JP2005089304A - 炎症性サイトカインの産生抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】
ザクロ果実の果汁及び/又は抽出物を有効成分として含有することを特徴とする炎症性サイトカインの産生抑制剤を提供する。
【解決手段】
本発明は、ザクロ果実の果汁及び/又は抽出物を有効成分として含有するTNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの産生抑制剤である。本発明に係るザクロの果実及び/又は抽出物は、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの反応系の下流に作用するMMP−2等のMMPファミリーの活性阻害に対しても効果を示し、慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、結核、外傷、がん転移、歯周疾患、糖尿病、胃潰瘍、骨粗鬆症、シワ、老化、火傷等の様々な疾患の改善・予防に有用である。
ザクロ果実の果汁及び/又は抽出物を有効成分として含有することを特徴とする炎症性サイトカインの産生抑制剤を提供する。
【解決手段】
本発明は、ザクロ果実の果汁及び/又は抽出物を有効成分として含有するTNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの産生抑制剤である。本発明に係るザクロの果実及び/又は抽出物は、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの反応系の下流に作用するMMP−2等のMMPファミリーの活性阻害に対しても効果を示し、慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、結核、外傷、がん転移、歯周疾患、糖尿病、胃潰瘍、骨粗鬆症、シワ、老化、火傷等の様々な疾患の改善・予防に有用である。
Description
本発明は、ザクロ果実の果汁及び/又は抽出物を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤に関する。
免疫反応は、T細胞、B細胞及びマクロファージをはじめとする種々の免疫担当細胞が作用しあい、複雑なネットワークを形成している。近年、この免疫担当細胞間の相互作用が、各細胞から分泌されるサイトカインにより制御されていることが明らかにされてきた。
サイトカインは、主に免疫システムの制御に中心的な働きを担う生体内情報伝達物質の総称で、インターロイキン、インタ−フェロン、リンホトキシン、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、エリスロポエチン、トロンボポエチン、造血幹細胞因子、単球走化活性化因子、トランスフォーミング増殖因子、線維芽細胞増殖因子、上皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、神経細胞増殖因子等が存在する。
これらのサイトカインは、生体内で免疫・生体防御、炎症・アレルギー、発生・分化(形態形成)、造血機構、内分泌系、神経系に直接的或いは間接的に関与し、又、その破綻としての各種疾患にも大きく関与している。例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ライター症候群、痛風、結核、筋肉変性、感染に起因する熱及び筋肉痛、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
これらのサイトカインは、生体内で免疫・生体防御、炎症・アレルギー、発生・分化(形態形成)、造血機構、内分泌系、神経系に直接的或いは間接的に関与し、又、その破綻としての各種疾患にも大きく関与している。例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ライター症候群、痛風、結核、筋肉変性、感染に起因する熱及び筋肉痛、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
例えば、慢性関節リウマチの関節炎病変局所では、リンパ球等の白血球浸潤、滑膜細胞の異常増殖、血管新生、骨・軟骨の破壊等の多彩な病理組織学的な変化と共に、様々なサイトカインが関与している。活性化されたマクロファージ等から、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)やインターロイキン1(IL−1)等の炎症性サイトカインが過剰かつ持続的に産生されると、炎症の遅延及び悪化につながる。インターロイキン6(IL−6)は、他の炎症性サイトカインであるTNF−αやIL−1と相互に作用しながら、慢性関節リウマチの病理像を形作る。慢性関節リウマチの羅患関節内において、IL−6は主にTNF−αの刺激により滑膜細胞から産生される。IL−6は、IL−1と並んでT細胞の分化・増殖に不可欠なサイトカインであり、自己免疫反応を増殖し、血管内皮細胞増殖因子の産生誘導を介して血管新生を促す。又、IL−6は破骨細胞の重要な活性化因子であるだけでなく、TNF−αやIL−1と相乗的に作用して、マトリックスメタロプロテアーゼ(Matrix Metallo Proteinase、MMP)ファミリーであるMMP−1やMMP−3等の細胞外マトリックス分解酵素の産生を誘導し、関節破壊に関わる(非特許文献1)。
