙基氨基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(氟代苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(三氟甲基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(氯代苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(二氯代苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(硝基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[(N-氰基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(羧基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(甲氧基羰基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(乙氧基羰基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(乙酰基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(丙酰基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(丁酰基苯甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(甲基萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(甲氧基萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(羟基萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(氨基萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(乙酰基萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(氟代萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(羧基萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(甲氧基羰基萘甲酰基)]甲硫氨酸、[N-(联苯基羰基)]甲硫氨酸、[N-(甲氧基联苯基羰基)]甲硫氨酸、N-(苯甲基羰基)甲硫氨酸、N-(苯基乙基羰基)甲硫氨酸、N-(苯基丙基羰基)甲硫氨酸、[N-(甲苯甲酰基甲基)羰基]甲硫氨酸、[N-(甲苯甲酰基乙基)羰基]甲硫氨酸、[N-(甲苯甲酰基丙基)羰基]甲硫氨酸、N-(吡啶基羰基)甲硫氨酸、N-(喹啉基羰基)甲硫氨酸、[(N-苯甲酰基)甲硫氨酸]甲酯、[(N-苯甲酰基)甲硫氨酸]乙酯、[(N-苯甲酰基)甲硫氨酸]丙酯、[(N-甲苯甲酰基)甲硫氨酸]甲酯、[(N-甲苯甲酰基)甲硫氨酸]乙酯、[(N-甲苯甲酰基)甲硫氨酸]丙酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)甲硫氨酸]甲酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)甲硫氨酸]乙酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)甲硫氨酸]丙酯、[N-(联苯基羰基)甲硫氨酸]甲酯、[N-(联苯基羰基)甲硫氨酸]乙酯、[N-(联苯基羰基)甲硫氨酸]丙酯、[N-(苯甲基羰基)甲硫氨酸]甲酯、[N-(苯甲基羰基)甲硫氨酸]乙酯、[N-(苯甲基羰基)甲硫氨酸]丙酯、上述化合物的立体异构体或其药学可接受盐。这些中，更优选的是：N-(苯甲酰基)半胱氨酸、N-(甲苯甲酰基)半胱氨酸、N-(甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸、N-(联苯基羰基)半胱氨酸、N-(苯甲基羰基)半胱氨酸、[N-(苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(甲氧基苯甲酰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(联苯基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(苯甲基羰基)-S-甲基]半胱氨酸、[N-(苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[N-(甲苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸]甲酯、[N-(联苯基羰基)半胱氨酸]甲酯、[N-(苯甲基羰基)半胱氨酸]甲酯、(N-苯甲酰基)甲硫氨酸、[N-(甲苯甲酰基)]甲硫氨酸、这些化合物的立体异构体或其药学可接受盐。
对于由通式(3)代表的化合物，未包括在通式(4)中的化合物的具体实例包括：(N-苯甲酰基-S-乙基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-丙基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-丁基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-苯基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-苯甲基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-苯基乙基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-吡啶基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-喹啉基)同型半胱氨酸、(N-苯甲酰基-S-萘基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基-S-联苯基)同型半胱氨酸、(S-乙基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-丙基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-丁基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-苯基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-苯甲基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-苯基乙基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-吡啶基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-喹啉基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(S-萘基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸、(N-甲苯甲酰基-S-联苯基)同型半胱氨酸、(S-乙基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-丙基)同型半胱氨酸、(S-丁基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基)同型半胱氨酸、(S-苯甲基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基乙基)同型半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-吡啶基)同型半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-喹啉基)同型半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-萘基)同型半胱氨酸、(S-联苯基-N-甲氧基苯甲基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-乙基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-丙基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-丁基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-苯基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-苯甲基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-苯基乙基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-吡啶基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-喹啉基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-萘基)同型半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-联苯基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-乙基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-丙基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-丁基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-苯基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-苯甲基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-苯基乙基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-吡啶基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-喹啉基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-萘基)同型半胱氨酸、(N-苯甲基羰基-S-联苯基)同型半胱氨酸、[(S-乙基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-丙基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-丁基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-苯基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-苯甲基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-苯基乙基