KR20140105799A

KR20140105799A - 미백 화장료

Info

Publication number: KR20140105799A
Application number: KR1020147018024A
Authority: KR
Inventors: 요시노부 다키노; 후미에 오쿠라; 신지 구로다
Original assignee: 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2014-09-02
Also published as: EP2786741A4; CN104080438B; KR101628589B1; EP2786741A1; JPWO2013081147A1; US20140271510A1; WO2013081147A1; EP2786741B1; JP5994790B2; CN104080438A; US9308157B2

Abstract

본 발명은, 미백 효과(검버섯 예방, 제거를 포함함)가 우수하고, 안정성이 높은 화장료를 제공한다. 또한, 우수한 멜라닌 산생 억제제를 제공한다.
(A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체 또는 그의 염:

[식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 OR¹ 또는 NHR²(식에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타낸다)이고; Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타내고; W는 C₁ _-22 알킬기, C_1-22 알콕시기 또는 C₁ _-22 알킬아미노기를 나타낸다] 및 (B) 미백제를 함유하는 화장료 또는 멜라닌 산생 억제제를 제공한다.

Description

미백 화장료{WHITENING COSMETIC}

본 발명은 (A) 특정 시스테인 유도체 또는 그의 염 및 (B) 특정 미백제를 함유하는 화장료에 관한 것이다.

종래, 피부의 흑화나 검버섯, 주근깨를 방지하고, 본래의 흰 피부를 유지하기 위해서, 코직산, 알부틴, 루시놀, 엘라그산 등 다양한 미백제를 배합한 미백 화장료가 제안되어 있다. 그러나, 이들 물질을 다량으로 배합하면 사용감이나 안전성에 있어서 문제를 일으키는 경우가 있어, 반드시 충분한 효과를 기대할 수 있는 농도로 배합할 수는 없었다.

한편, 특허문헌 1에는, L-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산을 에스테르화하여 얻어지는 시스테인 유도체 또는 그의 염이 미백제 등으로서 유용하다는 취지가 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 2에는, 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산 또는 그의 유도체에 미백 작용이 있다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이들 유도체는 분해되기 쉬워 안정성에 있어서 충분하지 않기 때문에, 실용화에는 이르고 못하고 있었다. 한편 본 발명의 특정 시스테인 유도체에 관해서는 기재되어 있지 않다.

특허문헌 1: 일본 특허공개 제2009-227660호 공보 특허문헌 2: 일본 특허공개 제2010-1239호 공보

본 발명의 과제는 미백 효과가 우수한 화장료를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 과제는, 안정성 및 안전성이 높은 멜라닌 산생 억제용 조성물(멜라닌 산생 억제제)를 제공하는 것이다.

예의 연구를 한 결과, 안정성 및 안전성이 높은 특정 시스테인 유도체와 미백제를 병용함으로써, 특히 미백 효과가 우수하다는 것을 알아내고, 또한 특정 시스테인 유도체와 미백제를 병용하면, 상승적(相乘的)으로 멜라닌 산생 억제 효과가 향상되어, 놀랍게도 세포 생존율도 개선할 수 있다는 것을 알아냄으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 다음과 같다.

[1] (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체 또는 그의 염:

[식에서,

X 및 Y는 각각 독립적으로 OR¹ 또는 NHR²(식에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타낸다)이고;

Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타내고;

W는 C₁ _-22 알킬기, C₁ _-22 알콕시기 또는 C₁ _-22 알킬아미노기를 나타낸다] 및

(B) 미백제

를 함유하는 화장료.

[2] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 및 이들의 염에서 선택되는 1종 이상인 상기 [1]에 기재한 화장료.

[3] (B) 미백제가, 히드로퀴논 및 그의 유도체, 아스코르빈산 및 그의 유도체, 코직산 및 그의 유도체, 니코틴산 유도체, 세로토닌유도체, 살리실산 유도체, 아스타크산틴, α-리포산, 판테테인술폰산칼슘, 미백 효과를 갖는 엑기스, 미백 효과를 갖는 식물 추출물, 미백 효과를 갖는 폴리페놀, 미백 효과를 갖는 불포화 지방산, 미백 효과를 갖는 펩티드, 미백 효과를 갖는 아미노산, 미백 효과를 갖는 핵산 유도체 및 미백 효과를 갖는 알킬페놀에서 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 화장료.

[4] (B) 미백제가, 알부틴, 아스코르빈산세틸에테르, 코직산, 4-메톡시살리실산, 카밀레(chamomilla recutita) 엑기스, 엘라그산, 리놀레산, 글루타치온, 트라넥삼산 및 루시놀에서 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 화장료.

[5] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 코직산인 상기 [1]에 기재한 화장료.

[6] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 트라넥삼산인 상기 [1]에 기재한 화장료.

[7] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 카밀레 엑기스인 상기 [1]에 기재한 화장료.

[8] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 알부틴인 상기 [1]에 기재한 화장료.

[9] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염과 (B) 미백제의 배합비가 (A)/(B)=1/20∼5000/1 (g/g)인 상기 [1]∼[8] 중 어느 것에 기재한 화장료.

[10] (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가 (2R,4S)체, (2S,4R)체 및 이들의 혼합물에서 선택되는 1종 이상인 상기 [1]∼[9] 중 어느 것에 기재한 화장료.

[11] (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가 (2S,4R)체인 상기 [1]∼[9] 중 어느 것에 기재한 화장료.

[12] (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체 또는 그의 염:

[식에서,

Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타내고;

(B) 미백제

를 함유하는 멜라닌 산생 억제제.

[13] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 및 이들의 염에서 선택되는 1종 이상인 상기 [12]에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[14] (B) 미백제가, 히드로퀴논 및 그의 유도체, 아스코르빈산 및 그의 유도체, 코직산 및 그의 유도체, 니코틴산 유도체, 세로토닌 유도체, 살리실산 유도체, 아스타크산틴, α-리포산, 판테테인술폰산칼슘, 미백 효과를 갖는 엑기스, 미백 효과를 갖는 식물 추출물, 미백 효과를 갖는 폴리페놀, 미백 효과를 갖는 불포화 지방산, 미백 효과를 갖는 펩티드, 미백 효과를 갖는 아미노산, 미백 효과를 갖는 핵산 유도체 및 미백 효과를 갖는 알킬페놀에서 선택되는 1종 이상인 상기 [12] 또는 [13]에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[15] (B) 미백제가, 알부틴, 아스코르빈산세틸에테르, 코직산, 4-메톡시살리실산, 카밀레 엑기스, 엘라그산, 리놀레산, 글루타치온, 트라넥삼산 및 루시놀에서 선택되는 1종 이상인 상기 [12]∼[14] 중 어느 것에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[16] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 코직산인 상기 [12]에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[17] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 트라넥삼산인 상기 [12]에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[18] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 카밀레 엑기스인 상기 [12]에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[19] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 알부틴인 상기 [12]에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[20] (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염과 (B) 미백제의 배합비가 (A)/(B)=1/20∼5000/1 (g/g)인 상기 [12]∼[19] 중 어느 것에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[21] (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가 (2R,4S)체, (2S,4R)체 및 이들의 혼합물에서 선택되는 1종 이상인 상기 [12]∼[20] 중 어느 것에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[22] (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가 (2S,4R)체인 상기 [12]∼[20] 중 어느 것에 기재한 멜라닌 산생 억제제.

[23] (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체 또는 그의 염:

[식에서,

Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타내고;

(B) 미백제

를 함유하는 의약 외용제.

본 발명에 의해, 안정성 및 안전성이 높은 멜라닌 산생 억제제가 제공되고, 나아가서는 미백 효과 등이 우수하고, 안정성이 높은 화장료를 제공할 수 있다.

본 발명은, (A) 특정 시스테인 유도체 또는 그의 염 및 (B) 특정 미백제를 함유하는 화장료이다. 또한, 본 발명은 (A) 및 (B)를 함유하는 멜라닌 산생 억제제이며, 이것은 화장료(의약부외품을 포함함), 또한 의약외용제 등으로서 적용 가능하다.

[(A) 시스테인 유도체]

본 발명의 시스테인 유도체는 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체 또는 그의 염이다.

[식에서,

Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타내고;

W는 C₁ _-22 알킬기, C₁ _-22 알콕시기 또는 C₁ _-22 알킬아미노기를 나타낸다]

본 명세서에 있어서 사용하는 용어를 이하에 정의한다.

「C₁ _-22 알킬기」란, 탄소수 1∼22개의 직쇄 또는 분지쇄형의 탄화수소기를 의미하며, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, sec-펜틸기, tert-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 2-에틸헥실기, tert-옥틸기, 노닐기, 이소노닐기, 데실기, 이소데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 이소트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 이소헥사데실기, 헵타데실기, 옥타데실기, 이소옥타데실기, 베헤닐기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-16 알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, sec-펜틸기, tert-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 2-에틸헥실기, tert-옥틸기, 노닐기, 이소노닐기, 데실기, 이소데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 이소트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 이소헥사데실기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, sec-펜틸기, tert-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-22 알콕시기」란, 상기 「C₁ _-22 알킬기」로 치환된 수산기를 의미하며, 예컨대, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기, 운데실옥시기, 도데실옥시기, 트리데실옥시기, 테트라데실옥시기, 펜타데실옥시기, 헥사데실옥시기, 헵타데실옥시기, 옥타데실옥시기, 노나데실옥시기, 에이코실옥시기, 헨에이코실옥시기, 도코실옥시기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알콕시기」로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-22 알킬아미노기」란, 상기 「C₁ _-22 알킬기」로 치환된 아미노기를 의미하며, 예컨대, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 헵틸아미노기, 옥틸아미노기, 노닐아미노기, 데실아미노기, 운데실아미노기, 도데실아미노기, 트리데실아미노기, 테트라데실아미노기, 펜타데실아미노기, 헥사데실아미노기, 헵타데실아미노기, 옥타데실아미노기, 노나데실아미노기, 에이코실아미노기, 헨에이코실아미노기, 도코실아미노기 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알킬아미노기」로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기를 들 수 있다.

