JP5327384B2 - システイン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、特定のシステイン誘導体に関する。更に、本発明は、特定のシステイン誘導体の製造方法、および特定のシステイン誘導体を含有する化粧料等に関する。
皮膚中に存在するヒト色素細胞（メラノサイト）内では、Ｌ−システインやＬ−チロシンを利用してメラニンの産生を行っている。メラニン合成時に黒色メラニンの原料であるＬ−チロシンをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が促進され、皮膚は黒くなる。一方、メラニン合成時にＬ−システインをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が抑制され、皮膚は黄色に近づく。従って、メラニン合成時にＬ−システインを供給することにより黒色メラニンの生成が抑制されると考えられる。
これまで、Ｌ−システインを利用した美白剤等、Ｌ−システインの化粧品としての利用の試みが数多くなされてきた。しかし、Ｌ−システインは酸化されやすく、化粧料または皮膚外用剤として配合する場合には、安定性の悪さ、悪臭に課題があった。
かかる課題を解決すべく、安定性が改善されたシステイン誘導体の開発が検討されている。特許文献１には、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸が従来のシステイン誘導体と比較して極めて安定である旨記載されている。
また、特許文献２には、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸をエステル化して得られるシステイン誘導体またはその塩が黒色メラニン産生抑制効果を有し、かつ安定であるため、美白剤等として有用である旨が記載されている。さらに、特許文献３には、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸またはその誘導体に美白作用があることが記載されている。
一方、非特許文献１には、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物が開示されているが、それらの安定性をはじめとする物性、生理活性についてはなんら記載されていないのはもとより、化粧料または皮膚外用剤での使用およびその美白効果に関して、なんら示唆する報告もなされていない。
特公昭４８−１５９３８号公報 特開２００９−２２７６６０号公報 特開２０１０−１２３９号公報
Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．（１９３７）１２１ ５３９−４８
本発明の課題は、黒色メラニン産生抑制効果を有し、より安定性に優れ、かつ臭気の少ないシステイン誘導体、および該システイン誘導体を含有する長期保存安定性に優れた化粧料を提供することである。
発明者らは、鋭意検討した結果、特定のシステイン誘導体が特に安定性に優れ、臭気が少なく、かつ、細胞試験において十分な黒色メラニン産生抑制効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
［２］システイン誘導体が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［１］記載の化粧料。
［３］システイン誘導体が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のトランス体、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［１］記載の化粧料。
［４］下記一般式：
［式中、
Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｚ’は、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗ’は、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
［５］下記一般式：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。
［５ａ］システイン誘導体が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［５］記載の美白剤。
［５ｂ］システイン誘導体が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のトランス体、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、上記［５］記載の美白剤。
［５ｃ］下記一般式：
［式中、
Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｚ’は、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗ’は、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。
［６］下記一般式：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物を除く。）またはその塩。
［６ａ］トランス体である、上記［６］記載のシステイン誘導体またはその塩。
［７］下記一般式：
［式中、
Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し；
Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｚ’は、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
Ｗ’は、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩。
［７ａ］トランス体である、上記［７］記載のシステイン誘導体またはその塩。
［８］Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のトランス体、またはその塩。
［９］Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体、またはその塩。
［１０］結晶の形態である、上記［９］記載のトランス体。
［１１］融点が１３８℃〜１４１℃である、上記［１０］記載のトランス体。
［１２］一般式（ＩＶ）：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
Ｚは水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。］
で表される化合物を一般式（Ｖ）：
［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表される化合物、または一般式（Ｖ’）：
［式中、Ｗは上記と同意義を示す。］
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物を除く。）を製造する方法。
［１３］一般式（ＩＶ’）：
［式中、Ｙ’’はＣ１−２２アルコキシ基を示し；Ｚ’’はＣ１−２２アルキル基を示す。］
で表される化合物を、有機塩基の存在下に一般式（Ｖ）：
［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
で表される化合物と反応させるか、または塩基の非存在下に一般式（Ｖ’）：
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ’）：
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
で表されるシステイン誘導体またはその塩のトランス体を選択的に製造する方法。
本発明により、安定性に優れ、臭気が少なく、かつ黒色メラニン産生抑制効果を有するシステイン誘導体を提供することができ、これにより、これらを有効成分とする長期保存安定性に優れた美白剤、化粧料または皮膚外用剤を提供することができる。
図１は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（ＣＰ）、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（Ｎ−Ａｃ−ＣＰ）、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＣＰ２Ｅｔ）およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ）のｐＨ４、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。 図２は、ＣＰ、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ、ＣＰ２ＥｔおよびＮ−Ａｃ−ＣＰ２ＥｔのｐＨ５、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。 図３は、ＣＰ、Ｎ−Ａｃ−ＣＰおよびＮ−Ａｃ−ＣＰ２ＥｔのｐＨ６、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。 図４は、ＣＰ、Ｎ−Ａｃ−ＣＰおよびＮ−Ａｃ−ＣＰ２ＥｔのｐＨ７、かつ７０℃における経時的安定性試験の結果を示す。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「Ｃ１−２２アルキル基」とは、炭素数１〜２２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、オレイル基、ベヘニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−１６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
「Ｃ１−２２アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−２２アルキル基」で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、ヘンエイコシルオキシ基、ドコシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−２２アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ１−２２アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデシルアミノ基、オクタデシルアミノ基、ノナデシルアミノ基、エイコシルアミノ基、ヘンエイコシルアミノ基、ドコシルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、ＸとＹは、一緒になって−Ｏ−を形成してもよい。
Ｒ１またはＲ２で示される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
ＸまたはＹで示される「修飾されていてもよいアミノ酸残基」とは、「修飾されていてもよいアミノ酸」のアミノ基から水素原子を１個除いた基をいう。ここで、「修飾されていてもよいアミノ酸」の「アミノ酸」としては、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸等が挙げられ、好ましくはα−アミノ酸である。該「アミノ酸」にはプロリン等の環状アミノ酸も包含される。また、該「アミノ酸」にＬ体およびＤ体が存在する場合には、いずれの異性体及びその混合物も上記「アミノ酸」に包含される。該「アミノ酸」としては、グリシン、アラニン、バリン等が好ましく、グリシン、アラニンがより好ましく、グリシンがさらに好ましい。
上記「アミノ酸」は、任意の可能な位置が修飾されていてもよい。該「修飾されたアミノ酸残基」としては、そのカルボキシル基が修飾されたアミノ酸残基が好ましく、そのカルボキシル基がＣ１−２２アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化またはＣ１−２２アルキルアミノ基でアミド化されたアミノ酸残基がより好ましい。
該「修飾されていてもよいアミノ酸残基」としては、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステルまたはアラニンメチルエステルから誘導される基が好ましい。
Ｘは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）または修飾されていてもよいアミノ酸残基であり；より好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１−２２アルコキシ基でエステル化もしくはＣ１−２２アルキルアミノ基でアミド化されたα−アミノ酸残基であり；さらに好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１−２２アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化されたα−アミノ酸残基であり；さらにいっそう好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化されたα−アミノ酸残基（好ましくは、グリシン、アラニン）であり；特に好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはグリシンメチルエステル、グリシンエチルエステルもしくはアラニンメチルエステルから誘導される基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
Ｙは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は前記と同意義を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
また、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成することも好ましい。
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。
Ｚで示される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
Ｚは、好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。
Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。
Ｗで示される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−１６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ノニル基、ペンタデシル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｗで示される「Ｃ１−２２アルコキシ基」としては、好ましくはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
