JPWO2013081147A1

JPWO2013081147A1 - 美白化粧料

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Publication number: JPWO2013081147A1
Application number: JP2013547255A
Authority: JP
Inventors: 瀧野　嘉延; 嘉延瀧野; 冬美恵大倉; 愼二黒田
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2015-04-27
Anticipated expiration: 2032-11-30
Also published as: KR20140105799A; US9308157B2; EP2786741A4; EP2786741A1; US20140271510A1; WO2013081147A1; JP5994790B2; KR101628589B1; CN104080438B; CN104080438A; EP2786741B1

Abstract

美白効果（しみの予防、除去を含む）に優れ、安全性の高い化粧料を提供する。また、優れたメラニン産生抑制剤を提供する。
（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：

［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有する化粧料またはメラニン産生抑制剤。

Description

本発明は、（Ａ）特定のシステイン誘導体またはその塩および（Ｂ）特定の美白剤を含有する化粧料に関する。

従来、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つために、コウジ酸、アルブチン、ルシノール、エラグ酸等さまざまな美白剤を配合した美白化粧料が提案されている。しかし、これらの物質を多量に配合すると使用感や安全性において問題を生じる場合があり、必ずしも十分な効果を期待できる濃度で配合することができなかった。

一方、特許文献１には、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸をエステル化して得られるシステイン誘導体またはその塩が美白剤等として有用である旨が記載されている。さらに、特許文献２には、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸またはその誘導体に美白作用があることが記載されている。しかしながら、これらの誘導体は、分解されやすく安定性において十分ではないため、実用化には至っていなかった。なお本発明の特定のシステイン誘導体については、記載されていない。

特開２００９−２２７６６０号公報特開２０１０−１２３９号公報

本発明の課題は、美白効果に優れた化粧料を提供することである。
また、本発明の課題は、安定性および安全性の高いメラニン産生抑制用組成物（メラニン産生抑制剤）を提供することである。

鋭意研究した結果、安定性および安全性の高い特定のシステイン誘導体と美白剤を併用することにより、特に美白効果に優れることを見出したこと、また特定のシステイン誘導体と美白剤を併用すると、相乗的にメラニン産生抑制効果が向上し、驚くべきことに、細胞生存率も改善することができることを見出したことによって本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。

［１］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有する化粧料。
［２］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、上記［１］記載の化粧料。
［３］（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α−リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である上記［１］または［２］に記載の化粧料。
［４］（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４−メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、およびルシノールから選択される１種以上である上記［１］または［２］に記載の化粧料。
［５］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がコウジ酸である上記［１］記載の化粧料。
［６］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がトラネキサム酸である上記［１］記載の化粧料。
［７］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がカミツレエキスである上記［１］記載の化粧料。
［８］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がアルブチンである上記［１］記載の化粧料。
［９］（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜５０００／１（ｇ／ｇ）である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化粧料。
［１０］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化粧料。
［１１］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化粧料。
［１２］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有するメラニン産生抑制剤。
［１３］（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１４］（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α−リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である上記［１２］または［１３］に記載のメラニン産生抑制剤。
［１５］（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４−メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、およびルシノールから選択される１種以上である上記［１２］〜［１４］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［１６］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がコウジ酸である上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１７］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がトラネキサム酸である上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１８］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がカミツレエキスである上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［１９］（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がアルブチンである上記［１２］記載のメラニン産生抑制剤。
［２０］（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜５０００／１（ｇ／ｇ）である上記［１２］〜［１９］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［２１］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である上記［１２］〜［２０］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［２２］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、上記［１２］〜［２０］のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
［２３］（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有する医薬外用剤。

本発明により、安定性および安全性が高いメラニン産生抑制剤が提供され、延いては美白効果等に優れ、安全性の高い化粧料を提供することができる。

本発明は、（Ａ）特定のシステイン誘導体またはその塩および（Ｂ）特定の美白剤を含有する化粧料である。また、本発明は、（Ａ）および（Ｂ）を含有するメラニン産生抑制剤であり、これは化粧料（医薬部外品を含む）、また医薬外用剤等として適用可能である。

［（Ａ）システイン誘導体］
本発明のシステイン誘導体は一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩である。

［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）、であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］

本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「Ｃ_１−２２アルキル基」とは、炭素数１〜２２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、ベヘニル基等が挙げられる。
「Ｃ_１−１６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

「Ｃ_１−２２アルコキシ基」とは、上記「Ｃ_１−２２アルキル基」で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、ヘンエイコシルオキシ基、ドコシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

「Ｃ_１−２２アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ_１−２２アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデシルアミノ基、オクタデシルアミノ基、ノナデシルアミノ基、エイコシルアミノ基、ヘンエイコシルアミノ基、ドコシルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。

Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）である。

Ｒ^１またはＲ^２で示される「Ｃ_１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。

Ｘは、好ましくはＯＲ^１（式中、Ｒ^１は前記と同意義を示す。）であり；より好ましくはＯＲ^１’（式中、Ｒ^１’は水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）であり；さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。

Ｙは、好ましくはＯＲ^１（式中、Ｒ^１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ^１’（式中、Ｒ^１’は前記と同意義を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。

Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。
Ｚで示される「Ｃ_１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｚは、好ましくは水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。

Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。
Ｗで示される「Ｃ_１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ_１−１６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ノニル基、ペンタデシル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｗで示される「Ｃ_１−２２アルコキシ基」としては、好ましくはＣ_１−６アルコキシ基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
Ｗで示される「Ｃ_１−２２アルキルアミノ基」としては、好ましくはＣ_１−６アルキルアミノ基である。

Ｗは、好ましくはＣ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ_１−１６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、ノニル基、ペンタデシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、具体的には、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルが好ましく、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルがより好ましい。

本発明のシステイン誘導体には、チアゾリジン環の２位と４位の不斉炭素原子に基づいて、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体、（２Ｒ，４Ｓ）体および（２Ｓ，４Ｒ）体が存在するが、これらすべての異性体及びその混合物のいずれもが本発明のシステイン誘導体に包含されるものとする。本明細書中、（２Ｒ，４Ｒ）体、（２Ｓ，４Ｓ）体またはその混合物をシス（ｃｉｓ）体と称し、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、またはその混合物をトランス（ｔｒａｎｓ）体と称する場合がある。

本発明のシステイン誘導体としては、安定性の観点から、トランス体が好ましい。特に、本発明のシステイン誘導体のトランス体は、酸性条件（例、ｐＨ５以下（好ましくは、ｐＨ４以下））下での保存安定性に優れているため、かかるｐＨを呈する美白剤等の化粧料に配合する場合に、大変有用である。
本発明のシステイン誘導体としては、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、またはその混合物が好ましく、より好ましくは、（２Ｓ，４Ｒ）体である。

本発明のシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、銀塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン、アミノ酸（アルギニン、リジン等）等との塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、本発明のシステイン誘導体と、無機塩基または有機塩基とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。

