WO2024117060A1 - 腎臓保護剤およびその用途 - Google Patents

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WO2024117060A1
WO2024117060A1 PCT/JP2023/042295 JP2023042295W WO2024117060A1 WO 2024117060 A1 WO2024117060 A1 WO 2024117060A1 JP 2023042295 W JP2023042295 W JP 2023042295W WO 2024117060 A1 WO2024117060 A1 WO 2024117060A1
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WO
WIPO (PCT)
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mass
protective agent
hydroxybutyric acid
kidney
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/042295
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English (en)
French (fr)
Inventor
規之 矢中
祥平 勝矢
潤 坪田
Original Assignee
国立大学法人広島大学
大阪瓦斯株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to a renal protective agent containing as an active ingredient at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid, and uses thereof.
  • Diabetes is a disease in which hyperglycemia continues chronically due to a deficiency or reduced function of insulin, a hormone that lowers blood sugar levels, and is often accompanied by complications such as nephropathy, retinopathy, and neuropathy. As shown in Table 1, diabetes is classified into type 1 diabetes and type 2 diabetes, and the characteristics and treatment methods for each type are shown below.
  • Diabetic nephropathy one of the chronic complications of diabetes, often has no symptoms in the early stages, but kidney function gradually declines and, in the worst cases, can lead to kidney failure.
  • Conventional kidney disease treatments rely heavily on treating the underlying disease, such as diabetes, high blood pressure, and collagen disease, and known drugs for treating kidney disease or kidney failure that are directly applied in clinical practice include spherical adsorptive charcoal, bardoxolone methyl, which is currently undergoing clinical trials, and SGLT2 inhibitors, which are used off-label.
  • Non-Patent Document 1 discloses that proximal tubule cells, one of the cells that make up the kidney, were originally believed to use fatty acids to produce ATP, but that in diabetic kidney disease model mice, the production of ATP derived from fatty acids was impaired and the production of ATP derived from ketone bodies was enhanced.
  • ApoE knockout mice mice with reduced renal function fed a high-fat diet were administered 1,3-butanediol, after which blood glucose levels were measured 8 and 16 hours later, and it was confirmed that blood glucose levels dropped sharply after 8 hours, and then tended to recover after 16 hours, but even after 16 hours, blood glucose levels were confirmed to be lower than before administration of 1,3-butanediol. Furthermore, it was confirmed that administration of 1,3-butanediol lowered blood glucose levels compared to ApoE knockout mice not administered 1,3-butanediol.
  • Non-Patent Document 2 Salva R. et al., Journal of the American College of Cardiology, (2021) (Non-Patent Document 2) states that 1,3-butanediol has a strong bitter taste, is very unpalatable, and is slightly addictive because it is alcohol.
  • drug therapy In addition to diet and exercise therapy, drug therapy is also known as a treatment for diabetic nephropathy. Drug therapy controls blood sugar levels, blood pressure, lipids, etc., but there is often an issue that the risk of hypoglycemia and side effects increases when renal function declines.
  • kidney-protecting agents have been proposed, such as those described in JP 2022-83279 A (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Document 1
  • technological development related to the treatment of diabetic nephropathy and kidney protection is still in the development stage.
  • SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition, Issei Tomita et.al., Cell Metabolism 32, 404-419.e1-e6, September, 2020 Salva R. et al., Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients With Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review, Journal of the American College of Cardiology, Volume 77, Issue 13, 2021, Pages 1660-1669, ISSN 0735-1097, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.12.065. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109721001947)
  • Non-Patent Document 1 describes that taking 1,3-butanediol, a precursor of ketone bodies, can supply new energy to the kidneys and restore ATP production, but taking the drug also lowers blood sugar levels, making it difficult to take in cases where hypoglycemia is an issue. Furthermore, 1,3-butanediol has low palatability and is mildly addictive, making it difficult to take on a continuous basis.
  • the object of the present invention is therefore to provide a renal protective agent that can protect the kidneys without lowering blood glucose levels, and uses thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a renal protective agent that serves as an energy source for the kidneys, is highly palatable, and is easy to take continuously, and to provide uses thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a renal protective agent capable of preventing and/or treating diabetic nephropathy and its use.
  • R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid as an active ingredient can protect the kidneys without lowering blood sugar levels, and thus completed the invention.
  • the kidney protective agent according to embodiment [1] of the present invention contains as an active ingredient at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid.
  • aspects [2] of the present invention is the same as aspect [1] above, in which the active ingredient comprises a salt of R-3-hydroxybutyric acid.
  • Aspect [3] of the present invention is an aspect of the above aspect [1] or [2], which is a renal protective agent capable of protecting the kidney without lowering blood glucose levels.
  • Aspect [4] of the present invention is an aspect in which the kidney protective agent of any one of aspects [1] to [3] above is capable of preventing and/or treating nephropathy.
  • aspects [5] of the present invention is aspect [4], in which the nephropathy is diabetic nephropathy.
  • Aspect [6] of the present invention is an aspect in which the renal protective agent according to any one of aspects [1] to [5] above is capable of suppressing an increase in kidney mass in diabetic nephropathy.
  • Aspect [7] of the present invention is an aspect in which the renal protective agent according to any one of aspects [1] to [6] above is capable of suppressing the production of at least one inflammatory component selected from the group consisting of chemokine ligands and inflammatory cytokines in diabetic nephropathy.
  • Aspect [8] of the present invention is an aspect in which the kidney protective agent of any of aspects [1] to [7] above is a liquid composition, a semi-solid composition, or a solid composition.
  • Aspect [9] of the present invention is an aspect in which the renal protective agent of any of aspects [1] to [8] above is a physiologically active composition or pharmaceutical composition for oral intake.
  • the present invention also includes, as embodiment [10], an agent for improving kidney disorders, the active ingredient of which is at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid.
  • an agent for improving kidney disorders the active ingredient of which is at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid.
  • the present invention also includes, as aspect [11], a drug for preventing and/or treating diabetic nephropathy, which contains as an active ingredient at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid.
  • a drug for preventing and/or treating diabetic nephropathy which contains as an active ingredient at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid.
  • nephroprotective agent refers to an active ingredient (or a composition containing an active ingredient) that can maintain or improve renal function, and also includes active ingredients that can contribute to the prevention and/or treatment of nephropathy as a result of maintaining or improving renal function.
  • the active ingredient of the kidney protector is at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid [(R)3HB or BHB], salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid, so the kidneys can be protected without lowering blood glucose levels. Therefore, unlike conventional drug treatments, blood glucose levels can be sufficiently adjusted by diet and exercise alone, making it easy to establish a dosage plan.
  • (R)3HB is not bitter or addictive like 1,3-butanediol, so it is highly palatable and easy to take, and can be easily taken orally in the form of a beverage or the like, making it easy to continue taking it.
  • it is effective in preventing and/or treating diabetic nephropathy because it has a high ability to restore ATP production in the kidneys of diabetic nephropathy.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between renal protective agent and kidney mass in the Examples.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between a renal protective agent and blood glucose level in an example.
  • FIG. 3 is a graph comparing the relationship between a renal protective agent and the expression level of chemokine ligand 2 in an example.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between a renal protective agent and the expression level of inflammatory cytokines in an example.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between a renal protective agent and the expression level of a macrophage marker in an example.
  • FIG. 6 is a graph showing the relationship between a renal protective agent and the expression level of chemokine ligand 7 in an example.
  • the renal protective agent of the present invention contains as an active ingredient at least one R-3-hydroxybutyric acid component selected from the group consisting of R-3-hydroxybutyric acid, salts of R-3-hydroxybutyric acid, and alkyl esters of R-3-hydroxybutyric acid [hereinafter sometimes collectively referred to as "(R)3HB component"].
  • the renal protective agent of the present invention may be formed of the active ingredient alone, or may be formed of a composition containing the active ingredient.
  • the renal protective agent of the present invention may be an agent for improving renal damage, or may be an agent for preventing and/or treating diabetic nephropathy.
  • the active ingredient is R-3-hydroxybutyric acid, a salt of R-3-hydroxybutyric acid, and a compound represented by the following formula (1):
  • R represents an alkyl group
  • the (R)3HB component may be in a crystalline form or in an amorphous form. Of these, the (R)3HB component in the solid composition or semi-solid composition may be in a crystalline form.
  • salts of R-3-hydroxybutyric acid examples include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.; alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt, etc.; and ammonium salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt, etc.
  • alkali metal salts being more preferred, and sodium salt, magnesium salt, and calcium salt being more preferred in terms of their relatively low deliquescence and excellent handling properties, and sodium salt being most preferred in terms of the ease of adjusting the balance of various properties.
  • R-3-hydroxybutyric acid alkyl esters [hereinafter sometimes referred to as "(R)3HB alkyl esters"], the (R)3HB alkyl esters represented by the formula (1) are converted to (R)3HB and/or its salts by hydrolysis in the body, and therefore can be used in the same way as (R)3HB and/or its salts.
  • examples of the alkyl group represented by R include linear or branched C 1-12 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, octyl, decyl, and dodecyl (lauryl), and are preferably linear or branched C 1-10 alkyl groups, more preferably linear or branched C 1-6 alkyl groups, and even more preferably linear or branched C 1-4 alkyl groups.
  • These (R)3HB alkyl esters can be used alone or in combination of two or more.
  • (R)3HB alkyl ester examples include C 1-4 alkyl esters of (R)3HB such as (R)3HB methyl ester and (R)3HB ethyl ester.
  • (R)3HB alkyl esters may be produced by esterifying (R)3HB with an alcohol [alcohol (R-OH) corresponding to the group R in formula (1)] in accordance with a general method, for example, the method described in Japanese Patent No. 6,979,918.
  • the (R)3HB component as a renal protective agent may be any of (R)3HB alone, a salt of (R)3HB alone, an alkyl ester of (R)3HB alone, a mixture of (R)3HB and a salt of (R)3HB, a mixture of (R)3HB and an alkyl ester of (R)3HB, a mixture of a salt of (R)3HB and an alkyl ester of (R)3HB, and a mixture of (R)3HB, a salt of (R)3HB and an alkyl ester of (R)3HB.
  • the (R)3HB component in its acid form, has a strong sour taste and is poorly palatable and easy to take, whereas in its salt form, it is highly palatable and easy to take.
  • the active ingredient contains a salt of (R)3HB as the main ingredient, with a reduced proportion of (R)3HB and (R)3HB alkyl ester.
  • the proportion of the salt of (R)3HB may be 50% by mass or more in the active ingredient (first active ingredient), preferably 80% by mass or more, even more preferably 90% by mass or more, even more preferably 95% by mass or more, and most preferably 100% by mass.
  • the (R)3HB component is preferably at least one selected from the group consisting of (R)3HB, the sodium salt of (R)3HB, the magnesium salt of (R)3HB, and the calcium salt of (R)3HB, more preferably a combination of (R)3HB and the sodium salt of (R)3HB, or the sodium salt of (R)3HB alone, and even more preferably the sodium salt of (R)3HB alone.
  • the proportion of the first active ingredient [(R)3HB ingredient] in the renal protective agent may be 0.01 to 100% by mass, for example 0.05 to 100% by mass, preferably 0.1 to 100% by mass (particularly 0.2 to 100% by mass, etc.), calculated as free (R)3HB.
  • converted to (R)3HB in free form means that salts and alkyl esters of (R)3HB are converted to R-3-hydroxybutyric acid in acid form.
  • the active ingredient contains a salt of (R)3HB such as sodium R-3-hydroxybutyrate
  • the mass of sodium R-3-hydroxybutyrate is converted to the mass of R-3-hydroxybutyric acid to calculate the proportion of the active ingredient (first active ingredient) [i.e., the total proportion of (R)3HB, salts of (R)3HB, and alkyl esters of (R)3HB].
  • the renal protective agent of the present invention may further contain, in addition to the R-form of the active ingredient, an S-form which is an optical isomer of the R-form, i.e., at least one S-3-hydroxybutyric acid component [sometimes collectively referred to as an (S)3HB component] selected from the group consisting of S-3-hydroxybutyric acid, salts of S-3-hydroxybutyric acid, and S-3-hydroxybutyric acid alkyl esters.
  • the 3HB component may be a racemate as long as it contains an (R)3HB component, but if the proportion of the (S)3HB component is too high, the biocompatibility decreases, so a small proportion of the (S)3HB component is preferable, and it is particularly preferable that the (S)3HB component is unavoidably contained.
  • the mass proportion of the R isomer in the 3HB component may be 10% by mass or more, preferably 50% by mass or more, more preferably 80% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, and most preferably 100% by mass.
  • the optical purity (enantiomer or optical isomer excess) of the R isomer in the 3HB component is, for example, 50% e.e.
  • 80% e.e. or more preferably 90% e.e. or more (e.g. 95 to 100% e.e.), and more preferably 98 to 100% e.e. (e.g. 99 to 100% e.e., particularly substantially 100% e.e.).
  • 3HB components including (R)3HB components may be commercially available products.
  • commercially available products include chemically synthesized 3HB components and 3HB components produced by fermentation using microorganisms. Of these, fermentation-produced 3HB components are preferred because of the high purity of the R-isomer, and fermentation-produced 3HB components produced by microorganisms using biomass raw materials (resources derived from living organisms) are particularly preferred.
  • the renal protective agent of the present invention may further contain an oligomer of 3HB.
  • the average degree of polymerization of the 3HB oligomer may be 2 or more, for example, 2 to 100, preferably 2 to 10, further preferably 2 to 5, more preferably 2 to 4.5, and most preferably 2 to 4.
  • the 3HB oligomer may be an oligomer that is inevitably mixed in during the production process of 3HB, etc.
  • the proportion of 3HB oligomer may be 10 parts by mass or less, preferably 5 parts by mass or less, more preferably 3 parts by mass or less, and most preferably 1 part by mass or less, per 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the renal protective agent of the present invention may be substantially free of 3HB oligomer, and is particularly preferably free of 3HB oligomer.
  • the renal protective agent of the present invention can be used to protect the kidneys of mammals such as humans, and is preferably used to protect the kidneys of medium-sized or large mammals (particularly humans).
  • the renal protective agent of the present invention can protect the kidneys without lowering blood glucose levels, and is therefore effective for humans whose blood glucose levels are easily lowered by drug treatments, and is particularly preferably used to prevent and/or treat diabetic nephropathy.
  • the renal protective agent of the present invention can suppress the production of at least one inflammatory component selected from the group consisting of chemokine ligands and inflammatory cytokines (particularly tumor necrosis factors) in nephropathy, and can also be used as an agent for suppressing inflammatory components in nephropathy, by suppressing the production of at least one inflammatory component selected from the group consisting of chemokine ligands and inflammatory cytokines, particularly in diabetic nephropathy, thereby suppressing the amount of infiltration of inflammatory cells.
  • the renal protective agent of the present invention may be administered orally or parenterally.
  • Oral administration may be, for example, in the form of a liquid, solid, or semi-solid agent.
  • Parenteral administration may be, for example, by inhalation, injection, transdermal, or nasal administration. Of these, oral administration is preferred because it takes advantage of the excellent palatability characteristic.
  • the renal protective agent of the present invention can protect the kidneys of medium-sized or large mammals, such as humans, even at small doses.
  • the kidneys can be effectively protected at small doses.
  • the renal protective agent of the present invention can be administered in a daily dose of, for example, 0.01 to 50 g (particularly 0.05 to 30 g) per kg of body weight in terms of R-3-hydroxybutyric acid, which is the free form of the first active ingredient, for example, 0.1 to 20 g (particularly 0.3 to 10 g, etc.), preferably 0.5 to 8 g, and more preferably 1 to 5 g (particularly 2 to 4 g, etc.).
  • the administration schedule (number of times taken per day) of the renal protective agent of the present invention is not particularly limited, and may be once or multiple times per day, for example, 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times, more preferably 1 to 2 times, and even more preferably once. When taking multiple times per day, it is preferable to take the agent at intervals of 3 hours, 6 hours, 8 hours, or 12 hours depending on the number of times taken.
  • the proportion of the first active ingredient, calculated as free (R)3HB, in the composition can be selected from a range of about 0.01 to 99% by mass, preferably 0.1 to 95% by mass, and more preferably 0.5 to 90% by mass.
  • the proportion of the first active ingredient can be selected according to the form of the composition, as described below.
  • the renal protective agent of the present invention is a composition containing a first active ingredient
  • it may be either a physiologically active composition (functional beverage, nutritional supplement beverage, nutritional supplement, functional food composition, etc.) or a pharmaceutical composition, and is preferably a physiologically active composition or pharmaceutical composition for oral ingestion, and is particularly preferably a physiologically active composition or pharmaceutical composition that prevents and/or treats diabetic nephropathy without lowering blood glucose levels.
  • the renal protective agent of the present invention is a composition containing a first active ingredient
  • the composition may be in the form of a liquid composition (liquid preparation), a solid composition (solid preparation), or a semi-solid composition (semi-solid preparation).
  • liquid compositions and semi-solid compositions are preferred, and liquid compositions are particularly preferred, in that they can take advantage of the excellent palatability characteristic.
  • liquid composition When the renal protective agent of the present invention is a liquid composition, examples of the liquid composition (liquid preparation) include drinks (beverages), suspensions, emulsions, elixirs, syrups, jellies, extracts, spirits, injections, etc.
  • the method of ingestion or administration of the liquid composition may be a parenteral administration method such as injection, but oral ingestion (administration) in the form of a drink or the like is preferred from the viewpoint of making use of the highly palatable characteristic.
  • Drinks include various beverages, such as lactic acid bacteria beverages; milk and dairy product beverages; nutritional drinks; carbonated beverages, fruit beverages, coffee beverages, tea beverages, soy milk beverages, vegetable beverages, sports and functional beverages, dairy beverages and other soft drinks; alcoholic beverages, etc.
  • the first active ingredient preferably contains a salt of (R)3HB, and may be a mixture of (R)3HB and a salt of (R)3HB, a mixture of (R)3HB alkyl ester and a salt of (R)3HB, or a mixture of (R)3HB, (R)3HB alkyl ester and a salt of (R)3HB, but a salt of (R)3HB alone is particularly preferred.
  • the first active ingredient a mixture of (R)3HB and a salt of (R)3HB, a mixture of (R)3HB alkyl ester and a salt of (R)3HB, or a mixture of (R)3HB, (R)3HB alkyl ester and a salt of (R)3HB, it is possible to maintain the administrability and suppress the intake of salt.
  • the proportion of the first active ingredient, calculated as the free form of (R)3HB, in the liquid composition can be selected from a range of about 0.01 to 50% by mass, for example 0.05 to 30% by mass, preferably 0.1 to 20% by mass, further preferably 0.5 to 10% by mass, more preferably 1 to 8% by mass, and most preferably 2 to 5% by mass. If the proportion of the first active ingredient is too low, there is a risk that the kidney-protecting effect will be reduced, and conversely, if it is too high, there is a risk that palatability will be reduced.
  • the liquid composition may further contain a second active ingredient.
  • the second active ingredient include therapeutic agents for risk factors of nephropathy (e.g., obesity, diabetes, hypertension, collagen disease, impaired glucose tolerance, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, metabolic syndrome, infectious diseases, sepsis, chronic kidney disease), spherical adsorptive carbon, bardoxolone methyl, SGLT2 inhibitors, etc.
  • nephropathy e.g., obesity, diabetes, hypertension, collagen disease, impaired glucose tolerance, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, metabolic syndrome, infectious diseases, sepsis, chronic kidney disease
  • spherical adsorptive carbon e.g., bardoxolone methyl, SGLT2 inhibitors, etc.
  • the proportion of the second active ingredient may be 100 parts by mass or less per 100 parts by mass of the first active ingredient, and is preferably 50 parts by mass or less (e.g., 0.1 to 50 parts by mass), more preferably 30 parts by mass or less, and even more preferably 10 parts by mass or less.
  • the liquid composition may further contain a saccharide.
  • a saccharide when the first active ingredient contains (R)3HB in the form of an acid, it is preferable to contain a saccharide in order to suppress a strong sour taste and improve the ease of administration.
  • sugars include pentoses such as arabinose and xylose; hexoses such as glucose, fructose, galactose, mannose, and sorbose; rare sugars such as psicose; and monosaccharides such as honey; disaccharides such as sucrose (e.g., white sugar, refined white sugar, powdered sugar, granulated sugar, cane sugar, brown sugar, and brown sugar), lactose, isomerized lactose, maltose, isomaltose, and trehalose; oligosaccharides (oligosaccharides with three or more sugars) such as maltotriose, isomaltotriose, panose, and starch hydrolysates (dextrins); and sugar alcohols such as xylitol, erythritol, sorbitol, mannitol, reduced maltose syrup (maltitol), reduced starch syrup, reduced palatinose
  • sugars can be used alone or in combination of two or more.
  • monosaccharides such as glucose and fructose
  • disaccharides such as sucrose and lactose
  • sugar alcohols such as xylitol and erythritol
  • sugar alcohols such as erythritol
  • monosaccharides and disaccharides are preferred.
  • the proportion of sugars may be 1000 parts by mass or less per 100 parts by mass of the first active ingredient, for example, 10 to 1000 parts by mass, preferably 30 to 500 parts by mass, even more preferably 50 to 300 parts by mass, even more preferably 100 to 250 parts by mass, and most preferably 150 to 200 parts by mass.
  • the liquid composition may further contain a sweetener (non-sugar sweetener) in addition to or instead of the above-mentioned saccharides which also function as sweeteners.
  • a sweetener non-sugar sweetener
  • Sweetening agents include, for example, natural sweeteners such as stevia, licorice, and amacha; and artificial sweeteners such as saccharin, saccharin sodium, aspartame, acesulfame potassium, sucralose, and neotame. These sweetening agents can be used alone or in combination of two or more. Of these, artificial sweeteners such as acesulfame potassium and sucralose are preferred because they are easy to improve intake. Furthermore, the sweetening agents are preferably used in combination with the sugars because they are easy to adjust intake.
  • the proportion of the sweetener is, for example, 0.01 to 20 parts by mass, preferably 0.1 to 15 parts by mass, even more preferably 0.5 to 10 parts by mass, even more preferably 1 to 8 parts by mass, and most preferably 2 to 5 parts by mass, per 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the liquid composition may further contain an acidulant (acidulant).
  • an organic acid is usually used as the acidulant.
  • the organic acid include saturated monocarboxylic acids such as acetic acid; saturated dicarboxylic acids such as malonic acid, succinic acid, succinic anhydride, and glutaric acid; unsaturated polycarboxylic acids such as maleic acid and fumaric acid; hydroxymonocarboxylic acids such as lactic acid; hydroxypolycarboxylic acids such as malic acid, tartaric acid, and citric acid; ascorbic acid, gluconic acid, and the like. These organic acids can be used alone or in combination of two or more.
  • organic acids may be in the form of a salt.
  • the salt include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; and ammonium salts. These salts can be used alone or in combination of two or more.
  • the acidulants can be used alone or in combination of two or more.
  • saturated carboxylic acids such as acetic acid or their salts
  • hydroxypolycarboxylic acids such as malic acid, tartaric acid, and citric acid or their salts
  • ascorbic acid or their salts are preferred
  • saturated monocarboxylic acid salts such as sodium acetate
  • hydroxypolycarboxylic acid salts such as potassium hydrogen tartrate, sodium hydrogen tartrate, and sodium citrate are more preferred.
  • kidney protective agent of the present invention is a liquid composition
  • alkali metal salts or alkaline earth metal salts of organic acids such as sodium citrate are preferred from the viewpoint of adjusting the acidity, and alkali metal salts of hydroxypolycarboxylic acids are particularly preferred.
  • the proportion of the acidulant is, for example, 1 to 50 parts by mass, preferably 3 to 40 parts by mass, even more preferably 5 to 30 parts by mass, even more preferably 8 to 20 parts by mass, and most preferably 10 to 15 parts by mass, per 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the liquid composition may further contain an amino acid to act as an energy source or to impart taste masking or functionality.
  • Amino acids include, for example, neutral amino acids such as glycine, alanine, valine, isoleucine, proline, methionine, tryptophan, tyrosine, and glutamine; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; and basic amino acids such as lysine, arginine, and ornithine.
  • neutral amino acids such as glycine, alanine, valine, isoleucine, proline, methionine, tryptophan, tyrosine, and glutamine
  • acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid
  • basic amino acids such as lysine, arginine, and ornithine.
  • amino acids may be in the form of a salt.
  • the salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, and lithium salt; and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt. These salts can be used alone or in combination of two or more.
  • amino acids can be used alone or in combination of two or more.
  • neutral amino acids such as alanine are preferred because they function as an energy source and also have excellent taste-masking properties.
  • the proportion of the amino acid is, for example, 1 to 100 parts by mass, preferably 5 to 80 parts by mass, even more preferably 10 to 50 parts by mass, even more preferably 15 to 40 parts by mass, and most preferably 20 to 30 parts by mass, per 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the liquid composition may further contain a flavoring to improve the ease of administration.
  • the flavoring may be a natural flavoring or a synthetic flavoring.
  • Natural flavorings include, for example, fruit essences or oils such as strawberry, blueberry, apple, plum, lime, vanilla, and pepper; peel essences or oils such as orange, white grape, grapefruit, and lemon; bark essences or oils such as cinnamon; bark powders such as cinnamon powder; root vegetable essences or oils such as ginger; root vegetable powders such as ginger powder; seed powders such as vanilla beans and cocoa powder; leafy essences or oils such as peppermint, spearmint, and rosemary; leafy powders such as peppermint powder; and flower essences or oils such as jasmine, lavender, rose, rosemary, and hyacinth.
  • fruit essences or oils such as strawberry, blueberry, apple, plum, lime, vanilla, and pepper
  • peel essences or oils such as orange, white grape, grapefruit, and lemon
  • bark essences or oils such as cinnamon
  • bark powders such as cinnamon powder
  • root vegetable essences or oils such as ginger
  • root vegetable powders such as ginger powder
  • seed powders such as vanilla beans and cocoa powder
  • fragrances examples include benzyl acetate, linalyl acetate, citral, citronellal, citronellol, cis-jasmine, cis-3-hexenol, and menthol.
  • fragrances can be used alone or in combination depending on the application.
  • the proportion of the fragrance is, for example, 1 to 50 parts by mass, preferably 3 to 40 parts by mass, even more preferably 5 to 30 parts by mass, even more preferably 8 to 20 parts by mass, and most preferably 10 to 15 parts by mass, per 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the liquid composition may further contain fats and oils.