MMPは、外傷、がん転移、歯周疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症、糖尿病、角膜潰瘍、胃潰瘍、骨粗鬆症、シワ、老化、火傷等の様々な疾患に関わることが知られているので、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの産生抑制は、これらの疾患にも効果があると示唆される。
例えば、慢性関節リウマチの改善・予防として、MMPを阻害するものが幾つか提案されている。フラボノイドを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ又はその前駆体の産生を阻害するための薬剤(特許文献1)、オキサジアゾール環を有するスルホンアミド誘導体のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用(特許文献2)、特定のポリアザナフタレン化合物又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするマトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤(特許文献3)、カチオン基を分子内に有するカチオニックマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(特許文献4)等である。
しかし、慢性関節リウマチは、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインがMMPの産生を誘導しているので、反応系の下流に作用するこれらのMMP阻害剤の効果はいずれも充分なものとは言えなかった。
しかし、慢性関節リウマチは、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインがMMPの産生を誘導しているので、反応系の下流に作用するこれらのMMP阻害剤の効果はいずれも充分なものとは言えなかった。
最近、慢性関節リウマチの特効薬として、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの作用を抑制する薬剤が開発されてきた。代表的なものとして、インフリキシマブ、エンブレル、キネレット、アトリズマブ等が挙げられる(非特許文献2〜4)。しかし、これらは効果が強すぎて副作用がある、医師の処置(皮下注射等)が必要である、どこでも作れるような薬剤ではないので値段が高額である等の欠点がある。
従って、炎症性サイトカインが関与する疾病を改善・予防するには、原因となるTNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの産生を抑制することが有効な手段である。又、副作用や医師の処置等がなく使用できる炎症性サイトカインの産生抑制剤が望まれてきた。
一方、ザクロの健康面に対する効能としては、更年期障害の諸症状の改善、骨粗鬆症の予防、妊娠(不妊)の悩み改善、肌荒れ・乾燥肌・しみ・くすみ等の予防、枝毛・抜け毛・白髪等の改善、二日酔いの緩和、滋養強壮、疲労回復、卵巣・子宮・膣等の女性生殖器の発達促進、豊乳への効果等が知られているが、炎症性サイトカインの産生を抑制するという効果は報告されていない。
特開2000―80035号公報
国際公開第00/63194号公報
国際公開第01/032658号公報
国際公開第02/006227号公報
西本憲弘,最新医学,2002,57(4),89−94
久保田文、増田智子、小崎丈太郎,日経バイオビジネス,2002,9,40−50
伊藤勝彦,日経バイオビジネス,2003,1,132−134
杉田尚久,日薬理誌,2003,121,57−64
本発明の目的は、T細胞、B細胞及びマクロファージをはじめとする種々の免疫担当細胞等が分泌する炎症性サイトカインの産生を抑制し、慢性関節リウマチ等の予防・改善効果に優れた炎症性サイトカインの産生抑制剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題について鋭意研究した結果、ザクロの果実の抽出物に炎症性サイトカインの産生抑制効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明に用いられるザクロは、ザクロ科ザクロ属のザクロ(Punica granatum L.)である。果実は秋に熟して厚い外果皮が割れ、たくさんの種子が現れる。本発明のザクロ果実とは、係る種子の外皮部分をいう。
本発明に係る果汁とは、ザクロ果実を圧搾して得られた液をいう。抽出物とは、ザクロ果実或いはザクロ果汁に溶媒を接触させて成分を分離したものをいう。抽出溶媒としては、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール等の低級1価アルコール類、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、プロピルエーテル等のエーテル類、及び水等が挙げられる。これらの溶媒は、1種又は2種以上を適宜選択して用いることができる。当該溶媒の中でも、水、エチルアルコール、或いは水とエチルアルコールの混合溶媒を用いるのがより好ましい。
ザクロ果実の果汁及び/又は抽出物は、溶媒を留去して濃縮液或いは乾燥物とすることもできる。乾燥には、減圧乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥等の通常の乾燥手段を用いることができる。