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-吡啶基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-喹啉基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-萘基-N-甲苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-甲苯甲酰基-S-联苯基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-乙基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-丙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-丁基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-苯甲基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-苯基乙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-吡啶基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-喹啉基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基-S-萘基)同型半胱氨酸]甲酯、[(S-联苯基-N-甲氧基苯甲基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-乙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-丙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-丁基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-苯基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-苯甲基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-苯基乙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-吡啶基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-喹啉基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-萘基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-联苯基羰基-S-联苯基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-乙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-丙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-丁基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-苯基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-苯甲基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-苯基乙基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-吡啶基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-喹啉基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-萘基)同型半胱氨酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基-S-联苯基)同型半胱氨酸]甲酯、这些化合物的立体异构体，或其药学可接受盐。
对于由通式(2)代表的化合物，未包括在通式(3)和(4)中的化合物的具体实例包括：(N-乙酰基-N-苯甲酰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-N-丙酰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-苯甲酰基-N-丁酰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-乙酰基-N-甲苯甲酰基-S-甲基)半胱氨酸、(S-甲基-N-丙酰基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(N-丁酰基-S-甲基-N-甲苯甲酰基)半胱氨酸、(N-乙酰基-S-甲基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-S-甲基-N-丙酰基)半胱氨酸、(N-丁酰基-N-甲氧基苯甲酰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-乙酰基-N-联苯基羰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-联苯基羰基-S-甲基-N-丙酰基)半胱氨酸、(N-丁酰基-N-联苯基羰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-乙酰基-N-苯甲基羰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-丙酰基-N-苯甲基羰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-丁酰基-N-苯甲基羰基-S-甲基)半胱氨酸、(N-乙酰基-N-苯甲酰基)甲硫氨酸、(N-苯甲酰基-N-丙酰基)甲硫氨酸、(N-苯甲酰基-N-丁酰基)甲硫氨酸、(N-乙酰基-N-甲苯甲酰基)甲硫氨酸、(N-丙酰基-N-甲苯甲酰基)甲硫氨酸、(N-丁酰基-N-甲苯甲酰基)甲硫氨酸、(N-乙酰基-N-甲氧基苯甲酰基)甲硫氨酸、(N-甲氧基苯甲酰基-N-丙酰基)甲硫氨酸、(N-丁酰基-N-甲氧基苯甲酰基)甲硫氨酸、(N-乙酰基-N-联苯基羰基)甲硫氨酸、(N-联苯基羰基-N-丙酰基)甲硫氨酸、(N-丁酰基-N-联苯基羰基)甲硫氨酸、(N-乙酰基-N-苯甲基羰基)甲硫氨酸、(N-丙酰基-N-苯甲基羰基)甲硫氨酸、(N-丁酰基-N-苯甲基羰基)甲硫氨酸、这些化合物的立体异构体或其药学可接受盐。
由通式(1)代表的化合物当中，描述了由通式(5)和(6)代表的化合物。由通式(5)和(6)代表的任何化合物都是新型化合物。
[化学式14]
Figure BPA00001373651500201
在通式(5)中，R15代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R16代表-SO3H或-SO2-X4，条件是X4代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或者具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R17代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R18代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
[化学式15]
Figure BPA00001373651500202
在通式(6)中，R19代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R20代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
如上所述，通式(5)是通式(1)的优选形式，并且通式(6)是通式(1)的更优选形式。由通式(6)代表的化合物的具体实例包括：N-(苯甲酰基)半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基)半胱磺酸、N-(乙基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(丙基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(丁基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(戊基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(己基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(庚基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(辛基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(乙氧基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(丙氧基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(丁氧基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(羟基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(氨基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(N′-甲基氨基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(N′-乙基氨基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(N′，N′-二甲基氨基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(N′，N′-二乙基氨基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(氟代苯甲酰基)半胱磺酸、N-(三氟甲基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(氯代苯甲酰基)半胱磺酸、N-(二氯代苯甲酰基)半胱磺酸、N-(硝基苯甲酰基)半胱磺酸、(N-氰基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(羧基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(甲氧基羰基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(乙氧基羰基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(乙酰基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(丙酰基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(丁酰基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