WO2011149093A1 - システイン誘導体 - Google Patents

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WO2011149093A1
WO2011149093A1 PCT/JP2011/062293 JP2011062293W WO2011149093A1 WO 2011149093 A1 WO2011149093 A1 WO 2011149093A1 JP 2011062293 W JP2011062293 W JP 2011062293W WO 2011149093 A1 WO2011149093 A1 WO 2011149093A1
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alkyl group
methylthiazolidine
dicarboxylic acid
acetyl
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裕右 網野
瀧野　嘉延
愼二 黒田
敬治 岩崎
恵 金子
冬美恵 大倉
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味の素株式会社
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Definitions

  • the present invention relates to a specific cysteine derivative. Furthermore, the present invention relates to a method for producing a specific cysteine derivative, and a cosmetic containing the specific cysteine derivative.
  • melanin is produced using L-cysteine or L-tyrosine.
  • L-cysteine the raw material for black melanin
  • the production of black melanin is promoted and the skin becomes black.
  • L-cysteine the raw material for black melanin
  • the production of black melanin is suppressed and the skin approaches yellow. Therefore, it is considered that the production of black melanin is suppressed by supplying L-cysteine during melanin synthesis.
  • L-cysteine As a cosmetic, such as a whitening agent using L-cysteine.
  • L-cysteine is easily oxidized, and when formulated as a cosmetic or an external preparation for skin, there are problems with poor stability and bad odor.
  • Patent Document 1 describes that L-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid is extremely stable as compared with conventional cysteine derivatives.
  • Patent Document 2 discloses a whitening agent because a cysteine derivative or a salt thereof obtained by esterifying L-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid has a black melanin production inhibitory effect and is stable. It is described as useful. Further, Patent Document 3 describes that 2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid or a derivative thereof has a whitening effect.
  • Non-Patent Document 1 discloses N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid anhydride. No mention is made of any physical properties and physiological activities including the stability of the skin, and no reports have been made to suggest its use in cosmetics or skin external preparations and its whitening effect.
  • An object of the present invention is to provide a cysteine derivative having a black melanin production inhibitory effect, more stable and less odorous, and a cosmetic having excellent long-term storage stability containing the cysteine derivative. .
  • X and Y are each independently OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or modified May represent a good amino acid residue, or X and Y together may form -O-; Z represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group; W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group.
  • a cosmetic comprising a cysteine derivative represented by the formula: [2] Cysteine derivatives are derived from N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid, N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester, and salts thereof.
  • a cysteine derivative is a trans isomer of N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid and a trans isomer of N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester
  • the cosmetic according to [1] above which is one or more selected from salts thereof.
  • X ′ represents OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or an amino acid residue which may be modified Show;
  • D is (1) (i) a hydroxyl group, and (ii) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, or (2) a hydroxyl group
  • a C 1-22 alkyl group optionally substituted by Z ′ represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group;
  • W ′ represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group.
  • a cosmetic comprising a cysteine derivative represented by the formula: [5] The following general formula:
  • X and Y are each independently OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or modified May represent a good amino acid residue, or X and Y together may form -O-; Z represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group; W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group. ]
  • Cysteine derivatives are derived from N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid, N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester, and salts thereof.
  • the whitening agent according to the above [5] which is one or more selected.
  • the cysteine derivative is a trans isomer of N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid and a trans isomer of N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester And a whitening agent according to the above [5], which is one or more selected from salts thereof.
  • a whitening agent according to the above [5]
  • X ′ represents OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or an amino acid residue which may be modified Show;
  • D is (1) (i) a hydroxyl group, and (ii) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, or (2) a hydroxyl group
  • a C 1-22 alkyl group optionally substituted by Z ′ represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group;
  • W ′ represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group.
  • X and Y are each independently OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or modified May represent a good amino acid residue, or X and Y together may form -O-; Z represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group; W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group. ] Or a salt thereof (excluding N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid anhydride). [6a] The cysteine derivative or a salt thereof according to the above [6], which is a trans form. [7] The following general formula:
  • X ′ represents OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or an amino acid residue which may be modified Show;
  • D is (1) (i) a hydroxyl group, and (ii) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, or (2) a hydroxyl group
  • a C 1-22 alkyl group optionally substituted by Z ′ represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group;
  • W ′ represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group.
  • X and Y are each independently OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or modified May represent a good amino acid residue, or X and Y together may form -O-; Z represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group.
  • A represents a halogen atom
  • W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group, or a C 1-22 alkylamino group.
  • V ′ a compound represented by the general formula (V ′):
  • A represents a halogen atom
  • W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group, or a C 1-22 alkylamino group.
  • V ′ represents a compound of the general formula (V ′) in the absence of a base:
  • a cysteine derivative having excellent stability, less odor, and having a black melanin production inhibitory effect, and thereby, a whitening agent and a makeup having excellent long-term storage stability using these as active ingredients.
  • a skin external preparation can be provided.
  • FIG. 1 shows 2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid (CP), N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid (N-Ac-CP), 2-methylthiazolidine-2,4 Stability over time of dicarboxylic acid-2-ethyl ester (CP2Et) and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (N-Ac-CP2Et) at pH 4 and 70 ° C. The result of a test is shown.
  • CP 2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid
  • N-Ac-CP 2-methylthiazolidine-2,4 Stability over time of dicarboxylic acid-2-ethyl ester
  • N-Ac-CP2Et N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester
  • FIG. 2 shows the results of stability tests over time of CP, N-Ac-CP, CP2Et and N-Ac-CP2Et at pH 5 and 70 ° C.
  • FIG. 3 shows the results of stability tests over time of CP, N-Ac-CP and N-Ac-CP2Et at pH 6 and 70 ° C.
  • FIG. 4 shows the results of a stability test over time of CP, N-Ac-CP and N-Ac-CP2Et at pH 7 and 70 ° C.
  • C 1-22 alkyl group means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 22 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a propyl group, a butyl group, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, tert-octyl, nonyl , Isononyl group, decyl group, isodecyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, isotridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, isohexadecc
  • C 1-16 alkyl group examples include methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group.
  • C 1-6 alkyl group examples include methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group. Group, isopentyl group, hexyl group and the like.
  • C 1-22 alkoxy group means a hydroxyl group substituted with the above “C 1-22 alkyl group”, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropyloxy group, butoxy group, isobutyloxy group Tert-butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group, undecyloxy group, dodecyloxy group, tridecyloxy group, tetradecyloxy group, pentadecyloxy group Group, hexadecyloxy group, heptadecyloxy group, octadecyloxy group, nonadecyloxy group, eicosyloxy group, heneicosyloxy group, docosyloxy group and the like.
  • C 1-6 alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropyloxy group, butoxy group, isobutyloxy group, tert-butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the “C 1-22 alkylamino group” means an amino group substituted with the above “C 1-22 alkyl group” and includes, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, butyl Amino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, heptylamino group, octylamino group, nonylamino group, decylamino group, undecylamino group, dodecylamino group, tridecylamino group, tetra Examples include decylamino group, pentadecylamino group, hexadecylamino group, heptadecylamino group, octadecylamino group, nonadecylamino group, ei
  • C 1-6 alkylamino group examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, and hexylamino group. Can be mentioned.
  • Halogen atom includes chlorine atom, bromine atom, fluorine atom and iodine atom.
  • X and Y are each independently OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or modified Or X and Y may be taken together to form -O-.
  • the “C 1-22 alkyl group” represented by R 1 or R 2 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, still more preferably an ethyl group. is there.
  • amino acid residue represented by X or Y refers to a group obtained by removing one hydrogen atom from the amino group of “optionally modified amino acid”.
  • amino acid of “optionally modified amino acid” includes ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid and the like, preferably ⁇ -amino acid.
  • the “amino acid” includes cyclic amino acids such as proline. When the “amino acid” includes L-form and D-form, any isomers and mixtures thereof are also included in the “amino acid”.
  • amino acid As the “amino acid”, glycine, alanine, valine and the like are preferable, glycine and alanine are more preferable, and glycine is further preferable.
  • the above “amino acid” may be modified at any possible position.
  • the “modified amino acid residue” is preferably an amino acid residue whose carboxyl group is modified, and the carboxyl group is esterified with a C 1-22 alkoxy group (preferably, a methoxy group, an ethoxy group) or C More preferred are amino acid residues amidated with 1-22 alkylamino groups.
  • the “optionally modified amino acid residue” is preferably a group derived from glycine ethyl ester, glycine methyl ester or alanine methyl ester.
  • X is preferably OR 1 (wherein R 1 is as defined above) or an amino acid residue which may be modified; more preferably OR 1 (wherein R 1 is as defined above). Or an ⁇ -amino acid residue in which the carboxyl group is esterified with a C 1-22 alkoxy group or amidated with a C 1-22 alkylamino group; more preferably OR 1 (wherein R 1 1 is as defined above), or an ⁇ -amino acid residue in which the carboxyl group is esterified with a C 1-22 alkoxy group (preferably, a methoxy group, an ethoxy group); even more preferably OR 1 '(in the formula, R 1' is hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl group, an ethyl group, an isopropyl group).), or a carboxyl group is C 1-6 alkoxy ⁇ -amino acid residue (preferably glycine, alanine) esterified with (preferably methoxy group, eth
  • Y is preferably OR 1 (wherein R 1 is as defined above), more preferably OR 1 ′ (wherein R 1 ′ is as defined above), More preferred are a hydroxyl group, a methoxy group and an ethoxy group, and even more preferred is a hydroxyl group or a methoxy group. It is also preferred that X and Y together form —O—.
  • Z represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group.
  • the “C 1-22 alkyl group” represented by Z is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • Z is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • W represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group.
  • the “C 1-22 alkyl group” represented by W is preferably a C 1-16 alkyl group, more preferably a methyl group, a nonyl group, or a pentadecyl group, and still more preferably a methyl group.
  • the “C 1-22 alkoxy group” represented by W is preferably a C 1-6 alkoxy group, more preferably a tert-butoxy group.
  • the “C 1-22 alkylamino group” represented by W is preferably a C 1-6 alkylamino group.
  • W is preferably a C 1-22 alkyl group or a C 1-22 alkoxy group, more preferably a C 1-16 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group, still more preferably a methyl group, a nonyl group, A pentadecyl group and a tert-butoxy group are preferable, and a methyl group and a tert-butoxy group are particularly preferable.
  • X is OR 1 (wherein R 1 is as defined above) or an amino acid residue which may be modified
  • Y is OR 1 (wherein R 1 is as defined above).
  • X and Y may be combined to form —O—, wherein Z is a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group, and W is a C 1-22 alkyl group.
  • X is OR 1 (wherein R 1 is as defined above), or the carboxyl group is esterified with a C 1-22 alkoxy group or amidated with a C 1-22 alkylamino group.
  • Y is OR 1 (wherein R 1 is as defined above), or X and Y may be combined to form —O—.
  • Z is a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group
  • W is a C 1-22 alkyl group or a C 1-22 alkoxy group
  • X is OR 1 (wherein R 1 is as defined above), or an ⁇ -amino acid residue in which a carboxyl group is esterified with a C 1-22 alkoxy group
  • Y is OR 1 (Wherein R 1 is as defined above), or X and Y may be combined to form —O—, wherein Z is a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group.
