JP4427901B2 - シスチン誘導体の用途 - Google Patents
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Description
本発明は、酸化的ストレスによりもたらされる疾患あるいは皮膚の損傷や疾病を予防し、遅延させ、改善しまたは治療するのに有用な酸化的ストレス抑制剤あるいはこのような酸化的ストレス抑制剤を使用する酸化的ストレスの抑制方法、ならびに、このような酸化的ストレス抑制剤を有効成分として含有する化粧料及び皮膚外用剤に関する。
(背景技術)
近年、紫外線や活性酸素、フリーラジカル等の酸化的ストレスによりもたらされる疾患あるいは皮膚の傷害や疾病について、その原因究明が盛んである。例えば、老化、癌化、浮腫、色素沈着等においては、その原因としてIL−1α、TNF−α等の傷害性サイトカインやコラゲナーゼ等の細胞外マトリクス分解酵素が深く関与していることが知られている(例えば、「Oxidative Stress in Dermatology」Marcel Dekker,Inc.、187〜205頁、1993年)。これらのタンパク質をコードする遺伝子の発現の制御は、主として遺伝子の転写レベルで行われており、傷害性サイトカインや細胞外マトリクス分解酵素といった傷害性タンパク質については、NF−κBやAP−1といった転写調節因子によりその発現が制御されている(例えば、「活性酸素とシグナル伝達」講談社サイエンティフィク、37〜46頁、1996年)。実際、NF−κBならびにAP−1は、何れも酸化的ストレスにより活性化されて傷害性タンパク質の発現を促進することが知られている(例えば、「活性酸素とシグナル伝達」講談社サイエンティフィク、1〜20頁、1996年)。従って、酸化的ストレスによりもたらされるNF−κBあるいはAP−1の活性化を抑制することができれば、酸化的ストレスによりもたらされる疾患あるいは皮膚の傷害や疾病を予防し、遅延させ、改善しまたは治療することが期待される。
ところで、例えば、N−アセチル−L−システインやピロリジンジチオカルバメートといった含硫抗酸化剤が、NF−κB活性化を抑制することが示されている(例えば、「活性酸素とシグナル伝達」講談社サイエンティフィク、37〜46頁、1996年)。N−アセチル−L−システインは、AP−1活性化についてもこれを抑制することが報告されている(例えば、FEBS Letters、384巻、92〜96頁、1996年)。しかしながら、これら化合物はその効果の程度が不十分、あるいは細胞に対する毒性が強い、等の問題があった。また、N,N´−ジアセチル−L−シスチンのような含硫化合物がロイコトリエンにより誘発する皮膚の炎症を抑制することが知られているが(例えば、USP 4,827,016)、老化、癌化、浮腫、色素沈着等に関与するサイトカインや転写因子を抑制することは知られていない。含硫抗酸化剤以外では、レチノイン酸によるAP−1活性化ならびに細胞外マトリクス分解酵素発現の抑制(例えば、Nature、379巻、335〜339頁、1996年)、ステロイド系抗炎症剤あるいは非ステロイド系抗炎症剤によるNF−κB活性化の抑制(例えば、Bio Essays、18巻、371〜378頁、1996年)等が報告されている。しかしながら、レチノイン酸には皮膚剥離、ステロイド系抗炎症剤にはステロイド皮膚症等の副作用があり、それらの使用には制限がある。非ステロイド系抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤にみられる全身的副作用はないものの、局所的副作用について改善の余地がある上、炎症因子の活性化を抑制する効果も不十分である。
酸化的ストレスによりもたらされる疾患あるいは皮膚の損傷や疾病の一つに、皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好ましくない変化が挙げられる。これらを予防しまたは遅延させる方法として、アスタキサンチン等の肌荒れ改善作用等を有する天然抽出物類あるいはそれらに含まれる成分等とシスチン誘導体とを組み合わせて皮膚に塗布することが報告されている(例えば、特開平9−143,063号公報)。このような組み合わせにより、皮膚のはりやつやの回復、あるいはくすみの改善が示されているものの、その効果は十分ではない上、老化皮膚の所見において最も顕著なシワあるいはたるみに対する効果は明らかではない。
シワあるいはたるみの誘起もしくは促進は、酸化的ストレスによりもたらされる皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好ましくない変化の代表例であり、その成因として、太陽光線あるいは太陽光線中の紫外線が挙げられる(例えば、「新化粧品学」南山堂、38〜46頁、1993年)。これらを予防しまたは遅延させる方法として、トコフェロールやアスコルビン酸あるいはN−アセチル−L−システイン等の抗酸化剤を皮膚に塗布することが報告されている(例えば、Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.、7巻、56〜62頁、1990年、あるいは、特表平6−510,542号公報)。抗酸化剤以外では、抗炎症剤あるいは紫外線吸収剤による予防または遅延化(例えば、Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.、7巻、153〜158頁、1990年、あるいは、J.Photochem.Photobiol.B:Biol.、9巻、323〜334頁、1991年)、レチノイン酸による改善(例えば、J.Invest.Dermatol.、98巻、248〜254頁、1992年)、等が挙げられる。しかしながら、これらの化合物はその効果の程度が不十分、あるいは細胞に対する毒性が強い、光安定性が低い、等の問題がある。さらに、抗炎症剤ならびにレチノイン酸については、先に述べたような副作用の問題をも有する。
(発明の開示)
上記の背景技術のもとに、本発明の目的は、傷害性タンパク質発現に関わる遺伝子転写調節因子活性化を抑制し、良好な使用感および安全性を示す酸化的ストレス抑制剤を提供し、さらに、酸化的ストレスにより誘起あるいは促進される皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好ましくない変化を予防し、遅延させ、改善しまたは治療する方法ならびに酸化的ストレス抑制剤を有効成分として含有する化粧料または皮膚外用剤を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(I)、(II)、(III)で表されるシステインまたはシスチン誘導体及びそれらの塩を有効成分とすることにより、あるいは、下記一般式(IV)で表されるシステインまたはシスチン誘導体及びそれらの塩と抗酸化剤、抗炎症剤、もしくは紫外線吸収剤を併用することにより、上記目的が達成されることを見いだし、このような知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式(I)で表されるシステインまたはシスチン誘導体およびそれらの塩から選ばれる一種または二種以上を有効成分として含有することを特徴とする酸化的ストレス抑制剤に関する。