Ｗで示される「Ｃ１−２２アルキルアミノ基」としては、好ましくはＣ１−６アルキルアミノ基である。
Ｗは、好ましくはＣ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１−１６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、ノニル基、ペンタデシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、
好ましくは、ＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）または修飾されていてもよいアミノ酸残基であり、ＹがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１−２２アルキル基であり、ＷがＣ１−２２アルキル基またはＣ１−２２アルコキシ基であり、
より好ましくは、ＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１−２２アルコキシ基でエステル化もしくはＣ１−２２アルキルアミノ基でアミド化されたα−アミノ酸残基であり、ＹがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１−２２アルキル基であり、ＷがＣ１−２２アルキル基またはＣ１−２２アルコキシ基であり、
さらに好ましくはＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１−２２アルコキシ基でエステル化されたα−アミノ酸残基であり、ＹがＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１−２２アルキル基であり、ＷがＣ１−２２アルキル基またはＣ１−２２アルコキシ基であり、
さらにいっそう好ましくは、ＸがＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）、またはカルボキシル基がＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）でエステル化されたα−アミノ酸残基（好ましくは、グリシン、アラニン）であり、ＹがＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく、Ｚが水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｗが、Ｃ１−１６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
特に好ましくは、Ｘが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはグリシンメチルエステル、グリシンエチルエステルもしくはアラニンメチルエステルから誘導される基であり、Ｙが水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であるか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく、Ｚが水素原子またはメチル基であり、Ｗがメチル基、ノニル基、ペンタデシル基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるシステイン誘導体である。
具体的には、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルが好ましく、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルがより好ましい。
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物を除く、上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体は新規化合物である。
上記一般式（ＩＸ）における各置換基について、以下に説明する。
Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示す。
Ｘ’で示される「ＯＲ１」、「ＮＨＲ２」および「修飾されていてもよいアミノ酸残基」は、上述のＸまたはＹで示される「ＯＲ１」、「ＮＨＲ２」および「修飾されていてもよいアミノ酸残基」と同様である。
Ｘ’は、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基またはメトキシ基である。
Ｄは、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示す。
Ｄで示される「(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。好ましくは、単環式芳香族複素環基であり、より好ましくは、ピリジル（好ましくは、４−ピリジル）である。
該「芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に、
(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）
から選択される置換基を有していてもよい。該置換基の数は、特に制限されないが、好ましくは１〜６個、より好ましく１〜４個、さらに好ましくは１〜３個である。該置換基が２個以上である場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｄで示される「(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基」は、好ましくは、(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基であり、より好ましくは、(i)水酸基、および(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４−ピリジル）］であり、さらに好ましくは、水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４−ピリジル）］であり、特に好ましくは、３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イルである。
Ｄで示される「水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基」の「Ｃ１−２２アルキル基」は、好ましくは、Ｃ１−１６アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、特に好ましくは、ペンチル基である。
該「Ｃ１−２２アルキル基」は、置換可能な任意の位置に、水酸基を有していてもよい。該水酸基の数は、特に制限されないが、好ましくは１〜１６個、より好ましく１〜１０個、さらに好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜５個である。
Ｄで示される「水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基」は、好ましくは、１〜１６個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基であり、より好ましくは、１〜１０個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−１６アルキル基であり、さらに好ましくは、１〜６個（好ましくは、１〜５個）の水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ペンチル基）であり、特に好ましくは、１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチルである。
Ｄは、好ましくは、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）１〜１６個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基であり、より好ましくは、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４−ピリジル）］、または
（２）１〜１０個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−１６アルキル基であり、さらに好ましくは、
（１）水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４−ピリジル）］、または
（２）１〜６個（好ましくは、１〜５個）の水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ペンチル基）であり、特に好ましくは、
（１）３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル、または
（２）１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチルである。
Ｚ’は、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。
Ｚ’は、好ましくは水素原子である。
Ｗ’は、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。
Ｗ’は、好ましくはＣ１−２２アルキル基であり、より好ましくはＣ１−１６アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
一般式（ＩＸ）で表されるシステイン誘導体としては、
好ましくは、Ｘ’が、ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）であり、
Ｄが、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
（２）１〜１６個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基であり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、好ましくはＣ１−２２アルキル基であり、
より好ましくは、Ｘ’が、ＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）を示す。）であり、
Ｄが、
（１）(i)水酸基、および
(ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４−ピリジル）］、または
（２）１〜１０個の水酸基で置換されていてもよいＣ１−１６アルキル基であり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、Ｃ１−１６アルキル基であり、
さらに好ましくは、Ｘ’が、ＯＲ１’（式中、Ｒ１’は水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）を示す。）であり、
Ｄが、
（１）水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される１〜４個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基［好ましくは、ピリジル（好ましくは、４−ピリジル）］、または
（２）１〜６個（好ましくは、１〜５個）の水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ペンチル基）であり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり、
特に好ましくは、Ｘ’が、水酸基またはメトキシ基であり、
Ｄが、
（１）３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル、または
（２）１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチルであり、
Ｚ’が、水素原子であり、
Ｗ’が、メチル基である。
具体的には、Ｎ−アセチル−２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｎ−アセチル−２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル、およびＮ−アセチル−２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸が好ましい。
一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩、および一般式（ＩＸ）で示されるシステイン誘導体またはその塩を総じて、「本発明のシステイン誘導体」と称する。
本発明のシステイン誘導体には、チアゾリジン環の２位と４位の不斉炭素原子に基づいて、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体、（２Ｒ，４Ｓ）体および（２Ｓ，４Ｒ）体が存在するが、これらすべての異性体及びその混合物のいずれもが本発明のシステイン誘導体に包含されるものとする（ただし、ＤとＺ’が同一である場合を除く）。本明細書中、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体またはその混合物をシス（ｃｉｓ）体と称し、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、またはその混合物をトランス（ｔｒａｎｓ）体と称する場合がある。
本発明のシステイン誘導体としては、安定性の観点から、トランス体が好ましい。特に、本発明のシステイン誘導体のトランス体は、酸性条件（例、ｐＨ５以下（好ましくは、ｐＨ４以下））下での保存安定性に優れているため、かかるｐＨを呈する美白剤等の化粧料に配合する場合に、大変有用である。
本発明のシステイン誘導体としては、特に、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のトランス体またはその塩（すなわち、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、もしくはその混合物、またはそれらの塩）；Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体またはその塩（すなわち、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、もしくはその混合物、またはそれらの塩）が好ましく、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体またはその塩がより好ましい。