  • W is a C 1-22 alkyl group or a C 1-22 alkoxy group
  • X is OR 1 ′ (wherein R 1 ′ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), or a carboxyl group is a C 1-6 alkoxy group (preferably a methoxy group, ethoxy group, An ⁇ -amino acid residue esterified with a group (preferably glycine, alanine), and Y is OR 1 ′ (wherein R 1 ′ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
  • X and Y may be taken together to form —O—
  • Z is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • W is a C 1-16 alkyl group or C 1- 6 alkoxy groups
  • X is a hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, or a group derived from glycine methyl ester, glycine ethyl ester or alanine methyl ester
  • Y is a hydroxyl group, methoxy group or ethoxy group.
  • cysteine derivative in which X and Y may be combined to form —O— wherein Z is a hydrogen atom or a methyl group, and W is a methyl group, a nonyl group, a pentadecyl group or a tert-butoxy group It is.
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester are preferable, and N-acetyl-2 -Methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester is more preferred.
  • the cysteine derivatives represented by the above general formula (I) except for N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic anhydride are novel.
  • X ′ represents OR 1 , NHR 2 (wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group), or an amino acid residue which may be modified Show.
  • OR 1 ”, “NHR 2 ” and “optionally modified amino acid residue” represented by X ′ are the above-mentioned “OR 1 ”, “NHR 2 ” and “modified” represented by X or Y It is the same as “optional amino acid residue”.
  • X ′ is preferably OR 1 (wherein R 1 is as defined above), more preferably OR 1 ′ (wherein R 1 ′ is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group ( Preferably a methyl group), and more preferably a hydroxyl group or a methoxy group.
  • D is (1) (i) a hydroxyl group, and (ii) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, or (2) a hydroxyl group A C 1-22 alkyl group which may be substituted with
  • “Group heterocyclic group” includes, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring atoms And 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include these 4 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic rings containing 1 or 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole). Imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom (eg, thiophene), or a group in which one or two benzene rings are condensed.
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • 5-pyrimidinyl pyridazinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1 -Imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thi
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group is preferable, and pyridyl (preferably 4-pyridyl) is more preferable.
  • the “aromatic heterocyclic group” may be substituted at any position. (i) a hydroxyl group, and (ii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group (preferably a methyl group) It may have a substituent selected from The number of the substituent is not particularly limited, but is preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, and still more preferably 1 to 3. When two or more substituents are present, they may be the same as or different from each other.
  • D (i) a hydroxyl group, and (ii) a hydroxyl group substituted by an aromatic substituted with a substituent is also selected from a C 1-6 alkyl group optionally heterocyclic group", preferably Is an aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from (i) a hydroxyl group and (ii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group More preferably, (i) a hydroxyl group, and (ii) a monocyclic fragrance optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group Group heterocyclic group [preferably pyridyl (preferably 4-pyridyl)], more preferably 1 to 4 (preferably 1 to 3) selected from a hydroxyl group, a methyl group and a hydroxymethyl group
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent of Ku is pyridy
  • C 1-22 alkyl group represented by the "optionally substituted with a hydroxyl group C 1-22 alkyl group” in D, preferably a C 1-16 alkyl group, more preferably, C 1- 6 alkyl group, particularly preferably pentyl group.
  • the “C 1-22 alkyl group” may have a hydroxyl group at any substitutable position.
  • the number of the hydroxyl groups is not particularly limited, but is preferably 1 to 16, more preferably 1 to 10, further preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 5.
  • Optionally substituted with a hydroxyl group C 1-22 alkyl group represented by D, preferably, 1 to 16 hydroxyl groups in the optionally substituted C 1-22 alkyl group, more preferably A C 1-16 alkyl group which may be substituted with 1 to 10 hydroxyl groups, and more preferably a C 1-6 alkyl group which is optionally substituted with 1 to 6 (preferably 1 to 5) hydroxyl groups. It is a 1-6 alkyl group (preferably a pentyl group), and particularly preferably 1,2,3,4,5-pentahydroxypentyl.
  • D is preferably (1) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from (i) a hydroxyl group, and (ii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, Or (2) a C 1-22 alkyl group optionally substituted with 1 to 16 hydroxyl groups, more preferably (1) a monocyclic aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from (i) a hydroxyl group, and (ii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group A cyclic group [preferably pyridyl (preferably 4-pyridyl)], or (2) a C 1-16 alkyl group optionally substituted by 1 to 10 hydroxyl groups, more preferably (1) A monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 (preferably 1 to 3) substituents selected from a hydroxyl group, a methyl group and a hydroxymethyl group [preferably, Pyridyl (preferably 4-pyr
  • Z ′ represents a hydrogen atom or a C 1-22 alkyl group.
  • Z ′ is preferably a hydrogen atom.
  • W ′ represents a C 1-22 alkyl group, a C 1-22 alkoxy group or a C 1-22 alkylamino group.
  • W ′ is preferably a C 1-22 alkyl group, more preferably a C 1-16 alkyl group, still more preferably a C 1-6 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • X ′ is OR 1 (wherein R 1 is as defined above), D is (1) an aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from (i) a hydroxyl group, and (ii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, Or (2) a C 1-22 alkyl group optionally substituted with 1 to 16 hydroxyl groups, Z ′ is a hydrogen atom, W ′ is preferably a C 1-22 alkyl group, More preferably, X ′ is OR 1 ′ (wherein R 1 ′ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group)), D is (1) a monocyclic aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from (i) a hydroxyl group, and (ii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group A cyclic group [preferably
  • N-acetyl-2- [3-hydroxy-5- (hydroxymethyl) -2-methylpyridin-4-yl] thiazolidine-4-carboxylic acid N-acetyl-2- (1,2, 3,4,5-pentahydroxypentyl) thiazolidine-4-carboxylic acid methyl ester and N-acetyl-2- (1,2,3,4,5-pentahydroxypentyl) thiazolidine-4-carboxylic acid are preferred.
  • cysteine derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof and the cysteine derivative represented by the general formula (IX) or a salt thereof are collectively referred to as “the cysteine derivative of the present invention”.
  • the cysteine derivatives of the present invention include (2R, 4R), (2S, 4S), (2R, 4S) and (2S, 4R) isomers based on the asymmetric carbon atoms at the 2nd and 4th positions of the thiazolidine ring. ), But all these isomers and mixtures thereof are included in the cysteine derivatives of the present invention (except when D and Z ′ are the same).
  • a (2R, 4R) isomer, a (2S, 4S) isomer or a mixture thereof is referred to as a cis isomer
  • a (2R, 4S) isomer, a (2S, 4R) isomer, or a mixture thereof is trans ( (trans) body.
  • the cysteine derivative of the present invention is preferably a trans isomer from the viewpoint of stability.
  • the trans form of the cysteine derivative of the present invention is excellent in storage stability under acidic conditions (eg, pH 5 or lower (preferably pH 4 or lower)). It is very useful when blending.
  • cysteine derivative of the present invention in particular, a trans isomer of N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid or a salt thereof (that is, (2S, 4R) -N-acetyl-2-methylthiazolidine-2 , 4-dicarboxylic acid, (2R, 4S) -N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid, or a mixture thereof, or a salt thereof); N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4 -Transform of dicarboxylic acid-2-ethyl ester or a salt thereof (ie, (2S, 4R) -N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester, (2R, 4S)- N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester, or a
  • Examples of the salt of the cysteine derivative of the present invention include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an amino acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • Examples of salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, guanidine , Salts with pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • salts with amino acids include salts with lysine, arginine, and histidine. According to a method known per se, each salt can be obtained by reacting the cysteine derivative of the present invention with an inorganic base, an organic base or an amino acid.
  • cysteine derivative of the present invention can be used as a cysteine prodrug.
  • cysteine prodrug is a compound in which cysteine is modified in some way to improve stability, etc., and is degraded enzymatically or non-enzymatically in vivo and has a cysteine or sulfanyl group.
  • the cysteine derivative of the present invention can be used as a black melanin production inhibitor, a whitening agent, or a preventive or therapeutic agent for stains. These uses are based on the property that the cysteine derivative of the present invention exhibits a stable dosage form, but is decomposed into cysteine relatively quickly by an enzyme such as acylase after absorption through the skin. It is.
  • the cysteine derivative of the present invention can be blended in various cosmetics or skin external preparations.
  • Arbitrary forms such as liquid form, paste form, gel form, solid form, and powder form, can be taken.
  • lotion, lotion, cream, milk, serum, shampoo, hair rinse, hair conditioner, enamel, foundation, eyeliner, eyebrow pencil, mascara, lipstick, funny, powder, pack, perfume, eau de cologne, cleansing Examples include foams, cleansing oils, cleansing gels, toothpastes, soaps, aerosols, bath preparations, hair nourishing agents, sunscreen agents.
  • the lower limit when the cysteine derivative of the present invention is added to cosmetics or external preparations for skin is not particularly limited as long as the effect is exhibited, but 0.0001% by weight is preferably the lower limit. From the viewpoint that an effective effect can be exhibited, 0.001% by weight is more preferable, 0.01% by weight is further preferable, 0.1% by weight is still more preferable, 0.5% by weight is even more preferable, and 1% by weight. % Is particularly preferred.
  • the upper limit when the cysteine derivative of the present invention is blended with cosmetics or external preparations for skin is not particularly limited as long as the effect is exhibited, but is preferably 20% by weight. 18% by weight is more preferred, 16% by weight is still more preferred, 14% by weight is even more preferred, 12% by weight is even more preferred, and 10% by weight is particularly preferred.
  • oil components for example, oil components, surfactants, amino acids, amino acid derivatives, lower alcohols, polyhydric alcohols, sugar alcohols and their alkylene oxide adducts, water-soluble polymers, bactericides and antibacterial agents, anti-inflammatory agents, analgesics, Antifungal agent, keratin softening remover, skin colorant, hormone agent, UV absorber, hair restorer, whitening agent, antiperspirant and astringent active ingredient, sweat deodorant, vitamin agent, vasodilator, herbal medicine, pH adjustment Agents, viscosity modifiers, pearlizing agents, natural fragrances, synthetic fragrances, dyes, antioxidants, preservatives, emulsifiers, fats and waxes, silicone compounds, perfume oils and the like.
  • the cysteine derivative of the present invention is used as a cysteine substitute in foods and beverages such as nutrients, supplements, health foods, infant formulas, and pharmaceuticals such as infusions and pigmentation-improving drugs. Also good.
  • it can be used as, for example, a flavor raw material or an antioxidant.
  • the blending amount can be appropriately set and used similarly to the amount used in cosmetics.
  • cysteine derivative (I) is not particularly limited, and is produced by combining known methods. be able to. Specifically, it can be synthesized by the following method, but is not limited thereto.
  • Compound (IV) which is a precursor of cysteine derivative (I), can be synthesized by the following production method 1 or 2, and then cysteine derivative (I) can be synthesized by production method 3.
  • Compound (IV) may or may not be purified as necessary.