本発明のシステイン誘導体およびその塩は、黒色メラニン産生抑制作用を有するので、それ自体が美白効果を有し、黒色メラニン産生抑制剤、美白剤、または、しみの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。本発明にいう美白剤は、しみの予防剤、治療剤を含む概念である。これらの用途は、本発明のシステイン誘導体が、安定な剤形を呈する一方で、皮膚吸収を経て、作用部位においてアシラーゼなどの酵素によって、比較的速やかにシステインへと分解される性質を利用したものである。皮膚中に存在するヒト色素細胞（メラノサイト）内では、Ｌ−システインやＬ−チロシンを利用してメラニンの産生を行っている。メラニン合成時に黒色メラニンの原料であるＬ−チロシンをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が促進され、皮膚は黒くなる。一方、メラニン合成時にＬ−システインをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が抑制され、皮膚は黄色に近づく。従って、メラニン合成時にＬ−システインを供給することにより黒色メラニンの生成が抑制される。

本発明に関して、前記システイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１．０重量％が特に好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲内とする。

本発明に関して、前記システイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１２重量％が更に一層好ましく、１０重量％が殊更好ましく、５重量％が特に好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲内とする。

上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体（以下、システイン誘導体（Ｉ）と略記する場合がある。）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。

システイン誘導体（Ｉ）の前駆体となる化合物（ＩＶ）を以下のステップ１により合成し、その後ステップ２によりシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。化合物（ＩＶ）は必要に応じて精製しても良いし、しなくても良い。

ステップ１
システイン、または、あらかじめシステインをエステル化もしくはアミド化して得た一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記し、他の式で表される化合物についても同様である。）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて環構築し、化合物（ＩＶ）を得る方法

（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）は、水またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを５〜２４時間反応させることによって得られる。化合物（ＩＩ）の内、システインエチルエステルは例えば、システインをエチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下、室温で５〜２４時間程度反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩ）の内、システインアミドは保護システインとアミンをＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）のような脱水縮合剤の存在下、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、室温で５〜２４時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。

ステップ２

（式中、Ａはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）を溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させて、システイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。
化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜４．０モルである。反応温度は、−１０〜１００℃であり、好ましくは０〜９０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間であり、好ましくは３時間〜２０時間である。
更にこれをエステル化、アミド化、加水分解または酸無水物化などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。

［（Ｂ）美白剤］
本発明の（Ｂ）成分である美白剤としては、例えば、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α−リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上が挙げられる。

ハイドロキノンおよびその誘導体としては、ハイドロキノン、アルブチン、ハイドロキノン配糖体が好ましく用いられ、例えば、ハイドロキノン−α−Ｄ−グルコース、ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコース、ハイドロキノン−α−Ｌ−グルコース、ハイドロキノン−β−Ｌ−グルコース、ハイドロキノン−α−Ｄ−ガラクトース、ハイドロキノン−β−Ｄ−ガラクトース、ハイドロキノン−α−Ｌ−ガラクトース、ハイドロキノン−β−Ｌ−ガラクトース等の六炭糖配糖体；ハイドロキノン−α−Ｄ−リボース、ハイドロキノン−β−Ｄ−リボース、ハイドロキノン−α−Ｌ−リボース、ハイドロキノン−β−Ｌ−リボース、ハイドロキノン−α−Ｄ−アラビノース、ハイドロキノン−β−Ｄ−アラビノース、ハイドロキノン−α−Ｌ−アラビノース、ハイドロキノン−β−Ｌ−アラビノース等の五炭糖配糖体；ハイドロキノン−α−Ｄ−グルコサミン、ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコサミン、ハイドロキノン−α−Ｌ−グルコサミン、ハイドロキノン−β−Ｌ−グルコサミン、ハイドロキノン−α−Ｄ−ガラクトサミン、ハイドロキノン−β−Ｄ−ガラクトサミン、ハイドロキノン−α−Ｌ−ガラクトサミン、ハイドロキノン−β−Ｌ−ガラクトサミン等のアミノ糖配糖体；ハイドロキノン−α−Ｄ−グルクロン酸、ハイドロキノン−β−Ｄ−グルクロン酸、ハイドロキノン−α−Ｌ−グルクロン酸、ハイドロキノン−β−Ｌ−グルクロン酸、ハイドロキノン−α−Ｄ−ガラクツロン酸、ハイドロキノン−β−Ｄ−ガラクツロン酸、ハイドロキノン−α−Ｌ−ガラクツロン酸、ハイドロキノン−β−Ｌ−ガラクツロン酸等のウロン酸配糖体等を挙げることができる。

アスコルビン酸およびその誘導体としては、例えば、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸エステル類；Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸−５−グルコシドなどのＬ−アスコルビン酸グルコシド類；３−Ｏ−アスコルビン酸エチルエーテル、３−Ｏ−アスコルビン酸セチルエーテルなどのＬ−アスコルビン酸エーテル類等を挙げることができる。これらは塩の形態でもよい。塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；メチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、アルカノールアミン塩等のアンモニウム塩；および塩基性有機物塩等が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、トリエタノールアミン塩などの各塩が例示される。

コウジ酸およびその誘導体としては、例えば、コウジ酸およびコウジ酸ジパルミテート等が挙げられる。

ニコチン酸誘導体としては、例えば、ニコチン酸アミド等が挙げられる。

セロトニン誘導体としては、例えば、クマロイルセロトニンおよびフェルロイルセロトニン等が挙げられる。

サリチル酸誘導体としては、例えば、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸およびその塩などが挙げられる。

美白効果を有するエキスとしては、例えば、杏エキス、小麦胚芽エキス、アセロラエキス、リンドウエキス、厚葉岩白菜エキス、油溶性甘草エキス、サイシンエキス、亜麻仁エキス、オランダカラシエキス、芍薬エキス、当帰エキス、ワレモコウエキス、マロニエ樹皮エキス、イブキトラノオエキス、クララエキス、オウゴンエキス、イタドリエキス、ラズベリーエキス（ラズベリーケトングルコシド）、白樺エキス、キキョウ根エキスおよびカミツレエキス、酵母エキス、プラセンタエキス等が挙げられる。

美白効果を有する植物抽出物としては、例えば、ベニバナ抽出物、ベニバナ種子抽出物、ニワトコ抽出物、ホウノキ抽出物、デイジー抽出物、褐藻抽出物、エイジツ抽出物、火棘抽出物、柿タンニン抽出物、イチョウ葉抽出物、カシス抽出物、紅茶抽出物、緑茶抽出物、ウーロン茶抽出物、タマリンド抽出物、ルイボス抽出物、ソウハクヒ抽出物、コウボク抽出物、ジオスコリア・コンポジータ抽出物、米糠抽出物、トウニン抽出物およびユキノシタ抽出物などの植物抽出物が挙げられる。

美白効果を有するポリフェノールとしては、例えば、エラグ酸、没食子酸、ペンタガロイルグルコース、レスベラトロール、グラブリジン、グラブレン、レゾルシン及びその誘導体等のポリフェノールが挙げられる。