本発明のシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジンとの塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、本発明のシステイン誘導体と、無機塩基、有機塩基またはアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
本発明のシステイン誘導体は、システインプロドラッグとして使用することができる。本願明細書中、「システインプロドラッグ」とは、システインに何らかの修飾を施し、安定性等を向上させた化合物で、生体内にて酵素的もしくは非酵素的に分解され、システインあるいはスルファニル基を持つ化合物へと変換され、生理活性を示す化合物のことである。すなわち、本発明のシステイン誘導体は、系中で有効にシステインあるいはスルファニル基をもつ化合物になる限りにおいて、システインの代替品として使用することができる。
本発明の一つの態様として、本発明のシステイン誘導体は黒色メラニン産生抑制剤、美白剤、または、しみの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。これらの用途は、本発明のシステイン誘導体が、安定な剤形を呈する一方で、皮膚吸収を経て、作用部位においてアシラーゼなどの酵素によって、比較的速やかにシステインへと分解される性質を利用したものである。
本発明の他の態様として、本発明のシステイン誘導体を各種化粧料または皮膚外用剤に配合することができる。本発明の化粧料または皮膚外用剤としては、形態には特に制限はなく、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等の任意の形態をとることができる。具体的には、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、リップスティック、おしろい、パウダー、パック、香水、オーデコロン、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤が挙げられる。
本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。
本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１４重量％が更に一層好ましく、１２重量％が殊更好ましく、１０重量％が特に好ましい。
化粧料または皮膚外用剤とする場合、本発明のシステイン誘導体に加え、通常化粧料、皮膚外用剤、医薬部外品に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸類、アミノ酸誘導体類、低級アルコール、多価アルコール、糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物、水溶性高分子、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、美白用薬剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、ビタミン剤、血管拡張剤、生薬、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。
本発明のさらなる態様として、本発明のシステイン誘導体をシステイン代替品として、栄養剤、サプリメント、健康食品、乳児用調整粉乳等の食品や飲料、および輸液、色素沈着改善薬等の医薬品に使用しても良い。そのほか、例えばフレーバー原料、酸化防止剤として使用することもできる。その配合量は化粧料における使用量と同様に適宜設定して使用することができる。
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体（以下、システイン誘導体（Ｉ）と略記する場合がある。）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。
システイン誘導体（Ｉ）の前駆体となる化合物（ＩＶ）を以下の製法１または２により合成し、その後製法３によりシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。化合物（ＩＶ）は必要に応じて精製しても良いし、しなくても良い。
製法１
システイン、または、あらかじめシステインをエステル化もしくはアミド化して得た一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記し、他の式で表される化合物についても同様である。）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて環構築し、化合物（ＩＶ）を得る方法
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）は、水またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを５〜２４時間反応させることによって得られる。化合物（ＩＩ）の内、システインエチルエステルは例えば、システインをエチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下、室温で５〜２４時間程度反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩ）の内、システインアミドは保護システインとアミンをＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）のような脱水縮合剤の存在下、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）のような溶媒中で、室温で５〜２４時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。
製法２
システイン（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と反応させてチアゾリジン誘導体である化合物（ＩＶ’’）を合成した後に、必要により２つのカルボキシル基をエステル化もしくはアミド化して化合物（ＩＶ）を合成する方法
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
システイン（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を水、またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で５〜２４時間反応することにより化合物（ＩＶ’’）を得、必要により、化合物（ＩＶ’’）のカルボキシル基を製法１のシステインのエステル化またはアミド化と同様の条件で反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
製法３
（式中、Ａはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）を溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させて、システイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。
化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜４．０モルである。反応温度は、−１０〜１００℃であり、好ましくは０〜９０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間であり、好ましくは３時間〜２０時間である。
更にこれをエステル化、アミド化、加水分解または酸無水物化などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。例えば、Ｘまたは／およびＹがＯＨの場合、塩基の存在下、必要に応じてＥＤＣＩ・ＨＣｌ等の脱水縮合剤を用い、有機溶媒中で、アミノ酸、アミノ酸エステルもしくはその塩（好ましくは、塩酸塩）、またはアミノ酸アミドを反応させることにより、かかるカルボキシル基が修飾されていてもよいアミノ酸残基でアミド化されたシステイン誘導体（Ｉ）を得ることができる。本反応には、反応促進のため、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ハイドレート）等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等が挙げられる。必要に応じて、かかる修飾されたアミノ酸残基のエステル基、アミド基などを脱保護してもよい。かかる脱水縮合などの反応条件は通常のペプチド合成に用いられる条件を用いることが出来る。
また、化合物（ＩＶ）からシステイン誘導体（Ｉ）を製造する際の反応条件を適宜選択することにより、システイン誘導体（Ｉ）のトランス体またはシス体を選択的に製造することができる。例えば、
ａ）化合物（ＩＶ）のうち、Ｘが水酸基であり、かつＹがＣ１−２２アルコキシ基である化合物［すなわち、化合物（ＩＶ’）］を、有機塩基の存在下に化合物（Ｖ）と反応させるか、あるいは塩基の非存在下に化合物（Ｖ’）と反応させることにより、システイン誘導体（Ｉ）のうち、Ｘが水酸基であり、かつＹがＣ１−２２アルコキシ基である化合物［すなわち、システイン誘導体（Ｉ’）］のトランス体を選択的に製造することができ、
ｂ）化合物（ＩＶ）のうち、ＸおよびＹが水酸基である化合物を、塩基の非存在下に化合物（Ｖ’）と反応させることにより、システイン誘導体（Ｉ）のうち、ＸおよびＹが水酸基である化合物のシス体を選択的に製造することができる。
なお、化合物（ＩＶ）を、無機塩基の存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させると、システイン誘導体（Ｉ）のシス体−トランス体混合物、あるいはシス体が得られる。これらの反応の生成物のシス体：トランス体の比率は、化合物（ＩＶ）におけるシス体：トランス体の比率によって変動する。
上記ａ）の製造方法において、有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。本反応は、溶媒の存在下または非存在下に行うことができる。溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトン等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜４．０モルである。反応温度は、−１０〜１００℃であり、好ましくは０〜９０℃である。反応時間は、１〜４８時間であり、好ましくは３〜２０時間である。
ここで、トランス体またはシス体を「選択的に」製造するとは、得られたシステイン誘導体（Ｉ）全体におけるトランス体またはシス体の比率が、通常７０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上であることを意味する。
システイン誘導体（Ｉ）は、上述したように、安定性の観点からトランス体が好ましいため、ａ）の製造方法で合成することが好ましい。ａ）の製造方法で合成したトランス体のシステイン誘導体（Ｉ）は加水分解などによって、他の、システイン誘導体（Ｉ）のトランス体（例えば、Ｘ、Ｙ＝ＯＨ）に変換することが出来る。
製法４
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
Ｎ−アシル化、Ｎ−アルコキシカルボニル化またはＮ−アルキルカルバモイル化されたシステイン誘導体である化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させてシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。更にこれをエステル化、アミド化、加水分解などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。
システイン誘導体（ＩＸ）は、上記システイン誘導体（Ｉ）の製造方法に準じて製造することができる。
以下、本発明を参考例、合成例および試験例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、生成物として複数の異性体が含まれる場合、主生成物となる異性体についてＮＭＲ測定を行った。測定は、Ｂｒｕｋｅｒ社製 Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００を使用して行った。シス体、トランス体はそれぞれの結晶のＸ線結晶構造解析を行って決定した。
［参考例１］
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（システイニルピルビン酸；本明細書中、ＣＰと略記する場合がある。）
アルゴン雰囲気下、Ｌ−システイン（１５ｇ）を無水エタノール（３５ｍｌ）に溶解し、室温にてピルビン酸（１８．６ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。生じた固体を減圧濾過し、氷冷エタノールにて洗浄し、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（ジアステレオマー混合物）を得た（２３ｇ、収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．５９（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；１９０（Ｍ−）．
［参考例２］
２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（本明細書中、ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
アルゴン雰囲気下、Ｌ−システイン（１０ｇ）を純水（１５０ｍｌ）に溶解し、室温にて、エタノール（１０ｍｌ）に溶解したピルビン酸エチルエステル（１９．７ｍｌ）を徐々に添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を純水に溶解させ、クロロホルムによる抽出を行った後に、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、油状物質を得た。本油状物質をクロロホルム／ヘキサンから再結晶し、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ジアステレオマー混合物）を得た（１２．７ｇ、収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１９（３Ｈ，ｔ），１．２３（３．９Ｈ，ｔ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．８１（１．３Ｈ，ｔ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．４２（１．３Ｈ，ｄｄ），４．０３（１．３Ｈ，ｄｄ），４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（２．６Ｈ，ｑ）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；２２０（Ｍ＋）．