  • the fats and oils are not particularly limited as long as they are edible fats and oils, and may be any of vegetable fats and oils, animal fats and oils, and processed fats and oils.
  • vegetable oils examples include soybean oil, cottonseed oil, linseed oil, castor oil, safflower oil, rice oil, germ rice oil, corn oil, sesame oil, sunflower oil, rice sugar oil, rapeseed oil such as canola oil, vegetable oils (salad oil, white refined oil) such as peanut oil, palm kernel oil, olive oil, grapeseed oil; palm oils such as coconut oil and carotino oil; and vegetable fats (vegetable fats) such as cocoa butter.
  • animal fats examples include butter, beef tallow, milk fat, lard, and fish oil.
  • processed fats and oils include margarine, shortening, coconut milk, and medium chain triglycerides (MCT) such as C8-10 fatty acid triglycerides.
  • MCT medium chain triglycerides
  • oils and fats may be fractionated oils, interesterified oils, or hydrogenated oils. These oils and fats may be used alone or in combination of two or more.
  • the proportion of oils and fats may be 100 parts by mass or less per 100 parts by mass of the first active ingredient, preferably 30 parts by mass or less, even more preferably 10 parts by mass or less, even more preferably 5 parts by mass or less, and most preferably 1 part by mass or less.
  • the liquid composition may further contain a protein, such as whey protein, casein protein, soy protein, pea protein, wheat protein, egg protein, rice protein, etc. These proteins may be used alone or in combination.
  • the proportion of protein may be, for example, 3000 parts by mass or less, for example 1000 parts by mass or less (e.g., 1 to 1000 parts by mass), preferably 800 parts by mass or less (e.g., 10 to 800 parts by mass), and more preferably 500 parts by mass or less (e.g., 100 to 500 parts by mass) per 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the liquid composition may further contain a 3HB oligomer.
  • the average degree of polymerization of the 3HB oligomer may be 2 or more, for example, 2 to 100, preferably 2 to 10, more preferably 2 to 5, more preferably 2 to 4.5, and most preferably 2 to 4.
  • the 3HB oligomer may be an oligomer that is inevitably mixed in during the production process of the composition.
  • the proportion of the 3HB oligomer may be 10 parts by mass or less, preferably 5 parts by mass or less, more preferably 3 parts by mass or less, and most preferably 1 part by mass or less, relative to 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the liquid composition may further contain other components, such as additives commonly used in the fields of health foods (functional foods) and pharmaceuticals.
  • ketone esters e.g., ketone esters of 3HB and 1,3-butanediol
  • vitamins e.g., vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 6 , vitamin C, vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 3 , vitamin B 4 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 7 , vitamin B 8 , vitamin B 9 , vitamin B 10 , vitamin B 11 , vitamin B 12 , vitamin B 13 , vitamin B 14 , vitamin B 15 , vitamin B 16 , vitamin B 17 , vitamin B 18 , vitamin B 19 , vitamin B 20 , vitamin B 21 , vitamin B 22 , vitamin B 23 , vitamin B 24 , vitamin B 25 , vitamin B 26 , vitamin B 27 12 , etc.), dietary fiber (e.g., wheat bran, corn bran, oat bran, corn fiber, soybean dietary fiber, beet fiber, crystalline cellulose, agar,
  • the proportion (total proportion) of conventional additives can be selected from the range of about 0.01 to 50 parts by mass per 100 parts by mass of the first active ingredient, for example, 0.01 to 10 parts by mass, preferably 0.1 to 5 parts by mass, and more preferably 0.2 to 3 parts by mass.
  • the liquid composition preferably further contains water.
  • the proportion of water is, for example, 100 to 10,000 parts by mass, preferably 500 to 8,000 parts by mass, more preferably 1,000 to 5,000 parts by mass, and even more preferably 2,000 to 4,000 parts by mass, relative to 100 parts by mass of the first active ingredient.
  • the pH of the liquid composition at a temperature of 25° C. may be 7 or less, for example, from 3 to 7, and from the viewpoint of productivity, may be 4.5 or less, preferably from 3 to 4.5, and more preferably from 3 to 4. If the pH of the liquid composition is too low, there is a risk that the acidity will be too strong.
  • pH can be measured by conventional methods, for example, using a commercially available pH meter.
  • the acidity of the liquid composition is, for example, 1 to 20 mass%, preferably 1 to 10 mass%, and more preferably 1 to 5 mass%.
  • Solid Composition When the renal protective agent of the present invention is a solid composition, examples of the solid composition (solid agent) include powders, fine granules, granules, pills, tablets, flakes, cakes, gummies, nougat (candy), films, capsules, etc.
  • the solid composition may be a sustained release formulation, an orally disintegrating tablet, etc.
  • the (R)3HB component which is the first active ingredient, may be in the form of a salt.
  • the (R)3HB salt in the form of a salt may be granular (or powdered).
  • Examples of the shape of the granular 3HB salt include spherical, ellipsoidal, polyhedral, plate-like, fibrous, and irregular shapes. Among these shapes, spherical shapes such as approximately spherical are preferred.
  • the average particle size (effective diameter) of the granular (R) 3HB salt is, for example, 0.1 to 1000 ⁇ m, preferably 0.3 to 500 ⁇ m, more preferably 0.5 to 100 ⁇ m, and even more preferably 1 to 50 ⁇ m. If the average particle size of the granular 3HB salt is too small, there is a risk that handling properties will decrease, and conversely, if it is too large, there is a risk that productivity will decrease.
  • the average particle size (effective diameter) is the median particle size ( D50 : the measured value of the particle size at 50% of the cumulative value in the particle size distribution), and can be measured by wet measurement on a volume basis using a particle size distribution measuring device (manufactured by Nikkiso Co., Ltd., device name: Microtrac MT3300ExII) in accordance with the laser diffraction scattering method (ISO133201 and ISO9276-1).
  • the proportion of the first active ingredient, calculated as the free form of (R)3HB, in the solid composition can be selected from a range of about 0.1 to 99% by mass, for example 1 to 90% by mass, preferably 3 to 80% by mass, further preferably 5 to 70% by mass, more preferably 8 to 50% by mass, and most preferably 10 to 30% by mass. If the proportion of the first active ingredient is too low, there is a risk that the kidney-protecting effect will be reduced, and conversely, if it is too high, there is a risk that palatability will be reduced.
  • the solid composition may further contain a second active ingredient.
  • the second active ingredient include the active ingredients exemplified in the section on the liquid composition.
  • the second active ingredient may be used alone or in combination of two or more kinds.
  • the proportion of the second active ingredient may be 100 parts by mass or less per 100 parts by mass of the first active ingredient, and is preferably 50 parts by mass or less (e.g., 0.1 to 50 parts by mass), more preferably 30 parts by mass or less, and even more preferably 10 parts by mass or less.
  • the solid composition may further contain an excipient.
  • the excipient may be an organic excipient and/or an inorganic excipient.
  • organic excipients include crystalline cellulose; sugar alcohols such as D-mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol, erythritol, lactitol, and reducing starch syrup; sugars (monosaccharides or disaccharides) such as lactose (including anhydrous lactose and lactose hydrate), sucrose, glucose, fructose, and maltose; and starches (or polysaccharides) such as oligosaccharides, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, and pregelatinized starch.
  • inorganic excipients include light anhydrous silicic acid, anhydrous calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium phosphate, calcium silicate, calcium carbonate, and calcium sulfate. These excipients may be used alone or in combination of two or more. Among these, crystalline cellulose, sugars (sugar alcohols, monosaccharides and disaccharides), light anhydrous silicic acid, anhydrous calcium hydrogen phosphate, etc. are preferred.
  • the proportion of the excipient in the solid composition is 1 to 90% by mass, preferably 2 to 80% by mass, more preferably 10 to 70% by mass, and particularly preferably 20 to 65% by mass.
  • the solid composition may further contain a binder.
  • binders include cellulose ethers such as hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), methyl cellulose (MC), sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na), and carmellose sodium; soluble starches such as carboxymethyl starch, pregelatinized starch, and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as dextrin (including resistant dextrin), pullulan, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, and sodium alginate; and synthetic polymers such as povidone (polyvinylpyrrolidone), copolyvidone, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol. These binders can be used alone or in combination of two or more. Among these, HPMC, carmellose sodium, and povidone are preferred.
  • the proportion of the binder in the solid composition is 0.5 to 20% by mass, preferably 1 to 15% by mass, and more preferably 2 to 10% by mass.
  • the solid composition may further contain a disintegrant.
  • disintegrants include cornstarch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and crystalline cellulose. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. Among these, sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and crospovidone are preferred.
  • the proportion of the disintegrant in the solid composition is 1 to 20% by mass, preferably 2 to 15% by mass.
  • the solid composition may further contain a lubricant.
  • a lubricant examples include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, talc, waxes, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, and macrogol 6000.
  • magnesium stearate is preferred.
  • the proportion of the lubricant is 0.1 to 5% by mass, preferably 0.2 to 3% by mass, in the solid composition.
  • the solid composition may further contain a coating base, such as a sugar coating base, a water-soluble coating base, an enteric coating base, or a sustained-release coating base.
  • a coating base such as a sugar coating base, a water-soluble coating base, an enteric coating base, or a sustained-release coating base.
  • sugar coating bases examples include monosaccharides such as sucrose and sugar alcohols.
  • water-soluble coating bases include cellulose ethers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and methylhydroxyethyl cellulose; synthetic polymers such as polyacrylic acid polymers and povidone; and polysaccharides such as pullulan.
  • enteric coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and acetylcellulose phthalate; methacrylic acid copolymers; and natural products such as shellac.
  • sustained-release coating bases include cellulose-based polymers such as ethyl cellulose; and acrylic acid-based polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspensions.
  • Additives for coating bases include, for example, light blocking agents such as titanium oxide, flow agents such as talc, colorants, plasticizers, and organic acids.
  • coating bases and additives can be used alone or in combination of two or more.
  • the proportion of the coating base in the solid composition is 0.1 to 80% by mass, preferably 1 to 50% by mass, and more preferably 3 to 30% by mass.
  • the solid composition may further contain sugars, sweeteners, acidulants, amino acids, flavors, oils and fats, proteins, 3HB oligomers, and conventional additives exemplified in the section on the liquid composition.
  • the proportions are also the same as in the liquid composition.
  • the renal protective agent of the present invention is a semi-solid composition
  • examples of the semi-solid composition include ointments (oil-soluble ointments, water-soluble ointments), gels (suppositories, patches, etc.), creams, slurries, pastes, jellies, puddings, mousses, sherbets, etc.
  • the semi-solid composition may be filled or packaged in a container by a conventional method, or may be filled or packaged in a container in a state of being sterilized or sterilized by a method such as heat treatment.
  • the (R)3HB component which is the first active ingredient, may be in the form of a salt.
  • the (R)3HB salt in the form of a salt may be granular (or powdered).
  • Examples of the shape of the granular 3HB salt include spherical, ellipsoidal, polyhedral, plate-like, fibrous, and irregular shapes. Among these shapes, spherical shapes such as approximately spherical are preferred.
  • the average particle size (effective diameter) of the granular (R) 3HB salt is, for example, 0.1 to 1000 ⁇ m, preferably 0.3 to 500 ⁇ m, more preferably 0.5 to 100 ⁇ m, and even more preferably 1 to 50 ⁇ m. If the average particle size of the granular 3HB salt is too small, there is a risk that handling properties will decrease, and conversely, if it is too large, there is a risk that productivity will decrease.
  • the proportion of the first active ingredient, calculated as the free form of (R)3HB, in the semi-solid composition can be selected from a range of about 0.1 to 99% by mass, for example 1 to 90% by mass, preferably 3 to 80% by mass, further preferably 5 to 70% by mass, more preferably 8 to 50% by mass, and most preferably 10 to 30% by mass. If the proportion of the first active ingredient is too low, there is a risk that the kidney-protecting effect will be reduced, and conversely, if it is too high, there is a risk that palatability will be reduced.
  • the semi-solid composition may further contain a second active ingredient.
  • the second active ingredient include the active ingredients exemplified in the liquid composition section.
  • the second active ingredient may be used alone or in combination of two or more kinds.
  • the proportion of the second active ingredient may be 100 parts by mass or less per 100 parts by mass of the first active ingredient, and is preferably 50 parts by mass or less (e.g., 0.1 to 50 parts by mass), more preferably 30 parts by mass or less, and even more preferably 10 parts by mass or less.
  • the semi-solid composition may further contain a liquid base.
  • the liquid base includes an aqueous base and an oil base.
  • aqueous bases examples include water, lower aliphatic alcohols (eg, C 1-4 alkyl alcohols such as ethanol and isopropanol), polyethylene glycols (eg, Macrogol 400, Macrogol 4000), and glycerin.
  • lower aliphatic alcohols eg, C 1-4 alkyl alcohols such as ethanol and isopropanol
  • polyethylene glycols eg, Macrogol 400, Macrogol 4000
  • glycerin examples include water, lower aliphatic alcohols (eg, C 1-4 alkyl alcohols such as ethanol and isopropanol), polyethylene glycols (eg, Macrogol 400, Macrogol 4000), and glycerin.