  • Manufacturing method 1 Cysteine or a compound represented by general formula (II) obtained by esterification or amidation of cysteine in advance (hereinafter abbreviated as compound (II) and the same applies to compounds represented by other formulas). ) To form a ring by reacting with compound (III) to obtain compound (IV)
  • Compound (IV) can be obtained by reacting compound (II) with compound (III) in water or an alcohol such as methanol or ethanol for 5 to 24 hours.
  • an alcohol such as methanol or ethanol for 5 to 24 hours.
  • cysteine ethyl ester can be obtained, for example, by reacting cysteine in ethyl alcohol in the presence of hydrochloric acid or thionyl chloride at room temperature for about 5 to 24 hours.
  • cysteine amide is a protected cysteine and an amine in the presence of a dehydrating condensing agent such as EDCI ⁇ HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride), methylene chloride,
  • a dehydrating condensing agent such as EDCI ⁇ HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride
  • methylene chloride methylene chloride
  • Cysteine derivative (I) can be synthesized by reacting compound (IV) with compound (V) or compound (V ′) in the presence or absence of a solvent and in the presence or absence of a base.
  • the solvent include THF (tetrahydrofuran), ethyl acetate, isopropyl acetate, acetonitrile, acetone, ethanol, methanol, dichloromethane, water, or a mixture thereof, preferably THF, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetonitrile, acetone, Dichloromethane, water, or a mixture thereof.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine, and inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate and potassium acetate.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N-methylmorpholine
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate and potassium acetate.
  • the amount of compound (V) or compound (V ′) to be used is 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.2 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.2 to 4.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 0 to 90 ° C.
  • the reaction time is 1 to 48 hours, preferably 3 to 20 hours. Further, this may be converted to other cysteine derivatives (I) by esterification, amidation, hydrolysis or acid anhydride.
  • X or / and Y is OH
  • an amino acid, an amino acid ester or a salt thereof preferably a hydrochloride salt
  • a dehydration condensing agent such as EDCI ⁇ HCl as necessary in the presence of a base.
  • a cysteine derivative (I) amidated with an amino acid residue which may have such a carboxyl group modified can be obtained.
  • HOBt ⁇ H 2 O (1-hydroxybenzotriazole hydrate) or the like may be added to accelerate the reaction.
  • the base include triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the organic solvent include dichloromethane, chloroform, THF, DMF, ethyl acetate and the like. If necessary, the ester group or amide group of the modified amino acid residue may be deprotected.
  • the reaction conditions such as dehydration condensation can be those used for normal peptide synthesis.
  • the trans-form or cis-form of a cysteine derivative (I) can be selectively manufactured by selecting suitably the reaction conditions at the time of manufacturing a cysteine derivative (I) from a compound (IV).
  • the compound of the cysteine derivative (I) in which X is a hydroxyl group and Y is a C 1-22 alkoxy group [ie, Cysteine derivative (I ′)] can be selectively produced
  • a cis isomer of a compound can be selectively produced.
  • compound (IV) is reacted with compound (V) or compound (V ′) in the presence of an inorganic base, a cis-trans mixture or cis isomer of cysteine derivative (I) is obtained.
  • the ratio of cis isomer: trans isomer of the products of these reactions varies depending on the ratio of cis isomer: trans isomer in compound (IV).
  • examples of the organic base include triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, and the like, preferably triethylamine.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • examples of the solvent include ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, acetone and the like, preferably ethyl acetate.
  • the amount of compound (V) or compound (V ′) to be used is 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.2 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.2 to 4.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 0 to 90 ° C.
  • the reaction time is 1 to 48 hours, preferably 3 to 20 hours.
  • “selectively” producing a trans isomer or cis isomer means that the ratio of the trans isomer or cis isomer in the obtained cysteine derivative (I) as a whole is usually 70% or more, preferably 85% or more, more preferably. Means 90% or more.
  • the cysteine derivative (I) is preferably a trans isomer from the viewpoint of stability, it is preferably synthesized by the production method a).
  • Cysteine derivative (I) can be synthesized by reacting compound (VI) which is an N-acylated, N-alkoxycarbonylated or N-alkylcarbamoylated cysteine derivative with compound (III). Further, this may be converted to other cysteine derivatives (I) by esterification, amidation, hydrolysis or the like.
  • Cysteine derivative (IX) can be manufactured according to the manufacturing method of the said cysteine derivative (I).
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After adding water and stirring, the water was removed by decantation, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and n-hexane were added to solidify. The solid collected by filtration was dried under reduced pressure to obtain N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (trans isomer) (0.56 g).
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2 , 4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester in a trans form (84 g, 57% yield) was obtained.
  • the melting point of the obtained crystal was 138 ° C. to 141 ° C. when measured with an electrothermal digital melting point measuring device IA9100.
  • Triethylamine (16 ml, 115 mmol) was added to the resulting ethyl acetate solution under argon, and acetyl chloride (6.1 ml, 86 mmol) was slowly added dropwise, and then the reaction mixture was heated to reflux for 3 hours, and N-acetyl-2- Methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester was obtained (the product in the reaction solution was confirmed by NMR, and the ratio of trans isomer: cis isomer was about 97: 3). After completion of the reaction, water (30 ml) was added, and 5.7 M HCl was further added to adjust the pH to 0.9.
  • a crude product (2.01 g, oily substance) of N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Synthesis Example 1 was dissolved in ethanol (15 ml). 4N NaOH (1.54 ml, approximately 6.2 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an amorphous substance. This was further dried under reduced pressure to obtain a sodium salt (trans form) of N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester as a pale yellow powder (1.95 g, about 89%). .
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid N-acetyl-cysteinylpyruvic acid; hereinafter sometimes abbreviated as N-Ac-CP
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained by the same procedure as in Synthesis Example 1 was dissolved in a mixed solvent of methanol (120 ml) and water (120 ml), and 2N NaOH. (182.4 ml) was added. The reaction was heated with stirring at 100 ° C. for 4 hours and at 80 ° C. overnight under an argon atmosphere. After allowing the reaction liquid to cool to room temperature, AMBERLITE IR120B H AG (about 250 g) was added to adjust the pH of the solution to 1 to 2.
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid (16.3 g) as amorphous. Obtained as a substance. Water was added to the amorphous material for recrystallization, and the residue was dried under reduced pressure to obtain N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid (cis isomer) as a white solid (5.3 g, 23%). .
  • This amorphous material was purified by silica gel chromatography (eluted with n-hexane-ethyl acetate) to obtain N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic anhydride (cis isomer) as a white solid ( 1.2 g, 53%).
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (1.5 g, 5.74 mmol) obtained in the same manner as in Synthesis Example 1 was dissolved in dichloromethane (30 ml) and reacted. The liquid was kept at 0 ° C. To this solution was added ethanol (0.40 ml, 6.89 mmol), EDCI.HCl (1.32 g, 6.89 mmol) and DMAP (4-dimethylaminopyridine, 0.14 g, 1.15 mmol) and The temperature was gradually raised, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (1.5 g, 5.74 mmol) obtained in the same manner as in Synthesis Example 1 was dissolved in dichloromethane (30 ml) and reacted. The liquid was kept at 0 ° C. To this solution was added isopropanol (0.53 ml, 6.89 mmol), EDCI.HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride, 1.32 g, 6.89 mmol) and DMAP (0.
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (0.200 g, 0.77 mmol) obtained in the same manner as in Synthesis Example 1 was dissolved in dichloromethane (2 ml) and reacted. The liquid was kept at 0 ° C. To this solution was added glycine ethyl ester hydrochloride (0.107 g, 0.77 mmol), triethylamine (0.120 ml, 0.87 mmol), HOBt.H 2 O (1-hydroxybenzotriazole hydrate, 0.113 g,.
  • 2-Methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Reference Example 2 was acylated with decanoyl chloride in the presence of triethylamine, and purified by silica gel chromatography to obtain N-decanoyl.
  • -2-Methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (trans isomer) was obtained as white crystals (91.9%).
  • N-decanoyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Synthesis Example 23 was hydrolyzed with sodium hydroxide (water-ethanol solvent) to give N-decanoyl.
  • -2-Methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid (trans isomer) was obtained as white crystals (55.0%).
  • N-decanoyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Synthesis Example 23 was ethyl esterified with ethanol, EDCI ⁇ HCl and DMAP (dichloromethane solvent), and N- Decanoyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2,4-diethyl ester (trans isomer) was obtained as a yellow oil (75.3%).
  • N-hexadecanoyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Synthesis Example 26 was hydrolyzed with sodium hydroxide (water-ethanol solvent) to give N- Hexadecanoyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid (trans isomer) was obtained as a white solid (86.8%).
  • N-hexadecanoyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Synthesis Example 26 was ethyl esterified with ethanol, EDCI ⁇ HCl and DMAP (dichloromethane solvent). N-hexadecanoyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2,4-diethyl ester (trans isomer) was obtained as a colorless oil (100%).
  • L-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-methyl ester was synthesized from L-cysteine and pyruvic acid methyl ester, and acetylated with acetyl chloride in the presence of potassium carbonate.
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-methyl ester confirmeded by NMR, the ratio of cis: trans was about 44:56 was obtained as a white solid ( 80.2%).
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Synthesis Example 7 was methyl esterified with methanol, EDCI ⁇ HCl and DMAP, and N-acetyl-2- Methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl-4-methyl ester (confirmed by NMR, the ratio of cis form to trans form was about 40:60) was obtained as a colorless oily substance (88 .6%).
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester and glycine methyl ester hydrochloride obtained in the same manner as in Synthesis Example 7 were converted into EDCI ⁇ HCl, HOBt ⁇ H 2 O and triethylamine.
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester-4-glycine methyl ester amide confirmeded by NMR, the ratio of cis isomer: trans isomer was about 52 : 48) as a pale yellow oil (93.7%).
  • N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester and L-alanine methyl ester hydrochloride obtained in the same manner as in Synthesis Example 7 were converted into EDCI ⁇ HCl, HOBt ⁇ H 2 O. And triethylamine, and N-acetyl-2-methylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester-4-glycine methyl ester amide (confirmed by NMR, the ratio of cis isomer to trans isomer was About 49:51) as a pale yellow oil (100%).
  • Thiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester (1.0 g, 4.89 mmol) is acylated with acetyl chloride (0.52 ml, 7.31 mmol) in the presence of triethylamine (1.02 ml, 7.33 mmol).
  • N-acetylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester confirmeded by NMR, the ratio of the two stereoisomers was about 37:63 was obtained as an amorphous solid ( 1.19 g).
  • N-acetylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained by the same method as in Synthesis Example 33 is acylated with decanoyl chloride in the presence of triethylamine to give N-decanoyl thiazolidine-2,4- Dicarboxylic acid-2-ethyl ester (confirmed by NMR, the ratio of the two stereoisomers was about 46:54) was obtained as white crystals (61.2%).
  • N-decanoyl thiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained by the same method as in Synthesis Example 34 was hydrolyzed with sodium hydroxide (water-ethanol solvent) to give N-decanoyl thiazolidine-2.