［合成例１］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（本明細書中、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
参考例２と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。溶液にトリエチルアミン（１２．７ｍｌ、９１．２ｍｍｏｌ）を加えた後に、アセチルクロリド（６．５ｍｌ、９１．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル−５％酢酸で溶出）してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（トランス体）を薄茶色油状物質として得た（７．７ｇ、６４．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［合成例２］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルの結晶
合成例１と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルの粗製物（１０．２８ｇ、油状物質）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶離液：酢酸エチル：酢酸＝９５：５、体積比）し、溶出液を減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮してアモルファス状の薄黄色物質を得た。酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで再結晶し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（トランス体）の薄黄色結晶を得た（７．０ｇ、約５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）．
［合成例３］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
参考例２と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（２．００ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。溶液にピリジン（１．４８ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた後に、アセチルクロリド（０．９７ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で４時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、トランス体の比率が約７５％であった）を薄茶色油状物質として得た（２．０２ｇ）。
［合成例４］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
ピリジンの代わりにＮ−メチルモルホリン（２．０１ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を使用した以外は、合成例３と同様の操作により、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、トランス体の比率が約８０％であった）を薄茶色油状物質として得た（１．９３ｇ）。
［合成例５］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
ピリジンの代わりにジイソプロピルエチルアミンを使用した以外は、合成例３と同様の操作により、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、トランス体の比率が約９０％であった）を橙黄色油状物質として得た。
［合成例６］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
ピリジンの代わりに炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を使用し、４時間の撹拌を１６時間とした以外は、合成例３と同様の操作により、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４７：５３であった）を無色油状物質として得た（０．８９５ｇ）。
［合成例７］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
５％クエン酸水の代わりに２Ｎ ＨＣｌを使用した以外は、合成例６と同様の操作により、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを薄黄色油状物質として得た。本油状物質にｎ−ヘキサンを加えて減圧濃縮し、更にｎ−ヘキサンを加えると固化した。固体を濾取し減圧乾燥して結晶のＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約５０：５０であった）を得た（２２．３３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ：ｔｒａｎｓ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２８，１１．８Ｈｚ），４．１６−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ）．
ｃｉｓ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１２．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７９，１２．２Ｈｚ），４．３３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，６．７８Ｈｚ）．
［合成例８］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
参考例２と同様の方法でＤ−システインから合成した２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを使用した以外は、合成例７と同様の方法により、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４３：５７であった）を得た。
［合成例９］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
参考例２と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。溶液に無水酢酸（１．２９ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを加え減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。水を加え撹拌した後にデカンテーションで水を除き、減圧濃縮した。酢酸エチル及びｎ−ヘキサンを加えて固化した。濾取した固体を減圧乾燥してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（トランス体）を得た（０．５６ｇ）。
［合成例１０］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（１００ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．０７に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７６ｍｌ、６８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて３．５時間撹拌し、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１５９ｍｌ、１１４１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６１ｍｌ、８５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を４時間加熱還流し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９５：５であった）。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを２．５に調整した。水層を分離後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を９００ｇ濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体（ＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約９９％であった）の結晶を得た（８４ｇ、収率５７％）。得られた結晶の融点をElectrothermal社 デジタル式融点測定装置 IA9100にて測定したところ、１３８℃〜１４１℃であった。
［合成例１１］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
Ｄ−システイン塩酸塩一水和物（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解後、６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．１３に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７．６ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて４．５時間撹拌し、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物をＮＭＲで確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を加え洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１６ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６．１ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を３時間加熱還流し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物をＮＭＲで確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９７：３であった）。反応終了後、水（３０ｍｌ）を加え、さらに５．７Ｍ ＨＣｌを加え、ｐＨを０．９に調整した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を１５７ｇ濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝１．５／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体（ＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約９９％であった）の結晶を得た（１０．７ｇ、収率７１％）。
合成例１０、１１および下記合成例４１におけるＨＰＬＣ分析条件
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ（粒子径５μｍ、細孔径１２ｍｍ、内径６．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
溶離液；５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）：ＭｅＯＨ＝６０：４０
流速；１．０ｍＬ／分
カラム温度；４０℃
注入量；１０μＬ
保持時間（分）；ＣＰ２Ｅｔ（シス体）：９．０、ＣＰ２Ｅｔ（トランス体）：８．６、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ（シス体）：７．５、（トランス体）：９．２
［合成例１２］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル Ｎａ塩
合成例１と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルの粗製物（２．０１ｇ、油状物質）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＮａＯＨ（１．５４ｍｌ、約６．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後に減圧濃縮し、アモルファス状物質を得た。これを更に減圧乾燥してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのＮａ塩（トランス体）を薄黄色粉末として得た（１．９５ｇ、約８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ；１．１７（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ）．
［合成例１３］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（Ｎ−アセチル−システイニルピルビン酸；以下、Ｎ−Ａｃ−ＣＰと略記する場合がある。）
合成例１と同様の操作により得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをメタノール（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１８２．４ｍｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下に、反応液を１００℃で４時間、８０℃で一夜攪拌しながら加熱した。反応液を放冷して室温にした後に、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲ１２０Ｂ Ｈ ＡＧ（約２５０ｇ）を加えて溶液のｐＨを１〜２になるように調整した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後に白色結晶を濾取して、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（トランス体）を得た（１５．９９ｇ、７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．０．