「할로겐 원자」로서는, 염소 원자, 브롬원자, 불소 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.

상기 일반식(I)에 있어서의 각 치환기에 관하여 이하에 설명한다.

X 및 Y는 각각 독립적으로 OR¹ 또는 NHR²(식에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타낸다)이다.

R¹ 또는 R²로 표시되는 「C₁ _-22 알킬기」로서는, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기이며, 더욱 바람직하게는 에틸기이다.

X는 바람직하게는 OR¹(식에서, R¹은 상기와 같은 의의를 나타낸다)이고; 보다 바람직하게는 OR^1'(식에서, R^1'은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기(바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기)를 나타낸다)이고; 더욱 바람직하게는 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 이소프로폭시기이며, 더욱 보다 바람직하게는 수산기 또는 메톡시기이다.

Y는 바람직하게는 OR¹(식에서, R¹은 상기와 같은 의의를 나타낸다)이고, 보다 바람직하게는 OR^1'(식에서, R^1'은 상기와 같은 의의를 나타낸다)이고, 더욱 바람직하게는 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 이소프로폭시기이며, 더욱 보다 바람직하게는 수산기 또는 메톡시기이다.

Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타낸다.

Z로 표시되는 「C₁ _-22 알킬기」로서는, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다. Z는 바람직하게는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.

W는 C₁ _-22 알킬기, C₁ _-22 알콕시기 또는 C₁ _-22 알킬아미노기를 나타낸다.

W로 표시되는 「C₁ _-22 알킬기」로서는, 바람직하게는 C₁ _-16 알킬기이고, 보다 바람직하게는, 메틸기, 노닐기, 펜타데실기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

W로 표시되는 「C₁ _-22 알콕시기」로서는, 바람직하게는 C₁ _-6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 tert-부톡시기이다.

W로 표시되는 「C₁ _-22 알킬아미노기」로서는, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬아미노기이다.

W는 바람직하게는 C₁ _-22 알킬기, C₁ _-22 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C₁ _-16 알킬기, C₁ _-6 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 노닐기, 펜타데실기, tert-부톡시기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, tert-부톡시기이다.

일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체로서는, 구체적으로는, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산 및 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르가 바람직하고, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르가 보다 바람직하다.

본 발명의 시스테인 유도체에는, 티아졸리딘 고리의 2위와 4위의 비대칭 탄소 원자에 기초하여, (2R,4R)체, (2S,4S)체, (2R,4S)체 및 (2S,4R)체가 존재하는데, 이들 모든 이성체 및 그 혼합물의 어느 것이나 본 발명의 시스테인 유도체에 포함되는 것으로 한다. 본 명세서에서, (2R,4R)체, (2S,4S)체 또는 그 혼합물을 시스(cis)체라고 부르고, (2R,4S)체, (2S,4R)체 또는 그 혼합물을 트랜스(trans)체라고 부르는 경우가 있다.

본 발명의 시스테인 유도체로서는 안정성의 관점에서 트랜스체가 바람직하다. 특히, 본 발명의 시스테인 유도체의 트랜스체는, 산성 조건(예, pH 5 이하(바람직하게는, pH 4 이하)) 하에서의 보존 안정성이 우수하기 때문에, 이러한 pH를 나타내는 미백제 등의 화장료에 배합하는 경우에 대단히 유용하다.

본 발명의 시스테인 유도체로서는, (2R,4S)체, (2S,4R)체 또는 그 혼합물이 바람직하고, 보다 바람직하게는 (2S,4R)체이다.

본 발명의 시스테인 유도체의 염으로서는, 예컨대 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염을 들 수 있다.

무기 염기와의 염으로서, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 은염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

유기 염기와의 염으로서, 예컨대, 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민, 아미노산(아르기닌, 리신 등) 등과의 염을 들 수 있다.

자체 공지된 방법에 따라서, 본 발명의 시스테인 유도체와 무기 염기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써, 각각의 염을 얻을 수 있다.

본 발명의 시스테인 유도체 및 그의 염은, 흑색 멜라닌 산생 억제 작용을 갖기 때문에, 그 자체가 미백 효과를 지니고, 흑색 멜라닌 산생 억제제, 미백제 또는 검버섯의 예방제 혹은 치료제로서 사용할 수 있다. 본 발명에서 말하는 미백제는 검버섯의 예방제, 치료제를 포함하는 개념이다. 이들 용도는, 본 발명의 시스테인 유도체가, 안정적인 제형을 띠는 한편, 피부 흡수를 거쳐, 작용 부위에 있어서 아실라아제 등의 효소에 의해서 비교적 신속하게 시스테인으로 분해되는 성질을 이용한 것이다. 피부 중에 존재하는 인간 색소 세포(멜라노사이트) 내에서는, L-시스테인이나 L-티로신을 이용하여 멜라닌을 산생하고 있다. 멜라닌 합성시에 흑색 멜라닌의 원료인 L-티로신을 보다 많이 이용하면, 흑색 멜라닌의 산생이 촉진되어, 피부는 검게 된다. 한편, 멜라닌 합성시에 L-시스테인을 보다 많이 이용하면, 흑색 멜라닌의 산생이 억제되어, 피부는 황색에 가까워진다. 따라서, 멜라닌 합성시에 L-시스테인을 공급함으로써 흑색 멜라닌의 생성이 억제된다.

본 발명에 관해서, 상기 시스테인 유도체 또는 그의 염을 화장료에 배합하는 경우의 하한치는, 그 효과가 발휘되기만 하면 특별히 제한은 없지만, 0.0001 중량%를 하한치로 하는 것이 바람직하다. 유효한 효과를 발휘할 수 있다고 하는 관점에서, 0.001 중량%가 보다 바람직하고, 0.01 중량%가 더욱 바람직하고, 0.1 중량%가 한층더 바람직하고, 0.5 중량%가 특히 바람직하고, 1.0 중량%가 특별히 바람직하다. 시스테인 유도체의 염을 사용하는 경우는, 시스테인 유도체 부분(프리체)의 중량을 상기 범위 내로 한다.

본 발명에 관해서, 상기 시스테인 유도체 또는 그의 염을 화장료에 배합하는 경우의 상한치는, 그 효과가 발휘되기만 하면 특별히 제한은 없지만, 20 중량%를 상한치로 하는 것이 바람직하다. 18 중량%가 보다 바람직하고, 16 중량%가 더욱 바람직하고, 12 중량%가 한층더 바람직하고, 10 중량%가 특히 바람직하고, 5 중량%가 특별히 바람직하다. 시스테인 유도체의 염을 사용하는 경우는, 시스테인 유도체 부분(프리체)의 중량을 상기 범위 내로 한다.

상기 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체(이하, 시스테인 유도체(I)라고 약기하는 경우가 있음)의 제조 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니며, 이미 알려진 방법을 조합시킴으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는, 하기 방법에 의해 합성할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

시스테인 유도체(I)의 전구체가 되는 화합물(IV)을 이하의 단계 1에 의해 합성하고, 그 후 단계 2에 의해 시스테인 유도체(I)를 합성할 수 있다. 화합물(IV)은 필요에 따라서 정제하여도 좋고, 정제하지 않아도 좋다.

<단계 1>

시스테인, 또는 미리 시스테인을 에스테르화 혹은 아미드화하여 얻은 일반식(II)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물(II)이라고 약기하며, 다른 식으로 표시되는 화합물에 관해서도 마찬가지임)을, 화합물(III)과 반응시켜 고리를 구축하여, 화합물(IV)을 얻는 방법.

(식에서, 각 기호는 상기와 같은 의의를 나타낸다)

화합물(IV)은, 물 또는 메탄올, 에탄올 등의 알코올 속에서 화합물(II)과 화합물(III)을 5∼24시간 반응시킴으로써 얻어진다. 화합물(II) 중, 시스테인에틸에스테르는 예컨대 시스테인을 에틸 알코올 속에서, 염산 또는 염화티오닐 존재 하에, 실온에서 5∼24시간 정도 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화합물(II) 중, 시스테인아미드는 보호 시스테인과 아민을 EDCI·HCl(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염)과 같은 탈수축합제의 존재 하에, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매 속에서, 실온에서 5∼24시간 반응하여 얻어진 화합물을 탈보호함으로써 얻어진다.

<단계 2>

(식에서, A는 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 같은 의의를 나타낸다)

화합물(IV)을 용매의 존재 하 또는 비존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(V) 또는 화합물(V')과 반응시켜, 시스테인 유도체(I)를 합성할 수 있다. 용매로서는, THF(테트라히드로푸란), 초산에틸, 초산이소프로필, 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 물 혹은 이들의 혼합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, 초산에틸, 초산이소프로필, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 물, 혹은 이들의 혼합물이다. 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 초산나트륨, 초산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 탄산칼륨, 탄산나트륨이다.