  • 4-dicarboxylic acid confirmeded by NMR, the ratio of the two stereoisomers was about 24:76 was obtained as a white solid (79.1%).
  • N-decanoylthiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2-ethyl ester obtained in the same manner as in Synthesis Example 34 was ethyl esterified with ethanol, EDCI ⁇ HCl and DMAP, and N-decanoyl thiazolidine-2,4 Dicarboxylic acid-2,4-diethyl ester (the ratio of the two stereoisomers was about 21:79) was obtained as a yellow waxy substance (82.7%).
  • Thiazolidine-2,4-dicarboxylic acid (1.00 g, 5.67 mmol) synthesized from L-cysteine and glyoxylic acid (aqueous solution) was added to a methanol solution (15 ml) of thionyl chloride (22.6 mmol) for 16 hours at room temperature. Stir. The reaction mixture is concentrated, ether is added and the crystals are collected by filtration. The crystals are further washed with ether and dried under reduced pressure to give thiazolidine-2,4-dicarboxylic acid-2,4-dimethyl ester hydrochloride as crystals. (1.29 g, 94.0%).
  • the area value of the target substance after change with time relative to the area value in the HPLC chart of the target substance after 0 days from the start of the stability test was calculated in% and used as the residual rate.
  • cysteine derivatives of the present invention exhibit better storage stability than CP and CP2Et. It was found to be a very useful compound that reaches the level.
  • N-Ac-CP2Et which is a cysteine derivative of the present invention, shows good storage stability in both cis- and trans-forms. Further, when the cis form and the trans form were compared, it was found that the trans form was superior in stability, particularly under acidic conditions (particularly, pH 5 or lower).
  • the cysteine derivative of the present invention has less odor than CP and CP2Et, and has a low sulfur odor due to decomposition, so that it shows good storage stability and is very useful to reach the level of practical use in cosmetics and the like It turned out that it was a compound.
  • Black melanin production inhibition test B16 melanoma was cultured in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (high glucose, containing 10% serum). Confluent cells were detached with trypsin and seeded in a 96-well plate. On the next day, after the cells adhere to the plate, each evaluation sample (control (no sample added), cysteine derivative of each synthesis example) was replaced with DMEM to which a predetermined evaluation concentration (diluted from 10 mM according to the sample) was added, and the medium was changed. Cultured for days. The 96-well plate was shaken for 5 minutes with a plate shaker, and the absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • a predetermined evaluation concentration diluted from 10 mM according to the sample
  • the measured value (absorbance) of the control (no sample added) is defined as 100%, and the amount of black melanin in the control is set to 100% by making the absorbance 3 days after the addition of each sample's predetermined concentration.
  • the concentration required to suppress the black melanin production of each sample by 50% was calculated as the 50% melanin production inhibitory concentration.
  • the results are shown in Table 3.
  • the microplate reader used in the black melanin production inhibition test is a Benchmark microplate reader, manufactured by BIORAD.
  • cysteine derivative of the present invention has an effect of suppressing the amount of black melanin released from cells.
  • the cysteine derivative of the present invention was found to have excellent stability, low odor, and a sufficient black melanin production inhibitory effect. As a result, it is possible to provide a whitening agent, a stain improving agent or a therapeutic agent, and a wrinkle improving agent or a therapeutic agent which are more stable and less odor than the conventional L-cysteine derivatives, and It has become possible to provide a cosmetic or an external preparation for skin that contains these and has excellent long-term storage stability.

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Abstract

　安定性に優れ、臭気が少なく、かつ黒色メラニン産生抑制効果を有するシステイン誘導体、及び該誘導体を含有する化粧料の提供。　下記一般式 （Ｉ） （式中、各記号は明細書に記載の通りである。） で表されるシステイン誘導体またはその塩、および該誘導体を含有する化粧料。

Description

システイン誘導体
　本発明は、特定のシステイン誘導体に関する。更に、本発明は、特定のシステイン誘導体の製造方法、および特定のシステイン誘導体を含有する化粧料等に関する。
　皮膚中に存在するヒト色素細胞（メラノサイト）内では、Ｌ－システインやＬ－チロシンを利用してメラニンの産生を行っている。メラニン合成時に黒色メラニンの原料であるＬ－チロシンをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が促進され、皮膚は黒くなる。一方、メラニン合成時にＬ－システインをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が抑制され、皮膚は黄色に近づく。従って、メラニン合成時にＬ－システインを供給することにより黒色メラニンの生成が抑制されると考えられる。
　これまで、Ｌ－システインを利用した美白剤等、Ｌ－システインの化粧品としての利用の試みが数多くなされてきた。しかし、Ｌ－システインは酸化されやすく、化粧料または皮膚外用剤として配合する場合には、安定性の悪さ、悪臭に課題があった。
　かかる課題を解決すべく、安定性が改善されたシステイン誘導体の開発が検討されている。特許文献１には、Ｌ－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸が従来のシステイン誘導体と比較して極めて安定である旨記載されている。
　また、特許文献２には、Ｌ－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸をエステル化して得られるシステイン誘導体またはその塩が黒色メラニン産生抑制効果を有し、かつ安定であるため、美白剤等として有用である旨が記載されている。さらに、特許文献３には、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸またはその誘導体に美白作用があることが記載されている。
　一方、非特許文献１には、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物が開示されているが、それらの安定性をはじめとする物性、生理活性についてはなんら記載されていないのはもとより、化粧料または皮膚外用剤での使用およびその美白効果に関して、なんら示唆する報告もなされていない。
特公昭４８－１５９３８号公報 特開２００９－２２７６６０号公報 特開２０１０－１２３９号公報
Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍ．（１９３７）１２１　５３９－４８
　本発明の課題は、黒色メラニン産生抑制効果を有し、より安定性に優れ、かつ臭気の少ないシステイン誘導体、および該システイン誘導体を含有する長期保存安定性に優れた化粧料を提供することである。
　発明者らは、鋭意検討した結果、特定のシステイン誘導体が特に安定性に優れ、臭気が少なく、かつ、細胞試験において十分な黒色メラニン産生抑制効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
［２］システイン誘導体が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［１］記載の化粧料。
［３］システイン誘導体が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸のトランス体、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［１］記載の化粧料。
［４］下記一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、
Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｚ’は、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗ’は、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
［５］下記一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。
［５ａ］システイン誘導体が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［５］記載の美白剤。
［５ｂ］システイン誘導体が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸のトランス体、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［５］記載の美白剤。
［５ｃ］下記一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、
Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｚ’は、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗ’は、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。
［６］下記一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物を除く。）またはその塩。
［６ａ］トランス体である、上記［６］記載のシステイン誘導体またはその塩。
［７］下記一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、
Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｚ’は、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
Ｗ’は、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩。
［７ａ］トランス体である、上記［７］記載のシステイン誘導体またはその塩。
［８］Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸のトランス体、またはその塩。
［９］Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体、またはその塩。
［１０］結晶の形態である、上記［９］記載のトランス体。
［１１］融点が１３８℃～１４１℃である、上記［１０］記載のトランス体。
［１２］一般式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
Ｚは水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。］
で表される化合物を一般式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表される化合物、または一般式（Ｖ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｗは上記と同意義を示す。］
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物を除く。）を製造する方法。
［１３］一般式（ＩＶ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｙ’’はＣ１－２２アルコキシ基を示し；Ｚ’’はＣ１－２２アルキル基を示す。］
で表される化合物を、有機塩基の存在下に一般式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
で表される化合物と反応させるか、または塩基の非存在下に一般式（Ｖ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩のトランス体を選択的に製造する方法。
　本発明により、安定性に優れ、臭気が少なく、かつ黒色メラニン産生抑制効果を有するシステイン誘導体を提供することができ、これにより、これらを有効成分とする長期保存安定性に優れた美白剤、化粧料または皮膚外用剤を提供することができる。
図１は、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（ＣＰ）、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（Ｎ－Ａｃ－ＣＰ）、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＣＰ２Ｅｔ）およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ）のｐＨ４、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。 図２は、ＣＰ、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ、ＣＰ２ＥｔおよびＮ－Ａｃ－ＣＰ２ＥｔのｐＨ５、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。 図３は、ＣＰ、Ｎ－Ａｃ－ＣＰおよびＮ－Ａｃ－ＣＰ２ＥｔのｐＨ６、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。 図４は、ＣＰ、Ｎ－Ａｃ－ＣＰおよびＮ－Ａｃ－ＣＰ２ＥｔのｐＨ７、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。
　本明細書において使用する用語を以下に定義する。
　「Ｃ１－２２アルキル基」とは、炭素数１～２２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、オレイル基、ベヘニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－１６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－２２アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－２２アルキル基」で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、ヘンエイコシルオキシ基、ドコシルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－２２アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ１－２２アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデシルアミノ基、オクタデシルアミノ基、ノナデシルアミノ基、エイコシルアミノ基、ヘンエイコシルアミノ基、ドコシルアミノ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基が挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。
　Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹは、一緒になって－Ｏ－を形成してもよい。
　Ｒ１またはＲ２で示される「Ｃ１－２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
　ＸまたはＹで示される「修飾されていてもよいアミノ酸残基」とは、「修飾されていてもよいアミノ酸」のアミノ基から水素原子を１個除いた基をいう。ここで、「修飾されていてもよいアミノ酸」の「アミノ酸」としては、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸等が挙げられ、好ましくはα－アミノ酸である。該「アミノ酸」にはプロリン等の環状アミノ酸も包含される。また、該「アミノ酸」にＬ体およびＤ体が存在する場合には、いずれの異性体及びその混合物も上記「アミノ酸」に包含される。該「アミノ酸」としては、グリシン、アラニン、バリン等が好ましく、グリシン、アラニンがより好ましく、グリシンがさらに好ましい。
　上記「アミノ酸」は、任意の可能な位置が修飾されていてもよい。該「修飾されたアミノ酸残基」としては、そのカルボキシル基が修飾されたアミノ酸残基が好ましく、そのカルボキシル基がＣ１－２２アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化またはＣ１－２２アルキルアミノ基でアミド化されたアミノ酸残基がより好ましい。
　該「修飾されていてもよいアミノ酸残基」としては、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステルまたはアラニンメチルエステルから誘導される基が好ましい。
　Ｘは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）または修飾されていてもよいアミノ酸残基であり；より好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１－２２アルコキシ基でエステル化もしくはＣ１－２２アルキルアミノ基でアミド化されたα－アミノ酸残基であり；さらに好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１－２２アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化されたα－アミノ酸残基であり；さらにいっそう好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化されたα－アミノ酸残基（好ましくは、グリシン、アラニン）であり；特に好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはグリシンメチルエステル、グリシンエチルエステルもしくはアラニンメチルエステルから誘導される基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
　Ｙは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は前記と同意義を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
　また、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成することも好ましい。
　Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。
　Ｚで示される「Ｃ１－２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
　Ｚは、好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。
　Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。
　Ｗで示される「Ｃ１－２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１－１６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ノニル基、ペンタデシル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
　Ｗで示される「Ｃ１－２２アルコキシ基」としては、好ましくはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシ基である。
　Ｗで示される「Ｃ１－２２アルキルアミノ基」としては、好ましくはＣ１－６アルキルアミノ基である。
　Ｗは、好ましくはＣ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－１６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、ノニル基、ペンタデシル基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である。
　一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、
好ましくは、ＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）または修飾されていてもよいアミノ酸残基であり、ＹがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１－２２アルキル基であり、ＷがＣ１－２２アルキル基またはＣ１－２２アルコキシ基であり、
より好ましくは、ＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１－２２アルコキシ基でエステル化もしくはＣ１－２２アルキルアミノ基でアミド化されたα－アミノ酸残基であり、ＹがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１－２２アルキル基であり、ＷがＣ１－２２アルキル基またはＣ１－２２アルコキシ基であり、
さらに好ましくはＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１－２２アルコキシ基でエステル化されたα－アミノ酸残基であり、ＹがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１－２２アルキル基であり、ＷがＣ１－２２アルキル基またはＣ１－２２アルコキシ基であり、