  • oily bases examples include fats and oils (vegetable oils such as cacao butter, castor oil, and olive oil, and animal oils such as lard), waxes (beeswax, etc.), hydrocarbons (vaseline, squalane, liquid paraffin, plastibase, etc.), higher alcohols (stearyl alcohol, behenyl alcohol, etc.), higher fatty acid esters (isopropyl myristate, cetyl ethylhexanoate, etc.), and silicone oils.
  • vegetable oils such as cacao butter, castor oil, and olive oil
  • animal oils such as lard
  • waxes beeswax, etc.
  • hydrocarbons vaeline, squalane, liquid paraffin, plastibase, etc.
  • higher alcohols stearyl alcohol, behenyl alcohol, etc.
  • higher fatty acid esters isopropyl myristate, cetyl ethylhexanoate, etc.
  • silicone oils examples include
  • the liquid base may be an emulsion base (W/O type, O/W type) or a gel
  • the gel may be a gelled hydrogel base, a lyogel (FAPG) base containing a fatty alcohol and propylene glycol, etc.
  • the proportion of the liquid base in the composition is 10 to 95% by mass, preferably 30 to 90% by mass, and more preferably 50 to 85% by mass.
  • the semi-solid composition may further contain a gelling agent.
  • the gelling agent include water-soluble or water-swellable polysaccharides such as dextran, pullulan, agar, pectin, alginic acid, sodium alginate, carrageenan, galactomannan, glucomannan, curdlan, gum arabic, tragacanth gum, gellan gum, karaya gum, guar gum, xanthan gum, locust bean gum, tara gum, tamarind seed gum, and psyllium seed gum; water-soluble cellulose ethers such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose;
  • gelling agents include water-soluble synthetic polymers such as carboxyvinyl polymers, polyacrylic acid or sodium polyacrylate, polyethylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyacrylamide, and poly(N,N-d
  • the proportion of the gelling agent is, for example, 0.01 to 100 parts by mass, preferably 0.03 to 10 parts by mass, and more preferably 0.05 to 1 part by mass, per 100 parts by mass of the liquid base.
  • the semi-solid composition may further contain sugars, sweeteners, acidulants, amino acids, flavors, oils and fats, proteins, 3HB oligomers, and conventional additives exemplified in the section on liquid compositions.
  • the proportions are also the same as those of the liquid compositions.
  • the renal protective agent of the present invention can be produced by a conventional production method according to the form.
  • the renal protective agent of the present invention is a liquid composition
  • the sourness is too strong, so it is preferable to produce the liquid composition by mixing (R)3HB with an alkaline component.
  • the sourness can be suppressed by increasing the pH of the liquid composition or changing (R)3HB to a salt form by using an alkaline component as a raw material.
  • the alkaline component is not particularly limited as long as it is an alkaline component commonly used in foods and medicines, but alkali metal compounds, alkaline earth metal compounds, basic amino acids, etc. are commonly used, and alkali metal compounds or alkaline earth metal compounds as acidulants or pH adjusters are preferred, and alkali metal compounds as acidulants are particularly preferred.
  • Example 1 Reference Example 1 and Comparative Example 1 [Comparison method with and without renal protective agents] Eight-week-old male C57BL/6J mice were intraperitoneally administered 125 mg/kg of streptozotocin (STZ) for two consecutive days to induce type 1 diabetes. Three days after STZ administration, the body weight and blood glucose level were measured, and the mice were divided into groups so that their blood glucose levels were similar.
  • STZ streptozotocin
  • Example 1 DM mice administered STZ were used as the 3HB-administered group (KB group), and were allowed to drink an aqueous solution containing 2.3% 3HB by mass (equivalent to 0.9% NaCl by mass) ad libitum and were kept on a normal diet.
  • Crystalline (R) 3HB sodium (OKETOA (registered trademark) D-BHB, manufactured by Osaka Gas Chemicals Co., Ltd.) was used as the 3HB (n 6).
  • CCL2, TNF, EMR1, CCL7 The collected blood was mixed with heparin (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.), centrifuged at 4°C and 3,000 x g for 5 minutes, and the supernatant was stored at -80°C. After thawing and centrifugation, the supernatant was subjected to analysis of blood biochemical concentrations.
  • an automatic serum analyzer (Beckman Coulter) was used to analyze the expression levels of mRNA related to inflammation-related proteins CCL2 (chemokine ligand 2), TNF- ⁇ (inflammatory cytokine), EMR1 (macrophage cell marker), and CCL7 (chemokine ligand 7).
  • the method for analyzing blood biochemical concentrations is as follows.
  • RNA concentration was measured using Nano drop (registered trademark) 2000 (Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.).
  • 5 ⁇ First-Strand buffer, 10 mM dNTP mix, Random Primer, and ReverTra Ace RT were mixed and reverse transcription reaction was performed. After incubation at 30°C for 10 minutes, the mixture was incubated at 42°C for 60 minutes, and then heat-treated at 95°C for 10 minutes to stop the reaction.
  • the cDNA after the reverse transcription reaction was diluted with dH 2 O and then subjected to gene expression analysis by the qPCR method.
  • THUNDERBIRD registered trademark
  • SYBR registered trademark
  • qPCR Mix manufactured by Toyobo Co., Ltd.
  • a primer set containing both sense and antisense and having a final concentration of 5 ⁇ M was used as the primer.
  • the template cDNA was added to the reaction solution, set in a StepOne real-time PCR system (manufactured by Applied biosystems), and after thermal denaturation at 95°C for 2 minutes, 40 cycles were performed with 95°C for 15 seconds ⁇ 60°C for 1 minute as one cycle, and the calculated Ct value was used for analysis.
  • the L19 gene was used for correction of gene expression analysis.
  • Example 1 showed a significant decrease in kidney mass compared to Comparative Example 1 (p ⁇ 0.05), and Comparative Example 1 showed a significant increase in kidney mass compared to Reference Example 1 (p ⁇ 0.05).
  • FIG. 2 shows the results of comparing blood glucose levels (GLU) for Example 1, Reference Example 1, and Comparative Example 1. As is clear from FIG. 2, it was confirmed that the intake of the renal protective agent did not cause a decrease in blood glucose level. That is, as is clear from FIG.
  • Example 1 when comparing Example 1 and Comparative Example 1, the blood glucose level did not decrease, although the reduction in kidney mass clearly subsided renal swelling and showed a therapeutic effect of improving nephropathy. Therefore, it was found that the renal protective agent used in Example 1 can be used as a therapeutic agent that does not lower blood glucose level.
  • Example 1 had a significantly higher blood glucose level than Reference Example 1 (p ⁇ 0.01), and Comparative Example 1 had a significantly higher blood glucose level than Reference Example 1 (p ⁇ 0.01). In other words, Example 1 did not reduce blood glucose levels compared to Reference Example 1.
  • the average value of the relative mRNA expression level of CCL2 in Reference Example 1 was 1.468 with a standard deviation of 0.536
  • the average value of the relative mRNA expression level of CCL2 in Comparative Example 1 was 11.807 with a standard deviation of 5.541
  • the average value of the relative mRNA expression level of CCL2 in Example 1 was 4.304 with a standard deviation of 2.066.
  • the average value of the relative mRNA expression level of TNF ⁇ in Reference Example 1 was 1.431 with a standard deviation of 0.596
  • the average value of the relative mRNA expression level of TNF ⁇ in Comparative Example 1 was 2.811 with a standard deviation of 0.624
  • the average value of the relative mRNA expression level of TNF ⁇ in Example 1 was 1.668 with a standard deviation of 0.653.
  • the average value of the relative mRNA expression level of EMR1 in Reference Example 1 was 2.306 with a standard deviation of 0.977