本発明におけるザクロ果実の1日の摂取量は、ストレート果汁として0.001〜10g/kg、好ましくは0.01〜5g/kgである。濃縮果汁を用いる場合は、ストレート果汁に換算した量を摂取する。ザクロ果実の抽出物の場合は、生のザクロ果実に換算して0.001〜10g/kg、好ましくは0.01〜5g/kgを摂取する。
本発明の炎症性サイトカインの産生抑制剤は、経口投与で適用することが好ましく、液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤等の剤型を用いることができる。さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じてデキストリン、乳糖、コーンスターチ、乳化剤、防腐剤、賦形剤、増量剤、甘味剤、香味剤、着色剤等の添加剤を配合することも可能である。
本発明に係るザクロの果実及び/又は抽出物は、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの産生抑制に対して優れた効果を示し、炎症性サイトカインの産生抑制剤として有益であるという利点がある。
次に、本発明を詳細に説明するために代表的な実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量は重量%を示す。
液剤
処方 配合量(%)
1.ザクロ10倍濃縮果汁 1.0
2.コラーゲンペプチド 10.0
3.クエン酸 0.7
4.果糖ブドウ糖液糖 6.0
5.香料 適 量
6.精製水にて全量を100とする。
[製法]6に1〜5を加え、攪拌溶解してろ過し、加熱殺菌後、30mlガラス瓶に充填する。本液剤を1日1本摂取することで、ザクロのストレート果汁3g相当量を摂取できる。
処方 配合量(%)
1.ザクロ10倍濃縮果汁 1.0
2.コラーゲンペプチド 10.0
3.クエン酸 0.7
4.果糖ブドウ糖液糖 6.0
5.香料 適 量
6.精製水にて全量を100とする。
[製法]6に1〜5を加え、攪拌溶解してろ過し、加熱殺菌後、30mlガラス瓶に充填する。本液剤を1日1本摂取することで、ザクロのストレート果汁3g相当量を摂取できる。
錠剤
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥アルコール抽出物(20倍の生ザクロ果実に相当) 5.0
2.粉糖 50.0
3.クエン酸 4.0
4.乳糖にて全量を100とする。
5.色素 適 量
6.香料 適 量
7.ショ糖脂肪酸エステル 3.0
[製法]1〜5の混合物に80%エタノールを適量加えて造粒を行った後、乾燥する。それに6及び7を加えて打錠成型し、300mgの錠剤を得る。本錠剤を1日3錠摂取することで、生ザクロ果実0.9g相当量を摂取できる。
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥アルコール抽出物(20倍の生ザクロ果実に相当) 5.0
2.粉糖 50.0
3.クエン酸 4.0
4.乳糖にて全量を100とする。
5.色素 適 量
6.香料 適 量
7.ショ糖脂肪酸エステル 3.0
[製法]1〜5の混合物に80%エタノールを適量加えて造粒を行った後、乾燥する。それに6及び7を加えて打錠成型し、300mgの錠剤を得る。本錠剤を1日3錠摂取することで、生ザクロ果実0.9g相当量を摂取できる。
顆粒剤
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥水抽出物(10倍の生ザクロ果実に相当) 20.0
2.粉糖 50.0
3.クエン酸 2.5
4.ビタミンC 1.0
5.香料 適 量
6.乳糖にて全量を100とする。
[製法]1〜6の混合物に80%エタノールを適量加え、押出し造粒を行った後、乾燥する。本顆粒剤を1日2g摂取することで、生ザクロ果実4g相当量を摂取できる。
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥水抽出物(10倍の生ザクロ果実に相当) 20.0
2.粉糖 50.0
3.クエン酸 2.5
4.ビタミンC 1.0
5.香料 適 量
6.乳糖にて全量を100とする。
[製法]1〜6の混合物に80%エタノールを適量加え、押出し造粒を行った後、乾燥する。本顆粒剤を1日2g摂取することで、生ザクロ果実4g相当量を摂取できる。
散剤
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥水抽出物(10倍の生ザクロ果実に相当) 10.0
2.粉糖 50.0
3.クエン酸 2.5
4.ビタミンC 1.0
5.香料 適 量
6.乳糖にて全量を100とする。
[製法]1〜6の混合物に80%エタノールを適量加え、よく混和し、乾燥後粉砕して細末とする。本散剤を1日1g摂取することで、生ザクロ果実1.0g相当量を摂取できる。
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥水抽出物(10倍の生ザクロ果実に相当) 10.0
2.粉糖 50.0
3.クエン酸 2.5
4.ビタミンC 1.0
5.香料 適 量
6.乳糖にて全量を100とする。
[製法]1〜6の混合物に80%エタノールを適量加え、よく混和し、乾燥後粉砕して細末とする。本散剤を1日1g摂取することで、生ザクロ果実1.0g相当量を摂取できる。
カプセル剤
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥アルコール抽出物(20倍の生ザクロ果実に相当) 5.0