화합물(V) 또는 화합물(V')의 사용량은, 화합물(IV) 1 몰에 대하여, 1.0∼5.0 몰이며, 바람직하게는 1.2∼3.0 몰이다. 염기를 사용하는 경우에는, 염기의 사용량은, 화합물(IV) 1 몰에 대하여, 1.0∼5.0 몰이고, 바람직하게는 1.2∼4.0 몰이다. 반응 온도는 -10∼100℃이며, 바람직하게는 0∼90℃이다. 반응 시간은 1시간∼48시간이며, 바람직하게는 3시간∼20시간이다.

이것을 더욱 에스테르화, 아미드화, 가수분해 또는 산무수물화 등에 의해서 다른 시스테인 유도체(I)로 변환하여도 좋다.

[(B) 미백제]

본 발명의 (B) 성분인 미백제로서는 예컨대, 히드로퀴논 및 그의 유도체, 아스코르빈산 및 그의 유도체, 코직산 및 그의 유도체, 니코틴산 유도체, 세로토닌 유도체, 살리실산 유도체, 아스타크산틴, α-리포산, 판테테인술폰산칼슘, 미백 효과를 갖는 엑기스, 미백 효과를 갖는 식물 추출물, 미백 효과를 갖는 폴리페놀, 미백 효과를 갖는 불포화 지방산, 미백 효과를 갖는 펩티드, 미백 효과를 갖는 아미노산, 미백 효과를 갖는 핵산 유도체 및 미백 효과를 갖는 알킬페놀에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있다.

히드로퀴논 및 그의 유도체로서는, 히드로퀴논, 알부틴, 히드로퀴논 배당체가 바람직하게 이용되고, 예컨대, 히드로퀴논-α-D-글루코오스, 히드로퀴논-β-D-글루코오스, 히드로퀴논-α-L-글루코오스, 히드로퀴논-β-L-글루코오스, 히드로퀴논-α-D-갈락토오스, 히드로퀴논-β-D-갈락토오스, 히드로퀴논-α-L-갈락토오스, 히드로퀴논-β-L-갈락토오스 등의 6탄당 배당체; 히드로퀴논-α-D-리보오스, 히드로퀴논-β-D-리보오스, 히드로퀴논-α-L-리보오스, 히드로퀴논-β-L-리보오스, 히드로퀴논-α-D-아라비노오스, 히드로퀴논-β-D-아라비노오스, 히드로퀴논-α-L-아라비노오스, 히드로퀴논-β-L-아라비노오스 등의 5탄당 배당체; 히드로퀴논-α-D-글루코사민, 히드로퀴논-β-D-히드로퀴논-α-L-글루코사민, 히드로퀴논-β-L-글루코사민, 히드로퀴논-α-D-갈락토사민, 히드로퀴논-β-D-갈락토사민, 히드로퀴논-α-L-갈락토사민, 히드로퀴논-β-L-갈락토사민 등의 아미노당 배당체; 히드로퀴논-α-D-글루쿠론산, 히드로퀴논-β-D-글루쿠론산, 히드로퀴논-α-L-글루쿠론산, 히드로퀴논-β-L-글루쿠론산, 히드로퀴논-α-D-갈락투론산, 히드로퀴논-β-D-갈락투론산, 히드로퀴논-α-L-갈락투론산, 히드로퀴논-β-L-갈락투론산 등의 우론산 배당체 등을 들 수 있다.

아스코르빈산 및 그의 유도체로서는 예컨대, 아스코르빈산, L-아스코르빈산-2-인산에스테르, L-아스코르빈산-2-황산에스테르 등의 L-아스코르빈산에스테르류; L-아스코르빈산-2-글루코시드, L-아스코르빈산-5-글루코시드 등의 L-아스코르빈산글루코시드류; 3-O-아스코르빈산에틸에테르, 3-O-아스코르빈산세틸에테르등의 L-아스코르빈산에테르류 등을 들 수 있다. 이들은 염의 형태라도 좋다. 염으로서는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 메틸아민염, 디에틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 에틸렌디아민염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 알칸올아민염 등의 암모늄염; 및 염기성 유기물염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 트리에탄올아민염 등의 각 염이 예시된다.

코직산 및 그의 유도체로서는 예컨대, 코직산 및 코직산디팔미테이트 등을 들 수 있다.

니코틴산 유도체로서는 예컨대 니코틴산아미드 등을 들 수 있다.

세로토닌 유도체로서는 예컨대, 쿠마로일세로토닌 및 페룰로일세로토닌 등을 들 수 있다.

살리실산 유도체로서는 예컨대, 3-메톡시살리실산, 4-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산 및 그의 염 등을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 엑기스로서는 예컨대, 살구 엑기스, 밀배아 엑기스, 아세롤라 엑기스, 용담 엑기스, 후엽 암백체 엑기스, 유용성 감초 엑기스, 족두리풀 엑기스, 아마인 엑기스, 네덜란드 겨자 엑기스, 작약 엑기스, 당귀 엑기스, 오이풀 엑기스, 마로니에 수피 엑기스, 범꼬리 엑기스, 고삼 엑기스, 황금화 엑기스, 호장근 엑기스, 라즈베리 엑기스(라즈베리-케톤글루코시드), 백화나무 엑기스, 도라지 뿌리 엑기스 및 카밀레 엑기스, 효모 엑기스, 플라센타 엑기스 등을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 식물 추출물로서는 예컨대, 홍화 추출물, 홍화씨 추출물, 딱총나무 추출물, 목련 추출물, 데이지 추출물, 갈조 추출물, 영실 추출물, 가시나무 추출물, 감 탄닌 추출물, 은행나무잎 추출물, 서양까치밥나무 추출물, 홍차 추출물, 녹차 추출물, 우롱차 추출물, 타마린드 추출물, 루이보스 추출물, 상백피 추출물, 당후박 추출물, 야생 고구마(dioscorea composita) 추출물, 쌀겨 추출물, 복숭아씨 추출물 및 범의귀 추출물 등의 식물 추출물을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 폴리페놀로서는 예컨대, 엘라그산, 몰식자산, 펜타가로일글루코오스, 레스베라트롤, 글라브리딘, 글라브렌, 레조르신 및 그의 유도체 등의 폴리페놀을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 불포화 지방산으로서는 예컨대, 리놀렌산 및 리놀레산 등을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 펩티드로서는 예컨대, 글루타치온(GSH) 및 콜라겐펩타이드 등을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 아미노산으로서는 예컨대, N-아세틸 L-티로신 등의 티로신 유도체, N-아세틸L-시스테인, 에르고티오네인 및 트라넥삼산(t-AMCHA) 등의 아미노산 등을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 알킬페놀로서는 예컨대, 루시놀(4-n-부틸레소르시놀), 마그놀리그난, 비페닐 화합물, 로도덴올 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.

미백 효과를 갖는 핵산 유도체로서는 예컨대 아데노신-인산 등을 들 수 있다.

적합한 (B) 성분으로서는, 미백 효과가 특히 우수하다고 하는 점 또는 안전성이 우수하다고 하는 점에서, 히드로퀴논 및 그의 유도체, 아스코르빈산 및 그의 유도체, 코직산 및 그의 유도체, 살리실산 유도체, 미백 효과를 갖는 엑기스, 미백 효과를 갖는 식물 추출물, 미백 효과를 갖는 폴리페놀, 미백 효과를 갖는 불포화 지방산, 미백 효과를 갖는 펩티드, 미백 효과를 갖는 아미노산 및 미백 효과를 갖는 알킬페놀에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있다. 그 중에서도, 알부틴, 아스코르빈산세틸에테르, 코직산, 4-메톡시살리실산, 카밀레 엑기스, 엘라그산, 리놀레산, 글루타치온, 트라넥삼산 또는 루시놀이 보다 바람직하다.

(B) 성분의 미백제는 단독으로 사용하여도 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다.

(B) 성분을 화장료에 배합하는 경우의 하한치는, 그 효과가 발휘되기만 하면 특별히 제한은 없지만, 0.0001 중량%를 하한치로 하는 것이 바람직하다. 유효한 효과를 발휘할 수 있다고 하는 관점에서, 0.001 중량%가 보다 바람직하고, 0.01 중량%가 더욱 바람직하고, 0.1 중량%가 더한층 바람직하고, 0.5 중량%가 특히 바람직하고, 1 중량%가 특별히 바람직하다.

(B) 성분을 화장료에 배합하는 경우의 상한치는, 그 효과가 발휘되기만 하면 특별히 제한은 없지만, 20 중량%를 상한치로 하는 것이 바람직하다. 18 중량%가 보다 바람직하고, 16 중량%가 더욱 바람직하고, 12 중량%가 더한층 바람직하고, 10 중량%가 특히 바람직하고, 5 중량%가 특히 바람직하다.

(A) 시스테인 유도체 또는 그의 염과 (B) 미백제의 배합비는, 그 효과가 발휘되기만 하면 특별히 제한은 없지만, (A)/(B)=1/20∼5000/1 (g/g)이고, 바람직하게는 1/10∼2500/1 (g/g)이고, 보다 바람직하게는 1/2∼2500/1 (g/g)이고, 더욱 보다 바람직하게는 3/1∼2500/1 (g/g)이다. 시스테인 유도체의 염을 사용하는 경우는, 시스테인 유도체 부분(프리체)의 중량으로 상기한 비를 계산한다.

본 발명에 있어서, 화장료는 의약부외품도 포함하는 개념이다. 그 형태에는 특별히 제한은 없고, 액상, 페이스트형, 겔상, 고체형, 분말형, 거품형, 젤리형 등의 임의의 형태를 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 화장수, 로션, 크림, 유액, 미용액, 샴푸, 헤어 린스, 헤어 콘디셔너, 헤어 무스, 헤어 젤, 헤어 왁스, 파운데이션, 아이라이너, 아이브로우 펜슬, 마스카라, 아이섀도우, 볼연지, 립스틱, 입술연지, 분, 파우더, 팩, 팩마스크, 향수, 오데콜롱, 세안 폼, 세안료, 클렌징 폼, 클렌징 오일, 클렌징 젤, 클렌징 밀크, 치약, 비누, 에어졸, 목욕용제, 양모제, 선스크린제(자외선 차단제) 등을 들 수 있다.