さらにいっそう好ましくは、ＸがＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化されたα－アミノ酸残基（好ましくは、グリシン、アラニン）であり、ＹがＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、Ｗが、Ｃ１－１６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり、
特に好ましくは、Ｘが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはグリシンメチルエステル、グリシンエチルエステルもしくはアラニンメチルエステルから誘導される基であり、Ｙが水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく、Ｚが水素原子またはメチル基であり、Ｗがメチル基、ノニル基、ペンタデシル基またはｔｅｒｔ－ブトキシ基であるシステイン誘導体である。
　具体的には、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルが好ましく、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルがより好ましい。
　Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物を除く、上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体は新規化合物である。
　上記一般式（ＩＸ）における各置換基について、以下に説明する。
　Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示す。
　Ｘ’で示される「ＯＲ１」、「ＮＨＲ２」および「修飾されていてもよいアミノ酸残基」は、上述のＸまたはＹで示される「ＯＲ１」、「ＮＨＲ２」および「修飾されていてもよいアミノ酸残基」と同様である。
　Ｘ’は、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
　Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基を示す。
　Ｄで示される「(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－３－イル、１，２，４－トリアジン－５－イル、１，２，４－トリアジン－６－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル、４－ベンゾフラニル、５－ベンゾフラニル、６－ベンゾフラニル、７－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、２Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。好ましくは、単環式芳香族複素環基であり、より好ましくは、ピリジル（好ましくは、４－ピリジル）である。
　該「芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に、
(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）
から選択される置換基を有していてもよい。該置換基の数は、特に制限されないが、好ましくは１～６個、より好ましく１～４個、さらに好ましくは１～３個である。該置換基が２個以上である場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
　Ｄで示される「(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基」は、好ましくは、(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される１～６個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基であり、より好ましくは、(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４－ピリジル）］であり、さらに好ましくは、水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される１～４個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４－ピリジル）］であり、特に好ましくは、３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イルである。
　Ｄで示される「水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基」の「Ｃ１－２２アルキル基」は、好ましくは、Ｃ１－１６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基であり、特に好ましくは、ペンチル基である。
　該「Ｃ１－２２アルキル基」は、置換可能な任意の位置に、水酸基を有していてもよい。該水酸基の数は、特に制限されないが、好ましくは１～１６個、より好ましく１～１０個、さらに好ましくは１～６個、特に好ましくは１～５個である。
　Ｄで示される「水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基」は、好ましくは、１～１６個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基であり、より好ましくは、１～１０個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－１６アルキル基であり、さらに好ましくは、１～６個（好ましくは、１～５個）の水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、ペンチル基）であり、特に好ましくは、１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチルである。
　Ｄは、好ましくは、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される１～６個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）１～１６個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基であり、より好ましくは、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４－ピリジル）］、または
（２）１～１０個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－１６アルキル基であり、さらに好ましくは、
（１）水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される１～４個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４－ピリジル）］、または
（２）１～６個（好ましくは、１～５個）の水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、ペンチル基）であり、特に好ましくは、
（１）３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル、または
（２）１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチルである。
　Ｚ’は、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。
　Ｚ’は、好ましくは水素原子である。
　Ｗ’は、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。
　Ｗ’は、好ましくはＣ１－２２アルキル基であり、より好ましくはＣ１－１６アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１－６アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　一般式（ＩＸ）で表されるシステイン誘導体としては、
好ましくは、Ｘ’が、ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、
Ｄが、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される１～６個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）１～１６個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基であり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、好ましくはＣ１－２２アルキル基であり、
より好ましくは、Ｘ’が、ＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）を示す。）であり、
Ｄが、
（１）(i)水酸基、および
　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４－ピリジル）］、または
（２）１～１０個の水酸基で置換されていてもよいＣ１－１６アルキル基であり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、Ｃ１－１６アルキル基であり、
さらに好ましくは、Ｘ’が、ＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）を示す。）であり、
Ｄが、
（１）水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される１～４個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４－ピリジル）］、または
（２）１～６個（好ましくは、１～５個）の水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、ペンチル基）であり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり、
特に好ましくは、Ｘ’が、水酸基またはメトキシ基であり、
Ｄが、
（１）３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル、または
（２）１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチルであり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、メチル基である。
　具体的には、Ｎ－アセチル－２－［３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル］チアゾリジン－４－カルボン酸、Ｎ－アセチル－２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸メチルエステル、およびＮ－アセチル－２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩、および一般式（ＩＸ）で示されるシステイン誘導体またはその塩を総じて、「本発明のシステイン誘導体」と称する。
　本発明のシステイン誘導体には、チアゾリジン環の２位と４位の不斉炭素原子に基づいて、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体、（２Ｒ，４Ｓ）体および（２Ｓ，４Ｒ）体が存在するが、これらすべての異性体及びその混合物のいずれもが本発明のシステイン誘導体に包含されるものとする（ただし、ＤとＺ’が同一である場合を除く）。本明細書中、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体またはその混合物をシス（ｃｉｓ）体と称し、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、またはその混合物をトランス（ｔｒａｎｓ）体と称する場合がある。
　本発明のシステイン誘導体としては、安定性の観点から、トランス体が好ましい。特に、本発明のシステイン誘導体のトランス体は、酸性条件（例、ｐＨ５以下（好ましくは、ｐＨ４以下））下での保存安定性に優れているため、かかるｐＨを呈する美白剤等の化粧料に配合する場合に、大変有用である。
　本発明のシステイン誘導体としては、特に、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸のトランス体またはその塩（すなわち、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、もしくはその混合物、またはそれらの塩）；Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体またはその塩（すなわち、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、もしくはその混合物、またはそれらの塩）が好ましく、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体またはその塩がより好ましい。
　本発明のシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジンとの塩が挙げられる。
　自体公知の方法に従って、本発明のシステイン誘導体と、無機塩基、有機塩基またはアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
　本発明のシステイン誘導体は、システインプロドラッグとして使用することができる。本願明細書中、「システインプロドラッグ」とは、システインに何らかの修飾を施し、安定性等を向上させた化合物で、生体内にて酵素的もしくは非酵素的に分解され、システインあるいはスルファニル基を持つ化合物へと変換され、生理活性を示す化合物のことである。すなわち、本発明のシステイン誘導体は、系中で有効にシステインあるいはスルファニル基をもつ化合物になる限りにおいて、システインの代替品として使用することができる。
　本発明の一つの態様として、本発明のシステイン誘導体は黒色メラニン産生抑制剤、美白剤、または、しみの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。これらの用途は、本発明のシステイン誘導体が、安定な剤形を呈する一方で、皮膚吸収を経て、作用部位においてアシラーゼなどの酵素によって、比較的速やかにシステインへと分解される性質を利用したものである。
　本発明の他の態様として、本発明のシステイン誘導体を各種化粧料または皮膚外用剤に配合することができる。本発明の化粧料または皮膚外用剤としては、形態には特に制限はなく、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等の任意の形態をとることができる。具体的には、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、リップスティック、おしろい、パウダー、パック、香水、オーデコロン、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤が挙げられる。
　本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。
　本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１４重量％が更に一層好ましく、１２重量％が殊更好ましく、１０重量％が特に好ましい。
　化粧料または皮膚外用剤とする場合、本発明のシステイン誘導体に加え、通常化粧料、皮膚外用剤、医薬部外品に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸類、アミノ酸誘導体類、低級アルコール、多価アルコール、糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物、水溶性高分子、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、美白用薬剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、ビタミン剤、血管拡張剤、生薬、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。
　本発明のさらなる態様として、本発明のシステイン誘導体をシステイン代替品として、栄養剤、サプリメント、健康食品、乳児用調整粉乳等の食品や飲料、および輸液、色素沈着改善薬等の医薬品に使用しても良い。そのほか、例えばフレーバー原料、酸化防止剤として使用することもできる。その配合量は化粧料における使用量と同様に適宜設定して使用することができる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体（以下、システイン誘導体（Ｉ）と略記する場合がある。）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。
　システイン誘導体（Ｉ）の前駆体となる化合物（ＩＶ）を以下の製法１または２により合成し、その後製法３によりシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。化合物（ＩＶ）は必要に応じて精製しても良いし、しなくても良い。
製法１
システイン、または、あらかじめシステインをエステル化もしくはアミド化して得た一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記し、他の式で表される化合物についても同様である。）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて環構築し、化合物（ＩＶ）を得る方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（ＩＶ）は、水またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを５～２４時間反応させることによって得られる。化合物（ＩＩ）の内、システインエチルエステルは例えば、システインをエチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下、室温で５～２４時間程度反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩ）の内、システインアミドは保護システインとアミンをＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩）のような脱水縮合剤の存在下、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（DMF）のような溶媒中で、室温で５～２４時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。
製法２
システイン（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と反応させてチアゾリジン誘導体である化合物（ＩＶ’’）を合成した後に、必要により２つのカルボキシル基をエステル化もしくはアミド化して化合物（ＩＶ）を合成する方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
　システイン（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を水、またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で５～２４時間反応することにより化合物（ＩＶ’’）を得、必要により、化合物（ＩＶ’’）のカルボキシル基を製法１のシステインのエステル化またはアミド化と同様の条件で反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
製法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ａはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（ＩＶ）を溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させて、システイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。
　化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０～５．０モルであり、好ましくは１．２～３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０～５．０モルであり、好ましくは１．２～４．０モルである。反応温度は、－１０～１００℃であり、好ましくは０～９０℃である。反応時間は、１時間～４８時間であり、好ましくは３時間～２０時間である。
　更にこれをエステル化、アミド化、加水分解または酸無水物化などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。例えば、Ｘまたは／およびＹがＯＨの場合、塩基の存在下、必要に応じてＥＤＣＩ・ＨＣｌ等の脱水縮合剤を用い、有機溶媒中で、アミノ酸、アミノ酸エステルもしくはその塩（好ましくは、塩酸塩）、またはアミノ酸アミドを反応させることにより、かかるカルボキシル基が修飾されていてもよいアミノ酸残基でアミド化されたシステイン誘導体（Ｉ）を得ることができる。本反応には、反応促進のため、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　ハイドレート）等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等が挙げられる。必要に応じて、かかる修飾されたアミノ酸残基のエステル基、アミド基などを脱保護してもよい。かかる脱水縮合などの反応条件は通常のペプチド合成に用いられる条件を用いることが出来る。
　また、化合物（ＩＶ）からシステイン誘導体（Ｉ）を製造する際の反応条件を適宜選択することにより、システイン誘導体（Ｉ）のトランス体またはシス体を選択的に製造することができる。例えば、
ａ）化合物（ＩＶ）のうち、Ｘが水酸基であり、かつＹがＣ１－２２アルコキシ基である化合物［すなわち、化合物（ＩＶ’）］を、有機塩基の存在下に化合物（Ｖ）と反応させるか、あるいは塩基の非存在下に化合物（Ｖ’）と反応させることにより、システイン誘導体（Ｉ）のうち、Ｘが水酸基であり、かつＹがＣ１－２２アルコキシ基である化合物［すなわち、システイン誘導体（Ｉ’）］のトランス体を選択的に製造することができ、
ｂ）化合物（ＩＶ）のうち、ＸおよびＹが水酸基である化合物を、塩基の非存在下に化合物（Ｖ’）と反応させることにより、システイン誘導体（Ｉ）のうち、ＸおよびＹが水酸基である化合物のシス体を選択的に製造することができる。
　なお、化合物（ＩＶ）を、無機塩基の存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させると、システイン誘導体（Ｉ）のシス体－トランス体混合物、あるいはシス体が得られる。これらの反応の生成物のシス体：トランス体の比率は、化合物（ＩＶ）におけるシス体：トランス体の比率によって変動する。
　上記ａ）の製造方法において、有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。本反応は、溶媒の存在下または非存在下に行うことができる。溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトン等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０～５．０モルであり、好ましくは１．２～３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０～５．０モルであり、好ましくは１．２～４．０モルである。反応温度は、－１０～１００℃であり、好ましくは０～９０℃である。反応時間は、１～４８時間であり、好ましくは３～２０時間である。
　ここで、トランス体またはシス体を「選択的に」製造するとは、得られたシステイン誘導体（Ｉ）全体におけるトランス体またはシス体の比率が、通常７０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上であることを意味する。
　システイン誘導体（Ｉ）は、上述したように、安定性の観点からトランス体が好ましいため、ａ）の製造方法で合成することが好ましい。ａ）の製造方法で合成したトランス体のシステイン誘導体（Ｉ）は加水分解などによって、他の、システイン誘導体（Ｉ）のトランス体（例えば、Ｘ、Ｙ＝ＯＨ）に変換することが出来る。
製法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
　Ｎ－アシル化、Ｎ－アルコキシカルボニル化またはＮ－アルキルカルバモイル化されたシステイン誘導体である化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させてシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。更にこれをエステル化、アミド化、加水分解などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。
　システイン誘導体（ＩＸ）は、上記システイン誘導体（Ｉ）の製造方法に準じて製造することができる。
　以下、本発明を参考例、合成例および試験例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、生成物として複数の異性体が含まれる場合、主生成物となる異性体についてＮＭＲ測定を行った。測定は、Ｂｒｕｋｅｒ社製　Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００を使用して行った。シス体、トランス体はそれぞれの結晶のＸ線結晶構造解析を行って決定した。
［参考例１］
２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（システイニルピルビン酸；本明細書中、ＣＰと略記する場合がある。）