上記一般式(I)中、R1は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表し、2個のEはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を、そしてgは0〜5の整数を表す。R2は水素原子、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。ただし、R1が水素原子または炭素原子数2〜3のアシル基の場合、R2は炭素原子数6〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシ基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。R3は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、アルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基または下記一般式(1)で表される基を示す。
上記一般式(1)中、R4は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表し、2個のFはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を、そしてhは0〜5の整数を表す。R5は水素原子、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。ただし、R4が水素原子または炭素原子数2〜3のアシル基の場合、R5は炭素原子数6〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。
上記一般式(I)で表されるシステインまたはシスチン誘導体は、文献未収載の新規化合物である。従って、本発明は上記一般式(I)で表されるシステインまたはシスチン誘導体およびそれらの塩自体にも関する。
また、本発明は、下記一般式(II)で表されるシスチン誘導体およびそれらの塩から選ばれる一種または二種以上を有効成分として含有することを特徴とする、酸化的ストレス抑制剤に関する。
上記一般式(II)中、R6及びR8は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表し、2個のT及び2個のVはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を、そしてi及びjはそれぞれ独立に0〜5の整数を表す。R7及びR9は水素原子、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。ただし、R6及びR8が水素原子または炭素原子数2のアシル基であり、かつi及びjが1の場合、R7及びR9は、炭素原子数2〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。
また、本発明は、前記一般式(I)または(II)で表されるシステインまたはシスチン誘導体及びそれらの塩の一種または二種以上を含有してなる酸化的ストレス誘起疾患、特に紫外線誘起疾患の予防または/および治療剤に関する。
また、本発明は、前記一般式(I)または(II)で表されるシステインまたはシスチン誘導体及びそれらの塩の一種または二種以上からなる、化粧料の成分として添加される化粧料添加剤に関する。
さらに、本発明は前記一般式(I)または(II)で表されるシステインまたはシスチン誘導体及びそれらの塩から選ばれる一種または二種以上を含有してなる化粧料または皮膚外用剤に関する。本発明の化粧料は酸化的ストレス誘起皮膚障害の予防や改善に有用であり、そして皮膚外用剤は酸化的ストレス誘起疾患の予防や治療に有用なものである。
また、本発明は上記一般式(I)または下記一般式(III)で表されるシステインまたはシスチン誘導体およびそれらの塩から選ばれる一種または二種以上を有効成分として含有する化粧料または皮膚外用剤を皮膚に塗布することを特徴とする、酸化的ストレスにより誘起されまたは促進される皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好ましくない変化を予防し、遅延させ、改善しまたは治療する方法に関する。
上記一般式(III)中、R10及びR12は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表し、2個のW及び2個のXはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を、そしてk及びlはそれぞれ独立に0〜5の整数を表す。R11及びR13は水素原子、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。ただし、R10及びR12が水素原子または炭素原子数2のアシル基であり、かつk及びlが1の場合、R11及びR13は、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。
また、本発明は、下記成分(A)及び(B)を含有することを特徴とする、化粧料または皮膚外用剤に関する。
成分(A):下記一般式(IV)で表されるシステインまたはシスチン誘導体及びそれらの塩から選ばれる一種または二種以上。
上記一般式(IV)のR14は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表し、2個のYはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を、そしてmは0〜5の整数を表す。Aは−O−または−NH−を表わし、R15は水素原子、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。R16は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、アルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基または下記一般式(2)で表される基を示す。ただし、R14が水素原子の場合、またはR14がアミノカルボニル基もしくは炭素原子数2のアシル基であり、かつAが−O−の場合、R15は炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。