  • the average value of the relative mRNA expression level of EMR1 in Comparative Example 1 was 5.534 with a standard deviation of 1.464
  • the average value of the relative mRNA expression level of EMR1 in Example 1 was 2.296 with a standard deviation of 0.603.
  • the average value of the relative CCL7 mRNA expression level in Reference Example 1 was 1.018 with a standard deviation of 0.309
  • the average value of the relative CCL7 mRNA expression level in Comparative Example 1 was 8.174 with a standard deviation of 2.319
  • the average value of the relative CCL7 mRNA expression level in Example 1 was 4.108 with a standard deviation of 2.254.
  • Example 1 significantly inhibited the increase in the amount of CCL2 produced compared to Comparative Example 1 (p ⁇ 0.01), and Comparative Example 1 significantly increased the amount of CCL2 produced compared to Reference Example 1 (p ⁇ 0.001).
  • Example 1 significantly inhibited the increase in the amount of TNF ⁇ produced compared to Comparative Example 1 (p ⁇ 0.05), and Comparative Example 1 significantly increased the amount of TNF ⁇ produced compared to Reference Example 1 (p ⁇ 0.01).
  • Example 1 significantly inhibited the increase in the amount of EMR1 produced compared to Comparative Example 1 (p ⁇ 0.01), and Comparative Example 1 significantly increased the amount of EMR1 produced compared to Reference Example 1 (p ⁇ 0.01).
  • Example 1 showed a significant decrease in CCL7 compared to Comparative Example 1 (p ⁇ 0.01), and Comparative Example 1 showed a significant increase in the amount of CCL7 produced compared to Reference Example 1 (p ⁇ 0.0001).
  • the renal protective agent of the present invention is utilized in the field of functional foods and pharmaceuticals for protecting the kidney, and is suitable as a functional food or pharmaceutical for preventing and/or treating nephropathy such as acute kidney diseases, such as renal vascular disorders (e.g., disseminated intravascular coagulation syndrome, malignant hypertension, hemolytic uremic syndrome), acute glomerulonephritis, rapidly progressive glomerulonephritis, acute interstitial nephritis, pyelonephritis, tubular obstruction (multiple myeloma, tumor lysis syndrome, etc.), acute tubular necrosis, and acute renal failure; and chronic kidney diseases, such as chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy, chronic nephritic syndrome, nephrosclerosis, nephrotic syndrome, polycystic kidney disease, kidney stones, and chronic renal failure, and is particularly suitable as a functional food or pharmaceutical for preventing and/or treating diabetic nephro

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Abstract

血糖値を下げることなく、腎臓を保護できる腎臓保護剤を提供する。　腎臓保護剤の有効成分をＲ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分とする。前記有効成分は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩を含んでいてもよい。前記腎臓保護剤は、血糖値を低下させることなく、腎臓を保護可能な腎臓保護剤であってもよく、特に、糖尿病性腎症などの腎症の腎臓を保護可能な腎臓保護剤であってもよい。前記腎臓保護剤は、糖尿病性腎症において、腎臓質量の増大を抑制可能な腎臓保護剤であってもよい。前記腎臓保護剤は、糖尿病性腎症において、ケモカインリガンド、炎症性サイトカインからなる群より選択された少なくとも一種の生成量を抑制可能な腎臓保護剤であってもよい。

Description

腎臓保護剤およびその用途
　本発明は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とする腎臓保護剤およびその用途に関する。
　糖尿病は、インスリンという血糖値を下げるホルモンの不足や作用低下が原因で、高血糖が慢性的に続く病気であり、腎症・網膜症・神経障害などの合併症をしばしば伴う。糖尿病は、表１に示すように、１型糖尿病と２型糖尿病とに分類され、それぞれ以下に示す特徴および治療法が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　また、糖尿病の慢性合併症のひとつである糖尿病性腎症は、初期は症状を何も感じないことが多く、徐々に腎機能が低下し、最悪の場合腎不全になることもある。従来の腎臓病治療は、糖尿病、高血圧、膠原病など原疾患の治療に依るところが大きく、直接臨床応用されている腎疾患治療薬または腎不全治療薬には、球形吸着炭、治験進行中のバルドキソロンメチル、適応外使用のＳＧＬＴ２阻害薬が知られている。
　ヒトの体を構成する細胞は、常にＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を産生し、その生命、機能を維持している。糖尿病性腎臓病の腎臓では、このＡＴＰ産生が障害されることで、腎臓病が進行することが報告されており、Issei Tomita et.al., Cell Metabolism 32 (2020)（非特許文献１）には、腎臓を構成する細胞のひとつである近位尿細管細胞は、元来、ＡＴＰ産生に脂肪酸を利用するとされていたが、糖尿病性腎臓病モデルマウスでは、脂肪酸由来のＡＴＰ産生が障害され、ケトン体由来のＡＴＰ産生が増強することが見出されたことが開示されている。すなわち、血糖値低下剤であるＳＧＬＴ２阻害薬の腎臓保護能がしばしば注目されているが、この文献では、その腎臓保護能は内因性のケトンによるものと示唆されている。特に、この文献には、糖尿病性腎臓病モデルマウスにケトン体前駆物質である１，３－ブタンジオールを投与することで、腎内ＡＴＰ産生の回復、腎障害の改善が確認されたことが記載されている。さらに、この文献では、高脂肪食を与えたＡｐｏＥノックアウトマウス（腎機能を低下させたマウス）に１，３－ブタンジオールを投与させた後、８時間後および１６時間後の血糖値が測定されており、８時間後に急激に血糖値が低下した後、１６時間に回復する傾向が確認されているが、１６時間後でも１，３－ブタンジオール投与前に比べて血糖値が低下したことが確認されている。さらに、１，３－ブタンジオールを投与しないＡｐｏＥノックアウトマウスと比較すると、１，３－ブタンジオールの投与により血糖値が低下することが確認されている。
　一方、Salva R. et al., Journal of the American College of Cardiology, (2021)（非特許文献２）には、１，３－ブタンジオールは、苦味が強く、嗜好性が極めて低い上に、アルコールであるため、若干の中毒性も有することが記載されている。
　また、糖尿病性腎症の治療として、食事や運動療法に加えて、薬物療法も知られている。薬物療法では、血糖値、血圧、脂質等がコントロールされるが、しばしば、腎機能が低下すると低血糖や副作用のリスクが高まるという課題がある。
　このような状況の下、近年、ＡＴＰ産生の向上など、腎臓の機能を向上させるための腎臓保護に関する研究開発が広くなされており、特開２０２２－８３２７９号公報（特許文献１）などに記載された腎臓保護剤などが提案されているが、糖尿病腎症の治療や腎臓の保護に関する技術開発は開発途上の段階である。
特開２０２２－８３２７９号公報
SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition, Issei Tomita et.al., Cell Metabolism 32, 404-419.e1-e6, September, 2020 Salva R. et al., Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients With Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review, Journal of the American College of Cardiology, Volume 77, Issue 13, 2021, Pages 1660-1669, ISSN 0735-1097, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.12.065. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109721001947)
　非特許文献１には、ケトン体の前駆体である１，３－ブタンジオールを服用することによって、腎臓に新たなエネルギーを供給してＡＴＰ産生を回復できることが記載されているものの、服用により血糖値も低下するため、低血糖が問題となるケースでは服用が困難である。さらに、１，３－ブタンジオールは、嗜好性が低く、軽度の中毒性も有するため、継続して摂取するのは困難である。
　従って、本発明の目的は、血糖値を下げることなく、腎臓を保護できる腎臓保護剤およびその用途を提供することにある。
　また、本発明の他の目的は、腎臓のエネルギー源となり、かつ嗜好性が高く、継続して摂取し易い腎臓保護剤およびその用途を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、糖尿病性腎症を予防および／または治療できる腎臓保護剤およびその用途を提供することにある。
　本発明者等は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とすると、血糖値を下げることなく、腎臓を保護できることを見出し、発明を完成した。
　すなわち、本発明の態様［１］としての腎臓保護剤は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とする。
　本発明の態様［２］は、前記態様［１］において、前記有効成分が、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩を含む態様である。
　本発明の態様［３］は、前記態様［１］または［２］において、血糖値を低下させることなく、腎臓を保護可能な腎臓保護剤である態様である。
　本発明の態様［４］は、前記態様［１］～［３］のいずれかの態様の腎臓保護剤が、腎症を予防および／または治療可能である態様である。
　本発明の態様［５］は、前記態様［４］において、前記腎症が糖尿病性腎症である態様である。
　本発明の態様［６］は、前記態様［１］～［５］のいずれかの態様の腎臓保護剤が、糖尿病性腎症において、腎臓質量の増大を抑制可能である態様である。
　本発明の態様［７］は、前記態様［１］～［６］のいずれかの態様の腎臓保護剤が、糖尿病性腎症において、ケモカインリガンドおよび炎症性サイトカインからなる群より選択された少なくとも一種の炎症成分の生成量を抑制可能である態様である。
　本発明の態様［８］は、前記態様［１］～［７］のいずれかの態様の腎臓保護剤が、液状組成物、半固形状組成物または固形状組成物である態様である。
　本発明の態様［９］は、前記態様［１］～［８］のいずれかの態様の腎臓保護剤が、経口摂取するための生理活性組成物または医薬組成物である態様である。
　本発明には、態様［１０］として、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とする腎障害改善剤も含まれる。
　本発明には、態様［１１］として、糖尿病性腎症を予防および／または治療するための薬剤であって、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とする薬剤も含まれる。
　なお、本明細書および請求の範囲において、「腎臓保護剤」とは、腎機能を維持または向上できる有効成分（または有効成分を含む組成物）を意味し、腎機能を維持または向上した結果として、腎症の予防および／または治療に寄与できる有効成分も包含する。
　本発明では、腎臓保護剤の有効成分をＲ－３－ヒドロキシ酪酸［（Ｒ）３ＨＢまたはＢＨＢ］、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分とするため、血糖値を下げることなく、腎臓を保護できる。そのため、従来の薬物治療とは異なり、血糖値は食事や運動による調整のみで十分となり、投与計画が立て易い。また、（Ｒ）３ＨＢは、１，３－ブタンジオールのような苦味や中毒性がないため、嗜好性や服用性が高く、飲料などの形態で経口摂取しても継続して摂取し易い。特に、糖尿病性腎症の腎臓に対するＡＴＰ産生の回復能が高いため、糖尿病性腎症の予防および／または治療に有効である。
図１は、実施例において、腎臓保護剤と腎質量との関係を示すグラフである。 図２は、実施例において、腎臓保護剤と血糖値との関係を示すグラフである。 図３は、実施例において、腎臓保護剤とケモカインリガンド２発現量との関係の違いを比較したグラフである。 図４は、実施例において、腎臓保護剤と炎症性サイトカイン発現量との関係を示すグラフである。 図５は、実施例において、腎臓保護剤とマクロファージマーカー発現量との関係を示すグラフである。 図６は、実施例において、腎臓保護剤とケモカインリガンド７発現量との関係を示すグラフである。
　本発明の腎臓保護剤は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分［以下「（Ｒ）３ＨＢ成分」と総称する場合がある］を有効成分とする。本発明の腎臓保護剤は、有効成分単独で形成されていてもよく、有効成分を含む組成物で形成されていてもよい。本発明の腎臓保護剤は、腎障害改善剤であってもよく、糖尿病性腎症を予防および／または治療するための薬剤であってもよい。
　［有効成分としての（Ｒ）３ＨＢ成分］
　本発明の腎臓保護剤において、有効成分（第１の有効成分）は、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩および下記式（１）
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（式中、Ｒはアルキル基を示す）
で表されるＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種の（Ｒ）３ＨＢ成分からなる。
　（Ｒ）３ＨＢ成分は、結晶形であってもよく、非晶形であってもよい。これらのうち、固形状組成物または半固形状組成物中における（Ｒ）３ＨＢ成分は結晶形であってもよい。
　Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩［以下「（Ｒ）３ＨＢの塩」と称する場合がある］において、塩の種類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これらの（Ｒ）３ＨＢの塩は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が好ましく、アルカリ金属塩がさらに好ましく、潮解性が比較的低く、取り扱い性に優れる点から、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩がより好ましく、諸特性のバランスを容易に調整できる点から、ナトリウム塩が最も好ましい。
　Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステル［以下「（Ｒ）３ＨＢアルキルエステル」と称する場合がある］において、前記式（１）で表される（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルは、生体内では加水分解により（Ｒ）３ＨＢおよび／またはその塩の形態に変換されるため、（Ｒ）３ＨＢおよび／またはその塩と同等に使用できる。
　前記式（１）において、Ｒとして表されるアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基（ラウリル基）などの直鎖状または分岐鎖状Ｃ１－１２アルキル基が挙げられ、好ましくは直鎖状または分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル基、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは直鎖状または分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基である。これらの（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルは、単独でまたは２種以上組み合わせて使用できる。
　具体的な（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルとして、（Ｒ）３ＨＢメチルエステル、（Ｒ）３ＨＢエチルエステルなどの（Ｒ）３ＨＢのＣ１－４アルキルエステルなどが挙げられる。
　（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルは、汎用の方法、例えば、特許第６９７９９１８号公報に記載の方法に準じて、（Ｒ）３ＨＢをアルコール［前記式（１）の基Ｒに対応するアルコール（Ｒ－ＯＨ）］でエステル化して製造してもよい。
　腎臓保護剤としての（Ｒ）３ＨＢ成分は、（Ｒ）３ＨＢ単独、（Ｒ）３ＨＢの塩単独、（Ｒ）３ＨＢアルキルエステル単独、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルとの混合物、（Ｒ）３ＨＢの塩と（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルとの混合物、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩と（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルとの混合物のいずれであってもよい。
　（Ｒ）３ＨＢ成分は、酸の形態では、強い酸味を呈し、嗜好性や服用性が低いのに対して、塩の形態では、嗜好性や服用性は優れている。そのため、経口で摂取する場合などでは、有効成分は、（Ｒ）３ＨＢおよび（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルの割合を低減し、主成分として（Ｒ）３ＨＢの塩を含むのが好ましい。具体的には、（Ｒ）３ＨＢの塩の割合は、有効成分（第１の有効成分）中５０質量％以上であってもよく、好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９５質量％以上、最も好ましくは１００質量％である。
　（Ｒ）３ＨＢ成分としては、（Ｒ）３ＨＢ、（Ｒ）３ＨＢのナトリウム塩、（Ｒ）３ＨＢのマグネシウム塩および（Ｒ）３ＨＢのカルシウム塩からなる群より選択された少なくとも一種が好ましく、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢのナトリウム塩との組み合わせ、（Ｒ）３ＨＢのナトリウム塩単独がさらに好ましく、（Ｒ）３ＨＢのナトリウム塩単独がより好ましい。
　第１の有効成分［（Ｒ）３ＨＢ成分］の割合は、遊離の形態である（Ｒ）３ＨＢ換算で、腎臓保護剤中０．０１～１００質量％であってもよく、例えば０．０５～１００質量％、好ましくは０．１～１００質量％（特に０．２～１００質量％など）である。
　なお、本明細書および請求の範囲において「遊離の形態である（Ｒ）３ＨＢ換算」とは、（Ｒ）３ＨＢの塩およびアルキルエステルについて、酸の形態であるＲ－３－ヒドロキシ酪酸に換算することを意味する。例えば、有効成分がＲ－３－ヒドロキシ酪酸ナトリウムなどの（Ｒ）３ＨＢの塩を含む場合には、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸ナトリウムの質量をＲ－３－ヒドロキシ酪酸の質量に換算して、有効成分（第１の有効成分）の割合［すなわち（Ｒ）３ＨＢ、（Ｒ）３ＨＢの塩および（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルの合計割合］を算出する。
　［（Ｓ）３ＨＢ成分］
　本発明の腎臓保護剤は、Ｒ体である有効成分に加えて、Ｒ体の光学異性体であるＳ体、すなわちＳ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｓ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＳ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＳ－３－ヒドロキシ酪酸成分［（Ｓ）３ＨＢ成分と総称する場合がある］をさらに含んでいてもよい。
　本発明の腎臓保護剤において、３ＨＢ成分は、（Ｒ）３ＨＢ成分を含んでいればよく、ラセミ体であってもよいが、（Ｓ）３ＨＢ成分の割合が多すぎると、生体的適合性が低下するため、（Ｓ）３ＨＢ成分の割合が少ない方が好ましく、不可避的に含まれる割合であるのが特に好ましい。３ＨＢ成分中のＲ体の質量割合は１０質量％以上であってもよく、好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、最も好ましくは１００質量％である。３ＨＢ成分中のＲ体の光学純度（鏡像体または光学異性体過剰率）は、例えば５０％ｅ．ｅ．以上（例えば８０％ｅ．ｅ．以上）、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上（例えば９５～１００％ｅ．ｅ．）、さらに好ましくは９８～１００％ｅ．ｅ．（例えば９９～１００％ｅ．ｅ．、特に実質的に１００％ｅ．ｅ．）である。
　（Ｒ）３ＨＢ成分を含む３ＨＢ成分は、市販品を用いてもよい。市販品としては、化学合成された３ＨＢ成分、微生物により発酵生産した３ＨＢ成分などが挙げられる。これらのうち、Ｒ体の純度が高い点から、発酵生産した３ＨＢ成分が好ましく、バイオマス原料（生物由来の資源）を用いて微生物により発酵生産した３ＨＢ成分が特に好ましい。
　［３ＨＢのオリゴマー］
　本発明の腎臓保護剤は、３ＨＢのオリゴマーをさらに含んでいてもよい。３ＨＢオリゴマーの平均重合度は２以上であればよいが、例えば２～１００、好ましくは２～１０、さらに好ましくは２～５、より好ましくは２～４．５、最も好ましくは２～４である。３ＨＢのオリゴマーは、３ＨＢの製造過程などにおいて、不可避的に混入したオリゴマーであってもよい。
　３ＨＢオリゴマーの割合は、第１の有効成分１００質量部に対して１０質量部以下であってもよく、好ましくは５質量部以下、さらに好ましくは３質量部以下、最も好ましくは１質量部以下である。本発明の腎臓保護剤は、３ＨＢのオリゴマーを実質的に含んでいなくてもよく、３ＨＢのオリゴマーを含んでいないのが特に好ましい。
　［腎臓保護剤の特性］
　本発明の腎臓保護剤は、ヒトなどの哺乳類の腎臓を保護するために使用でき、中型または大型の哺乳類（特にヒト）の腎臓を保護するために使用するのが好ましい。特に、本発明の腎臓保護剤は、血糖値を下げることなく、腎臓を保護できるため、薬物治療などによって血糖値が低下し易いヒトに対して有効であり、特に、糖尿病性腎症の予防および／または治療に使用するのが好ましい。
　本発明の腎臓保護剤は、腎症において、ケモカインリガンドおよび炎症性サイトカイン（特に、腫瘍壊死因子）からなる群より選択された少なくとも一種の炎症成分の生成量を抑制でき、特に、糖尿病性腎症において、ケモカインリガンド、および炎症性サイトカインからなる群より選択された少なくとも一種の炎症成分の生成量を抑制することで、炎症性細胞の浸潤量を抑制できるなど腎症の炎症成分抑制剤として利用することもできる。
　本発明の腎臓保護剤の摂取態様は、経口投与であってもよく、非経口投与であってもよい。経口投与としては、例えば、液剤、固形剤、半固形剤の形態での投与などが挙げられる。非経口投与としては、例えば、吸入投与、注射投与、経皮投与、経鼻投与などが挙げられる。これらのうち、嗜好性に優れる特徴を生かせる点から、経口投与が好ましい。
　本発明の腎臓保護剤は、ヒトなどの中型または大型の哺乳類に対して、少量の服用量であっても腎臓を保護できる。特に、３ＨＢ成分としてＲ体を用いることにより、少量の服用量で効率的に腎臓を保護できる。
　本発明の腎臓保護剤は、例えば、１日当たり、第１の有効成分における遊離の形態であるＲ－３－ヒドロキシ酪酸換算で、体重１ｋｇに対して０．０１～５０ｇ（特に０．０５～３０ｇ）程度の範囲から選択でき、例えば０．１～２０ｇ（特に０．３～１０ｇなど）、好ましくは０．５～８ｇ、さらに好ましくは１～５ｇ（特に２～４ｇなど）である。
　本発明の腎臓保護剤の投与スケジュール（１日当たりの摂取回数）は、特に限定されず、１日当たり１回であってもよく、複数回であってもよく、例えば１～５回、好ましくは１～３回、さらに好ましくは１～２回、より好ましくは１回である。１日当たり複数回摂取する場合、摂取回数に応じて、３時間、６時間、８時間または１２時間の間隔をおいて摂取するのが好ましい。
　本発明の腎臓保護剤が第１の有効成分［すなわち、（Ｒ）３ＨＢ成分］を含む組成物である場合、第１の有効成分の割合は、遊離の形態である（Ｒ）３ＨＢ換算で、組成物中０．０１～９９質量％程度の範囲から選択でき、好ましくは０．１～９５質量％、さらに好ましくは０．５～９０質量％である。第１の有効成分の割合は、後述するように、組成物の形態に応じて選択できる。
　本発明の腎臓保護剤が第１の有効成分を含む組成物である場合、生理活性組成物（機能性飲料、栄養補助飲料、栄養補助食品、機能性食品組成物など）、医薬組成物のいずれであってもよく、経口摂取するための生理活性組成物または医薬組成物であるのが好ましく、血糖値を低下させることなく、糖尿病性腎症を予防および／または治療する生理活性組成物または医薬組成物であるのが特に好ましい。
　本発明の腎臓保護剤が第１の有効成分を含む組成物である場合、組成物の形態は、液状組成物（液剤）、固形状組成物（固形剤）、半固形状組成物（半固形剤）のいずれであってもよい。これらのうち、嗜好性に優れる特徴を生かせる点から、液状組成物、半固形状組成物が好ましく、液状組成物が特に好ましい。
　［液状組成物］
　本発明の腎臓保護剤が液状組成物である場合、液状組成物（液剤）としては、例えば、ドリンク剤（飲料）、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、ゼリー剤、エキス剤、酒精剤、注射剤などが挙げられる。液状組成物の摂取または投与方法としては、注射投与などの非経口の投与方法であってもよいが、嗜好性の高い特徴を生かせる点からは、ドリンク剤などの形態での経口摂取（投与）方法が好ましい。
　ドリンク剤としては、種々の飲料、例えば、乳酸菌飲料；乳及び乳製品飲料；栄養ドリンク；炭酸飲料、果実飲料、コーヒー飲料、茶系飲料、豆乳飲料、野菜飲料、スポーツ・機能性飲料、乳性飲料などの清涼飲料；アルコール飲料などが挙げられる。
　（第１の有効成分）
　液状組成物において、第１の有効成分は、（Ｒ）３ＨＢの塩を含むのが好ましく、（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物、（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物、または（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物であってもよいが、（Ｒ）３ＨＢの塩単独が特に好ましい。また、第１の有効成分を（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物、（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物、または（Ｒ）３ＨＢと（Ｒ）３ＨＢアルキルエステルと（Ｒ）３ＨＢの塩との混合物とすることにより、服用性を維持し、かつ塩の摂取を抑制することもできる。
　第１の有効成分の割合は、遊離の形態である（Ｒ）３ＨＢ換算で、液状組成物中０．０１～５０質量％程度の範囲から選択でき、例えば０．０５～３０質量％、好ましくは０．１～２０質量％、さらに好ましくは０．５～１０質量％、より好ましくは１～８質量％、最も好ましくは２～５質量％である。第１の有効成分の割合が少なすぎると、腎臓を保護する作用が低下する虞があり、逆に多すぎると、嗜好性が低下する虞がある。
　（第２の有効成分）
　液状組成物は、さらに第２の有効成分を含んでいてもよい。第２の有効成分としては、例えば、腎障害のリスク因子（例えば、肥満、糖尿病、高血圧、膠原病、耐糖能異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、メタボリックシンドローム、感染症、敗血症、慢性腎疾患）の治療剤、球形吸着炭、バルドキソロンメチル、ＳＧＬＴ２阻害薬などが挙げられる。これら第２の有効成分は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　第２の有効成分の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して１００質量部以下であってもよく、好ましくは５０質量部以下（例えば０．１～５０質量部）、さらに好ましくは３０質量部以下、より好ましくは１０質量部以下である。
　（糖類）
　液状組成物は、さらに糖類を含んでいてもよい。特に、第１の有効成分が酸の形態で（Ｒ）３ＨＢを含む場合、強い酸味を抑制し、服用性を向上させるために、糖類を含むのが好ましい。
　糖類としては、例えば、アラビノース、キシロースなどのペントース；ブドウ糖（グルコース）、果糖（フルクトース）、ガラクトース、マンノース、ソルボースなどのヘキソース、プシコースに代表される希少糖、蜂蜜などの単糖；ショ糖（例えば、白糖や精製白糖、粉糖、グラニュー糖、きび糖、黒糖、三温糖など）、乳糖（ラクトース）、異性化乳糖（ラクチュロース）、麦芽糖（マルトース）、イソマルトース、トレハロースなどの二糖；マルトトリオース、イソマルトトリオース、パノース、澱粉分解物（デキストリン）などのオリゴ糖（三糖以上のオリゴ糖）；キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、還元澱粉糖化物、還元パラチノース、還元乳糖（ラクチトール）などの糖アルコール類などが挙げられる。
　これらの糖類は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、グルコース、フルクトースなどの単糖；ショ糖（スクロース）、ラクトースなどの二糖；キシリトール、エリスリトールなどの糖アルコールが好ましい。さらに、主として服用性を改善するために糖類を配合する場合、エリスリトールなどの糖アルコールが好ましく、服用性に加えて、エネルギー源として糖類を配合する場合は、単糖や二糖が好ましい。
　糖類の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して１０００質量部以下であってもよく、例えば１０～１０００質量部、好ましくは３０～５００質量部、さらに好ましくは５０～３００質量部、より好ましくは１００～２５０質量部、最も好ましくは１５０～２００質量部である。
　（甘味剤）
　液状組成物は、服用性を改善させるために、甘味剤としても機能する前記糖類に加えてまたは前記糖類に代えて、さらに甘味剤（非糖質甘味料）を含んでいてもよい。
　甘味剤としては、例えば、ステビア、カンゾウ、アマチャなどの天然甘味料；サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ネオテームなどの人工甘味料などが挙げられる。これらの甘味剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、服用性を改善し易い点から、アセスルファムカリウム、スクラロースなどの人工甘味料が好ましい。さらに、前記甘味剤は、服用性を調整し易い点から、前記糖類と組み合わせて使用するのが好ましい。
　甘味剤の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して、例えば０．０１～２０質量部、好ましくは０．１～１５質量部、さらに好ましくは０．５～１０質量部、より好ましくは１～８質量部、最も好ましくは２～５質量部である。
　（酸味剤）
　液状組成物は、さらに酸味剤（酸味料）を含んでいてもよい。酸味剤としては、通常、有機酸が使用される。有機酸としては、例えば、酢酸などの飽和モノカルボン酸；マロン酸、コハク酸、無水コハク酸、グルタル酸などの飽和ジカルボン酸；マレイン酸、フマル酸などの不飽和多価カルボン酸；乳酸などのヒドロキシモノカルボン酸；リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシポリカルボン酸；アスコルビン酸、グルコン酸などが挙げられる。これらの有機酸は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　これらの有機酸は、塩の形態であってもよい。塩の種類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　前記酸味剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記酸味剤のうち、酢酸などの飽和カルボン酸またはその塩；リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシポリカルボン酸またはその塩；アスコルビン酸またはその塩が好ましく、酢酸ナトリウムなどの飽和モノカルボン酸塩；酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどのヒドロキシポリカルボン酸塩がさらに好ましい。また、本発明の腎臓保護剤が液状組成物である場合、酸味を調整できる点から、クエン酸ナトリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が好ましく、ヒドロキシポリカルボン酸のアルカリ金属塩が特に好ましい。