(萘甲酰基)半胱磺酸、N-(甲基萘甲酰基)半胱磺酸、N-(甲氧基萘甲酰基)半胱磺酸、N-(羟基萘甲酰基)半胱磺酸、N-(氨基萘甲酰基)半胱磺酸、N-(乙酰基萘甲酰基)半胱磺酸、N-(氟代萘甲酰基)半胱磺酸、N-(甲氧基羰基萘甲酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基)半胱磺酸、(N-甲氧基联苯基羰基)半胱磺酸、N-(苯甲基羰基)半胱磺酸、N-(苯基乙基羰基)半胱磺酸、N-(苯基丙基羰基)半胱磺酸、N-(苯基丁基羰基)半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基甲基羰基)半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基乙基羰基)半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基丙基羰基)半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基丁基羰基)半胱磺酸、N-(吡啶羰基)半胱磺酸、N-(喹啉羰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基半胱磺酸)甲酯、(N-苯甲酰基半胱磺酸)乙酯、(N-苯甲酰基半胱磺酸)丙酯、(N-苯甲酰基半胱磺酸)丁酯、(N-甲苯甲酰基半胱磺酸)甲酯、(N-甲苯甲酰基半胱磺酸)乙酯、(N-甲苯甲酰基半胱磺酸)丙酯、(N-甲苯甲酰基半胱磺酸)丁酯、[(N-甲苯甲酰基)半胱磺酸]甲酯、[(N-甲苯甲酰基)半胱磺酸]乙酯、[(N-甲苯甲酰基)半胱磺酸]丙酯、[(N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸]甲酯、[(N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸]乙酯、[(N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸]丙酯、[(N-联苯基羰基)半胱磺酸]甲酯、[(N-联苯基羰基)半胱磺酸]乙酯、[(N-联苯基羰基)半胱磺酸]丙酯、[(N-苯甲基羰基)半胱磺酸]甲酯、[(N-苯甲基羰基)半胱磺酸]乙酯、[(N-苯甲基羰基)半胱磺酸]丙酯、N-(苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(乙基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(丙基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(丁基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(戊基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(己基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(庚基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(辛基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(乙氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(丙氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(丁氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(羟基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(氨基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(N′-甲基氨基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(N′-乙基氨基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(N′，N′-二甲基氨基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(N′，N′-二乙基氨基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(氟代苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(三氟甲基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(氯代苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(二氯代苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(硝基苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-氰基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(羧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲氧基羰基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(乙氧基羰基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(乙酰基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(丙酰基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(丁酰基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲基萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲氧基萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(羟基萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(氨基萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(乙酰基萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(氟代萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲氧基羰基萘甲酰基)同型半胱磺酸、N-(联苯基羰基)同型半胱磺酸、N-(甲氧基联苯基羰基)同型半胱磺酸、N-(苯甲基羰基)同型半胱磺酸、N-(苯基乙基羰基)同型半胱磺酸、N-(苯基丙基羰基)同型半胱磺酸、N-(苯基丁基羰基)同型半胱磺酸、N-(苯基戊基羰基)同型半胱磺酸、N-(萘基甲基羰基)同型半胱磺酸、N-(萘基乙基羰基)同型半胱磺酸、N-(吡啶羰基)同型半胱磺酸、N-(喹啉羰基)同型半胱磺酸、[N-(苯甲酰基)同型半胱磺酸]甲酯、[N-(苯甲酰基)同型半胱磺酸]乙酯、[N-(苯甲酰基)同型半胱磺酸]丙酯、[N-(苯甲酰基)同型半胱磺酸]丁酯、[N-(甲苯甲酰基)同型半胱磺酸]甲酯、[N-(甲苯甲酰基)同型半胱磺酸]乙酯、[N-(甲苯甲酰基)同型半胱磺酸]丙酯、[N-(甲苯甲酰基)同型半胱磺酸]丁酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸]甲酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸]乙酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸]丙酯、[N-(甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸]丁酯、[N-(联苯基羰基)同型半胱磺酸]甲酯、[N-(联苯基羰基)同型半胱磺酸]乙酯、[N-(联苯基羰基)同型半胱磺酸]丙酯、[N-(联苯基羰基)同型半胱磺酸]丁酯、[N-(苯甲基羰基)同型半胱磺酸]甲酯、[N-(苯甲基羰基)同型半胱磺酸]乙酯、[N-(苯甲基羰基)同型半胱磺酸]丙酯、[N-(苯甲基羰基)同型半胱磺酸]丁酯、上述化合物的立体异构体和/或其药学可接受盐。那些中，更优选的是：N-(苯甲酰基)半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基)半胱磺酸、N-(甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸、N-(联苯基羰基)半胱磺酸、N-(苯甲基羰基)半胱磺酸、N-(苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、N-(联苯基羰基)同型半胱磺酸、N-(苯甲基羰基)同型半胱磺酸、这些化合物的立体异构体、其药学可接受盐等。
对于由通式(5)代表的化合物，未包括在通式(6)中的化合物的具体实例包括：(N-乙酰基-N-苯甲酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-丙酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-丁酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-异丁酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-戊酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-异戊酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-新戊酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-己酰基)半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-辛酰基)半胱磺酸、(N-乙酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-丙酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-丁酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-异丁酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-甲苯甲酰基-N-戊酰基)半胱磺酸、(N-异戊酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-新戊酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-己酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-辛酰基-N-甲苯甲酰基)半胱磺酸、(N-乙酰基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸、(N-甲氧基苯甲酰基-N-丙酰基)半胱磺酸、(N-丁酰基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸、(N-异丁酰基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸、(N-甲氧基苯甲酰基-N-戊酰基)半胱磺酸、(N-异戊酰基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸、(N-甲氧基苯甲酰基-N-新戊酰基)半胱磺酸、(N-己酰基-N-甲氧基苯甲酰基)半胱磺酸、(N-甲氧基苯甲酰基-N-辛酰基)半胱磺酸、(N-乙酰基-N-联苯基羰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-丙酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-丁酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-异丁酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-戊酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-异戊酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-新戊酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-己酰基)半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-辛酰基)半胱磺酸、(N-乙酰基-N-苯甲基羰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-丙酰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-丁酰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-异丁酰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-戊酰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-异戊酰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-新戊酰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-己酰基)半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-辛酰基)半胱磺酸、(N-乙酰基-N-苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-丙酰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-丁酰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-戊酰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-新戊酰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-己酰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲酰基-N-辛酰基)同型半胱磺酸、(N-乙酰基-N-甲苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-丙酰基-N-甲苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-丁酰基-N-甲苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-乙酰基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-丙酰基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-丁酰基-N-甲氧基苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-乙酰基-N-联苯基羰基)同型半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-丙酰基)同型半胱磺酸、(N-联苯基羰基-N-甲苯甲酰基)同型半胱磺酸、(N-乙酰基-N-苯甲基羰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-丙酰基)同型半胱磺酸、(N-苯甲基羰基-N-丁酰基)同型半胱磺酸、上述化合物的立体异构体或其药学可接受盐。
由通式(1)至(6)代表的化合物对由紫外线照射等形成的皱纹具有优良的减皱效果，并且该减皱效果通过促进前胶原产生的作用表现。另外，也估计该减皱效果通过对基质金属蛋白酶(如MMP1、MMP9和MMP13)的抑制作用或对细胞因子(如IL-1和IL-6)的产生的抑制作用而表现。
由通式(1)至(6)代表的化合物可以使用市售试剂作为原料，根据后述的制造实施例的方法进行制造。这样的化合物可以各自直接用作本发明的减皱剂。或者，这些化合物可以通过用药学可接受的酸或碱处理转化成盐的形式，并且这些盐可以被使用。这些盐的适当实例包括：无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和碳酸盐；有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；有机胺盐如三乙胺盐、三乙醇胺盐、铵盐、单乙醇胺盐和哌啶盐；和碱性氨基酸盐如赖氨酸盐和藻酸盐。
在下文中，描述了本发明的减皱剂的制造实施例。
<制造实施例1>化合物1的合成
[化学式16]
Figure BPA00001373651500251
N-(甲苯甲酰基)甲硫氨酸(化合物1)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入5(g)(33.5mmol)的L-甲硫氨酸(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)、20(mL)的1，4-二氧六环(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10(mL)水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，在防止溶液温度升高的同时，依次滴加9.21(mL)8(N)的氢氧化钠水溶液和4.21(mL)的对甲基苯甲酰氯(Sigma-Aldrich Co.)。完成滴加后，移去冰浴，在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去1，4-二氧六环。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，然后用盐酸调节pH到2或小于2。用乙酸乙酯溶解并提取沉淀的晶体，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将得到的乙酸乙酯溶液浓缩进行结晶。用二异丙醚洗涤得到的晶体，然后过滤并干燥，得到6.99(g)(26.1mmol)具有上述结构的化合物1。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.13(3H，s)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.40(3H，s)，2.66(2H，t)，4.91(1H，q)，7.13(1H，d)，7.24(2H，d)，7.71(2H，d).
FAB-MS(正离子模式)：M/z＝268([M+H]+)
<制造实施例2>化合物2的合成
[化学式17]
Figure BPA00001373651500261
[S-甲基-N-甲苯甲酰基]半胱氨酸(化合物2)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入5(g)(37.0mmol)的S-甲基-L-半胱氨酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、20(mL)的1，4-二氧六环(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10(mL)的水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，在防止溶液温度升高的同时，依次滴加10.2(mL)8(N)的氢氧化钠水溶液和4.9(mL)对甲基苯甲酰氯(Sigma-Aldrich Co.)。完成滴加后，移去冰浴，在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去1，4-二氧六环。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，然后用盐酸调节pH到2或小于2。用乙酸乙酯溶解并提取沉淀的晶体，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将得到的乙酸乙酯溶液浓缩进行结晶。用二异丙醚洗涤得到的晶体，然后过滤并干燥，得到粗制晶体。将得到的粗制晶体悬浮在乙酸乙酯中，并升温至60℃。在已确认完全溶解后，滴加40(mL)二异丙醚以使晶体沉淀。留置该悬浮液，冷却至室温，然后过滤并干燥，得到2.87(g)(11.3mmol)具有上述结构的化合物2。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.16(3H，s)，2.40(3H，s)，3.15(2H，m)，4.98(1H，q)，7.09(1H，d)，7.25(2H，d)，7.72(2H，d).
FAB-MS(正离子模式)：M/z＝254([M+H]+)，276([M+Na]+)
<制造实施例3>化合物3的合成
[化学式18]
Figure BPA00001373651500271
N-(甲苯甲酰基)半胱磺酸(化合物3)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入5(g)(26.7mmol)的L-半胱磺酸一水合物(Sigma-Aldrich Co.)、20(mL)的1，4-二氧六环(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10(mL)的水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，在防止溶液温度升高的同时，依次滴加10.7(mL)8(N)的氢氧化钠水溶液和3.36(mL)的对甲基苯甲酰氯(Sigma-Aldrich Co.)。完成滴加后，移去冰浴，在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去1，4-二氧六环。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，然后用盐酸调节pH到2或小于2。将得到的水溶液冻干，用甲醇提取目标材料。在通过减压下蒸发除去甲醇后，进行结晶和过滤。干燥通过过滤收集的晶体，得到5.79(g)(20.2mmol)具有上述结构的化合物3。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(D2O)：δ2.32(3H，s)，3.46(2H，m)，4.87(1H，m)，7.25(2H，d)，7.64(2H，d).