美白効果を有する不飽和脂肪酸としては、例えば、リノレン酸およびリノール酸等が挙げられる。

美白効果を有するペプチドとしては、例えば、グルタチオン（ＧＳＨ）およびコラーゲンペプタイド等が挙げられる。

美白効果を有するアミノ酸としては、例えば、Ｎ−アセチルＬ−チロシン等のチロシン誘導体、Ｎ−アセチルＬ−システイン、エルゴチオネインおよびトラネキサム酸（ｔ−ＡＭＣＨＡ）等のアミノ酸等が挙げられる。

美白効果を有するアルキルフェノールとしては、例えば、ルシノール（４−ｎ−ブチルレソルシノール）、マグノリグナン、ビフェニル化合物、ロドデノール、及びその誘導体等が挙げられる。

美白効果を有する核酸誘導体としては、例えば、アデノシン一リン酸等が挙げられる。

好適な（Ｂ）成分としては、美白効果が特に優れるという点または安全性に優れるという点で、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、サリチル酸誘導体、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上が挙げられる。中でも、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４−メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、またはルシノールがより好ましい。
（Ｂ）成分の美白剤は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。

（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。

（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１２重量％が更に一層好ましく、１０重量％が殊更好ましく、５重量％が特に好ましい。

（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜５０００／１（ｇ／ｇ）であり、好ましくは、１／１０〜２５００／１（ｇ／ｇ）であり、より好ましくは１／２〜２５００／１（ｇ／ｇ）であり、さらにより好ましくは３／１〜２５００／１（ｇ／ｇ）である。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量で上記の比を計算する。

本発明において、化粧料は医薬部外品も含む概念である。その形態には特に制限はなく、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状、泡状、ジェリー状等の任意の形態をとることができる。具体的には、例えば、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアムース、ヘアジェル、ヘアワックス、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、アイシャドウ、チーク、リップスティック、口紅、おしろい、パウダー、パック、パックマスク、香水、オーデコロン、洗顔フォーム、洗顔料、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、クレンジングミルク、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤（日焼け止め）等が挙げられる。

本発明の化粧料には、上記（Ａ）および（Ｂ）に加え、通常、化粧料（医薬外用剤、医薬部外品を含む）に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸類、アミノ酸誘導体類、低級アルコール、高級アルコール、多価アルコール、糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物、水溶性高分子、ゲル化剤、保湿剤、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、ビタミン剤、血流促進剤（血管拡張剤、血行促進剤）、生薬、ｐＨ調整剤、金属イオン封鎖剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、顔料、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。

油性成分としては、例えば、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸等の飽和または不飽和脂肪酸；当該飽和または不飽和脂肪酸から得られる高級アルコール類；乳酸オクチルドデシル、リシノール酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、イソステアリン酸ミリスチル、オレイン酸ミリスチル、ベヘン酸ミリスチル、エルカ酸ミリスチル、エチルヘキサン酸セチル、カプリン酸セチル、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸セチル、イソステアリン酸セチル、オレイン酸セチル、ベヘン酸セチル、エルカ酸セチル、ミリスチン酸ステアリル、パルミチン酸ステアリル、ステアリン酸ステアリル、ヒドロキシステアリン酸ステアリル、イソステアリン酸ステアリル、オレイン酸ステアリル、ベヘン酸ステアリル、エルカ酸ステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸イソステアリル、ヒドロキシステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸イソステアリル、ベヘン酸イソステアリル、エルカ酸イソステアリル、ミリスチン酸ベヘニル、パルミチン酸ベヘニル、ステアリン酸ベヘニル、イソステアリン酸ベヘニル、オレイン酸ベヘニル、ベヘン酸ベヘニル、エルカ酸ベヘニル、ミリスチン酸エルシル、パルミチン酸エルシル、ステアリン酸エルシル、イソステアリン酸エルシル、オレイン酸エルシル、ベヘン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ノナン酸コレステリル、ノナン酸セテアリル等の直鎖または分岐鎖の脂肪アルコールのエステル；ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（コレステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、ラウロイルグルタミン酸ジ（オクチルドデシル／フィトステリル／ベヘニル）、ラウロイルサルコシンイソプロピル、ミリストイルメチルβアラニン（フィトステリル／デシルテトラデシル）等のアミノ酸類のエステル（例えば、味の素（株）社製、「エルデュウ」ＰＳ−２０３，ＰＳ−３０４，ＰＳ−３０６、ＡＰＳ−３０７、ＳＬ−２０５）；ダイマージリノール酸（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイルビス（ベヘニル／イソステアリル／フィトステリル）、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル、ビス（ラウロイルグルタミン酸／ラウロイルサルコシン）ダイマージリノレイル等のダイマー酸のエステル；スクワラン、スクワレン、ヒマシ油および／または水添ヒマシ油とその誘導体；ヒドロキシステアリン酸モノグリセリド、ヒドロキシステアリン酸ジグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリド、イソステアリン酸ジグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ジグリセリド、リシノール酸モノグリセリド、リシノール酸ジグリセリド、リノール酸モノグリセリド、リノール酸ジグリセリド、リノレン酸モノグリセリド、リノレン酸ジグリセリド、酒石酸モノグリセリド、酒石酸ジグリセリド、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ジグリセリド、リンゴ酸モノグリセリド、リンゴ酸ジグリセリドおよびこれらのグリセリドのエチレンオキシド１〜３０モル付加物等のグリセリド類；ミツロウ、液状および精製ラノリンを含むラノリン類およびその誘導体；シア脂、アマニ油、ツバキ油、アーモンド油、アボカド油、オリーブ油、菜種油、サフラワー油、大豆油、落花生油、ココナッツ油、マカデミアナッツ油、ホホバ油、シナモン油、ブドウ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、サザンカ油、米ヌカ油、米胚芽油、小麦胚芽油、キョウニン油、茶実油、カルナバロウ、ゴマ油、綿実油、カカオ油、ナタネ油、月見草油、ヤシ油、パーム油、パーム核油、硬化パーム油、ミンク油、牛脂、豚脂、木ロウ、キャンデリラロウ、鯨ロウなどの動植物由来の油性原料；パラフィン、イソパラフィン、オクタン、デカン、ドデカン、イソドデカン、ヘキサデカン、イソヘキサデカン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、ワセリン、セレシンなどの石油および鉱物由来の油性原料；メチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、シクロメチコン、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン、ポリオキシプロピレン・メチルポリオキシシロキサン、ポリ（オキシエチレン、オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、脂肪酸変性ポリシロキサン、脂肪族アルコール変性ポリシロキサン、アミノ酸変性ポリシロキサンなどのシリコーンポリマー等のシリコーン類；樹脂酸、脂肪酸エステル、ケトン類等を挙げることができる。