2.微結晶セルロース 3.5
3.コーンスターチ 2.0
4.ポリビニルピロリドン 0.3
5.乳糖にて全量を100とする。
[製法]1〜3及び5を混和し、4を結合剤として加えて常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセルに250mg充填する。本カプセルを1日4粒摂取することで、生ザクロ果実1.0g相当量を摂取できる。
処方 配合量(%)
1.ザクロ果実の乾燥アルコール抽出物(20倍の生ザクロ果実に相当) 5.0
2.微結晶セルロース 3.5
3.コーンスターチ 2.0
4.ポリビニルピロリドン 0.3
5.乳糖にて全量を100とする。
[製法]1〜3及び5を混和し、4を結合剤として加えて常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセルに250mg充填する。本カプセルを1日4粒摂取することで、生ザクロ果実1.0g相当量を摂取できる。
シロップ剤
処方 配合量(%)
1.ザクロ10倍濃縮果汁 10.0
2.カルボキシメチルセルロース 2.0
3.単シロップにて全量を100とする。
[製法]1〜3を混和し、均等の粘稠液とする。本シロップ剤を1日10g摂取することで、ザクロのストレート果実10g相当量を摂取できる。
処方 配合量(%)
1.ザクロ10倍濃縮果汁 10.0
2.カルボキシメチルセルロース 2.0
3.単シロップにて全量を100とする。
[製法]1〜3を混和し、均等の粘稠液とする。本シロップ剤を1日10g摂取することで、ザクロのストレート果実10g相当量を摂取できる。
次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。
TNF−α及びIL−6の炎症性サイトカイン産生抑制試験
ザクロ10倍濃縮果汁のTNF−α及びIL−6の炎症性サイトカイン産生抑制を、adjuvant関節炎ラットを用いて調べた。すなわち、ネンブタール35.0mg/kg,i.p.麻酔下、incomplete adjuvant液(SIGMA)に懸濁したmycobacterium butyricum(DIFCO)(以下、adjuvant液)0.6mg/0.05mlを右後肢足蹠に皮内注射してadjuvant関節炎を惹起した。コントロールとして、健常ラット群にはincomplete adjuvant液0.05mlを同様に皮内注射した。
ザクロ10倍濃縮果汁は2.0g/10.0mlになるようにd−H20に懸濁し、10.0ml/kg,B.W.をadjuvant液の皮内注射を行った日から1日1回2週間経口投与した。試験は以下の3群で行い、1群はn=3とした。
1.健常ラット(incomplete adjuvant液注射)+d−H20経口投与
→以下、incomplete adjuvant群
2.adjuvant関節炎ラット(adjuvant液注射)+d−H20経口投与
→以下、adjuvant群
3.adjuvant関節炎ラット(adjuvant液注射)+ザクロ10倍濃縮果汁経口投与
→以下、adjuvant+ザクロ10倍濃縮果汁群
その後、2週間経口投与したadjuvant関節炎ラットから脾臓を摘出し、重量を測定した(表1)。乾熱したスライドガラスを用いて脾臓から細胞を取り出し、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2.0mM(L)−グルタミン及び10%FBSを加えたRPMI1640(GIBCO)培地に浮遊させ、軽く遠心して余分なものを除いた。そして、2.0μg/mlリポポリサッカライド(LPS,Escherichia coli 055:B5,SIGMA)を含んだ培地に1.3×106/mlの脾臓細胞を播種し、37℃、5%CO2条件下で64時間培養した。その後、細胞培養液を軽く遠心し、脾臓細胞培養上清を得た。
上記で得られた脾臓細胞培養上清を用いて、Rat TNF−α及びIL−6のキット(いずれもBiosource)を用いて測定した(表2及び表3)。
ザクロ10倍濃縮果汁のTNF−α及びIL−6の炎症性サイトカイン産生抑制を、adjuvant関節炎ラットを用いて調べた。すなわち、ネンブタール35.0mg/kg,i.p.麻酔下、incomplete adjuvant液(SIGMA)に懸濁したmycobacterium butyricum(DIFCO)(以下、adjuvant液)0.6mg/0.05mlを右後肢足蹠に皮内注射してadjuvant関節炎を惹起した。コントロールとして、健常ラット群にはincomplete adjuvant液0.05mlを同様に皮内注射した。
ザクロ10倍濃縮果汁は2.0g/10.0mlになるようにd−H20に懸濁し、10.0ml/kg,B.W.をadjuvant液の皮内注射を行った日から1日1回2週間経口投与した。試験は以下の3群で行い、1群はn=3とした。
1.健常ラット(incomplete adjuvant液注射)+d−H20経口投与
→以下、incomplete adjuvant群
2.adjuvant関節炎ラット(adjuvant液注射)+d−H20経口投与
→以下、adjuvant群
3.adjuvant関節炎ラット(adjuvant液注射)+ザクロ10倍濃縮果汁経口投与
→以下、adjuvant+ザクロ10倍濃縮果汁群