본 발명의 화장료에는, 상기 (A) 및 (B)에 더하여, 통상 화장료(의약외용제, 의약부외품을 포함함)에 사용할 수 있는 각종 성분을 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서 배합하여도 좋다. 예컨대, 유성 성분, 계면활성제, 아미노산류, 아미노산 유도체류, 저급 알코올, 고급 알코올, 다가 알코올, 당알코올 및 그의 알킬렌옥사이드 부가물, 수용성 고분자, 겔화제, 보습제, 살균제 및 항균제, 항염증제, 진통제, 항진균제, 각질연화박리제, 피부착색제, 호르몬제, 자외선흡수제, 육모제, 발한방지제 및 수렴 활성 성분, 방취제, 비타민제, 혈류촉진제(혈관확장제, 혈행촉진제), 생약, pH 조정제, 금속 이온 봉쇄제, 점도조정제, 펄화제, 천연 향료, 합성 향료, 색소, 안료, 산화방지제, 방부제, 유화제, 지방 및 왁스, 실리콘 화합물, 향유 등을 들 수 있다.

유성 성분으로서는 예컨대, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 펜타데칸산, 헵타데칸산, 노나데칸산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 아라키돈산, 베헨산 등의 포화 또는 불포화 지방산; 이 포화 또는 불포화 지방산으로부터 얻어지는 고급 알코올류; 젖산옥틸도데실, 리시놀레산옥틸도데실, 미리스틴산미리스틸, 팔미틴산미리스틸, 스테아린산미리스틸, 이소스테아린산미리스틸, 올레인산미리스틸, 베헨산미리스틸, 에루스산미리스틸, 에틸헥산산세틸, 카프르산세틸, 미리스틴산세틸, 팔미틴산세틸, 스테아린산세틸, 이소스테아린산세틸, 올레인산세틸, 베헨산세틸, 에루스산세틸, 미리스틴산스테아릴, 팔미틴산스테아릴, 스테아린산스테아릴, 히드록시스테아린산스테아릴, 이소스테아린산스테아릴, 올레인산스테아릴, 베헨산스테아릴, 에루스산스테아릴, 미리스틴산이소스테아릴, 팔미틴산이소스테아릴, 스테아린산이소스테아릴, 히드록시스테아린산이소스테아릴, 이소스테아린산이소스테아릴, 올레인산이소스테아릴, 베헨산이소스테아릴, 에루스산이소스테아릴, 미리스틴산베헤닐, 팔미틴산베헤닐, 스테아린산베헤닐, 이소스테아린산베헤닐, 올레인산베헤닐, 베헨산베헤닐, 에루스산베헤닐, 미리스틴산에루실, 팔미틴산에루실, 스테아린산에루실, 이소스테아린산에루실, 올레인산에루실, 베헨산에루실, 에루스산에루실, 노난산콜레스테릴, 노난산세테아릴 등의 직쇄 또는 분기쇄의 지방 알코올의 에스테르; 라우로일글루타민산디(콜레스테릴/베헤닐/옥틸도데실), 라우로일글루타민산디(콜레스테릴/옥틸도데실), 라우로일글루타민산디(피토스테릴/옥틸도데실), 라우로일글루타민산디(옥틸도데실/피토스테릴/베헤닐), 라우로일사르코신이소프로필, 미리스토일메틸β알라닌(피토스테릴/데실테트라데실) 등의 아미노산류의 에스테르(예컨대, 아지노모토(주)사 제조, 「엘듀우」 PS-203, PS-304, PS-306, APS-307, SL-205); 다이머디리놀레산(피토스테릴/이소스테아릴/세틸/스테아릴/베헤닐), 다이머디리놀레산다이머디리놀레일비스(베헤닐/이소스테아릴/피토스테릴), 다이머디리놀레일 수첨 로진 축합물, 디이소스테아린산다이머디리놀레일, 비스(라우로일글루타민산/라우로일사르코신)다이머디리놀레일 등의 다이머산의 에스테르; 스쿠알란, 스쿠알렌, 피마자유 및/또는 수첨 피마자유와 그의 유도체; 히드록시스테아린산모노글리세리드, 히드록시스테아린산디글리세리드, 이소스테아린산모노글리세리드, 이소스테아린산디글리세리드, 올레인산모노글리세리드, 올레인산디글리세리드, 리시놀레산모노글리세리드, 리시놀레산디글리세리드, 리놀레산모노글리세리드, 리놀레산디글리세리드, 리놀렌산모노글리세리드, 리놀렌산디글리세리드, 타르타르산모노글리세리드, 타르타르산디글리세리드, 시트르산모노글리세리드, 시트르산디글리세리드, 말산모노글리세리드, 말산디글리세리드 및 이들 글리세리드의 에틸렌옥사이드 1∼30 몰 부가물 등의 글리세리드류; 밀납, 액상 및 정제 라놀린을 포함하는 라놀린류 및 그의 유도체; 시어버터, 아마인유, 동백유, 아몬드유, 아보카도유, 올리브유, 채종유, 홍화유, 대두유, 낙화생유, 코코넛유, 마카다미아넛 오일, 호호바 오일, 시나몬유, 포도씨유, 옥수수유, 해바라기유, 애기동백유, 쌀겨유, 쌀배아유, 밀배아유, 살구씨유, 다실유, 카나우바 왁스, 참깨유, 면실유, 카카오유, 유채씨유, 달맞이꽃유, 야자유, 팜유, 팜핵유, 경화팜유, 밍크유, 우지, 돈지, 목랍, 칸데릴라 왁스, 경랍 등의 동식물 유래의 유성 원료; 파라핀, 이소파라핀, 옥탄, 데칸, 도데칸, 이소도데칸, 헥사데칸, 이소헥사데칸, 마이크로크리스탈린 왁스, 유동 파라핀, 바셀린, 세레신 등의 석유 및 광물 유래의 유성 원료; 메틸폴리실록산, 디메틸폴리실록산, 시클로메티콘, 폴리옥시에틸렌·메틸폴리실록산, 폴리옥시프로필렌·메틸폴리옥시실록산, 폴리(옥시에틸렌, 옥시프로필렌)·메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 지방산 변성 폴리실록산, 지방족 알코올 변성 폴리실록산, 아미노산 변성 폴리실록산 등의 실리콘 폴리머 등의 실리콘류; 수지산, 지방산 에스테르, 케톤류 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는 예컨대, 음이온 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양이온 계면활성제 및 양성 계면활성제 등을 들 수 있다. 음이온 계면활성제로서는 예컨대, N-장쇄 아실산성 아미노산염(예, N-장쇄 아실글루타민산염, N-장쇄 아실아스파라긴산염 등), N-장쇄 아실 중성 아미노산염(예, N-장쇄 아실글리신염, N-장쇄 아실알라닌염, N-장쇄 아실트레오닌염 및 N-장쇄 아실사르코신염 등) 등의 N-장쇄 아실아미노산염(예컨대, 아지노모토사 제조 「아미소프트」 CT-12, LT-12, CK-22, CS-22, CS-11, CK-11, LS-11, LK-11, MS-11, MK-11, GS-11, HS-11, CA, LA-D, 「아미노소프」 AR-12, 「아미라이트」 GCK-12, GCK-11, GCS-11, ACT-12), N-장쇄 지방산아실-N-메틸타우린염, 알킬설페이트 및 그의 알킬렌옥사이드 부가물, 지방산아미드에테르설페이트, 지방산의 금속염, 약염기 및 아미노산염, 술포호박산계 계면활성제, 알킬포스페이트 및 그의 알킬렌옥사이드 부가물, 고급알킬황산에스테르염, 알킬에테르황산에스테르염, 알킬히드록시에테르카르복실산염, 알킬에테르카르복실산 등을 들 수 있고; 비이온성 계면활성제로서는 예컨대, 에테르형 계면활성제(예, 글리세린에테르 및 그의 알킬렌옥사이드 부가물 등), 에스테르형 계면활성제(예, 글리세린에스테르 및 그의 알킬렌옥사이드 부가물 등), 에테르에스테르형 계면활성제(예, 소르비탄에스테르 및 그의 알킬렌옥사이드 부가물 등), 지방산알킬올아미드(예, 지방산모노에탄올아미드, 지방산디에탄올아미드 등), 에스테르형 계면활성제(예, 폴리옥시알킬렌지방산에스테르, 폴리옥시알킬렌다가알코올지방산에스테르, 폴리옥시알킬렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시알킬렌수첨피마자유, 모노스테아린산글리세린, 글리세린에스테르, 지방산 폴리글리세린에스테르, 아실아미노산폴리글리세린에스테르, 소르비탄에스테르, 자당지방산에스테르 등), 함질소형의 비이온성 계면활성제(예, 알킬글루코시드류, 경화피마자유피로글루타민산디에스테르 및 그의 에틸렌옥사이드 부가물 및 지방산알칸올아미드 등) 등을 들 수 있고; 양이온 계면활성제로서는 예컨대, 지방족 아민염(예, 알킬암모늄클로라이드, 디알킬암모늄클로라이드, 염화알킬트리메틸암모늄(C16-C22), 디알킬디메틸암모늄메토설페이트염 등), 방향족 4급 암모늄염(예, 상기 지방족 아민염의 4급 암모늄염, 벤잘코늄염 등), 지방산아실아르기닌에스테르, N-장쇄 아실아르기닌에틸피롤리돈카르복실산염, 아미드아민류, 스테아라미드프로필디메틸아민글루타민산염, 스테아라미드프로필디메틸아민젖산염, 스테아라미드프로필디메틸아민피롤리돈카르복실산염, 베헨아미드로필디메틸아민글루타민산염 베헨아미드프로필디메틸아민젖산염, 베헨아미드프로필디메틸아민피롤리돈카르복실산염 등을 들 수 있고; 양성 계면활성제로서는 예컨대, 베타인형 계면활성제(예, 알킬베타인, 알킬아미드베타인, 술포베타인, 이미다졸리늄베타인, 아미노프로피오네이트, 카르복시베타인 등), N-장쇄 아실아르기닌, N-(3-알킬(12,14)옥시-2-히드록시프로필)아르기닌염산염, 아미노카르복실산형 계면활성제, 이미다졸린형 계면활성제 등을 들 수 있다.