界面活性剤としては、例えば、アニオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン界面活性剤および両性界面活性剤等が挙げられる。アニオン界面活性剤としては、例えば、Ｎ−長鎖アシル酸性アミノ酸塩（例、Ｎ−長鎖アシルグルタミン酸塩、Ｎ−長鎖アシルアスパラギン酸塩など）、Ｎ−長鎖アシル中性アミノ酸塩（例、Ｎ−長鎖アシルグリシン塩、Ｎ−長鎖アシルアラニン塩、Ｎ−長鎖アシルスレオニン塩および、Ｎ−長鎖アシルサルコシン塩など）等のＮ−長鎖アシルアミノ酸塩（例えば、味の素社製「アミソフト」ＣＴ−１２、ＬＴ−１２、ＣＫ−２２、ＣＳ−２２、ＣＳ−１１、ＣＫ−１１、ＬＳ−１１、ＬＫ−１１、ＭＳ−１１、ＭＫ−１１、ＧＳ−１１、ＨＳ−１１、ＣＡ、ＬＡ−Ｄ、「アミノソープ」ＡＲ−１２、「アミライト」ＧＣＫ−１２、ＧＣＫ−１１、ＧＣＳ−１１、ＡＣＴ−１２）、Ｎ−長鎖脂肪酸アシル−Ｎ−メチルタウリン塩、アルキルサルフェートおよびそのアルキレンオキシド付加物、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、脂肪酸の金属塩、弱塩基およびアミノ酸塩、スルホコハク酸系界面活性剤、アルキルフォスフェートおよびそのアルキレンオキシド付加物、高級アルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルヒドロキシエーテルカルボン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸などが挙げられ；非イオン性界面活性剤としては、例えば、エーテル型界面活性剤（例、グリセリンエーテルおよびそのアルキレンオキシド付加物など）、エステル型界面活性剤（例、グリセリンエステルおよびそのアルキレンオキシド付加物など）、エーテルエステル型界面活性剤（例、ソルビタンエステルおよびそのアルキレンオキシド付加物など）、脂肪酸アルキロールアミド（例、脂肪酸モノエタノールアミド、脂肪酸ジエタノールアミドなど）、エステル型界面活性剤（例、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン水添ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、グリセリンエステル、脂肪酸ポリグリセリンエステル、アシルアミノ酸ポリグリセリンエステル、ソルビタンエステル、ショ糖脂肪酸エステルなど）、含窒素型の非イオン性界面活性剤（例、アルキルグルコシド類、硬化ヒマシ油ピログルタミン酸ジエステルおよびそのエチレンオキシド付加物、ならびに脂肪酸アルカノールアミドなど）などが挙げられ；カチオン界面活性剤としては、例えば、脂肪族アミン塩（例、アルキルアンモニウムクロライド、ジアルキルアンモニウムクロライド、塩化アルキルトリメチルアンモニウム（Ｃ１６−Ｃ２２）、ジアルキルジメチルアンモニウムメトサルフェート塩など）、芳香族４級アンモニウム塩（例、前記脂肪族アミン塩の４級アンモニウム塩、ベンザルコニウム塩など）、脂肪酸アシルアルギニンエステル、Ｎ−長鎖アシルアルギニンエチルピロリドンカルボン酸塩、アミドアミン類、ステアラミドプロピルジメチルアミングルタミン酸塩、ステアラミドプロピルジメチルアミン乳酸塩、ステアラミドプロピルジメチルアミンピロリドンカルボン酸塩、ベヘナミドプロピルジメチルアミングルタミン酸塩ベヘナミドプロピルジメチルアミン乳酸塩、ベヘナミドプロピルジメチルアミンピロリドンカルボン酸塩等が挙げられ；両性界面活性剤としては、例えば、ベタイン型界面活性剤（例、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、アミノプロピオネート、カルボキシベタインなど）、Ｎ−長鎖アシルアルギニン、Ｎ−（３−アルキル（１２，１４）オキシ−２−ヒドロキシプロピル）アルギニン塩酸塩、アミノカルボン酸型界面活性剤、イミダゾリン型界面活性剤等が挙げられる。

アミノ酸類としては、例えば、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、グリシン、アラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、スレオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システイン、シスチン、ピロリドンカルボン酸、メチオニン及びおよびこれらの塩が挙げられる。

アミノ酸誘導体類としては、例えば、ピロリドンカルボン酸およびその塩、トリメチルグリシン、ラウロイルリジンなどが挙げられる。

低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられる。
高級アルコールとしては、例えば、セチルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、デシルテトラデカノール、ヘキシルデカノール、コレステロール、フィトステロールなどが挙げられる。

多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコールなどが挙げられる。

糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物としては、例えば、マンニトール、エリスリトールなどが挙げられる。

水溶性高分子としては、例えば、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸およびその塩、ポリエチレングリコール、高重合度ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キチン、キトサン、水溶性キチン、ペクチン、マンナン、カラギーナン、ジェランガム、クインスシード、グアガム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジウム、ポリビニルピロリドン誘導体四級アンモニウム、アクリル酸コポリマー、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物およびその誘導体、アシル化タンパク、デキストリンパルミチン酸エステル、ステアリン酸アルミニウム、ポリグリセリン、ジベンジリデンソルビトール、１２−ヒドロキシステアリン酸などが挙げられる。

ゲル化剤としては、例えば、Ｎ−２−エチルヘキサノイル−Ｌ−グルタミン酸ジブチルアミド、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジブチルアミド（例えば味の素社製ＧＰ−１、ＥＢ−２１）などが挙げられる。

保湿剤としては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、ハチミツ、コラーゲン、尿素、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム・Ｌ−ピロリドンカルボン酸混合溶液（ＡＪＩＤＥＷＮＬ−５０）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル・２−オクチルドデシル）、１，３−ペンタンジオール、１，３−プロパンジオールなどが挙げられる。

殺菌剤及び抗菌剤としては、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸並びにその塩及びエステル、トリクロサン、クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、メントール、ミント油、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、サリチル酸−Ｎ−アルキルアミド、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、塩化ベンザルコニウム、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。

抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤としては、例えば、アロエ抽出物、ユリ抽出物、ヒノキチオール、ヒドロコルチゾン（Ｖ）、ε−アミノカルボン酸、アズレン、アラントイン、グリチルリチン酸類、グリチルリチン酸誘導体、β−グリチルレチン酸等が挙げられる。