上記一般式(2)中、R17は水素原子、アミノカルボニル基、炭素原子数2〜22のアシル基、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表し、2個のZはそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を、そしてnは0〜5の整数を表す。Bは−O−または−NH−を表わし、R18は水素原子、炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。ただし、R17が水素原子の場合、またはR17がアミノカルボニル基もしくは炭素原子数2のアシル基であり、かつBが−O−の場合、R18は炭素原子数1〜22のアルキル基、炭素原子数1〜22のヒドロキシアルキル基、またはアルコキシル基の炭素原子数が1〜22の3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル基を表す。
成分(B):抗酸化剤、抗炎症剤及び紫外線吸収剤から選ばれる一種または二種以上。
以下、本発明を詳細に説明する。
先ず、本発明に係わる化合物の具体例を説明する。
上記一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)で表されるシステインまたはシスチン誘導体及びそれらの塩において、R1、R4、R6、R8、R10、R12、R14、およびR17としては、例えば、水素原子、アミノカルボニル基、アセチル基、プロピオイル基、イソプロピオル基、n−ブチロイル基、イソブチロイル基、sec−ブチロイル基、tert−ブチロイル基、n−アミロイル基、sec−アミロイル基、tert−アミロイル基、イソアミロイル基、n−ヘキシロイル基、シクロヘキシロイル基、n−ヘプタノイル基、n−オクタノイル基、2−エチルヘキシロイル基、ノニオイル基、イソノニオイル基、デカノイル基、イソデカノイル基、ウンデカノイル基、ラウロイル基、トリデカノイル基、イソトリデカノイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、イソパルミトイル基、ステアロイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、ドコサノイル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−アミル基、sec−アミル基、tert−アミル基、イソアミル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、2−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリル基、オレイル基、ベヘニル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシイソプロピル基、2−ヒドロキシ−n−ブチル基、2−ヒドロキシイソブチル基、2−ヒドロキシ−sec−ブチル基、2−ヒドロキシ−tert−ブチル基、2−ヒドロキシ−n−アミル基、2−ヒドロキシ−sec−アミル基、2−ヒドロキシ−tert−アミル基、2−ヒドロキシイソアミル基、2−ヒドロキシ−n−ヘキシル基、2−ヒドロキシシクロヘキシル基、2−ヒドロキシ−n−ヘプチル基、2−ヒドロキシ−n−オクチル基、2−ヒドロキシ−2−エチルヘキシル基、2−ヒドロキシノニル基、2−ヒドロキシイソノニル基、2−ヒドロキシデシル基、2−ヒドロキシイソデシル基、2−ヒドロキシウンデシル基、2−ヒドロキシラウリル基、2−ヒドロキシトリデシル基、2−ヒドロキシイソトリデシル基、2−ヒドロキシミリスチル基、2−ヒドロキシセチル基、2−ヒドロキシイソセチル基、2−ヒドロキシステアリル基、2−ヒドロキシイソステアリル基、2−ヒドロキシオレイル基、2−ヒドロキシベヘニル基、3−メトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−プロピオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソプロピオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−ブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−sec−ブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−tert−ブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−アミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−sec−アミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−tert−アミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソアミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−ヘキシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−シクロヘキシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−ヘプチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−オクチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−(2−エチルヘキシル)オキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ノニルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソノニルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−デシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ウンデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ラウリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−トリデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソトリデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ミリスチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−セチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソセチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ステアリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソステアリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−オレイルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、または3−ベヘニルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
R2、R5、R7、R9、R11、R13、R15、およびR18としては、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−アミル基、sec−アミル基、tert−アミル基、イソアミル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、2−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリル基、オレイル基、ベヘニル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシイソプロピル基、2−ヒドロキシ−n−ブチル基、2−ヒドロキシイソブチル基、2−ヒドロキシ−sec−ブチル基、2−ヒドロキシ−tert−ブチル基、2−ヒドロキシ−n−アミル基、2−ヒドロキシ−sec−アミル基、2−ヒドロキシ−tert−アミル基、2−ヒドロキシイソアミル基、2−ヒドロキシ−n−ヘキシル基、2−ヒドロキシシクロヘキシル基、2−ヒドロキシ−n−ヘプチル基、2−ヒドロキシ−n−オクチル基、2−ヒドロキシ−2−エチルヘキシル基、2−ヒドロキシノニル基、2−ヒドロキシイソノニル基、2−ヒドロキシデシル基、2−ヒドロキシイソデシル基、2−ヒドロキシウンデシル基、2−ヒドロキシラウリル基、2−ヒドロキシトリデシル基、2−ヒドロキシイソトリデシル基、2−ヒドロキシミリスチル基、2−ヒドロキシセチル基、2−ヒドロキシイソセチル基、2−ヒドロキシステアリル基、2−ヒドロキシイソステアリル基、2−ヒドロキシオレイル基、2−ヒドロキシベヘニル基、2−メトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、2−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−プロピオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソプロピオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−ブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−sec−ブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−tert−ブトキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−アミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−sec−アミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−tert−アミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソアミルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−ヘキシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−シクロヘキシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−ヘプチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−n−オクチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−(2−エチルヘキシル)オキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ノニルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソノニルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−デシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ウンデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ラウリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−トリデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソトリデシルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ミリスチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−セチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソセチルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−ステアリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−イソステアリルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、3−オレイルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基、または3−ベヘニルオキシ−2−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