［合成例１４］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸 ２Ｎａ塩
合成例１３と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルの粗製物（１０．１９ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＮａＯＨを加え、アルゴン雰囲気下に攪拌し、エタノールを加え、薄黄色固体を得た。得られた固体を濾取して、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸 ２Ｎａ塩（トランス体）を結晶として得た（９．０９ｇ、約７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
［合成例１５］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸
ＤＬ−システインから参考例２と同様の方法で合成した２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを用いて合成例１３と同様の操作によりＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（トランス体）を７０％の収率で白色固体として得た。
［合成例１６］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸
参考例１と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（２０ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４０ｍｌ、４１８．３ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、５％クエン酸水（２００ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌した後に、濃塩酸（２ｍｌ）を加えて、７０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過してタール状の物質を除去した後に、濾液を減圧濃縮によって約１００ｍｌにした。この反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（１６．３ｇ）をアモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質に水を加えて再結晶させ、減圧乾燥してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（シス体）を白色固体として得た（５．３ｇ、２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ；１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０４，１２．００Ｈｚ），３．６１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３０，１２．００Ｈｚ)，５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２４，１．０４）．；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．０．
［合成例１７］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸
ＤＬ−システインから参考例１と同様の方法で合成した２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を用いて合成例１６と同様の操作によりＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（シス体）を４４％の収率でアモルファス状物質として得た。
［合成例１８］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物
参考例１と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．０ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物（２．１２ｇ）をアモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物（シス体）を白色固体として得た（１．２ｇ、５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ；１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８４，１２．６４Ｈｚ），３．８６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７６，１２．６４Ｈｚ)，４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９２，５．７２）．
［合成例１９］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル
合成例１と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、エタノール（０．４０ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、０．１４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル相を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル（トランス体）を薄茶色油状物質として得た（０．６９ｇ、４１．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５２，１１．６８Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１１．６４Ｈｚ），４．１２−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ）．
［合成例２０］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチル−４−イソプロピルエステル
合成例１と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、イソプロパノール（０．５３ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、１．３２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチル−４−イソプロピルエステル（トランス体）を薄茶色油状物質として得た（０．６８ｇ、３９．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．１２−１．１７（９Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．４Ｈｚ），４．１４−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
［合成例２１］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
参考例２と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、１．３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液にＤＭＡＰ（０．３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、更に６時間、室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約５０：５０であった）を薄黄色油状物質として得た（１．００ｇ、６２．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２４−１．３２（９Ｈ，ｍ），１．９７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．０５（１．５Ｈ，ｓ），３．２６−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．９０（１Ｈ，ｍ）．
［合成例２２］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル−４−グリシンエチルエステルアミド
合成例１と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（０．２００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に保った。この溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩（０．１０７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ハイドレート、０．１１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１６１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、０℃から徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル−４−グリシンエチルエステルアミド（トランス体）を白色固体として得た（０．２１１ｇ、８０．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；１．２２−１．３２（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９６，１１．８８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），４．１５−４．２６（４Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［合成例２３］
Ｎ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
参考例２と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをトリエチルアミン存在下にデカノイルクロリドでアシル化し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（トランス体）を白色結晶として得た（９１．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．１９−１．３３（１２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５８(１Ｈ,ｄｄ，Ｊ＝６．２６，１１．７Ｈｚ)，４．１８−４．２４（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ）．
［合成例２４］
Ｎ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸
合成例２３と同様の方法で得られたＮ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを水酸化ナトリウム（水−エタノール溶媒）で加水分解して、Ｎ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（トランス体）を白色結晶として得た（５５．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．２４−１．４０（１２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６２(１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝６．２３，１１．９Ｈｚ)，５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）．
［合成例２５］
Ｎ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル
合成例２３と同様の方法で得られたＮ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをエタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰ（ジクロロメタン溶媒）でエチルエステル化し、Ｎ−デカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル（トランス体）を黄色油状物質として得た（７５．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．２６−１．３６（１２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．３６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５３，１１．６Ｈｚ)，３．５１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２０，１１．６Ｈｚ)，４．１７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ)．
［合成例２６］
Ｎ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
参考例２と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをトリエチルアミン存在下にヘキサデカノイルクロリドでアシル化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（トランス体）を白色結晶として得た（６３．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ）：δ；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．２７−１．３６（２７Ｈｚ，ｍ），１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２７，１１．８Ｈｚ)，４．１８−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ）．
［合成例２７］