紫外線吸収剤は、例えば、室温で液状または結晶であり、紫外線を吸収して、その吸収したエネルギーをより長波長の放射線（例えば熱）として放出することのできる有機物質（光保護フィルター）である、ＵＶ−ＢフィルターとＵＶ−Ａフィルターが挙げられる。ＵＶ−Ｂフィルターは、油溶性または水溶性であり得る。該油溶性物質としては、例えば、３−ベンジリデンカンファーまたは３−ベンジリデンノルカンファーおよびそれらの誘導体（例えば、３−（４−メチルベンジリデン）−カンファー）；４−アミノ安息香酸誘導体（好ましくは４−（ジメチルアミノ）−安息香酸−２−エチルヘキシルエステル、４−（ジメチルアミノ）−安息香酸−２−オクチルエステル、４−（ジメチルアミノ）−安息香酸ペンチルエステル）；桂皮酸エステル（好ましくは４−メトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシルエステル、４−メトキシ桂皮酸プロピルエステル、４−メトキシ桂皮酸イソプロピルエステル、４−メトキシ桂皮酸イソペンチルエステル、２−シアノ−３，３−フェニル桂皮酸−２−エチルヘキシルエステル［オクトクリレン（Ｏｃｔｏｃｒｙｌｅｎｅ）］）；サリチル酸エステル（好ましくは、サリチル酸−２−エチルヘキシルエステル、サリチル酸−４−イソプロピルベンジルエステル、サリチル酸ホモメンチルエステル）；ベンゾフェノン誘導体（好ましくは、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン）；ベンザルマロン酸エステル（好ましくは、４−メトキシベンザルマロン酸ジ−２−エチルヘキシルエステル）；トリアジン誘導体（例えば、２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチル−１’−ヘキシルオキシ）−１，３，５−トリアジン、オクチル・トリアゾン、ジオクチル・ブタミド・トリアゾン［Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ］）；プロパン−１，３−ジオン（例えば、１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）−プロパン−１，３−ジオン）；ケトトリシクロ（５．２．１．０）デカン誘導体などが挙げられる。該水溶性物質としては、例えば、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸およびそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、アルカノールアンモニウム塩およびグルカンモニウム塩；ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体（好ましくは、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびその塩）；３−ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体（例えば、４−（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル）−ベンゼンスルホン酸および２−メチル−５−（２−オキソ−３−ボルニリデン）−スルホン酸並びにそれらの塩などが挙げられる。ＵＶ−Ａフィルターとしては、とりわけ、ベンゾイルメタン誘導体が用いられ、例えば、１−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）−プロパン−１，３−ジオン、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９）、１−フェニル−３−（４’−イソプロピルフェニル）−プロパン−１，３−ジオン、およびエナミン化合物、４−メトキシジベンゾイルメタン、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンが挙げられる。その他、酸化チタン、酸化亜鉛、オクチルメトキシシンナメート、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル等が挙げられる。

育毛剤としては、例えば、パントテン酸およびその誘導体、アラントイン、ビオチン、モノニトログアヤコール、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、ジアルキルモノアミン誘導体、コレウスエキス、クロロフィル、感光素、エストラジオール、エチニルエストラジオール、塩酸ピリドキシン、チオキソロン、硫黄、有機硫黄物質等が挙げられる。

発汗防止剤及び収斂活性成分、汗防臭剤としては、例えば、アルミニウム、ジルコニウムまたは亜鉛の塩である、アルミニウムクロリド、アルミニウムクロロヒドレート、アルミニウムジルコニウムトリクロロヒドレート、アルミニウムジルコニウムテトラクロロヒドレート、ピロリドンカルボン酸亜鉛等が挙げられる。

ビタミン剤としては、例えば、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｅおよびその誘導体等が挙げられる。

血流促進剤としては、例えば、センブリエキス、セファランチン、ビタミンＥ及びその誘導体並びにその塩、ニンニク抽出物、人参抽出物、アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、塩化カルプロニウム、ミノキシジル、ユズ抽出物、アルテア抽出物、γ−オリザノール、Ｌ−ピロリドンカルボン酸亜鉛、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム・Ｌ−ピロリドンカルボン酸混合溶液（ＡＪＩＤＥＷＮＬ−５０）、カプサイシノイド（例、カプサイシン等）、カプシノイド（例、ジヒドロカプシエイト等）等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、アジピン酸、リン酸、グルタミン酸、乳酸、硫酸、塩酸、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、γ−オリザノール等が挙げられる。

金属イオン封鎖剤としては、例えば、エデト酸及びその塩、ジエチレントリアミン５酢酸およびその塩、エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸およびその塩、ヒドロキシエタンジホスホン酸およびその塩、リン酸、クエン酸、コハク酸、グルコン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸Ｎａ、フィチン酸、ペンテト酸ナトリウム等が挙げられる。

粘度調整剤としては、例えば、寒天、有機変性粘土鉱物等が挙げられる。

パール化剤としては、例えば、アルキレングリコールエステル、脂肪酸アルカノールアミド、脂肪酸モノグリセリド、脂肪エーテル等が挙げられる。

合成香料としては、例えば、エステル、エーテル、アルデヒド、ケトン、アルコール及び炭化水素型の香料などが挙げられる。

色素としては、例えば、コチニールレッドＡ（Ｃ．Ｉ．１６２５５）、パテントブルー（Ｃ．Ｉ．４２０５１）、クロロフィリン（Ｃ．Ｉ．７５８１０）等が挙げられる。

顔料としては、例えば、酸化チタン、マイカ、セリサイト、Ｎε−ラウロイル−Ｌ−リジンなどが挙げられる。

酸化防止剤としては、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体ならびにその塩、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

防腐剤としては、例えば、フェノキシエタノール、パラベン、ソルビン酸、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、デヒドロ酢酸、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、硫酸クロルヘキシジン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩等が挙げられる。