FAB-MS(负离子模式)：M/z＝286([M-H]-)，308([M+Na-H]-)
<制造实施例4>化合物4的合成
[化学式19]
Figure BPA00001373651500272
N-(4-苯基苯甲酰基)-L-半胱磺酸(化合物4)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入2(g)(11.8mmol)的L-半胱磺酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、12(mL)四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和12(mL)水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，在防止溶液温度升高的同时，依次加入2.94(g)(21.3mmol)的碳酸钾(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和2.05(g)的4-苯基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。在冰浴下进行1.5小时反应，然后再次加入1.02(g)的4-苯基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。加入后，移去冰浴，并在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去四氢呋喃。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，然后用盐酸调节pH到2或小于2。将沉淀的晶体过滤并用水洗涤。得到的晶体通过在丙酮中悬浮然后过滤进行洗涤。在60℃干燥通过过滤收集的晶体，得到2.37(g)(6.78mmol)具有上述结构的化合物4。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.96(2H，m)，4.54(1H，q)，7.42(1H，m)，7.51(2H，m)，7.74(2H，d)，7.80(2H，d)，7.90(2H，d)，8.94(1H，d).
FAB-MS(负离子模式)：M/z＝348([M-H]-)
<制造实施例5>化合物5的合成
[化学式20]
Figure BPA00001373651500281
N-(4-甲氧基苯甲酰基)-L-半胱磺酸(化合物5)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入2(g)(11.8mmol)的L-半胱磺酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、12(mL)四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和12(mL)水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，在防止溶液温度升高的同时，依次加入2.94(g)(21.3mmol)的碳酸钾(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和1.61(g)的4-甲氧基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。在冰浴下进行1小时反应，然后再次加入0.81(g)的4-甲氧基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。加入后，移去冰浴，并在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去四氢呋喃。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，然后用盐酸调节pH到2或小于2。将沉淀的晶体过滤并用水洗涤。将滤液浓缩并再次过滤沉淀的晶体。将得到的晶体合并，然后通过在丙酮中悬浮进行洗涤。将晶体过滤，然后在60℃干燥通过过滤收集的晶体，得到2.47(g)(8.14mmol)具有上述结构的化合物5。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(D2O)：δ3.45(2H，m)，3.81(3H，s)，4.85(1H，m)，7.00(2H，d)，7.72(2H，d).
FAB-MS(负离子模式)：M/z＝302([M-H]-)
<制造实施例6>化合物6的合成
[化学式21]
Figure BPA00001373651500291
N-甲苯甲酰基-DL-同型半胱磺酸(化合物6)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入2(g)(10.9mmol)的DL-同型半胱磺酸(Sigma-Aldrich Co.)、12(mL)四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和12(mL)水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，加入2.71(g)(19.6mmol)碳酸钾(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。在防止溶液温度升高的同时，继续加入1.49(g)的对甲基苯甲酰氯(Sigma-Aldrich Co.)。在冰浴下进行1小时反应，然后再次加入0.76(g)的对甲基苯甲酰氯(Sigma-Aldrich Co.)。加入后，移去冰浴，并在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去四氢呋喃。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，然后用盐酸调节pH到2或小于2。过滤溶液，然后将滤液浓缩并添加甲醇。将沉淀的晶体过滤分离，然后通过在水中悬浮进行洗涤。将晶体过滤，并在60℃干燥通过过滤收集的晶体，得到1.95(g)(6.47mmol)具有上述结构的化合物6。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.12(2H，m)，2.35(3H，s)，2.57(2H，t)，4.37(1H，m)，7.26(2H，d)，7.79(2H，d)，9.02(1H，d).
FAB-MS(负离子模式)：M/z＝300([M-H]-)
<制造实施例7>化合物7的合成
[化学式22]
N-(间甲基苯甲酰基)半胱磺酸(化合物7)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入3(g)(17.7mmol)的L-半胱磺酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、18(mL)四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和18(mL)水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，在防止溶液温度升高的同时，依次加入4.40(g)(31.6mmol)的碳酸钾(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和2.19(g)的间甲基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。在冰浴下进行1小时反应，然后再次加入1.09(g)的间甲基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。加入后，移去冰浴，并在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去四氢呋喃。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，并用盐酸调节pH到2或小于2。浓缩滤液并添加水(18ml)。通过过滤分离沉淀的晶体。得到的晶体通过在丙酮中悬浮进行洗涤，并通过过滤收集。在60℃干燥通过过滤收集的晶体，得到1.65(g)(5.74mmol)具有上述结构的化合物7。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.36(3H，s)，2.94(2H，m)，4.41(1H，m)，7.36(2H，d)，7.58(2H，t)，8.84(1H，d)，12.5(1H，bs).