上記一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)で表されるシステインまたはシスチン誘導体は、光学活性体またはラセミ体のいずれでも良いが、L体及びDL体が好ましい。また、上記一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)で表される化合物の塩としては、例えば塩酸、臭素酸、ヨウ素酸などのハロゲン化水素酸の塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、等の無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、脂肪酸塩、酸性アミノ酸塩、ピログルタミン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。これらの塩は一種を単独で、また二種以上を組み合わせて使用しても良い。
次に、本発明に係わる化合物の製造方法について説明する。
上記一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)で表されるシステイン誘導体またはシスチン誘導体は、例えば、L−もしくはDL−システイン、またはL−もしくはDL−シスチンと酸無水物、酸塩化物、ハロゲン化アルキル、エポキシアルカンまたはアルキルグリシジルエーテルとを反応させ、アミノ基をアシル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、または3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル化させた後、アルキルアミンまたはアルコールと脱水縮合させることにより、アミド体またはエステル体に導くことができる。
また、上記一般式(I)または(IV)で表されるシステイン誘導体またはシスチン誘導体は、例えば、L−もしくはDL−システインアミド、またはL−もしくはDL−シスチンジアミドと酸無水物、酸塩化物、ハロゲン化アルキル、エポキシアルカンまたはアルキルグリシジルエーテルとを反応させ、アミノ基をアシル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化または3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル化させることにより得ることができる。
また、上記一般式(II)、(III)、または(IV)で表されるシステイン誘導体またはシスチン誘導体は、例えば、L−もしくはDL−システインエステル、またはL−もしくはDL−シスチンジエステルと酸無水物、酸塩化物、ハロゲン化アルキル、エポキシアルカン、またはアルキルグリシジルエーテルとを反応させ、アミノ基をアシル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化または3−アルコキシ−2−ヒドロキシプロピル化させることにより得ることができる。
次に、本発明に係わる化合物と併用されて本発明の化粧料または皮膚外用剤を調製すべき上記成分(B)について説明する。
上記成分(B)の抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、酢酸トコフェロール、天然ビタミンE、ニコチン酸トコフェロール、トロロックス、N−アセチルシステイン、α−リボ酸、デヒドロリボ酸、グルタチオン、尿酸、ジヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸、没食子酸プロピル、タンニン酸、カテキン、コーヒー酸、フェルラ酸、プロトカテク酸、オリザノール、クェルセチン、エピガロカテキンガレート、カルノソール、セサモール、セサミン、セサモリン、ジンゲロン、ショウガオール、カプサイシン、バニリルアミド、エラーグ酸、ブロムフェノール、フラボグラシン、メラノイジン、レチノール、デヒドロレチノール、ビタミンA油、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、ユビキノン、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼフェロキシダーゼ、メタロチオネイン、セルロプラスミン、トランスフェリン、ラクトフェリン、アルブミン、ビリルビン、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フィチン酸、ヒスチジン、トリプトファン、O−ホスホノ−ピリドキシリデンローダミン、ならびに、USP5,594,012に記載のN−(2−ヒドロキシベンジル)アミノ酸およびN−(4−ピリドキシルメチレン)アミノ酸等を挙げることができる。
また、上記成分(B)の抗炎症剤としては、例えば、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸ステアリル、ステアリン酸グリチルレチニル、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸メチルエステル、グリチルリチン酸ジカリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、レゾルシン、グアイアズレン、アラントイン、シコンエキス、シコニン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェラミン、イクタモール、γ−オリザノール、チアントール、銅クロロフィリンナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、トラネキサム酸、ヒドロコルチゾン等を挙げることができる。