아미노산류로서는 예컨대, 아르기닌, 리신, 글루타민산, 아스파라긴산, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 글리신, 알라닌, 프롤린, 히드록시프롤린, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 글루타민, 아스파라긴, 시스테인, 시스틴, 피롤리돈카르복실산, 메티오닌 및 및 이들의 염을 들 수 있다.

아미노산 유도체류로서는 예컨대, 피롤리돈카르복실산 및 그의 염, 트리메틸글리신, 라우로일리신 등을 들 수 있다.

저급 알코올로서는 예컨대, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등을 들 수 있다.

고급 알코올로서는 예컨대, 세틸알코올, 라우릴알코올, 이소스테아릴알코올, 스테아릴알코올, 올레일알코올, 미리스틸알코올, 옥틸도데칸올, 베헤닐알코올, 라놀린알코올, 세토스테아릴알코올, 데실테트라데칸올, 헥실데칸올, 콜레스테롤, 피토스테롤 등을 들 수 있다.

다가 알코올로서는 예컨대, 글리세린, 디글리세린, 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 이소프렌글리콜 등을 들 수 있다.

당알코올 및 그의 알킬렌옥사이드 부가물로서는 예컨대, 만니톨, 에리스리톨 등을 들 수 있다.

수용성 고분자로서는 예컨대, 폴리글루타민산, 폴리아스파라긴산을 포함하는 폴리아미노산 및 그의 염, 폴리에틸렌글리콜, 고중합도 폴리에틸렌글리콜, 아라비아 고무류, 알긴산염, 크산탄검, 히알루론산, 히알루론산염, 키틴, 키토산, 수용성 키틴, 펙틴, 만난, 카라기난, 젤란검, 퀸스 시드, 구아검, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필전분인산, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드, 폴리염화디메틸메틸렌피페리듐, 폴리비닐피롤리돈 유도체 4급 암모늄, 아크릴산 코폴리머, 양이온화 프로테인, 콜라겐 분해물 및 그의 유도체, 아실화단백, 덱스트린팔미틴산에스테르, 스테아린산알루미늄, 폴리글리세린, 디벤질리덴소르비톨, 12-히드록시스테아린산 등을 들 수 있다.

겔화제로서는 예컨대, N-2-에틸헥사노일-L-글루타민산디부틸아미드, N-라우로일-L-글루타민산디부틸아미드(예컨대 아지노모토사 제조 GP-1, EB-21) 등을 들 수 있다.

보습제로서는 예컨대, 글리세린, 디글리세린, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 히알루론산, 히알루론산염, 콘드로이친황산, 콘드로이친황산염, 봉밀, 콜라겐, 요소, DL-피롤리돈카르복실산나트륨·L-피롤리돈카르복실산 혼합 용액(AJIDEW NL-50), N-라우로일-L-글루타민산디(피토스테릴·2-옥틸도데실), 1,3-펜탄디올, 1,3-프로판디올 등을 들 수 있다.

살균제 및 항균제로서는 예컨대, 4-히드록시안식향산과 그의 염 및 에스테르, 트리클로산, 클로르헥시딘, 페녹시에탄올, 멘톨, 민트유, 카프르산글리세릴, 카프릴산글리세릴, 살리실산-N-알킬아미드, N-야자유지방산아실-L-아르기닌에틸·DL-피롤리돈카르복실산염, 염화벤잘코늄, 이소프로필메틸페놀 등을 들 수 있다.

항염증제, 진통제, 항진균제, 각질연화박리제, 피부착색제, 호르몬제로서는 예컨대, 알로에 추출물, 백합 추출물, 히노키티올, 히드로코르티손(V), ε-아미노카르복실산, 아줄렌, 알란토인, 글리시리진산류, 글리시리진산 유도체, β-글리시레틴산 등을 들 수 있다.

자외선흡수제는, 예컨대 실온에서 액상 또는 결정이며, 자외선을 흡수하고, 그 흡수한 에너지를 보다 장파장의 방사선(예컨대 열)으로서 방출할 수 있는 유기 물질(광보호 필터)인, UV-B 필터와 UV-A 필터를 들 수 있다. UV-B 필터는 유용성 또는 수용성일 수 있다. 이 유용성 물질로서는 예컨대, 3-벤질리덴캄파 또는 3-벤질리덴노르캄파 및 이들의 유도체(예컨대, 3-(4-메틸벤질리덴)-캄파); 4-아미노안식향산 유도체(바람직하게는 4-(디메틸아미노)-안식향산-2-에틸헥실에스테르, 4-(디메틸아미노)-안식향산-2-옥틸에스테르, 4-(디메틸아미노)-안식향산펜틸에스테르); 계피산에스테르(바람직하게는 4-메톡시계피산-2-에틸헥실에스테르, 4-메톡시계피산프로필에스테르, 4-메톡시계피산이소프로필에스테르, 4-메톡시계피산이소펜틸에스테르, 2-시아노-3,3-페닐계피산-2-에틸헥실에스테르[옥토크릴렌(Octocrylene)]); 살리실산에스테르(바람직하게는, 살리실산-2-에틸헥실에스테르, 살리실산-4-이소프로필벤질에스테르, 살리실산호모멘틸에스테르); 벤조페논 유도체(바람직하게는, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, 2-히드록시-4-메톡시-4'-메틸벤조페논, 2,2'-디히드록시-4-메톡시벤조페논); 벤잘말론산에스테르(바람직하게는, 4-메톡시벤잘말론산디-2-에틸헥실에스테르); 트리아진 유도체(예컨대, 2,4,6-트리아닐리노-(p-카르보-2'-에틸-1'-헥실옥시)-1,3,5-트리아진, 옥틸·트리아존, 디옥틸·부타미드·토리아존[Uvasorb(등록상표) HEB]); 프로판-1,3-디온(예컨대, 1-(4-t-부틸페닐)-3-(4'-메톡시페닐)-프로판-1,3-디온); 케토트리시클로(5.2.1.0)데칸 유도체 등을 들 수 있다. 상기 수용성 물질로서는 예컨대, 2-페닐벤즈이미다졸-5-술폰산 및 그 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 알킬암모늄염, 알칸올암모늄염 및 글루칸모늄염; 벤조페논의 술폰산 유도체(바람직하게는, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-술폰산 및 그의 염); 3-벤질리덴캄파의 술폰산 유도체(예컨대, 4-(2-옥소-3-보르닐리덴메틸)-벤젠술폰산 및 2-메틸-5-(2-옥소-3-보르닐리덴)-술폰산 및 이들의 염 등을 들 수 있다. UV-A 필터로서는, 특히, 벤조일메탄 유도체가 이용되며, 예컨대, 1-(4'-t-부틸페닐)-3-(4'-메톡시페닐)-프로판-1,3-디온, 4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄(Parsol(등록상표) 1789), 1-페닐-3-(4'-이소프로필페닐)-프로판-1,3-디온 및 에나민 화합물, 4-메톡시디벤조일메탄, 4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄을 들 수 있다. 그 밖에, 산화티탄, 산화아연, 옥틸메톡시신나메이트, 디메톡시벤질리덴디옥소이미다졸리딘프로피온산2-에틸헥실 등을 들 수 있다.

육모제로서는 예컨대, 판토텐산 및 그의 유도체, 알란토인, 비오틴, 모노니트로구아야콜, 아데노신, 펜타데칸산글리세리드, 디알킬모노아민 유도체, 콜레우스 엑기스, 클로로필, 감광소, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 염산피리독신, 티옥솔론, 유황, 유기 유황 물질 등을 들 수 있다.

발한방지제 및 수렴 활성 성분, 방취제로서는 예컨대, 알루미늄, 지르코늄 또는 아연의 염인, 알루미늄클로리드, 알루미늄클로로히드레이트, 알루미늄지로코늄트리클로로히드레이트, 알루미늄지르코늄테트라클로로히드레이트, 피롤리돈카르복실산아연 등을 들 수 있다.

비타민제로서는 예컨대, 비타민 A, B1, B2, B6, E 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.

혈류촉진제로서는 예컨대, 쓴풀 엑기스, 세파란틴, 비타민 E와 그의 유도체 및 그의 염, 마늘 추출물, 당근 추출물, 알로에 추출물, 용담 추출물, 염화카르프로늄, 미녹시딜, 유자 추출물, 양아욱 추출물, γ-오리자놀, L-피롤리돈카르복실산아연, DL-피롤리돈카르복실산, DL-피롤리돈카르복실산나트륨액, DL-피롤리돈카르복실산나트륨·L-피롤리돈카르복실산 혼합 용액(AJIDEW NL-50), 캅사이시노이드(예, 캅사이신 등), 캅시노이드(예, 디히드로캅시에이트 등) 등을 들 수 있다.

pH 조정제로서는 예컨대, 시트르산, 아디프산, 인산, 글루타민산, 젖산, 황산, 염산, 암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, γ-오리자놀 등을 들 수 있다.