　アルゴン雰囲気下、Ｌ－システイン（１５ｇ）を無水エタノール（３５ｍｌ）に溶解し、室温にてピルビン酸（１８．６ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。生じた固体を減圧濾過し、氷冷エタノールにて洗浄し、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（ジアステレオマー混合物）を得た（２３ｇ、収率９７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ；１．５９（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；１９０（Ｍ－）．
［参考例２］
２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（本明細書中、ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
　アルゴン雰囲気下、Ｌ－システイン（１０ｇ）を純水（１５０ｍｌ）に溶解し、室温にて、エタノール（１０ｍｌ）に溶解したピルビン酸エチルエステル（１９．７ｍｌ）を徐々に添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を純水に溶解させ、クロロホルムによる抽出を行った後に、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、油状物質を得た。本油状物質をクロロホルム／ヘキサンから再結晶し、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ジアステレオマー混合物）を得た（１２．７ｇ、収率７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ；１．１９（３Ｈ，ｔ），１．２３（３．９Ｈ，ｔ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．８１（１．３Ｈ，ｔ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．４２（１．３Ｈ，ｄｄ），４．０３（１．３Ｈ，ｄｄ），４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（２．６Ｈ，ｑ）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；２２０（Ｍ＋）．
［合成例１］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（本明細書中、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　参考例２と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。溶液にトリエチルアミン（１２．７ｍｌ、９１．２ｍｍｏｌ）を加えた後に、アセチルクロリド（６．５ｍｌ、９１．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル－５％酢酸で溶出）してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（トランス体）を薄茶色油状物質として得た（７．７ｇ、６４．６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［合成例２］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルの結晶
　合成例１と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルの粗製物（１０．２８ｇ、油状物質）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶離液：酢酸エチル：酢酸＝９５：５、体積比）し、溶出液を減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮してアモルファス状の薄黄色物質を得た。酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンで再結晶し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（トランス体）の薄黄色結晶を得た（７．０ｇ、約５９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）．
［合成例３］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　参考例２と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（２．００ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。溶液にピリジン（１．４８ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた後に、アセチルクロリド（０．９７ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で４時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、トランス体の比率が約７５％であった）を薄茶色油状物質として得た（２．０２ｇ）。
［合成例４］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　ピリジンの代わりにＮ－メチルモルホリン（２．０１ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を使用した以外は、合成例３と同様の操作により、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、トランス体の比率が約８０％であった）を薄茶色油状物質として得た（１．９３ｇ）。
［合成例５］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　ピリジンの代わりにジイソプロピルエチルアミンを使用した以外は、合成例３と同様の操作により、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、トランス体の比率が約９０％であった）を橙黄色油状物質として得た。
［合成例６］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　ピリジンの代わりに炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を使用し、４時間の撹拌を１６時間とした以外は、合成例３と同様の操作により、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４７：５３であった）を無色油状物質として得た（０．８９５ｇ）。
［合成例７］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　５％クエン酸水の代わりに２Ｎ　ＨＣｌを使用した以外は、合成例６と同様の操作により、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを薄黄色油状物質として得た。本油状物質にｎ－ヘキサンを加えて減圧濃縮し、更にｎ－ヘキサンを加えると固化した。固体を濾取し減圧乾燥して結晶のＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約５０：５０であった）を得た（２２．３３ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ：ｔｒａｎｓ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２８，１１．８Ｈｚ），４．１６－４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ）．
ｃｉｓ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１２．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７９，１２．２Ｈｚ），４．３３－４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，６．７８Ｈｚ）．
［合成例８］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　参考例２と同様の方法でＤ－システインから合成した２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを使用した以外は、合成例７と同様の方法により、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４３：５７であった）を得た。
［合成例９］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　参考例２と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。溶液に無水酢酸（１．２９ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを加え減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。水を加え撹拌した後にデカンテーションで水を除き、減圧濃縮した。酢酸エチル及びｎ－ヘキサンを加えて固化した。濾取した固体を減圧乾燥してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（トランス体）を得た（０．５６ｇ）。
［合成例１０］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　Ｌ－システイン塩酸塩一水和物（１００ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．０７に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７６ｍｌ、６８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて３．５時間撹拌し、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１５９ｍｌ、１１４１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６１ｍｌ、８５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を４時間加熱還流し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９５：５であった）。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを２．５に調整した。水層を分離後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を９００ｇ濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体（ＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約９９％であった）の結晶を得た（８４ｇ、収率５７％）。得られた結晶の融点をElectrothermal社　デジタル式融点測定装置　IA9100にて測定したところ、１３８℃～１４１℃であった。
［合成例１１］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　Ｄ－システイン塩酸塩一水和物（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解後、６Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．１３に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７．６ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて４．５時間撹拌し、２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを得た（反応液中の生成物をＮＭＲで確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を加え洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１６ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６．１ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を３時間加熱還流し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを得た（反応液中の生成物をＮＭＲで確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９７：３であった）。反応終了後、水（３０ｍｌ）を加え、さらに５．７Ｍ　ＨＣｌを加え、ｐＨを０．９に調整した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を１５７ｇ濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝１．５／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体（ＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約９９％であった）の結晶を得た（１０．７ｇ、収率７１％）。
合成例１０、１１および下記合成例４１におけるＨＰＬＣ分析条件
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－Ａ（粒子径５μｍ、細孔径１２ｍｍ、内径６．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
溶離液；５０ｍＭ　ＮａＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）：ＭｅＯＨ＝６０：４０
流速；１．０ｍＬ／分
カラム温度；４０℃
注入量；１０μＬ
保持時間（分）；ＣＰ２Ｅｔ（シス体）：９．０、ＣＰ２Ｅｔ（トランス体）：８．６、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ（シス体）：７．５、（トランス体）：９．２
［合成例１２］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル　Ｎａ塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　合成例１と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルの粗製物（２．０１ｇ、油状物質）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ　ＮａＯＨ（１．５４ｍｌ、約６．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後に減圧濃縮し、アモルファス状物質を得た。これを更に減圧乾燥してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのＮａ塩（トランス体）を薄黄色粉末として得た（１．９５ｇ、約８９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ；１．１７（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ）．
［合成例１３］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（Ｎ－アセチル－システイニルピルビン酸；以下、Ｎ－Ａｃ－ＣＰと略記する場合がある。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　合成例１と同様の操作により得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをメタノール（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨ（１８２．４ｍｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下に、反応液を１００℃で４時間、８０℃で一夜攪拌しながら加熱した。反応液を放冷して室温にした後に、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ　ＩＲ１２０Ｂ　Ｈ　ＡＧ（約２５０ｇ）を加えて溶液のｐＨを１～２になるように調整した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後に白色結晶を濾取して、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（トランス体）を得た（１５．９９ｇ、７５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、［Ｍ－Ｈ］－＝２３２．０．
［合成例１４］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸　２Ｎａ塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　合成例１３と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルの粗製物（１０．１９ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ　ＮａＯＨを加え、アルゴン雰囲気下に攪拌し、エタノールを加え、薄黄色固体を得た。得られた固体を濾取して、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸　２Ｎａ塩（トランス体）を結晶として得た（９．０９ｇ、約７２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
［合成例１５］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸
　ＤＬ－システインから参考例２と同様の方法で合成した２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを用いて合成例１３と同様の操作によりＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（トランス体）を７０％の収率で白色固体として得た。
［合成例１６］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例１と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（２０ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４０ｍｌ、４１８．３ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、５％クエン酸水（２００ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌した後に、濃塩酸（２ｍｌ）を加えて、７０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過してタール状の物質を除去した後に、濾液を減圧濃縮によって約１００ｍｌにした。この反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（１６．３ｇ）をアモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質に水を加えて再結晶させ、減圧乾燥してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（シス体）を白色固体として得た（５．３ｇ、２３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ；１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０４，１２．００Ｈｚ），３．６１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３０，１２．００Ｈｚ)，５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２４，１．０４）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、［Ｍ－Ｈ］－＝２３２．０．
［合成例１７］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸
　ＤＬ－システインから参考例１と同様の方法で合成した２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸を用いて合成例１６と同様の操作によりＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（シス体）を４４％の収率でアモルファス状物質として得た。
［合成例１８］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例１と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．０ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物（２．１２ｇ）をアモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（ｎ－ヘキサン－酢酸エチルで溶出）し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物（シス体）を白色固体として得た（１．２ｇ、５３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ；１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８４，１２．６４Ｈｚ），３．８６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７６，１２．６４Ｈｚ)，４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９２，５．７２）．
［合成例１９］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　合成例１と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、エタノール（０．４０ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン、０．１４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル相を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル（トランス体）を薄茶色油状物質として得た（０．６９ｇ、４１．３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５２，１１．６８Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１１．６４Ｈｚ），４．１２－４．２５（２Ｈ，ｍ），４．２５－４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ）．
［合成例２０］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチル－４－イソプロピルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　合成例１と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、イソプロパノール（０．５３ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩、１．３２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチル－４－イソプロピルエステル（トランス体）を薄茶色油状物質として得た（０．６８ｇ、３９．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．１２－１．１７（９Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．４Ｈｚ），４．１４－４．２９（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
［合成例２１］
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例２と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ－ｔ－ブチルジカーボネート、１．３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液にＤＭＡＰ（０．３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、更に６時間、室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約５０：５０であった）を薄黄色油状物質として得た（１．００ｇ、６２．４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２４－１．３２（９Ｈ，ｍ），１．９７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．０５（１．５Ｈ，ｓ），３．２６－３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１５－４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７８－４．９０（１Ｈ，ｍ）．