Ｎ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸
合成例２６と同様の方法で得られたＮ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを水酸化ナトリウム（水−エタノール溶媒）で加水分解し、Ｎ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（トランス体）を白色固体として得た（８６．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ=６．８６Ｈｚ），１．２３−１．２９（２４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ=１１．２Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ=６．１２，１１．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ）．
［合成例２８］
Ｎ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル
合成例２６と同様の方法で得られたＮ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをエタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰ（ジクロロメタン溶媒）でエチルエステル化し、Ｎ−ヘキサデカノイル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル（トランス体）を無色油状物質として得た（１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ=６．８６Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．０７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１３Ｈｚ），１．２１−１．３４（２４Ｈ，ｍ），１．５９−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=０．４５，１１．６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=６．１９，１１．６Ｈｚ），４．１６−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ=５．８２Ｈｚ）．
［合成例２９］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−メチルエステル
参考例２と同様にしてＬ−システインおよびピルビン酸メチルエステルからＬ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−メチルエステルを合成し、炭酸カリウム存在下にアセチルクロリドでアセチル化して、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−メチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４４：５６であった）を白色固体として得た（８０．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１．７５（３Ｈ，ｓ），２.０３（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８５，１１．７Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０４，１１.６Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９５６，５．７４Ｈｚ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：ｔｒａｎｓ：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７４，１２．２Ｈｚ），３.７６（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ）．
ｃｉｓ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=１．６８，１２．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７４，１２．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，６．６４Ｈｚ）．
［合成例３０］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチル−４−メチルエステル
合成例７と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをメタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰでメチルエステル化し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチル−４−メチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４０：６０であった）を無色油状物質として得た（８８．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５５８，１１．７Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１９，１１．７Ｈｚ），４．１７−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ）．
ｃｉｓ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０３，１１．８Ｈｚ），３.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７８，１１．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７７，６．００Ｈｚ）．
［合成例３１］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル−４−グリシンメチルエステルアミド
合成例７と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルおよびグリシンメチルエステル塩酸塩を、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏおよびトリエチルアミンを用いて縮合し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル−４−グリシンメチルエステルアミド（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約５２：４８であった）を薄黄色油状物質として得た（９３．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１.３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０９，１２．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.０３，１２．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１４−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０２，７．００Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｓ）．
ｃｉｓ：１.３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２.２１（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９７，１１．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１４−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｓ）．
［合成例３２］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル−４−アラニンメチルエステルアミド
合成例７と同様の方法で得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルおよびＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏおよびトリエチルアミンを用いて縮合し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル−４−グリシンメチルエステルアミド（ＮＭＲで確認したところ、シス体：トランス体の比率が約４９：５１であった）を薄黄色油状物質として得た（１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；ｔｒａｎｓ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８８，１２．２Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９５，１２．２Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８１，６．８９Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｓ）．
ｃｉｓ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３６），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９３，１１．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｓ）．
［合成例３３］
Ｎ−アセチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
Ｌ−システイン（６０．４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびエチルグリオキシレート（ポリマー状、４７％トルエン溶液、５０．９ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を水（１５０ｍｌ）に加え、室温で５０時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、析出した固体を濾過して集めた。得られた白色固体（約４０ｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁させ、スラリー状態で１６時間撹拌した。白色結晶を濾過して集め、減圧乾燥してチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを白色固体として得た（３０．０８ｇ）。
チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．０２ｍｌ、７．３３ｍｍｏｌ）存在下にアセチルクロリド（０．５２ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）でアシル化し、Ｎ−アセチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約３７：６３であった）をアモルファス状の固体として得た（１．１９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５１，１２．０Ｈｚ），４．１９−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４１２，１２．２Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１８，１２．３Ｈｚ），４．１９−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３４］
Ｎ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
合成例３３と同様の方法で得られたＮ−アセチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをトリエチルアミン存在下、デカノイルクロリドでアシル化して、Ｎ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約４６：５４であった）を白色結晶として得た（６１．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：０．８８（３Ｈ，ｔ，７．１４Ｈｚ），１．２６−１．３４(１２Ｈ，ｍ)，１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），１．６６−１．６１（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５２，１２．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：０．８８（３Ｈ，ｔ，７．１４Ｈｚ），１．２６−１．３４（１２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），１．６１−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１３，１２．２Ｈｚ），４．２５−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３５］
Ｎ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸
合成例３４と同様の方法で得られたＮ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを水酸化ナトリウム（水−エタノール溶媒）で加水分解し、Ｎ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約２４：７６であった）を白色固体として得た（７９．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：０．８６（３Ｈ，ｔ，６．８４Ｈｚ），１．２０−１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９１，１１．８Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：０．８６（３Ｈ，ｔ，６．８４Ｈｚ），１．２０−１．３２（１２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９２０，５．８２Ｈｚ），２．１１−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３６］