乳化剤は、例えば、ノニオン性界面活性剤であり、８〜２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール、１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、アルキル基に８〜１５個の炭素原子を含むアルキルフェノール、およびアルキル基に８〜２２個の炭素原子を含むアルキルアミンへの、２〜３０モルのエチレンオキシドおよび／または０〜５モルのプロピレンオキシドの付加生成物；アルキル（アルケニル）基に８〜２２個の炭素原子を含むアルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド、およびそれらのエトキシル化物；ヒマシ油および／または水素化ヒマシ油のエチレンオキシド１〜１５モル付加物；ヒマシ油および／または水素化ヒマシ油のエチレンオキシド１５〜６０モル付加物；１２〜２２個の炭素原子を含む不飽和直鎖または飽和分枝状の脂肪酸および／または３〜１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸と、グリセリンおよび／またはソルビタンとの部分エステル、並びにそれらと１〜３０モルのエチレンオキシドの付加物；ポリグリセリン（２〜８の平均自己縮合度）、ポリエチレングリコール（分子量４００〜５０００）、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、糖アルコール（例えばソルビトール）、アルキルグルコシド（例えばメチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド及びＣ１６−Ｃ１８アルキルグルコシド）およびポリグルコシド（例えばセルロース）と、１２〜２２個の炭素原子を含む飽和および／または不飽和の直鎖または分枝状の脂肪酸および／または３〜１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸との部分エステル、並びにそれらとエチレンオキシド１〜３０モルの付加物；ペンタエリトリトール、脂肪酸、クエン酸と脂肪アルコールとの混合エステル、および／または６〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸と、メチルグルコースおよびポリオール（好ましくは、グリセロールまたはポリグリセロール）との混合エステル；モノ−、ジ−、トリアルキルホスフェート、およびモノ−、ジ−および／またはトリＰＥＧ−アルキルホスフェート並びにそれらの塩；羊毛ろうアルコール；ポリシロキサン／ポリアルキル／ポリエーテルコポリマーおよび相当する誘導体；ブロックコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール−３０ジポリヒドロキシステアレート）；ポリマー乳化剤（例えば、ＧｏｏｄｒｉｃｈのＰｅｍｕｌｅｎ型（ＴＲ−１、ＴＲ−２））；ポリアルキレングリコール、およびグリセロールカーボネートなどが挙げられる。エチレンオキシド付加物としては、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸、アルキルフェノール、またはヒマシ油の、エチレンオキシドが挙げられ、プロピレンオキシド付加物としては、既知の市販生成物が挙げられる。部分グリセリドとしては、例えば、ヒドロキシステアリン酸モノグリセリド、ヒドロキシステアリン酸ジグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリド、イソステアリン酸ジグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ジグリセリド、リシノール酸モノグリセリド、リシノール酸ジグリセリド、リノール酸モノグリセリド、リノール酸ジグリセリド、リノレン酸モノグリセリド、リノレン酸ジグリセリド、エルカ酸モノグリセリド、エルカ酸ジグリセリド、酒石酸モノグリセリド、酒石酸ジグリセリド、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ジグリセリド、リンゴ酸モノグリセリド、リンゴ酸ジグリセリドなどが挙げられる。さらに、上記部分グリセリドのエチレンオキシド１〜３０モル（好ましくは、５〜１０モル）付加物も適当である。ソルビタンエステルとしては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンジイソステアレート、ソルビタントリイソステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンジオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノエルケート、ソルビタンセスキエルケート、ソルビタンジエルケート、ソルビタントリエルケート、ソルビタンモノリシノレート、ソルビタンセスキリシノレート、ソルビタンジリシノレート、ソルビタントリリシノレート、ソルビタンモノヒドロキシステアレート、ソルビタンセスキヒドロキシステアレート、ソルビタンジヒドロキシステアレート、ソルビタントリヒドロキシステアレート、ソルビタンモノタートレート、ソルビタンセスキタートレート、ソルビタンジタートレート、ソルビタントリタートレート、ソルビタンモノシトレート、ソルビタンセスキシトレート、ソルビタンジシトレート、ソルビタントリシトレート、ソルビタンモノマレエート、ソルビタンセスキマレエート、ソルビタンジマレエート、ソルビタントリマレエート、およびそれらの工業用混合物が挙げられる。さらに、上記ソルビタンエステルのエチレンオキシド１〜３０モル（好ましくは、５〜１０モル）付加物も適当である。ポリグリセロールエステルとしては、例えば、ポリグリセリル−２ジポリヒドロキシステアレート（Ｄｅｈｙｍｕｌｓ（登録商標）ＰＧＰＨ）、ポリグリセリン−３−ジイソステアレート（Ｌａｍｅｆｏｒｍ（登録商標）ＴＧＩ）、ポリグリセリル−４イソステアレート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）ＧＩ３４）、ポリグリセリル−３オレエート、ジイソステアロイルポリグリセリル−３ジイソステアレート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）ＰＤＩ）、ポリグリセリル−３メチルグルコースジステアレート（ＴｅｇｏＣａｒｅ（登録商標）４５０）、ポリグリセリル−３蜜蝋（ＣｅｒａＢｅｌｌｉｎａ（登録商標））、ポリグリセリル−４カプレート（ＰｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌＣａｐｒａｔｅＴ２０１０／９０）、ポリグリセリル−３セチルエーテル（Ｃｈｉｍｅｘａｎｅ（登録商標）ＮＬ）、ポリグリセリル−３ジステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＧＳ３２）およびポリグリセリルポリリシノレート（Ａｄｍｕｌ（登録商標）ＷＯＬ１４０３）、ポリグリセリルダイメレートイソステアレート、並びにそれらの混合物などが挙げられる。ポリオールエステルとしては、例えば、トリメチロールプロパンまたはペンタエリスリトールと、ラウリン酸、ヤシ油脂肪酸、獣脂脂肪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸などとのモノ、ジおよびトリエステルであって、場合によりエチレンオキシド１〜３０モルと反応したもの、ステアリン酸塩、ＰＯＥ脂肪酸グリセリンエステル、ＰＯＥ水添ヒマシ油エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、ピログルタミン酸イソステアリン酸ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ピログルタミン酸イソステアリン酸ＰＥＧ−３０水添ヒマシ油、ピログルタミン酸イソステアリン酸ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ピログルタミン酸イソステアリン酸グリセレス−２５等を挙げることができる。

脂肪及びワックスとしては、例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸、ラノリン、蜜蝋、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、ワセリン、固形パラフィン、ラノリン誘導体、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、合成トリグリセライド、ビーズワックス、木ロウなどが挙げられる。

シリコーン化合物としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン等の鎖状シリコーン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状シリコーン；並びにアミノ−修飾シリコーン化合物、脂肪酸−修飾シリコーン化合物、アルコール−修飾シリコーン化合物、ポリエーテル−修飾シリコーン化合物、エポキシ−修飾シリコーン化合物、フッ素−修飾シリコーン化合物、グリコシド−修飾シリコーン化合物および／またはアルキル−修飾シリコーン化合物（室温で液状または樹脂様であり得るもの）、ジメチルシロキサン単位数２００〜３００の平均鎖長を有するジメチコンと水素化シリケートとの混合物であるシメチコンなどが挙げられる。

香油としては、天然および合成香料の混合物が挙げられる。天然香料としては、例えば、花（例、ユリ、ラベンダー、バラ、ジャスミン、ネロリ、イラン−イラン等）、茎および葉（例、ゼラニウム、パチョリ、プチグレン等）、果実（例、アニス、コリアンダー、キャラウェー、ビャクシン等）、果皮（例、ベルガモット、レモン、オレンジ等）、根（例、ナツメグ、アンゼリカ、セロリ、カルダモン、コスタス、アヤメ、ショウブ等）、木（例、マツ、ビャクダン、グアヤク、シーダー、シタン等）、ハーブおよび草（例、タラゴン、レモングラス、セージ、タイム等）、針葉および枝（例、トウヒ、モミ、マツ、低木マツ等）、樹脂およびバルサム（例、ガルバヌム、エレミ、ベンゾイン、ミルラ、乳香、オポパナクス等）などの植物性原料、並びに、シベット、ビーバーなどの動物性原料が挙げられる。さらに、芳香成分として用いられることの多い比較的揮発性の低い精油として、例えば、セージ油、カモミール油、丁子油、メリッサ油、ミント油、シナモン葉油、ライム花油、ジュニパーベリー油、ベチベル油、乳香油、ガルバヌム油、ラブダヌム油およびラバンジン油、ベルガモット油、ジヒドロミルセノール、リリアール、ライラール、シトロネロール、フェニルエチルアルコール、α−ヘキシルシンナムアルデヒド、ゲラニオール、ベンジルアセトン、シクラメンアルデヒド、リナロール、ＢｏｉｓａｍｂｒｅｎｅＦｏｒｔｅ、Ａｍｂｒｏｘａｎ、インドール、ヘジオン（Ｈｅｄｉｏｎｅ）、サンデリス（Ｓａｎｄｅｌｉｃｅ）、シトラス油、マンダリン油、オレンジ油、アリルペンチルグリコレート、シクロバータル（Ｃｙｃｌｏｖｅｒｔａｌ）、ラバンジン油、クラリー油、β−ダマスコン、ゼラニウム油バーボン、シクロヘキシルサリチレート、ＶｅｒｔｏｆｉｘＣｏｅｕｒ、Ｉｓｏ−Ｅ−Ｓｕｐｅｒ、ＦｉｘｏｌｉｄｅＮＰ、エバニル、イラルデイン（Ｉｒａｌｄｅｉｎ）ガンマ、フェニル酢酸、ゲラニルアセテート、ベンジルアセテート、ローズオキシド、ロミラート（Ｒｏｍｉｌａｔ）、イロチル（Ｉｒｏｔｙｌ）およびフロラマート（Ｆｌｏｒａｍａｔ）、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ダイウイキョウ油、キャラウェー油、ユーカリ油、ウイキョウ油、シトラス油、ウィンターグリーン油、メントールなどが挙げられる。