　酸味剤の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して、例えば１～５０質量部、好ましくは３～４０質量部、さらに好ましくは５～３０質量部、より好ましくは８～２０質量部、最も好ましくは１０～１５質量部である。
　（アミノ酸）
　液状組成物は、エネルギー源として作用させたり、矯味性や機能性を付与するために、さらにアミノ酸を含んでいてもよい。
　アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、グルタミンなどの中性アミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸；リジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。
　これらのアミノ酸は、塩の形態であってもよい。塩の種類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。これらの塩は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　これらのアミノ酸は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのアミノ酸のうち、エネルギー源として機能し、かつ矯味性にも優れる点から、アラニンなどの中性アミノ酸が好ましい。
　アミノ酸の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して、例えば１～１００質量部、好ましくは５～８０質量部、さらに好ましくは１０～５０質量部、より好ましくは１５～４０質量部、最も好ましくは２０～３０質量部である。
　（香料）
　液状組成物は、服用性を向上させるために、さらに香料を含んでいてもよい。香料は、天然香料であってもよく、合成香料であってもよい。
　天然香料としては、例えば、ストロベリー、ブルーベリー、リンゴ、うめ、ライム、バニラ、ペッパーなどの果実系エッセンスまたはオイル；オレンジ、ホワイトグレープ、グレープフルーツ、レモンなどの果皮系エッセンスまたはオイル；ニッキ（シナモン）などの樹皮系エッセンスまたはオイル；シナモンパウダーなどの樹皮系パウダー；ジンジャーなどの根菜系エッセンスまたはオイル；ジンジャーパウダーなどの根菜系パウダー；バニラビーンズ、カカオ末などの種子系パウダー；ペパーミント、スペアミント、ローズマリーなどの枝葉系エッセンスまたはオイル；ペパーミントパウダーなどの枝葉系パウダー；ジャスミン、ラベンダー、ローズ、ローズマリー、ヒヤシンスなどの花系エッセンスまたはオイルなどが挙げられる。
　合成香料としては、例えば、酢酸ベンジル、酢酸リナリル、シトラール、シトロネラール、シトロネロール、シスジャスミン、シス－３－ヘキセノール、メントールなどが挙げられる。
　これらの香料は、用途に応じて、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　香料の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して、例えば１～５０質量部、好ましくは３～４０質量部、さらに好ましくは５～３０質量部、より好ましくは８～２０質量部、最も好ましくは１０～１５質量部である。
　（油脂類）
　液状組成物は、さらに油脂類を含んでいてもよい。油脂類は、食用油脂であれば特に限定されず、植物性油脂、動物性油脂、加工油脂のいずれであってもよい。
　植物性油脂としては、例えば、大豆油、綿実油、あまに油、ひまし油、紅花油、米油、胚芽米油、コーン油、ゴマ油、向日葵油、米糖油、キャノーラ油などの菜種油、落花生油、パーム核油、オリーブ油、グレープシード油などの植物油（サラダ油、白絞油）；ヤシ油、カロチーノ油などのパーム油、カカオ脂などの植物脂（植物脂肪）などが挙げられる。
　動物性油脂としては、例えば、バター、牛脂、乳脂肪、豚脂（ラード）、魚油などの動物脂が挙げられる。
　加工油脂としては、例えば、マーガリン、ショートニング、ココナッツミルク、Ｃ８－１０脂肪酸トリグリセリドなどの中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）などが挙げられる。
　これらの油脂類は、分別油、エステル交換油、水素添加油であってもよい。これらの油脂類は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　油脂類の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して１００質量部以下であってもよく、好ましくは３０質量部以下、さらに好ましくは１０質量部以下、より好ましくは５質量部以下、最も好ましくは１質量部以下である。
　（プロテイン）
　液状組成物は、さらにプロテインを含んでいてもよい。プロテインとしては、例えば、ホエイプロテイン、カゼインプロテイン、ソイプロテイン（大豆プロテイン）、エンドウ豆プロテイン、小麦プロテイン、エッグプロテイン、ライスプロテインなどが挙げられる。これらのプロテインは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　プロテインの割合は、第１の有効成分１００質量部に対して、例えば３０００質量部以下であってもよく、例えば１０００質量部以下（例えば１～１０００質量部）、好ましくは８００質量部以下（例えば１０～８００質量部）、さらに好ましくは５００質量部以下（例えば１００～５００質量部）である。
　（３ＨＢのオリゴマー）
　液状組成物は、さらに３ＨＢのオリゴマーを含んでいてもよい。３ＨＢオリゴマーの平均重合度は２以上であればよいが、例えば２～１００、好ましくは２～１０、さらに好ましくは２～５、より好ましくは２～４．５、最も好ましくは２～４である。３ＨＢのオリゴマーは、組成物の製造過程などにおいて、不可避的に混入したオリゴマーであってもよい。３ＨＢオリゴマーの割合は、第１の有効成分１００質量部に対して１０質量部以下であってもよく、好ましくは５質量部以下、さらに好ましくは３質量部以下、最も好ましくは１質量部以下である。
　（慣用の添加剤）
　液状組成物は、さらに他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、健康食品（機能性食品）分野や医薬品分野で利用される慣用の添加剤などが挙げられる。
　慣用の添加剤としては、例えば、ケトンエステル類（例えば、３ＨＢと１，３－ブタンジオールとのケトンエステルなど）、ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２など）、食物繊維（例えば、小麦ふすま、コーンふすま、オーツブラン、コーンファイバー、大豆食物繊維、ビートファイバー、結晶セルロース、寒天、キトサン、キチン、ヘミセルロース、リグニン、グルカンなど）、着色料（食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素；ベンガラなど）、調味料、膨張剤または発泡剤（重曹など）、流動化剤（例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、増粘安定剤または保水乳化安定剤（ペクチン、セルロースなどの増粘多糖類など）、ｐＨ調整剤（重曹、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどの無機塩など）、保存料（防腐剤、抗菌剤など）、消泡剤、界面活性剤、乳化剤、酸化防止剤、光安定剤、醸造用剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　慣用の添加剤の割合（合計割合）は、第１の有効成分１００質量部に対して０．０１～５０質量部程度の範囲から選択でき、例えば０．０１～１０質量部、好ましくは０．１～５質量部、さらに好ましくは０．２～３質量部である。
　（水）
　液状組成物は、水をさらに含むのが好ましい。水の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して、例えば１００～１００００質量部、好ましくは５００～８０００質量部、さらに好ましくは１０００～５０００質量部、より好ましくは２０００～４０００質量部である。
　（液状組成物の特性）
　液状組成物のｐＨは、温度２５℃において、７以下であってもよく、例えば３～７であり、生産性などの点から、４．５以下であってもよく、好ましくは３～４．５、さらに好ましくは３～４である。液状組成物のｐＨが低すぎると、酸味が強すぎる虞がある。
　なお、本明細書および請求の範囲において、ｐＨは、慣用の方法で測定でき、例えば、市販のｐＨメータを用いて測定できる。
　液状組成物の酸度（クエン酸の質量に換算）は、例えば１～２０質量％、好ましくは１～１０質量％、さらに好ましくは１～５質量％である。
　［固形状組成物］
　本発明の腎臓保護剤が固形状組成物である場合、固形状組成物（固形剤）としては、例えば、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、フレーク剤、ケーク（ケーキ）剤、グミ剤、ヌガー（キャンデー）剤、フィルム剤、カプセル剤などが挙げられる。固形状組成物は、徐放製剤、口腔内崩壊錠などであってもよい。
　（第１の有効成分）
　固形状組成物において、第１の有効成分である（Ｒ）３ＨＢ成分は、塩の形態であってもよい。塩の形態である（Ｒ）３ＨＢの塩は粒状（または粉末状）であってもよい。粒状の３ＨＢの塩の形状としては、例えば、球状、楕円体状、多面体状、板状、繊維状、不定形状などが挙げられる。これらの形状のうち、略球状などの球状が好ましい。
　粒状の（Ｒ）３ＨＢの塩の平均粒径（有効径）は、例えば０．１～１０００μｍ、好ましくは０．３～５００μｍ、さらに好ましくは０．５～１００μｍ、より好ましくは１～５０μｍである。粒状の３ＨＢの塩の平均粒径が小さすぎると、取り扱い性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、生産性が低下する虞がある。
　なお、本明細書および請求の範囲において、平均粒径（有効径）は、中心粒径（Ｄ５０：粒度分布における積算値５０％の粒径の測定値）であり、粒度分布測定装置（日機装（株）製、装置名：Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ　ＭＴ３３００ＥｘＩＩ）を用いて、体積基準で、レーザー回折散乱法（ＩＳＯ１３３２０１およびＩＳＯ９２７６－１）に準拠し、湿式測定によって測定できる。
　第１の有効成分の割合は、遊離の形態である（Ｒ）３ＨＢ換算で、固形状組成物中０．１～９９質量％程度の範囲から選択でき、例えば１～９０質量％、好ましくは３～８０質量％、さらに好ましくは５～７０質量％、より好ましくは８～５０質量％、最も好ましくは１０～３０質量％である。第１の有効成分の割合が少なすぎると、腎臓を保護する作用が低下する虞があり、逆に多すぎると、嗜好性が低下する虞がある。
　（第２の有効成分）
　固形状組成物は、さらに第２の有効成分を含んでいてもよい。第２の有効成分としては、前記液状組成物の項に例示された有効成分などが挙げられる。前記第２の有効成分は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　第２の有効成分の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して１００質量部以下であってもよく、好ましくは５０質量部以下（例えば０．１～５０質量部）、さらに好ましくは３０質量部以下、より好ましくは１０質量部以下である。
　（賦形剤）
　固形状組成物は、さらに賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤は、有機賦形剤および／または無機賦形剤を使用できる。有機賦形剤としては、例えば、結晶セルロース；Ｄ－マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトール、還元性水飴などの糖アルコール；乳糖（無水乳糖、乳糖水和物を含む）、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖などの糖類（単糖類又は二糖類）；オリゴ糖、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンなどのデンプン類（またはは多糖類）などが挙げられる。無機賦形剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、結晶セルロース、糖類（糖アルコール、単糖類および二糖類）などであり、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウムなども好ましい。
　賦形剤の割合は、固形状組成物中１～９０質量％、好ましくは２～８０質量％、さらに好ましくは１０～７０質量％、特に２０～６５質量％である。
　（結合剤）
　固形状組成物は、さらに結合剤を含んでいてもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、カルメロースナトリウムなどのセルロースエーテル類；カルボキシメチルデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；デキストリン（難消化性デキストリンを含む）、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポリビドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどの合成高分子などが挙げられる。これらの結合剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、ＨＰＭＣ、カルメロースナトリウム、ポビドンが好ましい。
　結合剤の割合は、固形状組成物中０．５～２０質量％、好ましくは１～１５質量％、さらに好ましくは２～１０質量％である。
　（崩壊剤）
　固形状組成物は、さらに崩壊剤を含んでいてもよい。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが好ましい。
　崩壊剤の割合は、固形状組成物中１～２０質量％、好ましくは２～１５質量％である。
　（滑沢剤）
　固形状組成物は、さらに滑沢剤を含んでいてもよい。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ワックス類、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール６０００などが挙げられる。これらのうち、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。固形状組成物（特に、錠剤）において、滑沢剤の割合は、固形状組成物中０．１～５質量％、好ましくは０．２～３質量％である。
　（コーティング基剤）
　固形状組成物は、さらにコーティング基剤を含んでいてもよい。コーティング基剤としては、糖衣基剤、水溶性コーティング基剤、腸溶性コーティング基剤、徐放性コーティング基剤などが挙げられる。
　糖衣基剤としては、例えば、スクロースなどの単糖類や糖アルコール類が挙げられる。
　水溶性コーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル類；ポリアクリル酸系ポリマー、ポビドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
　腸溶性コーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、アセチルセルロースフタレートなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー；セラックなどの天然物などが挙げられる。
　徐放性コーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
　コーティング基剤の添加剤としては、例えば、酸化チタンなどの遮光剤；タルクなどの流動化剤；着色剤；可塑剤；有機酸などが挙げられる。
　これらのコーティング基剤および添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　コーティング基剤の割合は、固形状組成物中０．１～８０質量％、好ましくは１～５０質量％、さらに好ましくは３～３０質量％である。
　（他の成分）
　固形状組成物は、さらに液状組成物の項で例示された糖類、甘味剤、酸味剤、アミノ酸、香料、油脂類、プロテイン、３ＨＢのオリゴマー、慣用の添加剤を含んでいてもよい。割合も液状組成物と同様である。
　［半固形状組成物］
　本発明の腎臓保護剤が半固形状組成物である場合、半固形状組成物（半固形剤）としては、例えば、軟膏剤（油溶性軟膏剤、水溶性軟膏剤）、ゲル剤（座薬、パッチ剤など）、クリーム剤、スラリー、ペースト、ゼリー、プリン、ムース、シャーベットなどが挙げられる。半固形状組成物は、慣用の方法で容器に充填または包装してもよく、熱処理などの方法により殺菌または滅菌処理した状態で容器内に充填または包装されていてもよい。
　（第１の有効成分）
　半固形状組成物において、第１の有効成分である（Ｒ）３ＨＢ成分は、塩の形態であってもよい。塩の形態である（Ｒ）３ＨＢの塩は粒状（または粉末状）であってもよい。粒状の３ＨＢの塩の形状としては、例えば、球状、楕円体状、多面体状、板状、繊維状、不定形状などが挙げられる。これらの形状のうち、略球状などの球状が好ましい。
　粒状の（Ｒ）３ＨＢの塩の平均粒径（有効径）は、例えば０．１～１０００μｍ、好ましくは０．３～５００μｍ、さらに好ましくは０．５～１００μｍ、より好ましくは１～５０μｍである。粒状の３ＨＢの塩の平均粒径が小さすぎると、取り扱い性が低下する虞があり、逆に大きすぎると、生産性が低下する虞がある。
　第１の有効成分の割合は、遊離の形態である（Ｒ）３ＨＢ換算で、半固形状組成物中０．１～９９質量％程度の範囲から選択でき、例えば１～９０質量％、好ましくは３～８０質量％、さらに好ましくは５～７０質量％、より好ましくは８～５０質量％、最も好ましくは１０～３０質量％である。第１の有効成分の割合が少なすぎると、腎臓を保護する作用が低下する虞があり、逆に多すぎると、嗜好性が低下する虞がある。