また、上記成分(B)の紫外線吸収剤としては、例えば、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン(オキシベンゾン)、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、2,4−ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン、p−アミノ安息香酸、p−アミノ安息香酸ナトリウム、p−アミノ安息香酸エチル、p−アミノ安息香酸グリセリル、p−ジメチルアミノ安息香酸アミル、p−ジメチルアミノ安息香酸−2−エチルヘキシル、p−メトキシケイ皮酸エチル、p−メトキシケイ皮酸イソプロピル、p−メトキシケイ皮酸−2−エチルヘキシル(シノキサート)、p−メトキシケイ皮酸−2−エトキシエチル、p−メトキシケイ皮酸ナトリウム、p−メトキシケイ皮酸カリウム、ジ(p−メトキシケイ皮酸)モノ−2−エチルヘキサン酸グリセリル、ジイソプロピルケイ皮酸メチル、サリチル酸−2−エチルヘキシル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ミリスチル、サリチル酸メチル、4−tert−ブチル−4´−メトキシジベンゾイルメタン、2−(2´−ヒドロキシ−5´−メチルフェニル)ヘンゾトリアゾール、アントラニル酸メチル、アントラニル酸エチル、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、2,4,6−トリス[4−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)アニリノ]1,3,5トリアジン、酸化チタン、3,3´−(1,4−フェニレンジメチリヂン)ビス(7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−メタンスルホン酸)(Mexoryl SX)等を挙げることができる。
次に、本発明に係わる酸化的ストレス抑制剤の使用方法について説明する。
本発明の上記一般式(I)または(II)で表される酸化的ストレス抑制剤は、経口または非経口投与することができるが、酸化的ストレス活性化系に直接投与することが好ましい。通常、化粧料や皮膚外用剤に配合することにより使用されるのが好ましい。また、本発明の酸化的ストレスにより誘起される皮膚変化または光線により誘起される皮膚のシワやたるみを予防し、遅延させ、改善しまたは治療する方法は、健常な皮膚に、あるいは皮膚変化またはシワやたるみの生成が進行した、もしくは進行しつつある部位の何れに対しても、上記一般式(III)で表される化合物を含有する化粧料あるいは皮膚外用剤を直接塗布することが好ましい。
酸化的ストレス性皮膚損傷の予防や改善の有効成分として上記一般式(I)、(II)または(III)で表される化合物、あるいは上記成分(A)および(B)を化粧料に配合する場合には、その配合量を0.01〜10重量%、好ましくは0.1〜5重量%とすることができる。また、酸化的ストレス性疾患の予防や治療の有効成分として上記一般式(I)、(II)または(III)で表される化合物、あるいは上記成分(A)および(B)を皮膚外用剤に配合する場合には、その配合量を0.01〜50重量%、好ましくは0.1〜20重量%とするのが適当である。0.01重量%未満の配合量では酸化的ストレス抑制能が十分に発揮されず、また50重量%を超える配合量では皮膚に対してきしみ感が生じる等使用感に問題があり、いずれも好ましくない。
上記一般式(I)、(II)あるいは(III)で表される化合物、あるいは上記成分(A)および(B)を含有する化粧料または皮膚外用剤は、長期間の塗布、少なくとも1か月間以上塗布し続けることが好ましい。さらに好ましくは、酸化的ストレス性の皮膚の損傷や疾患の予防については、3か月間から存命期間中にかけての塗布であり、また酸化的ストレス性の皮膚の損傷や疾患の改善や治療については、3か月間から10年間にかけての塗布である。
塗布する頻度としては、1回/週から5回/日が好ましく、1回/日から3回/日がさらに好ましい。塗布する分量としては、上記一般式(I)、(II)または(III)で表される化合物、あるいは上記成分(A)および(B)の塗布量が0.003μg/cm2から200mg/cm2であることが好ましく、さらに好ましくは、1μg/cm2から50mg/cm2である。
上記一般式(I)、(II)または(III)で表される化合物、あるいは上記成分(A)および(B)を化粧料あるいは皮膚外用剤に配合して使用する時、本発明の酸化的ストレス抑制剤以外に、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用されている成分を本発明の効果を阻害しない範囲で添加することができる。
一般に化粧料あるいは皮膚外用剤に使用されている成分としては、油性原料、界面活性剤、溶剤、保湿剤、高分子物質、粉体物質、色素類、香料、経皮吸収促進剤、動植物由来成分等を挙げることができる。
油性原料としては、例えば、動植物油などの油脂類、ラノリンなどのロウ類、パラフィンなどの炭化水素類、セタノールなどの高級アルコール類、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、ステロール類、レシチンなどのリン脂質類、ミリスチン酸などの合成エステル類、金属石鹸類、シリコーン油類、等を挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、等を挙げることができる。
溶剤としては、例えば、エタノールなどの低級アルコール類、エーテル類、グリセリン類、液状非イオン界面活性剤類、液状油性原料類、その他の有機溶剤類、水、等を挙げることができる。
保湿剤としては、例えば、グリセリンなどの多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸などの有機酸塩類、尿素、ヒアルロン酸などのムコ多糖類、プロリンなどのアミノ酸塩類、等を挙げることができる。
高分子物質としては、例えば、コラーゲンなどの天然高分子化合物、部分脱アセチル化キチンなどの半合成高分子化合物、カルボキシメチルセルロースなどの合成高分子化合物、等を挙げることができる。
粉末物質としては、例えば、タルクなどの無機顔料、合成マイカなどの機能性顔料、微粒子複合粉体(ハイブリッドファインパウダー)、二酸化チタン被覆雲母などの真珠光沢顔料、ホトクロミック顔料、ナイロンパウダーなどの高分子粉体、Nε−ラウロイルリジンなどの有機粉体、等を挙げることができる。
色素類としては、例えば、法定タール色素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素、等を挙げることができる。
香料としては、例えば、ジャコウ等の動物性香料、ジャスミン油などの植物性香料、α−アミルシンナムアルデヒドなどの合成香料、調合香料、等を挙げることができる。
経皮吸収促進剤としては、例えば、尿素、2−ピロリドン、1−ヘキサノール、1−オクタノール、1−デカノール、1−メントール、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸n−ヘキシル、オレイン酸、等を挙げることができる。