금속 이온 봉쇄제로서는 예컨대, 에데트산 및 그의 염, 디에틸렌트리아민오초산 및 그의 염, 에틸렌디아민히드록시에틸삼초산 및 그의 염, 히드록시에탄디포스폰산 및 그의 염, 인산, 시트르산, 호박산, 글루콘산, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 헥사메타인산Na, 피틴산, 펜테틱산나트륨 등을 들 수 있다.

점도조정제로서는 예컨대, 한천, 유기 변성 점토 광물 등을 들 수 있다.

펄화제로서는 예컨대, 알킬렌글리콜에스테르, 지방산알칸올아미드, 지방산모노글리세리드, 지방에테르 등을 들 수 있다.

합성 향료로서는 예컨대, 에스테르, 에테르, 알데히드, 케톤, 알코올 및 탄화수소형의 향료 등을 들 수 있다.

색소로서는 예컨대, 코치닐레드 A(C.I.16255), 패턴트 블루(C.I.42051), 클로로필린(C.I.75810) 등을 들 수 있다.

안료로서는 예컨대, 산화티탄, 운모, 세리사이트, Nε-라우로일-L-리신 등을 들 수 있다.

산화방지제로서는 예컨대, 비타민 E, 비타민 E 유도체 및 그의 염, 아황산나트륨 등을 들 수 있다.

방부제로서는 예컨대, 페녹시에탄올, 파라벤, 소르브산, 이소프로필메틸페놀, 염화벤잘코늄, 안식향산, 데히드로초산, 헥산디올, 펜탄디올, 황산클로르헥시딘, N-야자유지방산아실-L-아르기닌에틸·DL-피롤리돈카르복실산염 등을 들 수 있다.

유화제는 예컨대 비이온성 계면활성제이며, 8∼22개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 지방 알코올, 12∼22개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 알킬기에 8∼15개의 탄소 원자를 포함하는 알킬페놀, 및 알킬기에 8∼22개의 탄소 원자를 포함하는 알킬아민에의, 2∼30 몰의 에틸렌옥사이드 및/또는 0∼5 몰의 프로필렌옥사이드의 부가 생성물; 알킬(알케닐)기에 8∼22개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 및/또는 알케닐올리고글리코시드 및 이들의 에톡실화물; 피마자유 및/또는 수소화피마자유의 에틸렌옥사이드 1∼15 몰 부가물; 피마자유 및/또는 수소화피마자유의 에틸렌옥사이드 15∼60 몰 부가물; 12∼22개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 직쇄 또는 포화 분지형의 지방산 및/또는 3∼18개의 탄소 원자를 포함하는 히드록시카르복실산과, 글리세린 및/또는 소르비탄과의 부분 에스테르, 및 이들과 1∼30 몰의 에틸렌옥사이드의 부가물; 폴리글리세린(2∼8의 평균 자기 축합도), 폴리에틸렌글리콜(분자량 400∼5000), 트리메틸올프로판, 펜타에리스리톨, 당알코올(예컨대 소르비톨), 알킬글루코시드(예컨대 메틸글루코시드, 부틸글루코시드, 라우릴글루코시드 및 C16-C18 알킬글루코시드) 및 폴리글루코시드(예컨대 셀룰로오스)와, 12∼22개의 탄소 원자를 포함하는 포화 및/또는 불포화의 직쇄 또는 분지형의 지방산 및/또는 3∼18개의 탄소 원자를 포함하는 히드록시카르복실산과의 부분 에스테르 및 이들과 에틸렌옥사이드 1∼30 몰의 부가물; 펜타에리스리톨, 지방산, 시트르산과 지방알코올과의 혼합 에스테르 및/또는 6∼22개의 탄소 원자를 포함하는 지방산과, 메틸글루코오스 및 폴리올(바람직하게는, 글리세롤 또는 폴리글리세롤)과의 혼합 에스테르; 모노-, 디-, 트리알킬포스페이트, 및 모노-, 디- 및/또는 트리PEG-알킬포스페이트 및 이들의 염; 양모지알코올; 폴리실록산/폴리알킬/폴리에테르 코폴리머 및 상당하는 유도체; 블록 코폴리머(예컨대, 폴리에틸렌글리콜-30디폴리히드록시스테아레이트); 폴리머 유화제(예컨대, Goodrich의 Pemulen형(TR-1, TR-2)); 폴리알킬렌글리콜 및 글리세롤카르보네이트 등을 들 수 있다. 에틸렌옥사이드 부가물로서는 예컨대, 지방알코올, 지방산, 알킬페놀, 또는 피마자유의, 에틸렌옥사이드를 들 수 있고, 프로필렌옥사이드 부가물로서는, 이미 알려진 시판 생성물을 들 수 있다. 부분 글리세리드로서는 예컨대, 히드록시스테아린산모노글리세리드, 히드록시스테아린산디글리세리드, 이소스테아린산모노글리세리드, 이소스테아린산디글리세리드, 올레인산모노글리세리드, 올레인산디글리세리드, 리시놀레산모노글리세리드, 리시놀레산디글리세리드, 리놀레산모노글리세리드, 리놀레산디글리세리드, 리놀렌산모노글리세리드, 리놀렌산디글리세리드, 에루스산모노글리세리드, 에루스산디글리세리드, 타르타르산모노글리세리드, 타르타르산디글리세리드, 시트르산모노글리세리드, 시트르산디글리세리드, 말산모노글리세리드, 말산디글리세리드 등을 들 수 있다. 또한, 상기 부분 글리세리드의 에틸렌옥사이드 1∼30 몰(바람직하게는, 5∼10 몰) 부가물도 적당하다. 소르비탄에스테르로서는 예컨대, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴이소스테아레이트, 소르비탄 디이소스테아레이트, 소르비탄 트리이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 디올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노엘케이트, 소르비탄 세스퀴엘케이트, 소르비탄 디엘케이트, 소르비탄 트리엘케이트, 소르비탄 모노리시놀레이트, 소르비탄 세스퀴리시놀레이트, 소르비탄 디리시놀레이트, 소르비탄 트리리시놀레이트, 소르비탄 모노히드록시스테아레이트, 소르비탄 세스퀴히드록시스테아레이트, 소르비탄 디히드록시스테아레이트, 소르비탄 트리히드록시스테아레이트, 소르비탄 모노타트레이트, 소르비탄 세스퀴타트레이트, 소르비탄 디타트레이트, 소르비탄 트리타트레이트, 소르비탄 모노시트레이트, 소르비탄 세스퀴시트레이트, 소르비탄 디시트레이트, 소르비탄 트리시트레이트, 소르비탄 모노말레에이트, 소르비탄 세스퀴말레이에이트, 소르비탄 디말레이에이트, 소르비탄 트리말레에이트 및 이들의 공업용 혼합물을 들 수 있다. 또한, 상기 소르비탄에스테르의 에틸렌옥사이드 1∼30 몰(바람직하게는, 5∼10 몰) 부가물도 적당하다. 폴리글리세롤에스테르로서는 예컨대, 폴리글리세릴-2 디폴리히드록시스테아레이트(Dehymuls(등록상표) PGPH), 폴리글리세린-3-디이소스테아레이트(Lameform(등록상표) TGI), 폴리글리세릴-4 이소스테아레이트(Isolan(등록상표) GI34), 폴리글리세릴-3 올레에이트, 디이소스테아로일 폴리글리세릴-3디이소스테아레이트(Isolan(등록상표) PDI), 폴리글리세릴-3 메틸글루코오스 디스테아레이트(Tego Care(등록상표) 450), 폴리글리세릴-3 밀랍(Cera Bellina(등록상표)), 폴리글리세릴-4 카프레이트(Polyglycerol Caprate T2010/90), 폴리글리세릴-3 세틸에테르(Chimexane(등록상표) NL), 폴리글리세릴-3 디스테아레이트(Cremophor(등록상표) GS32) 및 폴리글리세릴 폴리리시놀레이트(Admul(등록상표) WOL 1403), 폴리글리세릴 다이머레이트 이소스테아레이트 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 폴리올에스테르로서는 예컨대, 트리메틸올프로판 또는 펜타에리스리톨과, 라우린산, 야자유지방산, 수지(獸脂) 지방산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 베헨산 등과의 모노, 디 및 트리에스테르이며, 경우에 따라 에틸렌옥사이드 1∼30 몰과 반응한 것, 스테아린산염, POE지방산글리세린에스테르, POE수첨피마자유에스테르, POE소르비탄지방산에스테르, N-스테아로일-L-클루타민산나트륨, 피로글루타민산이소스테아린산 PEG-40 수첨 피마자유, 피로글루타민산이소스테아린산 PEG-30 수첨 피마자유, 피로글루타민산이소스테아린산 PEG-60 수첨 피마자유, 피로글루타민산이소스테아린산글리세레스-25 등을 들 수 있다.

지방 및 왁스로서는 예컨대, 12-히드록시스테아린산, 라놀린, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 바셀린, 고형 파라핀, 라놀린 유도체, 마이크로크리스탈린 왁스, 세레신, 합성 트리글리세리드, 비드 왁스, 목랍 등을 들 수 있다.