Ｎ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル
合成例３４と同様の方法で得られたＮ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをエタノール、ＥＤＣＩ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰでエチルエステル化し、Ｎ−デカノイルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジエチルエステル（２種の立体異性体の比率が約２１：７９であった）を黄色ワックス状物質として得た（８２．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：０．８７（３Ｈ，ｔ，６．８８Ｈｚ），１．２５−１．３３（１８Ｈ，ｍ），１．６３−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６４０，１１．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１１．８Ｈｚ），４．１８−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：０．８７（３Ｈ，ｔ，６．８８Ｈｚ），１．２５−１．３３（１８Ｈ，ｍ），１．６３−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７８０，１２．２Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２２，１２．２Ｈｚ），４．２５−４．２９（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３７］
Ｎ−アセチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジメチルエステル
Ｌ−システインおよびグリオキシル酸（水溶液）から合成したチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（１．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（２２．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮した後にエーテルを加えて結晶をろ取し、結晶を更にエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジメチルエステル塩酸塩を結晶として得た（１．２９ｇ、９４．０％）。
チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）存在下に、アセチルクロリド（０．２２ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ）でアシル化し、Ｎ−アセチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２，４−ジメチルエステル（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約４９：５１であった）を薄黄色の油状物質として得た（０．４２ｇ、８３．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０２，１１．５Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６２，１１．５Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６４，７．００Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：５．３６（１Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１８，１１．５Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１１．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）．
［合成例３８］
Ｎ−アセチル−２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］チアゾリジン−４−カルボン酸
Ｌ−システイン塩酸塩（８．００ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、ピリドキサール塩酸塩（８．８０ｇ、４３．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（７．６０ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）とエタノール（１２０ｍｌ）の混合溶媒に加え、−２０℃で２日間保存した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］チアゾリジン−４−カルボン酸を薄黄色固体として得た（１０．７３ｇ）。
水（１．０６ｍｌ）に２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］チアゾリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．０６ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（５ｍｌ×３）を加えて減圧濃縮して、Ｎ−アセチル−２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］チアゾリジン−４−カルボン酸をアモルファス状の固体として得た（０．６４ｇ）。
上記固体（７５ｍｇ）にエーテルを加えてしばらく撹拌し、沈殿物を濾取、減圧乾燥して、粉末のＮ−アセチル−２−［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−４−イル］チアゾリジン−４−カルボン酸（ＮＭＲで確認したところ、２種の立体異性体の比率が約１９：８１であった）（５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ；異性体Ａ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４９，１０．６Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１０．７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７４，１５．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，６．５１Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１０．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１０．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８０，１３．１Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
［合成例３９］
Ｎ−アセチル−２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下で、Ｌ−システイン（２．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｄ−ガラクトース（３．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を水（３４０ｍｌ）に加え、溶液を６５℃で１時間加熱した。室温で２時間静置した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥して２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸（４．７０ｇ）を白色結晶として得た。
アルゴン雰囲気下で、ピリジン（２８ｍｌ、３４６ｍｍｏｌ）を０℃に保ち、無水酢酸（２０ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）および２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノール（２０ｍｌ）を加えて撹拌すると固体が析出した。固体を濾取し、減圧乾燥して、８−アセチル−４−［１，２，３，４−テトラキス（アセトキシ）ブチル］−３−オキサ−６−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンを白色結晶として得た（２．４９ｇ）。
得られた白色結晶（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。メタノールおよび水を加え、撹拌し、沈殿物を濾取して減圧乾燥し、Ｎ−アセチル−２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸メチルエステルを白色結晶として得た（６２７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ；２．２３（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１１．７２Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１２．３６Ｈｚ），３．６１−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１，［Ｍ＋Ｎａ]＋＝３６２．０．
［合成例４０］
Ｎ−アセチル−２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸
合成例３９の中間体として得られた８−アセチル−４−［１，２，３，４−テトラキス（アセトキシ）ブチル］−３−オキサ−６−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（２０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（０．８４ｍｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した後、アンバーライトＩＲ１２０Ｂ Ｈ ＡＧを加え、反応液をｐＨ３に調整した。アンバーライトＩＲ１２０Ｂ Ｈ ＡＧを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。少量のメタノールを加え、エーテルを加えて結晶を析出させた。結晶を濾取し、減圧乾燥して、Ｎ−アセチル−２−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）チアゾリジン−４−カルボン酸を白色結晶として得た（７０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ；２．２２（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ），３．３９−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４８．０，［Ｍ−Ｈ］−＝３２３．９．
［合成例４１］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル
参考例２と同様の方法で得られたＬ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（２．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に保った。反応液に炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた後に、アセチルクロリド（０．９７ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で１６時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。ジクロロメタン層を水（１０ｍｌ×２）及び飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、無色油状物質を得た。油状物に少量のｎ−ヘキサンを加えたところ全体が固化したので、結晶をろ取してｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥してＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ＨＰＬＣで確認したところ、シス体：トランス体の比率が９６：４であった。）を無色結晶として得た（０．８４７ｇ）。得られた結晶の融点をElectrothermal社 デジタル式融点測定装置 IA9100にて測定したところ、１０１℃〜１０５℃であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ：ｃｉｓ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１２．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７９，１２．２Ｈｚ），４．３３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，６．７８Ｈｚ）．
［比較合成例１］非特許文献１に記載の方法に準じた、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の合成
無水酢酸（４．５ｍｌ、４７．１ｍｍｏｌ）を０℃に保ち、参考例１と同様の方法で得られた２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８ｍｌ、４７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）を加えた後に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣の１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のシス体、トランス体及びＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物の混合物であることが判明した。