［合成例２２］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル－４－グリシンエチルエステルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　合成例１と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（０．２００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．１０７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　ハイドレート、０．１１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１６１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル－４－グリシンエチルエステルアミド（トランス体）を白色固体として得た（０．２１１ｇ、８０．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２２－１．３２（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９６，１１．８８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），４．１５－４．２６（４Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［合成例２３］
Ｎ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　参考例２と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをトリエチルアミン存在下にデカノイルクロリドでアシル化し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（トランス体）を白色結晶として得た（９１．９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．１９－１．３３（１２Ｈ，ｍ），１．６１－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．３４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５８(１Ｈ,ｄｄ，Ｊ＝６．２６，１１．７Ｈｚ)，４．１８－４．２４（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ）．
［合成例２４］
Ｎ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　合成例２３と同様の方法で得られたＮ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを水酸化ナトリウム（水－エタノール溶媒）で加水分解して、Ｎ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（トランス体）を白色結晶として得た（５５．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．２４－１．４０（１２Ｈ，ｍ），１．６２－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２７－２．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６２(１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝６．２３，１１．９Ｈｚ)，５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）．
［合成例２５］
Ｎ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　合成例２３と同様の方法で得られたＮ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをエタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰ（ジクロロメタン溶媒）でエチルエステル化し、Ｎ－デカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル（トランス体）を黄色油状物質として得た（７５．３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．２６－１．３６（１２Ｈ，ｍ），１．６１－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．２２－２．３１（２Ｈ，ｍ），３．３６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５３，１１．６Ｈｚ)，３．５１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２０，１１．６Ｈｚ)，４．１７－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２７－４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ)．
［合成例２６］
Ｎ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例２と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをトリエチルアミン存在下にヘキサデカノイルクロリドでアシル化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（トランス体）を白色結晶として得た（６３．２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ）：δ；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．２７－１．３６（２７Ｈｚ，ｍ），１．６２－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２７－２．３３（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２７，１１．８Ｈｚ)，４．１８－４．２８（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ）．
［合成例２７］
Ｎ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　合成例２６と同様の方法で得られたＮ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを水酸化ナトリウム（水－エタノール溶媒）で加水分解し、Ｎ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（トランス体）を白色固体として得た（８６．８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ=６．８６Ｈｚ），１．２３－１．２９（２４Ｈ，ｍ），１．６２－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．３６（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ=１１．２Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ=６．１２，１１．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ）．
［合成例２８］
Ｎ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　合成例２６と同様の方法で得られたＮ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをエタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰ（ジクロロメタン溶媒）でエチルエステル化し、Ｎ－ヘキサデカノイル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル（トランス体）を無色油状物質として得た（１００％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ=６．８６Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．０７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１３Ｈｚ），１．２１－１．３４（２４Ｈ，ｍ），１．５９－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．２２－２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=０．４５，１１．６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=６．１９，１１．６Ｈｚ），４．１６－４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３２（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ=５．８２Ｈｚ）．
［合成例２９］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例２と同様にしてＬ－システインおよびピルビン酸メチルエステルからＬ－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－メチルエステルを合成し、炭酸カリウム存在下にアセチルクロリドでアセチル化して、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－メチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４４：５６であった）を白色固体として得た（８０．２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１．７５（３Ｈ，ｓ），２.０３（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８５，１１．７Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０４，１１.６Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９５６，５．７４Ｈｚ）． 
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：ｔｒａｎｓ：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７４，１２．２Ｈｚ），３.７６（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ）．
ｃｉｓ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=１．６８，１２．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７４，１２．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，６．６４Ｈｚ）．
［合成例３０］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチル－４－メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　合成例７と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをメタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰでメチルエステル化し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチル－４－メチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４０：６０であった）を無色油状物質として得た（８８．６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５５８，１１．７Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１９，１１．７Ｈｚ），４．１７－４．２６（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ）．
ｃｉｓ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０３，１１．８Ｈｚ），３.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７８，１１．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１７－４．２６（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７７，６．００Ｈｚ）．
［合成例３１］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル－４－グリシンメチルエステルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　合成例７と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルおよびグリシンメチルエステル塩酸塩を、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏおよびトリエチルアミンを用いて縮合し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル－４－グリシンメチルエステルアミド（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約５２：４８であった）を薄黄色油状物質として得た（９３．７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１.３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０９，１２．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.０３，１２．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１４－４．３５（４Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０２，７．００Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｓ）．
ｃｉｓ：１.３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２.２１（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９７，１１．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１４－４．３５（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｓ）．
［合成例３２］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル－４－アラニンメチルエステルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　合成例７と同様の方法で得られたＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルおよびＬ－アラニンメチルエステル塩酸塩を、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏおよびトリエチルアミンを用いて縮合し、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル－４－グリシンメチルエステルアミド（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４９：５１であった）を薄黄色油状物質として得た（１００％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８８，１２．２Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９５，１２．２Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１９－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．５２－４．６０（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８１，６．８９Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｓ）．
ｃｉｓ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３６），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９３，１１．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３０－４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６２－４．６８（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｓ）．
［合成例３３］
Ｎ－アセチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　Ｌ－システイン（６０．４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびエチルグリオキシレート（ポリマー状、４７％トルエン溶液、５０．９ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を水（１５０ｍｌ）に加え、室温で５０時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、析出した固体を濾過して集めた。得られた白色固体（約４０ｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁させ、スラリー状態で１６時間撹拌した。白色結晶を濾過して集め、減圧乾燥してチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを白色固体として得た（３０．０８ｇ）。
　チアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．０２ｍｌ、７．３３ｍｍｏｌ）存在下にアセチルクロリド（０．５２ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）でアシル化し、Ｎ－アセチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約３７：６３であった）をアモルファス状の固体として得た（１．１９ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５１，１２．０Ｈｚ），４．１９－４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４１２，１２．２Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１８，１２．３Ｈｚ），４．１９－４．３２（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３４］
Ｎ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　合成例３３と同様の方法で得られたＮ－アセチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをトリエチルアミン存在下、デカノイルクロリドでアシル化して、Ｎ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約４６：５４であった）を白色結晶として得た（６１．２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：０．８８（３Ｈ，ｔ，７．１４Ｈｚ），１．２６－１．３４(１２Ｈ，ｍ)，１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），２．２８－２．３６（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５２，１２．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：０．８８（３Ｈ，ｔ，７．１４Ｈｚ），１．２６－１．３４（１２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），１．６１－１．６６（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１３，１２．２Ｈｚ），４．２５－４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３５］
Ｎ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　合成例３４と同様の方法で得られたＮ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルを水酸化ナトリウム（水－エタノール溶媒）で加水分解し、Ｎ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約２４：７６であった）を白色固体として得た（７９．１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：０．８６（３Ｈ，ｔ，６．８４Ｈｚ），１．２０－１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．４５－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９５－２．００（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．１９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９１，１１．８Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：０．８６（３Ｈ，ｔ，６．８４Ｈｚ），１．２０－１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．４５－１．５５（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９２０，５．８２Ｈｚ），２．１１－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．４４（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．４５（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３６］
Ｎ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　合成例３４と同様の方法で得られたＮ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルをエタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰでエチルエステル化し、Ｎ－デカノイルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジエチルエステル（２種の立体異性体の比率が約２１：７９であった）を黄色ワックス状物質として得た（８２．７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：０．８７（３Ｈ，ｔ，６．８８Ｈｚ），１．２５－１．３３（１８Ｈ，ｍ），１．６３－１．６７（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６４０，１１．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１１．８Ｈｚ），４．１８－４．２４（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：０．８７（３Ｈ，ｔ，６．８８Ｈｚ），１．２５－１．３３（１８Ｈ，ｍ），１．６３－１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７８０，１２．２Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２２，１２．２Ｈｚ），４．２５－４．２９（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３７］
Ｎ－アセチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジメチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　Ｌ－システインおよびグリオキシル酸（水溶液）から合成したチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（１．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（２２．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮した後にエーテルを加えて結晶をろ取し、結晶を更にエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、チアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジメチルエステル塩酸塩を結晶として得た（１．２９ｇ、９４．０％）。
　チアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）存在下に、アセチルクロリド（０．２２ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ）でアシル化し、Ｎ－アセチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２，４－ジメチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約４９：５１であった）を薄黄色の油状物質として得た（０．４２ｇ、８３．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０２，１１．５Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６２，１１．５Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６４，７．００Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：５．３６（１Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１８，１１．５Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１１．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）．
［合成例３８］
Ｎ－アセチル－２－［３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル］チアゾリジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　Ｌ－システイン塩酸塩（８．００ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、ピリドキサール塩酸塩（８．８０ｇ、４３．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７．６０ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）とエタノール（１２０ｍｌ）の混合溶媒に加え、－２０℃で２日間保存した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して２－［３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル］チアゾリジン－４－カルボン酸を薄黄色固体として得た（１０．７３ｇ）。
　水（１．０６ｍｌ）に２－［３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル］チアゾリジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．０６ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（５ｍｌ×３）を加えて減圧濃縮して、Ｎ－アセチル－２－［３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル］チアゾリジン－４－カルボン酸をアモルファス状の固体として得た（０．６４ｇ）。
　上記固体（７５ｍｇ）にエーテルを加えてしばらく撹拌し、沈殿物を濾取、減圧乾燥して、粉末のＮ－アセチル－２－［３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピリジン－４－イル］チアゾリジン－４－カルボン酸（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約１９：８１であった）（５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４９，１０．６Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１０．７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７４，１５．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，６．５１Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１０．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１０．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８０，１３．１Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３９］
Ｎ－アセチル－２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　アルゴン雰囲気下で、Ｌ－システイン（２．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｄ－ガラクトース（３．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を水（３４０ｍｌ）に加え、溶液を６５℃で１時間加熱した。室温で２時間静置した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥して２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸（４．７０ｇ）を白色結晶として得た。
　アルゴン雰囲気下で、ピリジン（２８ｍｌ、３４６ｍｍｏｌ）を０℃に保ち、無水酢酸（２０ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）および２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノール（２０ｍｌ）を加えて撹拌すると固体が析出した。固体を濾取し、減圧乾燥して、８－アセチル－４－［１，２，３，４－テトラキス（アセトキシ）ブチル］－３－オキサ－６－チア－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オンを白色結晶として得た（２．４９ｇ）。
　得られた白色結晶（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。メタノールおよび水を加え、撹拌し、沈殿物を濾取して減圧乾燥し、Ｎ－アセチル－２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸メチルエステルを白色結晶として得た（６２７ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ；２．２３（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１１．７２Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１２．３６Ｈｚ），３．６１－３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８４－３．９５（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１，［Ｍ＋Ｎａ]＋＝３６２．０．
［合成例４０］
Ｎ－アセチル－２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　合成例３９の中間体として得られた８－アセチル－４－［１，２，３，４－テトラキス（アセトキシ）ブチル］－３－オキサ－６－チア－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オン（２０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨ（０．８４ｍｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した後、アンバーライトＩＲ１２０Ｂ　Ｈ　ＡＧを加え、反応液をｐＨ３に調整した。アンバーライトＩＲ１２０Ｂ　Ｈ　ＡＧを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。少量のメタノールを加え、エーテルを加えて結晶を析出させた。結晶を濾取し、減圧乾燥して、Ｎ－アセチル－２－（１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン－４－カルボン酸を白色結晶として得た（７０ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ；２．２２（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ），３．３９－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５７－３．６４（３Ｈ，ｍ），３．８０－３．９１（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４８．０，［Ｍ－Ｈ］－＝３２３．９．
［合成例４１］
Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル
　参考例２と同様の方法で得られたＬ－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（２．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。反応液に炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた後に、アセチルクロリド（０．９７ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で１６時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。ジクロロメタン層を水（１０ｍｌ×２）及び飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、無色油状物質を得た。油状物に少量のｎ－ヘキサンを加えたところ全体が固化したので、結晶をろ取してｎ－ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥してＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル（ＨＰＬＣで確認したところ、シス体：トランス体の比率が９６：４であった。）を無色結晶として得た（０．８４７ｇ）。得られた結晶の融点をElectrothermal社　デジタル式融点測定装置　IA9100にて測定したところ、１０１℃～１０５℃であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ：ｃｉｓ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１２．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７９，１２．２Ｈｚ），４．３３－４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，６．７８Ｈｚ）．
［比較合成例１］非特許文献１に記載の方法に準じた、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸の合成
　無水酢酸（４．５ｍｌ、４７．１ｍｍｏｌ）を０℃に保ち、参考例１と同様の方法で得られた２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８ｍｌ、４７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ　ＨＣｌ（２５ｍｌ）を加えた後に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣の１Ｈ－ＮＭＲを測定したところ、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸のシス体、トランス体及びＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物の混合物であることが判明した。
［試験例１］７０℃における経時的安定性試験
　合成例１で得られたＮ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ、合成例１３で得られたＮ－Ａｃ－ＣＰを用いて、ｐＨ４、５、６および７、かつ７０℃において２５ｍＭリン酸緩衝液中の経時的安定性試験を行った。試験は４日間行った。その結果を図１～４に示す。比較対象として参考例１で得られたＣＰ、および参考例２で得られたＣＰ２Ｅｔを用いた。また、本経時的安定性試験には、ＨＰＬＣ；（ポンプ）ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｌ－７１００、（オートサンプラー）ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｌ－２２００、（検出器）ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｌ－４０００を用いた。
　７０℃における経時的安定性試験の指標としては、安定性試験開始０日後の対象物質のＨＰＬＣチャートにおける面積値に対する、経時変化後の対象物質の面積値を％で算出し残存率とした。
ＨＰＬＣ分析条件
条件－１
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３（ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径３μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；４ｍＬ／Ｌ　リン酸水溶液：メタノール＝３：１（ｖ／ｖ）
流速；０．８ｍＬ／分
カラム温度；５０℃
サンプル濃度；１００ｍｇ／ｄＬ
注入量；２０μＬ
保持時間（分）；ＣＰ：４．６，４．８（ジアステレオマー混合物）、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ：８．０
条件－２
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３（Ｈｉｇｈ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅタイプ、ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径３μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；Ａ：０．０５Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）、Ｂ：ＭｅＯＨ
グラジエント条件；０～５分：Ａ＝１００，～２５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０，～３５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０、～４０分：Ａ＝１００、～４５分：Ａ＝１００
流速；０．８ｍＬ／分
カラム温度；３０℃
サンプル濃度；２５～５０ｍｇ／ｄＬ
注入量；２０μＬ
保持時間（分）；Ｎ－Ａｃ－ＣＰ：２１．７、ＣＰ２Ｅｔ：２９．６，２９．８（ジアステレオマー混合物）、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ：３１．２
　図１～４から、本発明のシステイン誘導体（Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ）は、ＣＰおよびＣＰ２Ｅｔよりも良好な保存安定性を示すことが分かり、化粧品用途等での実用化のレベルに達する非常に有用な化合物であることが分かった。
［試験例２］７０℃における経時的安定性試験
　合成例７で得られたＮ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔのシス体－トランス体の約１：１混合物（２０ｍｇ／２０ｍｌ）を用いて、ｐＨ４，５，６および７、かつ７０℃において２５ｍＭリン酸緩衝液中の経時的安定性試験を、試験例１と同様の方法で行った。試験は５日間行った。７０℃における経時的安定性試験の指標としては、安定性試験開始０日後の対象物質のＨＰＬＣチャートにおける面積値に対する、５日後の対象物質の面積値を％で算出し残存率とした。結果を表１に示す。
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３（Ｈｉｇｈ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅタイプ、ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径３μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；Ａ：０．０５Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）、Ｂ：ＭｅＯＨ
グラジエント条件；０～５分：Ａ＝１００，～２５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０，～３５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０、～４０分：Ａ＝１００、～４５分：Ａ＝１００
流速；０．８ｍＬ／分
カラム温度；３０℃
サンプル濃度；２５～５０ｍｇ／ｄＬ
注入量；２０μＬ
保持時間（分）；Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ（シス体）:３１．９、Ｎ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔ（トランス体）:３３．９
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　表１から、本発明のシステイン誘導体であるＮ－Ａｃ－ＣＰ２Ｅｔは、シス体およびトランス体のいずれも良好な保存安定性を示すことが分かった。また、シス体とトランス体を比較すると、トランス体のほうが、特に酸性条件（特に、ｐＨ５以下）下において、より安定性に優れていることがわかった。
［試験例３］臭気試験
　合成例１０、３３および３７のシステイン誘導体、参考例１で得られたＣＰ、および参考例２で得られたＣＰ２Ｅｔの１重量％水溶液（ｐＨ４または７）を作成し、密閉して、７０℃恒温槽にて４日間または６日間保存した。恒温槽から出した直後の各サンプルについて、６名のパネラーが臭いを嗅ぎ、以下の基準で評価した。
３点：硫黄臭が全く感じられない
２点：硫黄臭がかすかに感じられる
１点：硫黄臭が感じられる
０点：硫黄臭が強くする
　６名の結果を合計し、合計点が、１５点以上を◎、１０点以上１５点未満を○、５点以上１０点未満を△、０点以上５点未満を×として評価した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　本発明のシステイン誘導体は、ＣＰおよびＣＰ２Ｅｔよりも臭気が少なく、かつ分解による硫黄臭が少ないことから良好な保存安定性を示すことが分かり、化粧品用途等での実用化のレベルに達する非常に有用な化合物であることが分かった。
［試験例４］黒色メラニン産生抑制試験
　Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエントになった細胞を、トリプシンにて剥がし、９６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞がプレートに接着後、各評価サンプル（コントロール（サンプル添加なし）、各合成例のシステイン誘導体）を所定評価濃度（１０ｍＭからサンプルに応じて希釈）を添加したＤＭＥＭと培地交換し、３日間培養した。プレートシェーカーにて９６ウェルプレートを５分間震とうし、４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロール（サンプル添加なし）の測定値（吸光度）を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の吸光度を相対％にすることにより、コントロール中の黒色メラニン量を１００％とした場合の、各サンプルの黒色メラニン産生を５０％抑制するために必要な濃度を、５０％メラニン産生抑制濃度として算出した。結果を表３に示す。
　尚、本黒色メラニン産生抑制試験にて使用したマイクロプレートリーダーは、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー、ＢＩＯＲＡＤ社製である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　本発明のシステイン誘導体は、細胞から放出される黒色メラニン量を抑制する効果を有することが分かった。
産業上の実施可能性
　本発明のシステイン誘導体は、安定性に優れ、臭気が少なく、かつ十分な黒色メラニン産生抑制効果を有することが判明した。これによりこれまでのＬ－システイン誘導体よりもさらに安定性の良く、かつ臭気が少ない美白剤、しみの改善剤または治療剤、およびしわの改善剤または治療剤を提供することが可能となり、ならびに、これらを含有する長期保存安定性に優れた化粧料または皮膚外用剤を提供することが可能となった。
　本出願は日本で出願された特願２０１０－１２３１６９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (13)

  1. 　下記一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
  2. 　システイン誘導体が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、請求項１記載の化粧料。
  3. 　システイン誘導体が、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸のトランス体、およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、請求項１記載の化粧料。
  4. 　下記一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
    Ｄは、
    （１）(i)水酸基、および
    　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
    （２）水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｚ’は、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｗ’は、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
  5. 　下記一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。
  6. 　下記一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物を除く。）またはその塩。
  7. 　下記一般式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
    Ｄは、
    （１）(i)水酸基、および
    　　　(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
    （２）水酸基で置換されていてもよいＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｚ’は、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示し；
    Ｗ’は、Ｃ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩。
  8. 　Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸のトランス体、またはその塩。
  9. 　Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸－２－エチルエステルのトランス体、またはその塩。
  10. 　結晶の形態である、請求項９記載のトランス体。
  11. 　融点が１３８℃～１４１℃である、請求項１０記載のトランス体。
  12. 　一般式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって－Ｏ－を形成してもよく；
    Ｚは水素原子またはＣ１－２２アルキル基を示す。］
    で表される化合物を一般式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表される化合物、または一般式（Ｖ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｗは上記と同意義を示す。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
    で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸およびＮ－アセチル－２－メチルチアゾリジン－２，４－ジカルボン酸無水物を除く。）を製造する方法。
  13. 　一般式（ＩＶ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｙ’’はＣ１－２２アルコキシ基を示し；Ｚ’’はＣ１－２２アルキル基を示す。］
    で表される化合物を、有機塩基の存在下に一般式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１－２２アルキル基、Ｃ１－２２アルコキシ基またはＣ１－２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表される化合物と反応させるか、または塩基の非存在下に一般式（Ｖ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩のトランス体を選択的に製造する方法。
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