실리콘 화합물로서는 예컨대, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 메틸하이드로겐폴리실록산 등의 쇄상 실리콘; 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 도데카메틸시클로헥사실록산 등의 환상 실리콘; 및 아미노- 수식 실리콘 화합물, 지방산- 수식 실리콘 화합물, 알코올- 수식 실리콘 화합물, 폴리에테르- 수식 실리콘 화합물, 에폭시- 수식 실리콘 화합물, 불소- 수식 실리콘 화합물, 글리코시드- 수식 실리콘 화합물 및/또는 알킬- 수식 실리콘 화합물(실온에서 액상 또는 수지 모양일 수 있는 것), 디메틸실록산 단위수 200∼300의 평균 쇄 길이를 갖는 디메티콘과 수소화실리케이트와의 혼합물인 시메티콘 등을 들 수 있다.

향유로서는 천연 및 합성 향료의 혼합물을 들 수 있다. 천연 향료로서는 예컨대, 꽃(예, 백합, 라벤더, 장미, 쟈스민, 등화유, 일랑일랑 등), 줄기 및 잎(예, 제라늄, 파출리, 페티그레인 등), 과실(예, 아니스, 코리앤더, 캐러웨이, 향나무 등), 과피(예, 베르가못, 레몬, 오렌지 등), 뿌리(예, 넛메그, 안젤리카, 셀러리, 카르다몸, 코스투스, 붓꽃, 창포 등), 나무(예, 소나무, 백단향, 유창목, 삼나무, 자단 등), 허브 및 풀(예, 타라곤, 레몬그라스, 세이지, 타임 등), 침엽 및 가지(예, 가문비나무, 전나무, 소나무, 저목(低木) 소나무 등), 수지 및 발삼(예, 갈바눔, 엘레미, 벤조인, 몰약, 유향, 오포파낙스 등) 등의 식물성 원료, 및 사향고양이, 비버 등의 동물성 원료를 들 수 있다. 또한, 방향 성분으로서 이용되는 경우가 많은 비교적 휘발성의 낮은 정유로서, 예컨대, 세이지 오일, 캐모마일 오일, 정향나무유, 멜리사 오일, 민트 오일, 시나몬잎 오일, 라임 오일, 쥬니퍼베리 오일, 베티버유, 유향유, 갈바눔 오일, 랍다눔 오일 및 라반딘 오일, 베르가못 오일, 디히드로미르세놀, 릴리알, 라이랄, 시트로넬롤, 페닐에틸알코올, α-헥실신남알데히드, 게라니올, 벤질아세톤, 시클라멘알데히드, 리날로올, Boisambrene Forte, Ambroxan, 인돌, 헤디온(Hedione), 산델리스(Sandelice), 시트러스 오일, 만다린 오일, 오렌지 오일, 알릴펜틸글리콜레이트, 시클로바르탈(Cyclovertal), 라반딘 오일, 클라리 오일, β-다마스콘, 제라늄 오일 버번, 시클로헥실살리실레이트, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, 에버닐, 이랄데인(Iraldein) 감마, 페닐초산, 게라닐아세테이트, 벤질아세테이트, 로즈옥사이드, 로밀라트(Romilat), 이로틸(Irotyl) 및 플로라마트(Floramat), 페퍼민트 오일, 스피어민트 오일, 아니스 오일, 스타아니스 오일, 캐러웨이 오일, 유칼립투스 오일, 회향유, 시트러스 오일, 윈터 그린 오일, 멘톨 등을 들 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

[성분 A의 합성]

[합성예 1] N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르(본 명세서에서, N-Ac-CP2Et라고 약기하는 경우가 있음)

L-시스테인염산염일수화물(100 g, 569 mmol)을 물(200 ml)에 용해 후, 6N 수산화나트륨 수용액을 가하여, pH를 5.03으로 조정했다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 피루브산에틸에스테르(76 ml, 684 mmol)를 서서히 첨가하고, 40℃에서 3.5시간 교반하여, 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르를 얻었다(반응액 중의 생성물의 HPLC 차트에 있어서의 면적비를 확인한 바, 트랜스체:시스체의 비율이 약 55:45였다). 반응 종료 후, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 초산에틸 용액에 아르곤 하에서 트리에틸아민(159 ml, 1141 mmol)을 가하고, 염화아세틸(61 ml, 858 mmol)을 천천히 적하 후, 반응 혼합물을 4시간 가열 환류하여, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르를 얻었다(반응액 중의 생성물의 HPLC 차트에 있어서의 면적비를 확인한 바, 트랜스체:시스체의 비율이 약 95:5였다). 반응 종료 후, 물(300 ml)을 가하고, 또한 HCl로 pH를 1.0으로 조정했다. 수층을 분리 후, 유기층을 물(300 ml)로 세정하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 초산에틸 용액을 약 500 g 농축하고, 헵탄을 가하여 재결정하고, 헵탄/초산에틸=2/1로 세정하고, 감압 하에 50℃에서 건조하여, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르의 트랜스체((2R,4S)체, (2S,4R)체의 혼합물)의 결정을 얻었다(81 g, 수율 55%).

¹H-NMR(CDCl₃): δ; 1.27(3H, t, J=7.12Hz), 1.94(3H, s), 2.18(3H, s), 3.40(1H, d, J=11.6Hz), 3.56(1H, dd, J=5.5, 11.0Hz), 4.20(2H, t, J=7.08Hz), 5.00(1H, d, J=5.9Hz), 9.10(1H, brs).

(합성예 1 및 하기 합성예 3에 있어서의 HPLC 분석 조건)

검출기; 자외흡광광도계(측정 파장; 210 nm)

컬럼; YMC-Pack ODS-A(입자경 5 ㎛, 세공 직경 12 mm, 내경 6.0 mm, 길이 150 mm)

용리액; 50 mM NaH₂PO₄(85% H₃PO₄로 pH 2로 조정):MeOH=60:40

유속; 1.0 mL/분

컬럼 온도; 40℃

주입량; 10 μL

유지 시간(분); 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르(시스체):9.0, (트랜스체):8.6, N-Ac-CP2Et(시스체):7.5, (트랜스체):9.2

[합성예 2] N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산(N-아세틸-시스테이닐피루빈산; 이하, N-Ac-CP라 약기하는 경우가 있다)

합성예 1과 같은 조작에 의해 얻어진 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르를 메탄올(120 ml)과 물(120 ml)의 혼합 용매에 용해하고, 2N NaOH(182.4 ml)를 가했다. 아르곤 분위기 하에, 반응액을 100℃에서 4시간, 80℃에서 하룻밤 교반하면서 가열했다. 반응액을 방냉하여 실온으로 한 후에, AMBERLITE IR120B H AG(약 250 g)을 가하여 용액의 pH를 1∼2가 되도록 조정했다. AMBERLITE를 여과하여 제외하고, 여과액을 감압 농축하고, 초산에틸(200 ml)을 가하여, 1시간 교반한 후에 백색 결정을 여과하여 취하여, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산을 얻었다(15.99 g, 75%).

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ; 1.73(3H, s), 2.01(3H, s), 3.36(2H, d, J=3.6Hz), 5.26(1H, t, J=3.6Hz).

MS 스펙트럼 m/z; [M+H]+=234.0, [M-H]-=232.0.

[합성예 3] (2S,4R)-N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르(본 명세서에서, (2S,4R)-N-Ac-CP2Et라 약기하는 경우가 있다)

L-시스테인염산염일수화물(50 g, 285 mmol)을 물(100 ml)에 용해 후, 6N 수산화나트륨 수용액을 가하여, pH를 5.15로 조정했다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 피루브산에틸에스테르(38 ml, 342 mmol)을 서서히 첨가하여, 40℃에서 4시간 교반했다. 물을 가하고, 실온까지 냉각하여 결정을 석출시켜 여과했다. 얻어진 결정을 물로 세정하고, 감압 하에 50℃에서 건조하여 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르(트랜스체:시스체=88:12, 12.1 g, 수율 19%)를 얻었다. 합성한 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르(5 g, 22.8 mmol)를 초산에틸(40 ml)에 용해 후, 아르곤 하에서 트리에틸아민(6.4 ml, 45.9 mmol)을 가하고, 염화아세틸(2.4 ml, 33.8 mmol)을 천천히 적하 후, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 물(15 ml)을 가하고, 또한 HCl로 pH를 1.0로 조정했다. 수층을 분리한 후, 유기층을 물(10 ml)로 세정하고, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 초산에틸 용액을 농축하고, 결정을 석출시키고, 여과 후, 헵탄/초산에틸=1/1(10 ml)로 세정하고, 감압 하에 50℃에서 건조하여, (2S,4R)-N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르의 결정을 얻었다(3.3 g, 수율 55%).