以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［成分Ａの合成］
［合成例１］Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（本明細書中、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）

Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（１００ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．０３に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７６ｍｌ、６８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて３．５時間撹拌し、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１５９ｍｌ、１１４１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６１ｍｌ、８５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を４時間加熱還流し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９５：５であった）。反応終了後、水（３００ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを１．０に調整した。水層を分離後、有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を約５００ｇ濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体（（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体の混合物）の結晶を得た（８１ｇ、収率５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．

（合成例１及び下記合成例３におけるＨＰＬＣ分析条件）
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ（粒子径５μｍ、細孔径１２ｍｍ、内径６．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
溶離液；５０ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４（８５％Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ２に調整）：ＭｅＯＨ＝６０：４０
流速；１．０ｍＬ／分
カラム温度；４０℃
注入量；１０μＬ
保持時間（分）；２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（シス体）：９．０、（トランス体）：８．６、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ（シス体）：７．５、（トランス体）：９．２

［合成例２］Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（Ｎ−アセチル−システイニルピルビン酸；以下、Ｎ−Ａｃ−ＣＰと略記する場合がある。）

合成例１と同様の操作により得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをメタノール（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２ＮＮａＯＨ（１８２．４ｍｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下に、反応液を１００℃で４時間、８０℃で一夜攪拌しながら加熱した。反応液を放冷して室温にした後に、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥＩＲ１２０ＢＨＡＧ（約２５０ｇ）を加えて溶液のｐＨを１〜２になるように調整した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後に白色結晶を濾取して、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を得た（１５．９９ｇ、７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．０．

［合成例３］（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（本明細書中、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（５０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．１５に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（３８ｍｌ、３４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて４時間撹拌した。水を加え、室温まで冷却し結晶を析出させろ過した。得られた結晶を水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（トランス体：シス体＝８８：１２、１２．１ｇ、収率１９％）を得た。合成した２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解後、アルゴン下にてトリエチルアミン（６．４ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（２．４ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水（１５ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを１．０に調整した。水層を分離後、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を濃縮し、結晶を析出させ、ろ過後、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルの結晶を得た（３．３ｇ、収率５５％）。

（ＨＰＬＣ分析条件）
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２５０ｎｍ）
カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫＱＮ−ＡＸ（０．４６ｃｍ＊１５ｃｍ）
溶離液；ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：ＡｃＯＮＨ_４＝９８：２：０．５（Ｖ／Ｖ／Ｗ）
流速；１．０ｍＬ／分
カラム温度；３０℃
注入量；１０μＬ
保持時間（分）；（２Ｓ，４Ｒ）体：４．５、(２Ｒ，４Ｓ)体：５．０

［試験例１］メラニン産生率測定
Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエント後、６ウェルプレートに播種した。翌日、各評価サンプルを所定評価濃度（表１）にて添加したＤＭＥＭ（チロシンを３００μＭ添加）にて各ウェル培地を交換し、３日間培養した。培地にて溶解しないものはジメチルスルホキシドにて溶解し、培地に添加した（培地中のジメチルスルホキシドは０．１％）。培地を回収し、１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した上清の４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計にて測定した。培地を回収した後、細胞をＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ）で１回リンスした。ウェルに４％水酸化ナトリウム水溶液とジメチルスルホキシド（９：１）の混和溶液を加え、１０分間室温で静置した。細胞を溶解及び回収後、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清の吸光度（４５０ｎｍ）を分光光度計にて測定した。培地中及び細胞内のメラニン量の合計を、合成メラニンを用いて作成した検量線により算出した。コントロール（サンプル添加なし）の算出値を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の算出値を相対％にすることにより、コントロール中のメラニン量を１００％とした場合の、各サンプルのメラニン産生率を算出した。ジメチルスルホキシドにて溶解し添加したサンプルは、０．１％ジメチルスルホキシド含有したものをコントロール（サンプル添加なし）とした。また、メラニン産生率は試験例２で得られた細胞蛋白量より規格化した。
尚、本メラニン産生抑制試験にて使用した分光光度計は、ＤＵ８００、ＢＥＣＫＭＡＮＣＯＵＬＴＥＲ社製である。

［試験例２］細胞生存率測定
Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエント後、６ウェルプレートに播種した。翌日、各評価サンプルを所定評価濃度（表１）にて添加したＤＭＥＭ（チロシンを３００μＭ添加）にて各ウェル培地を交換し、３日間培養した。培地を回収した後、細胞をＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ）で１回リンスした。ウェルに４％水酸化ナトリウム水溶液とジメチルスルホキシド（９：１）の混和溶液を加え、１０分間室温で静置した。細胞を溶解及び回収後、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をミリＱ水にて３倍に希釈した。希釈溶液（２０μｌ）にＡ溶液（ＤＣＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙ；ＢＩＯＲＡＤ社）１００μｌを添加しボルテックスにて混合後、Ｂ溶液（ＤＣＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙ；ＢＩＯＲＡＤ社）８００μｌを添加及び混合後、室温にて１５分間静置した。静置後、吸光度（７５０ｎｍ）を分光光度計にて測定した。また、アルブミンにて検量線を求め、上記溶液の蛋白量を算出し、相対比率を生存率とした。
尚、本メラニン産生抑制試験にて使用した分光光度計は、ＤＵ８００、ＢＥＣＫＭＡＮＣＯＵＬＴＥＲ社製である。

評価したサンプルは以下のように入手した。
コウジ酸：ＳＩＧＭＡ社製、Ｋ３１２５−５Ｇ
アルブチン：ＳＩＧＭＡ社製、Ａ４２５６−１０Ｇ
ルシノール：東京化成工業社製、４−ヘキシルレソルシノール、Ｈ０１３９
ＧＳＨ：ナカライテスク社製、グルタチオン（還元型）、０８７８６−３２
トラネキサム酸：ＳＩＧＭＡ社製、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、８５７６５３−１０Ｇ
４−ＭＳ：東京化成工業社製、４−メトキシサリチル酸、Ｍ１７９５
カミツレエキス：一丸ファルコス社製、ビオセルアクトカモミラＢ
エラグ酸：Ｆｕｌｋａ社製、４５１４０
アスコルビン酸セチルエーテル：日光ケミカルズ社製、ＶＣセチルエーテル（３−Ｏ−アスコルビン酸セチルエーテル）
リノール酸：和光純薬工業社製、リノール酸、植物由来、１２５−０５８２１