［試験例１］７０℃における経時的安定性試験
合成例１で得られたＮ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ、合成例１３で得られたＮ−Ａｃ−ＣＰを用いて、ｐＨ４、５、６および７、かつ７０℃において２５ｍＭリン酸緩衝液中の経時的安定性試験を行った。試験は４日間行った。その結果を図１〜４に示す。比較対象として参考例１で得られたＣＰ、および参考例２で得られたＣＰ２Ｅｔを用いた。また、本経時的安定性試験には、ＨＰＬＣ；（ポンプ）ＨＩＴＡＣＨＩ Ｌ−７１００、（オートサンプラー）ＨＩＴＡＣＨＩ Ｌ−２２００、（検出器）ＨＩＴＡＣＨＩ Ｌ−４０００を用いた。
７０℃における経時的安定性試験の指標としては、安定性試験開始０日後の対象物質のＨＰＬＣチャートにおける面積値に対する、経時変化後の対象物質の面積値を％で算出し残存率とした。
ＨＰＬＣ分析条件
条件−１
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径３μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；４ｍＬ／Ｌ リン酸水溶液：メタノール＝３：１（ｖ／ｖ）
流速；０．８ｍＬ／分
カラム温度；５０℃
サンプル濃度；１００ｍｇ／ｄＬ
注入量；２０μＬ
保持時間（分）；ＣＰ：４．６，４．８（ジアステレオマー混合物）、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ：８．０
条件−２
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（Ｈｉｇｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅタイプ、ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径３μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；Ａ：０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）、Ｂ：ＭｅＯＨ
グラジエント条件；０〜５分：Ａ＝１００，〜２５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０，〜３５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０、〜４０分：Ａ＝１００、〜４５分：Ａ＝１００
流速；０．８ｍＬ／分
カラム温度；３０℃
サンプル濃度；２５〜５０ｍｇ／ｄＬ
注入量；２０μＬ
保持時間（分）；Ｎ−Ａｃ−ＣＰ：２１．７、ＣＰ２Ｅｔ：２９．６，２９．８（ジアステレオマー混合物）、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ：３１．２
図１〜４から、本発明のシステイン誘導体（Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ）は、ＣＰおよびＣＰ２Ｅｔよりも良好な保存安定性を示すことが分かり、化粧品用途等での実用化のレベルに達する非常に有用な化合物であることが分かった。
［試験例２］７０℃における経時的安定性試験
合成例７で得られたＮ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔのシス体−トランス体の約１：１混合物（２０ｍｇ／２０ｍｌ）を用いて、ｐＨ４，５，６および７、かつ７０℃において２５ｍＭリン酸緩衝液中の経時的安定性試験を、試験例１と同様の方法で行った。試験は５日間行った。７０℃における経時的安定性試験の指標としては、安定性試験開始０日後の対象物質のＨＰＬＣチャートにおける面積値に対する、５日後の対象物質の面積値を％で算出し残存率とした。結果を表１に示す。
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（Ｈｉｇｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅタイプ、ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径３μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；Ａ：０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２に調整）、Ｂ：ＭｅＯＨ
グラジエント条件；０〜５分：Ａ＝１００，〜２５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０，〜３５分：Ａ：Ｂ＝５０：５０、〜４０分：Ａ＝１００、〜４５分：Ａ＝１００
流速；０．８ｍＬ／分
カラム温度；３０℃
サンプル濃度；２５〜５０ｍｇ／ｄＬ
注入量；２０μＬ
保持時間（分）；Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ（シス体）:３１．９、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ（トランス体）:３３．９
表１から、本発明のシステイン誘導体であるＮ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔは、シス体およびトランス体のいずれも良好な保存安定性を示すことが分かった。また、シス体とトランス体を比較すると、トランス体のほうが、特に酸性条件（特に、ｐＨ５以下）下において、より安定性に優れていることがわかった。
［試験例３］臭気試験
合成例１０、３３および３７のシステイン誘導体、参考例１で得られたＣＰ、および参考例２で得られたＣＰ２Ｅｔの１重量％水溶液（ｐＨ４または７）を作成し、密閉して、７０℃恒温槽にて４日間または６日間保存した。恒温槽から出した直後の各サンプルについて、６名のパネラーが臭いを嗅ぎ、以下の基準で評価した。
３点：硫黄臭が全く感じられない
２点：硫黄臭がかすかに感じられる
１点：硫黄臭が感じられる
０点：硫黄臭が強くする
６名の結果を合計し、合計点が、１５点以上を◎、１０点以上１５点未満を○、５点以上１０点未満を△、０点以上５点未満を×として評価した。結果を表２に示す。
本発明のシステイン誘導体は、ＣＰおよびＣＰ２Ｅｔよりも臭気が少なく、かつ分解による硫黄臭が少ないことから良好な保存安定性を示すことが分かり、化粧品用途等での実用化のレベルに達する非常に有用な化合物であることが分かった。
［試験例４］黒色メラニン産生抑制試験
Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエントになった細胞を、トリプシンにて剥がし、９６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞がプレートに接着後、各評価サンプル（コントロール（サンプル添加なし）、各合成例のシステイン誘導体）を所定評価濃度（１０ｍＭからサンプルに応じて希釈）を添加したＤＭＥＭと培地交換し、３日間培養した。プレートシェーカーにて９６ウェルプレートを５分間震とうし、４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロール（サンプル添加なし）の測定値（吸光度）を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の吸光度を相対％にすることにより、コントロール中の黒色メラニン量を１００％とした場合の、各サンプルの黒色メラニン産生を５０％抑制するために必要な濃度を、５０％メラニン産生抑制濃度として算出した。結果を表３に示す。
尚、本黒色メラニン産生抑制試験にて使用したマイクロプレートリーダーは、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー、ＢＩＯＲＡＤ社製である。
本発明のシステイン誘導体は、細胞から放出される黒色メラニン量を抑制する効果を有することが分かった。
 産業上の実施可能性
本発明のシステイン誘導体は、安定性に優れ、臭気が少なく、かつ十分な黒色メラニン産生抑制効果を有することが判明した。これによりこれまでのＬ−システイン誘導体よりもさらに安定性の良く、かつ臭気が少ない美白剤、しみの改善剤または治療剤、およびしわの改善剤または治療剤を提供することが可能となり、ならびに、これらを含有する長期保存安定性に優れた化粧料または皮膚外用剤を提供することが可能となった。
本出願は日本で出願された特願２０１０−１２３１６９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (14)

  1. 下記一般式：
    ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
  2. システイン誘導体が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、請求項１記載の化粧料。
  3. システイン誘導体が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のトランス体、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される１種または２種以上である、請求項１記載の化粧料。
  4. 下記一般式：
    ［式中、
    Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示し；
    Ｄは、
    （１）(i)水酸基、および
    (ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
    から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
    （２）水酸基で置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｚ’は、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｗ’は、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
  5. 下記一般式：
    ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。
  6. 下記一般式：
    ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物を除く。）またはその塩。
  7. 下記一般式：
    ［式中、
    Ｘ’は、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示し；
    Ｄは、
    （１）(i)水酸基、および
    (ii)水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
    から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または
    （２）水酸基で置換されたＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｚ’は、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｗ’は、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩。
  8. Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体、またはその塩。
  9. 結晶の形態である、請求項８記載のトランス体。
  10. 融点が１３８℃〜１４１℃である、請求項９記載のトランス体。
  11. 一般式（ＩＶ）：
    ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
    Ｚは水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。］
    で表される化合物を一般式（Ｖ）：
    ［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表される化合物、または一般式（Ｖ’）：
    ［式中、Ｗは上記と同意義を示す。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
    ［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
    で表されるシステイン誘導体（ただし、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸無水物を除く。）を製造する方法。
  12. 一般式（ＩＶ’）：
    ［式中、Ｙ’’はＣ１−２２アルコキシ基を示し；Ｚ’’はＣ１−２２アルキル基を示す。］
    で表される化合物を、有機塩基の存在下に一般式（Ｖ）：
    ［式中、Ａはハロゲン原子を示し；ＷはＣ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表される化合物と反応させるか、または塩基の非存在下に一般式（Ｖ’）：
    ［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ’）：
    ［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩のトランス体を選択的に製造する方法。
  13. 下記一般式：
    ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する黒色メラニン産生抑制剤。
  14. 下記一般式：
    ［式中、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ１、ＮＨＲ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）、またはアミノ酸残基（当該アミノ酸残基中のカルボキシル基がＣ １−２２ アルコキシ基でエステル化もしくはＣ １−２２ アルキルアミノ基でアミド化されていてもよい）を示すか、あるいは、ＸとＹが一緒になって−Ｏ−を形成してもよく；
    Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し；
    Ｗは、Ｃ１−２２アルキル基、Ｃ１−２２アルコキシ基またはＣ１−２２アルキルアミノ基を示す。］
    で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有するしみの改善剤または治療剤。
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