動植物由来成分としては、例えば、カンゾウエキス、プラセンタエキス、ハマメリス水、等を挙げることができる。
上記一般式(I)、(II)または(III)で表される化合物、あるいは上記成分(A)および(B)を含有する化粧料または皮膚外用剤の剤型には特別の制限はなく、溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等任意の剤型をとることができる。また、本発明の化粧料あるいは皮膚外用剤は、オイル、ローション、クリーム、乳液、ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、パック、軟膏、錠剤、注射液、顆粒、カプセル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹸、エアゾル、クレンジングフォーム等の他、皮膚老化防止改善剤、皮膚炎症防止改善剤、浴用剤、養毛剤、皮膚美容液、日焼け防止剤、色素性乾皮症や日光蕁麻疹などの光線過敏症の防止改善剤、光アレルギーの防止改善剤、光免疫抑制の防止改善剤、あるいは外傷、あかぎれ、ひびわれなどによる肌荒れの防止改善剤等に用いることができる。また、慢性関節リウマチなどのリウマチ性疾患、関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、尋常性乾癬などの皮膚疾患、気管支喘息、気管支炎などの呼吸器疾患、炎症性腸疾患、急性および慢性肝炎、急性および慢性腎炎、地中海熱、心筋梗塞などの虚血疾患等、酸化的ストレス活性化が関与する各種疾患の予防または/および治療薬として用いることもできる。
更に、化粧料または皮膚外用剤におけるその他の常用成分を、上記一般式(I)、(II)または(III)で表される化合物、あるいは上記成分(A)および(B)を含有する化粧料または皮膚外用剤に本発明の効果を阻害しない範囲で添加することができる。化粧料または皮膚外用剤におけるその他の常用成分としては、防腐殺菌剤、酸化防止剤、キレート剤、褪色防止剤、緩衝剤、にきび用薬剤、ふけやかゆみ防止剤、制汗防臭剤、熱傷用薬剤、抗ダニ抗シラミ剤、角質軟化剤、乾皮症用薬剤、抗ウイルス剤、ホルモン類、ビタミン類、アミノ酸類、ペプチド類、タンパク質類、収れん剤、清涼刺激剤、メラニン合成阻害剤(美白剤)、抗生物質、抗真菌剤、育毛剤等を挙げることができる。
(発明を実施するための最良の形態)
以下、本発明を実施例(合成例、試験例および配合例)により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、これらの実施例において、成分の配合量は重量%で表した。
先ず、合成例を掲げる。
合成例1:シスチンジアミド誘導体の合成
アセトニトリル7mlにL−シスチンジアミド二塩酸塩0.15g、n−ヘキサン酸無水物0.21gおよびトリエチルアミン0.10gを順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得た粗結晶を高速液体クロマトグラフィー(「イナートシルODS−3カラム」(GLサイエンス社製)を用いた日立社製高速液体クロマトグラフィー用装置によるHPLC分取)により精製して、N,N´−ジ(n−ヘキシロイル)−L−シスチンジアミド0.18gを得た。同様にして種々のN,N´−ジアシル−L−シスチンジアミドを得た。これらは文献未収載の新規化合物である。これらの化合物のマススペクトルの測定結果を下記第1表に示す。
合成例2:シスチンジアルキルエステル誘導体の合成
アセトニトリル25mlにL−シスチンジメチルエステル二塩酸塩0.50g、n−ペンタン酸無水物0.55gおよびトリエチルアミン0.31gを順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得た粗結晶を、合成例1におけると同様の高速液体クロマトグラフィーにより精製して、N,N´−ジ(n−アミロイル)−L−シスチンジメチルエステル0.38gを得た。同様にして種々のN,N´−ジアシル−L−シスチンジアルキルエステルあるいはN,N´−ジアシル−DL−ホモシスチンジアルキルエステルを得た。
次に試験例を掲げる。
試験例1:紫外線誘起NF−κB活性化抑制能試験
培養プレート内でコンフルエントに達したヒト表皮細胞に損傷を与えない濃度範囲で被験化合物を添加して18時間経過後、培養液をフェノールレッド不含培地に置換した。紫外線照射装置「デルマレイM−DMR−80」(東芝医療用品社製)を用いて細胞に紫外線(UVB:50mJ/cm2)照射を行い4〜5時間経過後、細胞を回収し、常法によりこれから核蛋白質を抽出した。得られた核蛋白質についてゲルシフトアッセイ法により活性化されたNF−κBを検出した。バイオイメージングアナライザー「BAS2000」(富士フィルム社製)を用いて、NF−κBバンドの放射活性値を測定することにより、NF−κBの定量を行った。被験化合物のNF−κB活性化抑制率は、次式(1)により算出した。また、本発明に係わる被験化合物の結果を下記第2a表に、そして比較化合物のそれを下記第2b表に示す。
NF−κB活性化抑制率(%)
={1−(A1−A3)/(A2−A3)}×100 (1)
A1:被験化合物添加時のNF−κBバンドの放射活性値
A2:被験化合物未添加時のNF−κBバンドの放射活性値
A3:被験化合物未添加で紫外線照射も行わなかった時のNF
−κBバンドの放射活性値
上記第2b表に示すように、既知のNF−κB活性化抑制剤であるデスフェリオキサミン(例えば、AIDS Research and Human Retroviruses、11巻、1049〜1061頁、1995年)やピロリジンジチオカルバメート(例えば、Immunology、90巻、455〜460頁、1997年)が本試験においてNF−κB活性化抑制能を示さないのに対し、上記第2a表に示すように、本発明に係わる化合物はいずれも抑制能を示した。また、本発明に係わる化合物は何れも0.5mM以下の濃度において抑制能を示しており、1mM以上の濃度においてのみしか抑制能を示さないN−アセチル−L−システインあるいはN,N´−ジアセチル−L−シスチン(第2b表参照)を超える高い抑制能であった。これらの結果から、本発明に係わる化合物は高い酸化的ストレス抑制能を有するものであることが分かる。
試験例2:紫外線誘起シワ生成抑制能試験(その1)