［評価］
＜メラニン産生率：美白併用効果、しみ改善＞
各サンプルについて、単独で使用した場合および併用して使用した場合のメラニン産生率を測定し、その併用効果を、理論値を使用して以下の基準で評価した。
なお、理論値は、単独で（Ａ）成分を使用した場合のメラニン産生率（％）×単独で成分（Ｂ）を使用した場合のメラニン産生率（％）／１００、とした。

○○○：理論値−実測値が３０％以上。
○○：理論値−実測値が１０％以上３０％未満。
○：理論値−実測値が−１０％以上１０％未満。
△：理論値−実測値が−１０％未満であるが、併用した場合、それぞれ単独で使用した場合より優れている。
×：理論値−実測値が−１０％未満であり、かつ併用しても単独で使用した場合より劣っている。

＜安全性＞
各サンプルについて、単独で使用した場合および併用して使用した場合の細胞生存率を測定し、その併用効果を、毒性緩和度を使用して以下の基準で評価した。
なお、毒性緩和度は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を併用した場合の細胞生存率（％）−単独で（Ｂ）成分を使用した場合の細胞生存率（％）、とした。

○○○：毒性緩和度が、９以上。
○○：毒性緩和度が、６以上９未満。
○：毒性緩和度が、３以上６未満。
△：毒性緩和度が、０以上３未満。
×：毒性緩和度が、０未満。

表１から、（Ａ）Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔと、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、ルシノール、グルタチオン、トラネキサム酸、４−メトキシサリチル酸、カミツレエキス、アスコルビン酸セチルエーテル、エラグ酸またはリノール酸を組み合わせると、メラニン産生抑制効果が向上することが確認された。なかでも、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、４−メトキシサリチル酸、カミツレエキス、またはアスコルビン酸セチルエーテルを組み合わせると、美白効果が顕著に向上し、そのなかでも、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、４−メトキシサリチル酸、またはカミツレエキスを組み合わせると、美白効果が極めて顕著に向上することがわかった。
また、（Ａ）Ｎ−Ａｃ−ＣＰと、（Ｂ）成分としてアルブチン、グルタチオン、カミツレエキスまたはアスコルビン酸セチルエーテルを組み合わせると、メラニン産生抑制効果が向上することが確認された。なかでも、（Ｂ）成分としてグルタチオンまたはアスコルビン酸セチルエーテルを組み合わせると、美白効果が顕著に向上し、そのなかでも、（Ｂ）成分としてグルタチオンを組み合わせると、美白効果が極めて顕著に向上することがわかった。

さらに、表１から、（Ｂ）成分としてコウジ酸、アルブチン、ルシノール、グルタチオン、トラネキサム酸、カミツレエキス、エラグ酸、または、リノール酸、に（Ａ）Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔを組み合わせると、安全性が向上することがわかった。なかでも、コウジ酸、ルシノール、グルタチオン、トラネキサム酸、カミツレエキス、エラグ酸、または、リノール酸については安全性が顕著に向上し、そのなかでも、コウジ酸、カミツレエキス、またはエラグ酸については安全性が極めて顕著に向上することがわかった。
また、（Ｂ）成分としてアルブチン、グルタチオンまたはカミツレエキスに（Ａ）Ｎ−Ａｃ−ＣＰを組み合わせると、安全性が向上することがわかった。なかでも、グルタチオンまたはカミツレエキスについては安全性が顕著に向上することがわかった。

［試験例３］メラニン産生率測定
合成例１及び合成例３のシステイン誘導体について、美白効果を比較すべくメラニン産生率測定を行った。Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエント後、９６ウェルプレートに播種した。翌日、各評価サンプルを５〜２５ｍＭに調製し添加したＤＭＥＭにて各ウェル培地を交換し、３日間培養した。４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロール（サンプル添加なし）の測定値を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の測定値を相対％にすることにより、コントロール中のメラニン量を１００％とした場合の、各サンプルのメラニン産生率を算出した。
合成例１及び合成例３のシステイン誘導体のそれぞれについて、メラニン産生率を５０％に抑制したときの算出濃度を表２に示す。
尚、本メラニン産生抑制試験にて使用したマイクロプレートリーダーは、ＭＵＬＴＩＳＫＡＮＦＣ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製である。

表２の結果より、合成例３のシステイン誘導体のほうが、合成例１のシステイン誘導体よりも、メラニン産生抑制効果がより強いことが分かった。

以下に、本発明の化粧料を例示する。いずれも優れた美白効果を有し、安全性に優れる化粧料である。

＊１：表１７−１から表１７−３の抽出物１から９４のいずれをも使用することができる

上記処方例中、ＢＧは、１，３ブチレングリコールを、ＰＧはプロピレングリコールを、ＤＰＧはジプロピレングリコールを、ＰＥＧはポリエチレングリコールを、ＰＰＧはポリプロピレングリコールを表す。

本発明の化粧料は、安定性、安全性に優れ、美白効果を有することが判明した。これによりこれまでの美白化粧料よりもさらに効果が高く、肌トラブルが起こりにくい化粧料を提供することが可能となった。また、本発明のメラニン産生抑制剤はメラニンの産生を抑制し、たとえば美白作用、しみの予防、改善、治療用として有効である。

本出願は日本で出願された特願２０１１−２６２１６４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims

（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有する化粧料。
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、請求項１記載の化粧料。
（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α−リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である請求項１または２に記載の化粧料。
（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４−メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、、およびルシノールから選択される１種以上である請求項１または２に記載の化粧料。
（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がコウジ酸である請求項１記載の化粧料。
（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がトラネキサム酸である請求項１記載の化粧料。
（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がカミツレエキスである請求項１記載の化粧料。
（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）美白剤がアルブチンである請求項１記載の化粧料。
（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）美白剤との配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／２０〜５０００／１（ｇ／ｇ）である請求項１〜８のいずれかに記載の化粧料。
（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の化粧料。
（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、請求項１〜９のいずれかに記載の化粧料。
（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）美白剤
を含有するメラニン産生抑制剤。
（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である、請求項１２記載のメラニン産生抑制剤。
（Ｂ）美白剤が、ハイドロキノンおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ニコチン酸誘導体、セロトニン誘導体、サリチル酸誘導体、アスタキサンチン、α−リポ酸、パンテテインスルホン酸カルシウム、美白効果を有するエキス、美白効果を有する植物抽出物、美白効果を有するポリフェノール、美白効果を有する不飽和脂肪酸、美白効果を有するペプチド、美白効果を有するアミノ酸、美白効果を有する核酸誘導体、および美白効果を有するアルキルフェノールから選択される１種以上である請求項１２または１３に記載のメラニン産生抑制剤。
（Ｂ）美白剤が、アルブチン、アスコルビン酸セチルエーテル、コウジ酸、４−メトキシサリチル酸、カミツレエキス、エラグ酸、リノール酸、グルタチオン、トラネキサム酸、およびルシノールから選択される１種以上である請求項１２〜１４のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｒ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、およびそれらの混合物から選択される１種以上である請求項１２〜１５のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。
（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体が、（２Ｓ，４Ｒ）体である、請求項１２〜１５のいずれかに記載のメラニン産生抑制剤。