その後、2週間経口投与したadjuvant関節炎ラットから脾臓を摘出し、重量を測定した(表1)。乾熱したスライドガラスを用いて脾臓から細胞を取り出し、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2.0mM(L)−グルタミン及び10%FBSを加えたRPMI1640(GIBCO)培地に浮遊させ、軽く遠心して余分なものを除いた。そして、2.0μg/mlリポポリサッカライド(LPS,Escherichia coli 055:B5,SIGMA)を含んだ培地に1.3×106/mlの脾臓細胞を播種し、37℃、5%CO2条件下で64時間培養した。その後、細胞培養液を軽く遠心し、脾臓細胞培養上清を得た。
上記で得られた脾臓細胞培養上清を用いて、Rat TNF−α及びIL−6のキット(いずれもBiosource)を用いて測定した(表2及び表3)。
adjuvant関節炎ラットの脾臓重量パーセントであるが、表1に示すように、健常なincomplete adjuvant群と比較すると、関節炎を起こしたadjuvant群では脾臓重量パーセントが増加した。一方、ザクロ10倍濃縮果汁を投与したadjuvant+ザクロ10倍濃縮果汁群では、adjuvant群で増加した脾臓重量パーセントを抑制する作用を示した。
TNF−αの産生であるが、表2に示すように、健常なincomplete adjuvant群と比較すると、関節炎を起こしたadjuvant群ではTNF−αの産生が増加した。一方、ザクロ10倍濃縮果汁を投与したadjuvant+ザクロ10倍濃縮果汁群では、adjuvant群で増加したTNF−αの産生を抑制する作用を示した。
IL−6の産生であるが、表3に示すように、健常なincomplete adjuvant群と比較すると、関節炎を起こしたadjuvant群ではIL−6の産生が増加した。一方、ザクロ10倍濃縮果汁を投与したadjuvant+ザクロ10倍濃縮果汁群では、adjuvant群で増加したIL−6の産生を有意に抑制する作用を示した。
MMP−2活性阻害試験
ザクロ10倍濃縮果汁のMMP−2活性阻害作用を、ゼラチンザイモグラフィーにより調べた。すなわち、600μg/mlのゼラチンを含む10%SDS−PAGEゲル(1mm厚)を作製し、ヒト皮膚線維芽細胞の培養上清をマトリックスメタロプロテアーゼ粗酵素として、非還元条件下にて電気泳動を行った。次いで、ゲルを2.5%TritonX−100溶液にて室温で30分間2回洗浄してSDSを除去し、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、0.01%brij−35(SIGMA)を含む30mMトリス塩酸緩衝液(pH7.6)中にて37℃で24時間インキュベートした。この際、最終濃度(1mg/ml及び3mg/ml)の100倍となるように緩衝液に溶解したザクロ10倍濃縮果汁を、ゲルを浸した緩衝液中に1/100量添加した。反応終了後、ゲルを0.2%クマシーブリリアントブルーR溶液にて染色し、5%メタノール−7.5%酢酸溶液にて脱色した。青色のゲル上で染色されないバンドとして検出されるゼラチナーゼ活性をデンシトメーター(アトーデンシトグラフ、AE−6905)にて定量化し、阻害率を算出した。
ザクロ10倍濃縮果汁のMMP−2活性阻害作用を、ゼラチンザイモグラフィーにより調べた。すなわち、600μg/mlのゼラチンを含む10%SDS−PAGEゲル(1mm厚)を作製し、ヒト皮膚線維芽細胞の培養上清をマトリックスメタロプロテアーゼ粗酵素として、非還元条件下にて電気泳動を行った。次いで、ゲルを2.5%TritonX−100溶液にて室温で30分間2回洗浄してSDSを除去し、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、0.01%brij−35(SIGMA)を含む30mMトリス塩酸緩衝液(pH7.6)中にて37℃で24時間インキュベートした。この際、最終濃度(1mg/ml及び3mg/ml)の100倍となるように緩衝液に溶解したザクロ10倍濃縮果汁を、ゲルを浸した緩衝液中に1/100量添加した。反応終了後、ゲルを0.2%クマシーブリリアントブルーR溶液にて染色し、5%メタノール−7.5%酢酸溶液にて脱色した。青色のゲル上で染色されないバンドとして検出されるゼラチナーゼ活性をデンシトメーター(アトーデンシトグラフ、AE−6905)にて定量化し、阻害率を算出した。
MMP−2活性であるが、表4に示すように、ザクロ10倍濃縮果汁はヒト皮膚線維芽細胞の産生するゼラチナーゼに対して阻害活性を示した。特に、終濃度3mg/mlにおいて100%の高い阻害率を示し、MMP−2活性阻害の観点から特に優れた物質であることが示された。
本発明に係るザクロの果実及び/又は抽出物は、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの産生抑制に対して優れた効果を示し、炎症性サイトカインの産生抑制剤として有用である。
本発明に係るザクロの果実及び/又は抽出物は、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの反応系の下流に作用するMMP−2等のMMPファミリーの活性阻害に対しても優れた効果を示し、慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、結核、外傷、がん転移、歯周疾患、糖尿病、胃潰瘍、骨粗鬆症、シワ、老化、火傷等の様々な疾患の改善・予防に有用である。