ヘアレスマウス(SKH−1、メス、5〜6週齢)に前記「デルマレイM−DMR−80」(東芝医療用品社製)を用いて、1回あたり50〜100mJ/cm2の紫外線(UVB)を、週3回(月、水および金曜)、5週間にわたって照射した。被験化合物(N,N´−ジアセチル−L−シスチンジメチルエステル)は、プロピレングリコール、エタノールおよび水から成る混合溶媒に溶かし、紫外線照射の30〜60分前、照射終了直後ならびに紫外線非照射日(日、火、木、および土曜日)に、マウス背部に100μl塗布した。背部に生成するシワを、紫外線照射開始より2週間経過後、毎週1回、以下に示す評価基準によりスコア化し、さらに以下に示す判定基準により本品の紫外線誘起シワ生成抑制能を判定した。結果を下記第3表に示す。
第3表に示すように、N,N´−ジアセチル−L−シスチンジメチルエステルは紫外線によるシワ生成の遅延化ならびに改善に効果を示した。酸化的ストレス誘起皮膚変化を予防し、遅延させ、改善しあるいは治療する方法において、本発明に係わる化合物はその有効成分として有用である。
試験例3:紫外線誘起AP−1活性化抑制能試験
試験例1におけると同様にして核蛋白質を得た後、ケルシフトアッセイ法により活性化されたAP−1を検出した。試験例1におけると同様にして、AP−1バンドの放射活性値を測定することにより、AP−1の定量を行った。被験化合物のAP−1活性化抑制率は、次式(2)により算出した。また、本発明に係わる被験化合物の結果を下記第4a表に、そして対照化合物についての結果を下記第4b表に示す。
AP−1活性化抑制率(%)
={1−(B1−B3)/(B2−B3)}×100 (2)
B1:被験化合物添加時のAP−1バンドの放射活性値
B2:被験化合物未添加時のAP−1バンドの放射活性値
B3:被験化合物未添加で紫外線照射も行わなかった時の
AP−1バンドの放射活性値
第4aおよび4bの両表に示すように、前記成分(A)と成分(B)を組み合わせた時、顕著な抑制能を示した。また、その時の抑制能は、成分(A)単独および成分(B)単独における抑制能を上回るものであり、この事実は、酸化的ストレス活性化を、成分(A)と成分(B)とを組み合わせた相乗効果により抑制することができることを示すものである。
試験例4:紫外線誘起シワ生成抑制能試験(その2)
前記成分(A)と(B)を組み合わせた相乗効果による紫外線誘起シワ生成抑制能の判定を、試験例2におけると同様にして行った。15〜20匹のマウスを、プロピレングリコール、エタノール及び水から成る混合溶媒を塗布する群、成分(A)のみを前記溶媒に溶かして塗布する群、成分(B)のみを前記溶媒に溶かして塗布する群、ならびに成分(A)と(B)を合わせて前記溶媒に溶かしこれを塗布する群、の4群に分け、各群のスコア平均値を求めた。結果を下記第5表に示す。
上記第5表に示すように、上記成分(A)と成分(B)を組み合わせた時の抑制能は、成分(A)単独および成分(B)単独における抑制能を上回るものである。例えば、N,N´−ジアセチル−L−シスチンジメチルエステルとdl−α−トコフェロール、アスコルビン酸あるいはp−メトキシケイ皮酸−2−エチルヘキシルを組み合わせた時、紫外線照射を始めて4週目より、相乗効果を認めることができる。また、N,N´−ジアセチル−L−シスチンジメチルエステルとサリチル酸を組み合わせた時には、2週目から3週目にかけて相乗効果を認めることができる。以上より、本発明によれば、酸化的ストレス誘起皮膚変化を、成分(A)と成分(B)を組み合わせた相乗効果により抑制することを示すものである。
最後に、本発明の酸化的ストレス抑制剤を使用した種々の製剤の配合例1〜13を示す。
(産業上の利用可能性)
本発明の酸化的ストレス活性化抑制剤ならびに抑制方法は、優れた酸化的ストレス活性化抑制能を有するものである。また、本発明の酸化的ストレス活性化抑制剤を配合した化粧料あるいは皮膚外用剤は、皮膚に塗布した時、肌に有効に残留して落ちにくく、しかも良好な使用感を有するものである。
Claims (13)
- 請求項1記載の酸化的ストレス抑制剤を含有してなることを特徴とする酸化的ストレス誘起疾患の予防または/および治療剤。
- 酸化的ストレス誘起疾患が紫外線誘起疾患であることを特徴とする請求項2記載の予防または/および治療剤。
- 請求項1記載の酸化的ストレス抑制剤からなることを特徴とする化粧料添加剤。
- 請求項1記載の酸化的ストレス抑制剤を含有することを特徴とする化粧料または皮膚外用剤。
- 下記一般式(III)で表されるシスチン誘導体及びそれらの塩から選ばれる一種または二種以上を有効成分として含有する化粧料または皮膚外用剤を皮膚に塗布することを特徴とする酸化的ストレスにより誘起されまたは促進される皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好ましくない変化を予防し、遅延させ、または改善する美容方法。
- 酸化的ストレスにより誘起されまたは促進される皮膚の加齢による変化あるいは皮膚の美容上好ましくない変化が、太陽光線または太陽光線中の紫外線により誘起されまたは促進される皮膚のシワまたはたるみで、これらを予防し、遅延させ、または改善するために使用されることを特徴とする請求項6記載の美容方法。
- シスチン誘導体がN,N´−ジアセチル−L−シスチンジメチルエステルであることを特徴とする請求項6〜7のいずれかに記載の美容方法。
- 下記成分(A)及び(B)を有効成分として含有することを特徴とする化粧料または皮膚外用剤。
成分(A):下記一般式(III)で表されるシスチン誘導体及びそれらの塩から選ばれる一種または二種以上。
成分(B):抗酸化剤、抗炎症剤及び紫外線吸収剤から選ばれる一種または二種以上。 - シスチン誘導体がN,N´−ジアセチル−L−シスチンジメチルエステルであることを特徴とする請求項9記載の化粧料または皮膚外用剤。
- 抗酸化剤が、ビタミンC類またはビタミンE類およびこれらの誘導体ならびにこれらの塩、およびN−アセチルシステインから選ばれる一種または二種以上であることを特徴をする請求項9または10記載の化粧料または皮膚外用剤。
- 抗炎症剤が、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸またはサリチル酸およびこれらの誘導体ならびにこれらの塩から選ばれる一種または二種以上であることを特徴とする請求項9〜11のいずれかに記載の化粧料または皮膚外用剤。
- 紫外線吸収剤が、ベンゾフェノン誘導体類、p−アミノ安息香酸およびその誘導体類、メトキシケイ皮酸誘導体類、サリチル酸誘導体類、ウロカニン酸およびその誘導体類、ならびに4−tert−ブチル−4´−メトキシジベンゾイルメタン、2−(2´−ヒドロキシ−5´−メチルフェニル)ベンゾトリアゾールから選ばれる一種または二種以上であることを特徴とする請求項9〜12のいずれかに記載の化粧料または皮膚外用剤。
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