　（第２の有効成分）
　半固形状組成物は、さらに第２の有効成分を含んでいてもよい。第２の有効成分としては、前記液状組成物の項に例示された有効成分などが挙げられる。前記第２の有効成分は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　第２の有効成分の割合は、第１の有効成分１００質量部に対して１００質量部以下であってもよく、好ましくは５０質量部以下（例えば０．１～５０質量部）、さらに好ましくは３０質量部以下、より好ましくは１０質量部以下である。
　（液状基剤）
　半固形状組成物は、さらに液状基剤を含んでいてもよい。液状基剤には、水性基材および油性基剤が含まれる。
　水性基剤としては、例えば、水、低級脂肪族アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールなどのＣ１－４アルキルアルコールなど）、ポリエチレングリコール（マクロゴール４００、マクロゴール４０００など）、グリセリンなどが挙げられる。
　油性基剤としては、例えば、油脂類（カカオ脂、ヒマシ油、オリーブ油などの植物油、豚脂などの動物油）、ろう類（ミツロウなど）、炭化水素類（ワセリン、スクワラン、流動パラフィン、プラスチベースなど）、高級アルコール（ステアリルアルコール、べヘニルアルコールなど）、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、エチルヘキサン酸セチルなど）、シリコーンオイルなどが挙げられる。
　液状基剤は、乳化基剤（Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型）、ゲル剤であってもよく、このゲル剤は、ゲル化したヒドロゲル基剤、脂肪族アルコールとプロピレングリコールとを含むリオゲル（ＦＡＰＧ）基剤などであってもよい。
　液状基剤の割合は、組成物中１０～９５質量％、好ましくは３０～９０質量％、さらに好ましくは５０～８５質量％である。
　（ゲル化剤）
　半固形状組成物は、さらにゲル化剤を含んでいてもよい。ゲル化剤としては、例えば、デキストラン、プルラン、寒天、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ガラクトマンナン、グルコマンナン、カードラン、アラビアガム、トラガカントガム、ジェランガム、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガムなどの水溶性または水膨潤性多糖類；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの水溶性セルロースエーテル類；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸又はポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド）などの水溶性合成高分子；小麦粉由来のグルテン（グリアジンとグルテニンとの複合体）；水産練り製品の足を形成するための魚肉タンパク質（筋原繊維タンパク質）；コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン、ローヤルゼリーなどのタンパク質；ベントナイト、有機変性ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、無水ケイ酸などの無機水溶性高分子などが挙げられる。これらのゲル化剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
　ゲル化剤の割合は、液状基剤１００質量部に対して、例えば０．０１～１００質量部、好ましくは０．０３～１０質量部、さらに好ましくは０．０５～１質量部である。
　（他の成分）
　半固形状組成物は、さらに液状組成物の項で例示された糖類、甘味剤、酸味剤、アミノ酸、香料、油脂類、プロテイン、３ＨＢのオリゴマー、慣用の添加剤を含んでいてもよい。割合も液状組成物と同様である。
　［腎臓保護剤の製造方法］
　本発明の腎臓保護剤は、形態に応じて慣用の製造方法で製造できる。本発明の腎臓保護剤が液状組成物である場合、（Ｒ）３ＨＢ成分が酸の形態であると、酸味が強すぎるため、（Ｒ）３ＨＢとアルカリ成分とを混合して液状組成物を製造するのが好ましい。この製造方法では、原料としてアルカリ成分を用いることにより、液状組成物のｐＨを上昇させたり、（Ｒ）３ＨＢを塩の形態に変化させることにより、酸味を抑制できる。アルカリ成分としては、食品や医薬品で汎用されているアルカリ成分であれば特に限定されないが、アルカリ金属化合物、アルカリ土類金属化合物、塩基性アミノ酸などが汎用され、酸味剤またはｐＨ調整剤としてのアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物が好ましく、酸味剤としてのアルカリ金属化合物が特に好ましい。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。用いた原料および評価方法は以下の通りである。
　実施例１、参考例１および比較例１
　［腎臓保護剤の有無による比較方法］
　８週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、１２５ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の腹腔内投与を２日間連続で行い、１型糖尿病を誘発させた。ＳＴＺを投与して３日経過後に、体重および血糖値を測定して血糖値が同程度になるように群分けを行った。
　比較例１では、糖尿病性腎症群（ＤＭ群）として、ＳＴＺを投与したＤＭマウスに、０．９質量％ＮａＣｌ水溶液を自由飲水させ、正常食で飼育した（ｎ＝６）。
　一方、実施例１では、３ＨＢ投与群（ＫＢ群）として、ＳＴＺを投与したＤＭマウスに、２．３質量％の割合で３ＨＢを含む水溶液（０．９質量％ＮａＣｌ相当）を自由飲水させ、正常食で飼育した。なお、３ＨＢとしては、結晶性（Ｒ）３ＨＢナトリウム（大阪ガスケミカル（株）製「ＯＫＥＴＯＡ（登録商標）Ｄ－ＢＨＢ」）を用いた（ｎ＝６）。
　なお、参考例１では、Ｃｏｎｔｒｏｌ群として、ＳＴＺを投与しない前記マウスに、蒸留水を自由飲水させ、正常食で飼育した（ｎ＝５）。
　［評価方法］
　（腎重量）
　ＤＭ群、ＫＢ群およびＣｏｎｔｒｏｌ群の３群を４週間飼育後、麻酔下において腹部大静脈より採血を行い、腎臓を摘出し、腎質量を測定した。
　（ＣＣＬ２、ＴＮＦ、ＥＭＲ１、ＣＣＬ７）
　採取した血液をヘパリン（持田製薬（株）製）と混合し、４℃、３，０００×ｇで５分間遠心した上清を－８０℃で保存した。解凍後遠心し、上清を血中生化学濃度解析に供した。解析には血清自動分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を利用し、炎症関連タンパク質であるＣＣＬ２（ケモカインリガンド２）、ＴＮＦ－α（炎症性サイトカイン）、ＥＭＲ１（マクロファージ細胞マーカー）およびＣＣＬ７（ケモカインリガンド７）に関するｍＲＮＡの発現量を解析した。血中生化学濃度の解析方法は、以下の通りである。
　ｔｏｔａｌ　ＲＮＡの調製はＲＮｅａｓｙ　Ｌｉｐｉｄ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｍｉｎｉ　ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社製）を用いて行った。摘出した腎臓の一部を、ＱＩＡＺＯＬ　ｒｅａｇｅｎｔ（Ｑｉａｇｅｎ社製）中でホモジナイズし室温で５分間インキュベートした後に、クロロホルムを添加した。その後、２０秒間ボルテックスミキサー（ｖｏｒｔｅｘ）で撹拌し、室温で３分間インキュベートした後に４℃、１２，０００×ｇで１５分間遠心分離した。上清を等量の７０体積％エタノール水溶液と混合し、キットのカラムに分注し、４℃、１２，０００ｒｐｍで５秒間遠心してフロースルー区画を除去した。ＲＷ　ｂｕｆｆｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ社製）５００μＬをカラムに注ぎ、４℃、８，０００×ｇで５秒間遠心することでカラムを洗浄した。次に、予めエタノールと混合したＲＰＥ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ社製）５００μＬで同様にカラム洗浄し、このＲＰＥ　Ｂｕｆｆｅｒによる洗浄をもう一度繰り返した。最後に空のカラムを４℃、８，０００×ｇで２分間遠心してカラムの洗浄を終えた。洗浄後のカラムを１．５ｍＬ容チューブにセットし、ＲＮａｓｅ　ｆｒｅｅ　ｗａｔｅｒを５０μＬずつ添加して４℃、８，０００×ｇで１分間遠心することでＲＮＡを溶出させ、ＲＮＡ濃度は、Ｎａｎｏ　ｄｒｏｐ（登録商標）２０００（サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製）を用いて測定した。次に、５×Ｆｉｒｓｔ－Ｓｔｒａｎｄ　ｂｕｆｆｅｒ、１０ｍＭ　ｄＮＴＰ　ｍｉｘ、Ｒａｎｄｏｍ　Ｐｒｉｍｅｒ、ＲｅｖｅｒＴｒａ　Ａｃｅ　ＲＴを混合し、逆転写反応を行った。３０℃で１０分間インキュベートした後、４２℃で６０分間インキュベートし、９５℃で１０分間熱処理を行って反応を停止させた。逆転写反応後のｃＤＮＡはｄＨ２Ｏで希釈した後にｑＰＣＲ法により遺伝子発現解析を行った。ｑＰＣＲ反応にはＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ（登録商標）ＳＹＢＲ（登録商標）ｑＰＣＲ　Ｍｉｘ（東洋紡（株）製）を使用した。ｐｒｉｍｅｒはｓｅｎｓｅ、およびａｎｔｉｓｅｎｓｅの両方を含む、終濃度５μＭのｐｒｉｍｅｒ　ｓｅｔを使用した。鋳型ｃＤＮＡを反応溶液に加え、ＳｔｅｐＯｎｅリアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）にセットし、９５℃２分の熱変性後、９５℃１５秒→６０℃１分を１サイクルとして４０サイクル行い、算出されたＣｔ値を解析に使用した。遺伝子発現解析の補正にはＬ１９遺伝子を利用した。
　［評価結果］
　参考例１における腎質量の平均値は０．２７４ｇ、標準偏差は０．０２６０ｇであり、比較例１における腎質量の平均値は０．３３９ｇ、標準偏差は０．０５０４ｇであり、実施例１における腎質量の平均値は０．２６２ｇ、標準偏差は０．０２２８ｇであった。実施例１、参考例１および比較例１について、腎質量を比較した結果を図１に示す。図１から明らかなように、糖尿病腎症による腎質量の増大が、腎臓保護剤の摂取により改善された。
　なお、図１～６中「＊」はｐ値が０．０５未満（ｐ＜０．０５）を意味し、「＊＊」はｐ値が０．０１未満（ｐ＜０．０１）を意味し、「＊＊＊」はｐ値が０．００１未満（ｐ＜０．００１）を意味し、「＊＊＊＊」はｐ値が０．０００１未満（ｐ＜０．０００１）を意味する。
　図１では、実施例１は、比較例１に対して、有意に腎質量が減少し（ｐ＜０．０５）、比較例１は、参考例１に対して、有意に腎質量が増加した（ｐ＜０．０５）。
　参考例１におけるＧＬＵの平均値は２５２．６ｍｇ／ｄｌ、標準偏差は２２．５４ｍｇ／ｄｌであり、比較例１におけるＧＬＵの平均値は５８７．７ｍｇ／ｄｌ、標準偏差は１３１．８７ｍｇ／ｄｌであり、実施例１におけるＧＬＵの平均値は６０４．３ｍｇ／ｄｌ、標準偏差は１８６．９８ｍｇ／ｄｌであった。実施例１、参考例１および比較例１について、血糖値（ＧＬＵ）を比較した結果を図２に示す。図２から明らかなように、腎臓保護剤の摂取により血糖値の低下が生じないことが確認された。すなわち、図１から明らかなように、実施例１と比較例１とを比較すると、腎質量の減少によって明らかに腎臓の腫れが治まり、腎症が改善された治療効果が表れているにも拘わらず、血糖値は低下していない。そのため、実施例１で使用した腎臓保護剤は、血糖値を低下させない治療薬として利用できることが判明した。
　図２では、実施例１は、参考例１に対して、有意に血糖値が高く（ｐ＜０．０１）、比較例１は、参考例１に対して、有意に血糖値が高かった（ｐ＜０．０１）。すなわち、実施例１は、参考例１に対して、血糖値が低下しなかった。
　参考例１におけるＣＣＬ２の相対ｍＲＮＡ発現量（Relative mRNA level）の平均値は１．４６８、標準偏差は０．５３６であり、比較例１におけるＣＣＬ２の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は１１．８０７、標準偏差は５．５４１であり、実施例１におけるＣＣＬ２の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は４．３０４、標準偏差は２．０６６であった。
　参考例１におけるＴＮＦαの相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は１．４３１、標準偏差は０．５９６であり、比較例１におけるＴＮＦαの相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は２．８１１、標準偏差は０．６２４であり、実施例１におけるＴＮＦαの相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は１．６６８、標準偏差は０．６５３であった。
　参考例１におけるＥＭＲ１の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は２．３０６、標準偏差は０．９７７であり、比較例１におけるＥＭＲ１の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は５．５３４、標準偏差は１．４６４であり、実施例１におけるＥＭＲ１の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は２．２９６、標準偏差は０．６０３であった。
　参考例１におけるＣＣＬ７の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は１．０１８、標準偏差は０．３０９であり、比較例１におけるＣＣＬ７の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は８．１７４、標準偏差は２．３１９であり、実施例１におけるＣＣＬ７の相対ｍＲＮＡ発現量の平均値は４．１０８、標準偏差は２．２５４であった。
　実施例１、参考例１および比較例１について、ＣＣＬ２、ＴＮＦα、ＥＭＲ１およびＣＣＬ７の生成量をそれぞれ比較した結果を図３～６に示す。図３～６から明らかなように、炎症関連タンパク質の生成量が腎臓保護剤の摂取により抑制されたことが確認できた。特に、ＣＣＬ２、ＥＭＲ１では、比較例１に比べて顕著な効果が示されており、実施例１の腎臓保護剤は、腎症の治療に有効であることが示されている。
　図３では、実施例１は、比較例１に対して、有意にＣＣＬ２の生成量の増加が抑制され（ｐ＜０．０１）、比較例１は、参考例１に対して、有意にＣＣＬ２の生成量が増加した（ｐ＜０．００１）。
　図４では、実施例１は、比較例１に対して、有意にＴＮＦαの生成量の増加が抑制され（ｐ＜０．０５）、比較例１は、参考例１に対して、有意にＴＮＦαの生成量が増加した（ｐ＜０．０１）。
　図５では、実施例１は、比較例１に対して、有意にＥＭＲ１の生成量の増加が抑制され（ｐ＜０．０１）、比較例１は、参考例１に対して、有意にＥＭＲ１の生成量が増加した（ｐ＜０．０１）。
　図６では、実施例１は、比較例１に対して、有意にＣＣＬ７が減少し（ｐ＜０．０１）、比較例１は、参考例１に対して、有意にＣＣＬ７の生成量が増加した（ｐ＜０．０００１）。
　本発明の腎臓保護剤は、腎臓を保護するための機能性食品や医薬品の分野で利用され、例えば、腎血管障害（例えば、播種性血管内凝固症候群、悪性高血圧、溶血性尿毒症症候群）、急性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、急性間質性腎炎、腎盂腎炎、尿細管閉塞（多発性骨髄腫、腫瘍崩壊症候群など）、急性尿細管壊死、急性腎不全などの急性腎臓病；慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎炎症候群、腎硬化症、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、腎臓結石、慢性腎不全などの慢性腎臓病などの腎症を予防および／または治療するための機能性食品や医薬品として好適であり、糖尿病性腎症を予防および／または治療するための機能性食品や医薬品として特に好適である。
 

Claims (11)

  1. 　Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とする、腎臓保護剤。
  2. 　前記有効成分が、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩を含む請求項１記載の腎臓保護剤。
  3. 　血糖値を低下させることなく、腎臓を保護可能である請求項１または２記載の腎臓保護剤。
  4. 　腎症を予防および／または治療可能である請求項１または２記載の腎臓保護剤。
  5. 　前記腎症が糖尿病性腎症である請求項４記載の腎臓保護剤。
  6. 　糖尿病性腎症において、腎臓質量の増大を抑制可能である請求項１または２記載の腎臓保護剤。
  7. 　糖尿病性腎症において、ケモカインリガンドおよび炎症性サイトカインからなる群より選択された少なくとも一種の炎症成分の生成量を抑制可能である請求項１または２記載の腎臓保護剤。
  8. 　液状組成物、半固形状組成物または固形状組成物である請求項１または２記載の腎臓保護剤。
  9. 　経口摂取するための生理活性組成物または医薬組成物である請求項１または２記載の腎臓保護剤。
  10. 　Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とする、腎障害改善剤。
  11. 　糖尿病性腎症を予防および／または治療するための薬剤であって、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸、Ｒ－３－ヒドロキシ酪酸の塩およびＲ－３－ヒドロキシ酪酸アルキルエステルからなる群より選択された少なくとも一種のＲ－３－ヒドロキシ酪酸成分を有効成分とする、薬剤。
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