本発明に係るザクロの果実及び/又は抽出物は、TNF−α、IL−1、IL−6等の炎症性サイトカインの反応系の下流に作用するMMP−2等のMMPファミリーの活性阻害に対しても優れた効果を示し、慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、結核、外傷、がん転移、歯周疾患、糖尿病、胃潰瘍、骨粗鬆症、シワ、老化、火傷等の様々な疾患の改善・予防に有用である。
Claims (2)
- ザクロ果実の果汁及び/又は抽出物を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤。
- ザクロの果実の抽出物が、水及び/又はエチルアルコールによる抽出物である炎症性サイトカインの産生抑制剤。
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JP2003320536A JP2005089304A (ja) | 2003-09-12 | 2003-09-12 | 炎症性サイトカインの産生抑制剤 |
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---|---|
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007133721A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Interleukin Genetics, Inc. | Food compositions and methods of treating periodontal disease |
WO2008001391A3 (en) * | 2006-06-27 | 2009-03-05 | Jawaharlal Nehru Ct For Advanc | Site-specific inhibitors of histone methyltransferase [hmtase] and process of preparation thereof |
JP2010013442A (ja) * | 2008-06-04 | 2010-01-21 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抑毛剤及び抑毛用皮膚化粧料 |
WO2010058730A1 (ja) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | ポーラ化成工業株式会社 | シワ改善剤 |
JP2012153615A (ja) * | 2011-01-24 | 2012-08-16 | Kao Corp | コラーゲンゲル収縮促進剤 |
JP2013509387A (ja) * | 2009-10-30 | 2013-03-14 | ロレアル | プニカグラナツムの抽出物を使用して白髪症を防止するための方法 |
JP2013245170A (ja) * | 2012-05-23 | 2013-12-09 | Nippon Menaade Keshohin Kk | ヒアルロン酸合成促進剤及び皮膚外用剤 |
EP2703003A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Probelte Biotecnologia S.L. | A pomegranate extract and compositions containing pomegranate polyphenols for treating or preventing diseases or physiopathological conditions associated with an excessive gene expression and/or physiological activity of interleukin-6 |
JP2014521698A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ステムテック インターナショナル, インコーポレイテッド | 天然原料の組み合わせを含有するスキンケア組成物 |
JP2015535822A (ja) * | 2012-09-21 | 2015-12-17 | ネステク ソシエテ アノニム | 植物性フェノール、及び好酸球性食道炎の治療若しくは予防におけるその使用 |
CN107410778A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-12-01 | 谢兆琪 | 一种高纤维复合悦糖果汁 |
JP2018536694A (ja) * | 2015-12-09 | 2018-12-13 | エイチエルサイエンス カンパニー,リミテッド | ゴシツ、トチュウ、ザクロの抽出物の複合物(HL‐Joint 100)のCOX2、PGE2抑制を通じた抗炎効果、MMP‐2、9抑制を通じた軟骨保護効果およびコラーゲンタイプIIの合成増加を通じた軟骨再生効果による骨関節炎の改善方法 |
WO2020017489A1 (ja) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 再生ファーマ株式会社 | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