FAB-MS(负离子模式)：M/z＝286([M-H]-)
<制造实施例8>化合物8的合成
[化学式23]
Figure BPA00001373651500302
N-(邻甲基苯甲酰基)-L-半胱磺酸(化合物8)
在体积100(mL)的回收烧瓶中放入3(g)(17.7mmol)的L-半胱磺酸(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)、18(mL)四氢呋喃(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和18(mL)水，然后将该烧瓶在冰浴中冷却。充分冷却后，加入4.40(g)(31.6mmol)碳酸钾(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。在防止溶液温度升高的同时，继续加入3.28(g)的邻甲基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.)。加入后，移去冰浴，并在室温下搅拌混合物。通过薄层色谱法检查反应进程，然后通过在减压下蒸发除去四氢呋喃。用乙酸乙酯洗涤得到的残留物，然后用盐酸调节pH到2或小于2。将滤液浓缩并添加水(20ml)。通过过滤收集沉淀的晶体，并通过在丙酮中悬浮洗涤晶体。在60℃干燥通过过滤收集的晶体，得到0.78(g)(2.72mmol)具有上述结构的化合物8。物理化学性能如下所述。
1H-NMR(D2O)：δ2.31(3H，s)，3.42(2H，m)，4.86(1H，m)，7.24(2H，m)，7.35(2H，m).
FAB-MS(负离子模式)：M/z＝286([M-H]-)
上述制造实施例仅是对用于制造由通式(1)代表的化合物的方法的说明，并且可以适当地更改原料和反应条件以合成除以上化合物1至8外的化合物。本发明的减皱剂对紫外线照射等形成的皱纹显示优良的减皱作用，因此作为皮肤外用制品是有效的。为了使所述皮肤外用制品发挥这样的作用，根据本申请的发明的减皱剂(即，由通式(1)至(6)代表的每种化合物)优选相对于该皮肤外用制品的总量以0.001％(质量)至20％(质量)，更优选0.01％(质量)至10％(质量)，进一步优选0.1％(质量)至5％(质量)的总量并入。当相对于该皮肤外用制品的总量，该含量小于0.001％(质量)时，基于减皱作用的效果会降低，但是当该含量超过20％(质量)时，该效果可能达到稳定水平，导致对配方自由度的不必要的损害。
一些由通式(1)代表的化合物除了对紫外线照射等形成的皱纹显示优良的减皱作用之外，还发挥其他作用。在将本发明的减皱剂并入皮肤外用制品中以表现这样的作用的情况中，当显示出减皱效果时，也利用了本发明的该效果。因此，该皮肤外用制品也落入本发明的技术范围。该减皱作用之外的作用的实例包括：保湿作用、光化性角化病或非光化性角化病改善作用、刺激皮肤脱落或刺激表皮更新作用，和抗老化作用。
本发明的皮肤外用制品可以含有通常在皮肤外用制品中使用的任意成分以及本发明的减皱剂。这样的任选成分的实例包括：油/蜡如澳洲坚果油、鳄梨油、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、西蒙得木油、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、固化椰子油、固化油、日本蜡、固化蓖麻油、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、水蜡(ibota wax)、羊毛脂、还原羊毛脂、硬羊毛脂和西蒙得木蜡；烃类如液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、天然地蜡、石蜡、纯地蜡、凡士林和微晶蜡；高级脂肪酸如油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸和十一碳烯酸；高级醇如鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、山嵛醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇和鲸蜡硬脂醇；合成酯油如异辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸己基癸酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、乳酸鲸蜡酯、苹果酸二异硬脂醇酯、乙二醇二-2-乙基己酸酯、新戊二醇二癸酸酯、甘油二-2-庚基十一烷酸酯、甘油三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯和戊烷赤藓醇四-2-乙基己酸酯(pentane erythrite tetra-2-ethylhexanoate)；链式聚硅氧烷如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷；环状聚硅氧烷如八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和十二甲基环己烷硅氧烷；改性聚硅氧烷如氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷和氟改性聚硅氧烷；油剂如硅油；阴离子表面活性剂如脂肪酸皂(如月桂酸钠和棕榈酸钠)、月桂基硫酸钾和三乙醇胺烷基硫酸酯醚(triethanolamine alkylsulfate ether)；阳离子表面活性剂如三甲基铵硬脂酰氯、氯化苯甲烃铵和氧化月桂胺；两性表面活性剂如基于咪唑啉的两性表面活性剂(如2-椰油酰基-2-咪唑鎓氢氧化物-1-羧乙基氧基二钠盐)、基于甜菜碱的表面活性剂(如烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱和磺基甜菜碱)和酰基甲基牛磺酸；非离子表面活性剂如山梨醇酐脂肪酸酯(如山梨醇酐单硬脂酸酯和山梨醇酐倍半油酸酯)、甘油脂肪酸酯(如单硬脂酸甘油酯)、丙二醇脂肪酸酯(如丙二醇单硬脂酸酯)、固化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE山梨醇酐脂肪酸酯(如POE山梨醇酐单油酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯)、POE山梨醇脂肪酸酯(如POE-山梨醇单月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯(如POE-甘油单异硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯(如聚乙二醇单油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(如POE2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(如POE壬基苯基醚)、普朗尼克(pluronic)类、POE/POP烷基醚(如POE/POP2-癸基十四烷基醚)、特窗(tetronic)类、POE蓖麻油/固化蓖麻油衍生物(如POE蓖麻油和POE固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯和烷基葡糖苷；多元醇如聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、赤藓醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、二丙三醇、异戊二醇、1，2-戊二醇、2，4-己二醇、1，2-己二醇和1，2-辛二醇；保湿成分如吡咯烷酮羧酸钠、乳酸盐和乳酸钠；细颗粒如云母、滑石、高岭土、合成云母、碳酸钙、碳酸镁、硅酸酐(二氧化硅)、氧化铝和硫酸钡，其表面可经过处理；无机颜料如红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氧化钴、群青蓝、铁蓝、氧化钛和氧化锌，其表面可经过处理；珠光剂(pearl agent)如云母钛、鱼鳞箔和氯氧化铋，其表面可经过处理；有机染料如202号红、228号红、226号红、4号黄、404号蓝、5号黄、505号红、230号红、223号红、201号橙、213号红、204号黄、203号黄、1号蓝、201号绿、201号紫和204号红，其可以为色淀；有机细颗粒如聚乙烯粉、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙粉和有机聚硅氧烷弹性体；基于对氨基苯甲酸酯的紫外线吸收剂；基于邻氨基苯甲酸酯的紫外线吸收剂；基于水杨酸酯的紫外线吸收剂；基于肉桂酸酯的紫外线吸收剂；基于二苯甲酮的紫外线吸收剂；基于糖的紫外线吸收剂；诸如2-(2′-羟基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑和4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷的紫外线吸收剂；低级醇如乙醇和异丙醇；维生素如维生素A或其衍生物；维生素B类如维生素B6氢氯化物、维生素B6三棕榈酸酯、维生素B6二辛酸酯、维生素B2或其衍生物、维生素B12和维生素B15或其衍生物；维生素E类如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和维生素E乙酸酯、维生素D类、维生素H、泛酸、泛硫乙胺和吡咯并喹啉醌；和抗菌剂如苯氧乙醇。
本发明的减皱剂和上述任意成分可以根据常规方法处理，以制造本发明的皮肤外用制品如洗剂、乳状液、精华液(essence)、膏、包覆化妆品(pack cosmetic)或清洁用化妆品(cleansing cosmetic)。本发明的皮肤外用制品，只要是外部施用于皮肤，可以不受任何特别限制地施用，并且可以施用至包括准药品、皮肤外用药、皮肤外用品等的化妆品。特别的，优选包括准药品的化妆品。这是因为本发明的减皱剂具有高度的安全性，允许连续使用。
在下文中，通过实施例更详细地描述本发明，但无需说明，本发明不限于那些实施例。
实施例1
<制剂实施例1：根据化合物1的减皱剂>
通过上述方法合成化合物1。根据以下配方制备含有本发明减皱剂的化妆品1(洗剂)。
[表1]
Figure BPA00001373651500341
<使用光老化模型评价化合物1的减皱效果>
在使用光老化模型的试验中评价以上化妆品1的减皱效果。
使用一共十只在试验开始时为六周大的无毛小鼠，将其分成两组，每组由五只小鼠组成，即对照组(乙醇溶剂给予组)和样品给予组。以每天一次、每周三次的频率，对无毛小鼠的脊背部用UVB进行照射，连续照射10周，以引发光老化。UVB照射量被设置为第一周50mJ/cm2，第2周或第2周之后为100mJ/cm2。
在样品给予组中，将上述化妆品1给至无毛小鼠的脊背部。在完成10周的UVB照射后的次日，开始将化妆品1给至无毛小鼠的脊背部，并且以100μL的剂量给予，每天一次，给予8周。在对照组中，进行和样品给予组中相同的处理，只是用乙醇代替表1中的化妆品1(洗剂1)给予。在完成给予后的第1天收集复制品，并根据皱纹评分标准(表2)，使用在30°倾斜照明下投影且具有2cmx2cm尺寸的复制品图像，由测量者进行评分操作，以评价减皱效果。评分操作由三名测量者分别进行，并且以0.5的间隔用1至6的得分进行视觉上的评价。计算结果的平均值。
[表2]
图1说明了化合物1的减皱效果。该图显示本发明的化合物1具有优良的减皱效果。
实施例2
<制剂实施例2和3：根据化合物2和化合物3的减皱剂>
通过上述方法合成化合物2和3。除了使用化合物2和3代替化合物1之外，用与实施例1中相同的方法制备化妆品2和化妆品3。以和化妆品1的情况中相同的方式，图2和图3说明了减皱作用的评价结果。那些图显示本发明的化合物2和化合物3具有优良的减皱效果。
实施例3
<化合物1至8的促进前胶原产生作用的评价>
通过上述方法合成本发明的化合物1至8，以评价它们的促进前胶原产生作用。
使用角化细胞生长培养基(由KURABO INDUSTRIES LTD.制造的Humedia-KG 2)，并将人源的正常角化细胞培养细胞以4.5×104细胞接种在24孔板中，并在5％CO2中于37℃下培养4天。同时，使用添加10％FBS的DMEM培养基(由SIGMA制造)，并将人源的正常皮肤成纤维细胞培养细胞以2.5×104细胞接种在24孔板中，并在5％CO2中于37℃下培养。
然后，制造一种培养基，其中化合物1至8的每一种以10μM的最终浓度加入到添加2％FBS的DMEM培养基(由SIGMA制造)。另外制造一种培养基作为对照，其中，二甲亚砜(由Sigma-Aldrich Co.制造)和50％乙醇(由Sigma-Aldrich Co.制造)取代化合物1至8的每一种，以0.01×10-3(v/v％)的最终浓度加入。
用PBS(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)洗涤经培养的角化细胞后，用含有所述化合物的每一种的培养基以及含有二甲亚砜和50％乙醇的培养基替换培养基，并在5％CO2中于37℃下进行24小时培养。24小时后，收集培养上清液。