WO2020050318A1 (ja) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | 再生ファーマ株式会社 | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07503018A (ja) * | 1992-01-13 | 1995-03-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピリジル置換イミダゾール |
JPH09110710A (ja) * | 1995-10-24 | 1997-04-28 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | 皮膚外用剤及び浴用剤 |
WO2002069992A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Biopharmacopae Design International Inc. | Plant extracts and compositions comprising extracellular protease inhibitors |
-
2003
- 2003-09-12 JP JP2003320536A patent/JP2005089304A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07503018A (ja) * | 1992-01-13 | 1995-03-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピリジル置換イミダゾール |
JPH09110710A (ja) * | 1995-10-24 | 1997-04-28 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | 皮膚外用剤及び浴用剤 |
WO2002069992A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Biopharmacopae Design International Inc. | Plant extracts and compositions comprising extracellular protease inhibitors |
Cited By (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007133721A3 (en) * | 2006-05-12 | 2008-04-24 | Interleukin Genetics Inc | Food compositions and methods of treating periodontal disease |
WO2007133721A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Interleukin Genetics, Inc. | Food compositions and methods of treating periodontal disease |
US8003698B2 (en) | 2006-06-27 | 2011-08-23 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Site-specific inhibitors of histone methyltransferase (HMTASE) and process of preparation thereof |
WO2008001391A3 (en) * | 2006-06-27 | 2009-03-05 | Jawaharlal Nehru Ct For Advanc | Site-specific inhibitors of histone methyltransferase [hmtase] and process of preparation thereof |
US7875741B2 (en) | 2006-06-27 | 2011-01-25 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Site-specific inhibitors of histone methyltransferase [HMTase] and process of preparation thereof |
JP2010013442A (ja) * | 2008-06-04 | 2010-01-21 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抑毛剤及び抑毛用皮膚化粧料 |
KR20110086743A (ko) | 2008-11-19 | 2011-07-29 | 포라 가세이 고교 가부시키가이샤 | 주름 개선제 |
US8835498B2 (en) | 2008-11-19 | 2014-09-16 | Pola Chemical Industries Inc. | Anti-wrinkle agents |
EP3173063A1 (en) | 2008-11-19 | 2017-05-31 | Pola Chemical Industries Inc. | Anti-wrinkle agents |
WO2010058730A1 (ja) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | ポーラ化成工業株式会社 | シワ改善剤 |
JP2013509387A (ja) * | 2009-10-30 | 2013-03-14 | ロレアル | プニカグラナツムの抽出物を使用して白髪症を防止するための方法 |
JP2016053052A (ja) * | 2009-10-30 | 2016-04-14 | ロレアルL′Oreal | プニカグラナツムの抽出物を使用して白髪症を防止するための方法 |
JP2012153615A (ja) * | 2011-01-24 | 2012-08-16 | Kao Corp | コラーゲンゲル収縮促進剤 |
JP2014521698A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ステムテック インターナショナル, インコーポレイテッド | 天然原料の組み合わせを含有するスキンケア組成物 |
JP2013245170A (ja) * | 2012-05-23 | 2013-12-09 | Nippon Menaade Keshohin Kk | ヒアルロン酸合成促進剤及び皮膚外用剤 |
EP2703003A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Probelte Biotecnologia S.L. | A pomegranate extract and compositions containing pomegranate polyphenols for treating or preventing diseases or physiopathological conditions associated with an excessive gene expression and/or physiological activity of interleukin-6 |
JP2015535822A (ja) * | 2012-09-21 | 2015-12-17 | ネステク ソシエテ アノニム | 植物性フェノール、及び好酸球性食道炎の治療若しくは予防におけるその使用 |
US10548873B2 (en) | 2012-09-21 | 2020-02-04 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Plant phenols and their use in the treatment or prevention of eosinophilic esophagitis |
US11382891B2 (en) | 2012-09-21 | 2022-07-12 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Plant phenols and their use in the treatment or prevention of eosinophilic esophagitis |
JP2018536694A (ja) * | 2015-12-09 | 2018-12-13 | エイチエルサイエンス カンパニー,リミテッド | ゴシツ、トチュウ、ザクロの抽出物の複合物(HL‐Joint 100)のCOX2、PGE2抑制を通じた抗炎効果、MMP‐2、9抑制を通じた軟骨保護効果およびコラーゲンタイプIIの合成増加を通じた軟骨再生効果による骨関節炎の改善方法 |
US10610555B2 (en) | 2015-12-09 | 2020-04-07 | Hlscience Co., Ltd. | Method for alleviating osteoarthritis by using composite (HL-Joint 100) of achyranthes bidentata, eucommin ulmoides oliver and pomegranate extracts, which has antiinflammatory effect caused by COX2 and PGE2 inhibition, cartilage protective effect caused by MMP-2 and -9 inhibition and cartilage regeneration effect caused by increase in type II collagen synthesis |
CN107410778A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-12-01 | 谢兆琪 | 一种高纤维复合悦糖果汁 |
CN107410778B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-07-31 | 谢兆琪 | 一种高纤维复合悦糖果汁 |
WO2020017489A1 (ja) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 再生ファーマ株式会社 | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
WO2020050318A1 (ja) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | 再生ファーマ株式会社 | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
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