用PBS洗涤经培养的成纤维细胞后，用已收集的培养上清液替换培养基，并在5％CO2中于37℃下进行48小时培养。48小时后，用PBS洗涤该成纤维细胞，然后用DMEM(由SIGMA制造)替换培养基，然后在5％CO2中于37℃下进行2小时培养。然后，收集培养上清液。通过ELISA方法测量该培养上清液中前胶原的量。
使用在添加二甲亚砜和50％乙醇的培养基中培养的成纤维细胞作为对照。图4至7说明了化合物1至8的前胶原产生量相对于对照的比率。
图4至7的结果显示，本发明的化合物具有优良的促进前胶原产生效果。
工业实用性
本发明的减皱剂可用于皮肤外用制品如化妆品。该减皱剂具有高度的安全性，具有优良的减皱作用，因此作为化妆品原料非常有用。

Claims (10)

1.减皱剂，所述减皱剂包含由以下通式(1)代表的化合物、该化合物的立体异构体或其药学可接受盐：
[化学式1]
其中：R1代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R2代表-SH、-SO3H、-S-S-X1、-S-X2、-SO-X3、-SO2-X4、-SO2-NY1-X5或-SO2-NY2-Y3，条件是X1至X5各自独立地代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子，并且Y1至Y3各自独立地代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化烷基基团；R3代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R4代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
2.根据权利要求1的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物包含由以下通式(2)代表的化合物：
[化学式2]
其中：R5代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R6代表-S-X2，条件是X2代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R7代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R8代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
3.根据权利要求1的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物包含由以下通式(3)代表的化合物：
[化学式3]
Figure FPA00001373651400021
其中：R9代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R10代表-S-X2，条件是X2代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R11代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
4.根据权利要求1的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物包含由以下通式(4)代表的化合物：
[化学式4]
其中：R12代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R13代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R14代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；并且m代表0至3的整数。
5.根据权利要求1的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物包含由以下通式(5)代表的化合物：
[化学式5]
Figure FPA00001373651400031
其中：R15代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R16代表-SO3H或-SO2-X4，条件是X4代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R17代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R18代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
6.根据权利要求1的减皱剂，其中由通式(1)代表的化合物包含由以下通式(6)代表的化合物：
[化学式6]
Figure FPA00001373651400032
其中：R19代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R20代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
7.由以下通式(5)代表的化合物、该化合物的立体异构体或其药学可接受盐：
[化学式7]
Figure FPA00001373651400033
其中：R15代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R16代表-SO3H或-SO2-X4，条件是X4代表具有1至8个碳原子的脂肪族烃基团或具有5至12个碳原子的芳族部分，其中杂原子可以取代氢原子或碳原子；R17代表氢原子或具有含1至8个碳原子的线性或支化烷基链的酰基基团；R18代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
8.由以下通式(6)代表的化合物、该化合物的立体异构体或其药学可接受盐：
[化学式8]
Figure FPA00001373651400041
其中：R19代表氢原子或具有1至8个碳原子的线性或支化的烷基基团；R20代表具有5至12个碳原子的任选未取代或取代的芳基或多环稠合芳基；m代表0至3的整数；并且n代表整数1或2。
9.皮肤外用制品，所述制品以0.001至20质量％的量包含根据权利要求1至6任一所述的减皱剂。
10.根据权利要求9的皮肤外用制品，其中该皮肤外用制品为化妆品用途。
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