(HPLC 분석 조건)

검출기; 자외흡광광도계(측정 파장; 250 nm)

컬럼; CHIRALPACK QN-AX(0.46 cm*15 cm)

용리액; MeOH:AcOH:AcONH₄=98:2:0.5(V/V/W)

유속; 1.0 mL/분

컬럼 온도; 30℃

주입량; 10 μL

유지 시간(분); (2S,4R)체:4.5, (2R,4S)체: 5.0

[시험예 1] 멜라닌 산생율 측정

B16 멜라노마를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(고글루코오스, 혈청 10% 함유)로 배양했다. 컨플루언트 후, 6 웰 플레이트에 파종했다. 다음날, 각 평가 샘플을 소정 평가 농도(표 1)로 첨가한 DMEM(티로신을 300 μM 첨가)로 각 웰 배지를 교환하여, 3일간 배양했다. 배지에서 용해되지 않는 것은 디메틸설폭시드로 용해하여, 배지에 첨가했다(배지 중의 디메틸설폭시드는 0.1%). 배지를 회수하고, 10000 rpm으로 10분간 원심 분리한 상청의 450 nm에 있어서의 흡광도를 분광광도계로 측정했다. 배지를 회수한 후, 세포를 PBS(phosphate-buffered saline)로 1회 린스했다. 웰에 4% 수산화나트륨 수용액과 디메틸설폭시드(9:1)의 혼화 용액을 가하여, 10분간 실온에서 정치했다. 세포를 용해 및 회수 후, 3500 rpm으로 10분간 원심 분리하고, 상청의 흡광도(450 nm)를 분광광도계로 측정했다. 배지 중 및 세포 내의 멜라닌량의 합계를, 합성 멜라닌을 이용하여 작성한 검량선에 의해 산출했다. 컨트롤(샘플 첨가 없음)의 산출치를 100%로 규정한 경우의, 각 샘플 소정 농도 첨가 3일 후의 산출치를 상대%로 함으로써, 컨트롤 중의 멜라닌량을 100%로 한 경우의, 각 샘플의 멜라닌 산생율을 산출했다. 디메틸설폭시드로 용해하여 첨가한 샘플은, 0.1% 디메틸설폭시드 함유한 것을 컨트롤(샘플 첨가 없음)로 했다. 또한, 멜라닌 산생율은 시험예 2에서 얻어진 세포 단백량으로부터 규격화했다.

한편, 본 멜라닌 산생 억제 시험에서 사용한 분광광도계는 DU800, BECKMAN COULTER사 제조이다.

[시험예 2] 세포 생존율 측정

B16 멜라노마를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(고글루코오스, 혈청 10% 함유)로 배양했다. 컨플루언트 후, 6 웰 플레이트에 파종했다. 다음날, 각 평가 샘플을 소정 평가 농도(표 1)로 첨가한 DMEM(티로신을 300 μM 첨가)로 각 웰 배지를 교환하여, 3일간 배양했다. 배지를 회수한 후, 세포를 PBS(phosphate-buffered saline)로 1회 린스했다. 웰에 4% 수산화나트륨 수용액과 디메틸설폭시드(9:1)의 혼화 용액을 가하여, 10분간 실온에서 정치했다. 세포를 용해 및 회수 후, 3500 rpm으로 10분간 원심 분리하여, 상청을 Milli-Q수로 3배로 희석했다. 희석 용액(20 μl)에 A 용액(DC Protein Assay; BIO RAD사) 100 μl를 첨가하여 보르텍스로 혼합 후, B 용액(DC Protein Assay; BIO RAD사) 800 μl를 첨가 및 혼합한 후, 실온에서 15분간 정치했다. 정치 후, 흡광도(750 nm)를 분광광도계로 측정했다. 또한, 알부민으로 검량선을 구하고, 상기 용액의 단백량을 산출하여, 상대 비율을 생존율로 했다.

평가한 샘플은 이하와 같이 입수했다.

코직산: SIGMA사 제조, K3125-5G

알부틴: SIGMA사 제조, A4256-10G

루시놀: 도쿄가세이고교사 제조, 4-헥실레소르시놀, H0139

GSH: 나카라이테스크사 제조, 글루타치온(환원형), 08786-32

트라넥삼산: SIGMA사 제조, 트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복실산, 857653-10G

4-MS: 도쿄가세이고교사 제조, 4-메톡시살리실산, M1795

카밀레 엑기스: 이치마루파르코스사 제조, 비오셀아크토 카모미라 B

엘라그산: Fulka사 제조, 45140

아스코르빈산세틸에테르: 닛코케미칼즈사 제조, VC 세틸에테르(3-O-아스코르빈산세틸에테르)

리놀레산: 와코쥰야쿠고교사 제조, 리놀레산, 식물 유래, 125-05821

[평가]

<멜라닌 산생율: 미백 병용 효과, 검버섯 개선>

각 샘플에 관해서, 단독으로 사용한 경우 및 병용하여 사용한 경우의 멜라닌 산생율을 측정하여, 그 병용 효과를 이론치를 사용하여 이하의 기준으로 평가했다.

한편, 이론치는, 단독으로 (A) 성분을 사용한 경우의 멜라닌 산생율(%)×단독으로 성분(B)을 사용한 경우의 멜라닌 산생율(%)/100으로 했다.

○○○: 이론치-실측치가 30% 이상.

○○: 이론치-실측치가 10% 이상 30% 미만.

○: 이론치-실측치가 -10% 이상 10% 미만.

△: 이론치-실측치가 -10% 미만이지만, 병용한 경우, 각각 단독으로 사용한 경우보다 우수하다.

×: 이론치-실측치가 -10% 미만이며, 또한 병용하여도 단독으로 사용한 경우보다 뒤떨어진다.

<안전성>

각 샘플에 관해서, 단독으로 사용한 경우 및 병용하여 사용한 경우의 세포 생존율을 측정하여, 그 병용 효과를 독성 완화도를 사용하여 이하의 기준으로 평가했다.

한편, 독성 완화도는, (A) 성분과 (B) 성분을 병용한 경우의 세포 생존율(%)-단독으로 (B) 성분을 사용한 경우의 세포 생존율(%)로 했다.

○○○: 독성 완화도가 9 이상.

○○: 독성 완화도가 6 이상 9 미만.

○: 독성 완화도가 3 이상 6 미만.

△: 독성 완화도가 0 이상 3 미만.

×: 독성 완화도가 0 미만.

[표 1]

표 1로부터, (A) N-Ac-CP2Et와, (B) 성분으로서 코직산, 알부틴, 루시놀, 글루타치온, 트라넥삼산, 4-메톡시살리실산, 카밀레 엑기스, 아스코르빈산세틸에테르, 엘라그산 또는 리놀레산을 조합시키면, 멜라닌 산생 억제 효과가 향상되는 것이 확인되었다. 그 중에서도, (B) 성분으로서 코직산, 알부틴, 트라넥삼산, 4-메톡시살리실산, 카밀레 엑기스 또는 아스코르빈산세틸에테르를 조합시키면, 미백 효과가 현저히 향상되고, 그 중에서도 (B) 성분으로서 코직산, 알부틴, 트라넥삼산, 4-메톡시살리실산 또는 카밀레 엑기스을 조합시키면, 미백 효과가 매우 현저히 향상되는 것을 알 수 있었다.

또한, (A) N-Ac-CP와, (B) 성분으로서 알부틴, 글루타치온, 카밀레 엑기스 또는 아스코르빈산세틸에테르를 조합시키면, 멜라닌 산생 억제 효과가 향상되는 것이 확인되었다. 그 중에서도 (B) 성분으로서 글루타치온 또는 아스코르빈산세틸에테르를 조합시키면, 미백 효과가 현저히 향상되고, 그 중에서도 (B) 성분으로서 글루타치온을 조합시키면, 미백 효과가 매우 현저히 향상되는 것을 알 수 있었다.

더욱이, 표 1로부터, (B) 성분으로서 코직산, 알부틴, 루시놀, 글루타치온, 트라넥삼산, 카밀레 엑기스, 엘라그산 또는 리놀레산에 (A) N-Ac-CP2Et를 조합시키면, 안전성이 향상되는 것을 알 수 있었다. 그 중에서도 코직산, 루시놀, 글루타치온, 트라넥삼산, 카밀레 엑기스, 엘라그산 또는 리놀레산은 안전성이 현저히 향상되고, 그 중에서도 코직산, 카밀레 엑기스 또는 엘라그산은 안전성이 매우 현저히 향상되는 것을 알 수 있었다.

또한, (B) 성분으로서 알부틴, 글루타치온 또는 카밀레 엑기스에 (A) N-Ac-CP를 조합시키면, 안전성이 향상되는 것을 알 수 있었다. 그 중에서도 글루타치온 또는 카밀레 엑기스는 안전성이 현저히 향상되는 것을 알 수 있었다.

[시험예 3] 멜라닌 산생율 측정

합성예 1 및 합성예 3의 시스테인 유도체에 관해서, 미백 효과를 비교하기 위해 멜라닌 산생율을 측정했다. B16 멜라노마를 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(고글루코오스, 혈청 10% 함유)로 배양했다. 컨플루언트 후, 96 웰 플레이트에 파종했다. 다음날, 각 평가 샘플을 5∼25 mM로 조제하여 첨가한 DMEM로 각 웰 배지를 교환하여, 3일간 배양했다. 450 nm에 있어서의 흡광도를 마이크로플레이트 리더로 측정했다. 컨트롤(샘플 첨가 없음)의 측정치를 100%로 규정한 경우의, 각 샘플 소정 농도 첨가 3일 후의 측정치를 상대%로 함으로써, 컨트롤 중의 멜라닌량을 100%로 한 경우의, 각 샘플의 멜라닌 산생율을 산출했다.

합성예 1 및 합성예 3의 시스테인 유도체의 각각에 관해서, 멜라닌 산생율을 50%로 억제했을 때의 산출 농도를 표 2에 나타낸다.

한편, 본 멜라닌 산생 억제 시험에서 사용한 마이크로플레이트 리더는 MULTISKAN FC, 서모 피셔 사이엔티픽사(Thermo Fisher Scientific Inc.) 제조이다.

[표 2]

표 2의 결과로부터, 합성예 3의 시스테인 유도체 쪽이 합성예 1의 시스테인 유도체보다도 멜라닌 산생 억제 효과가 보다 강한 것을 알 수 있었다.

이하에, 본 발명의 화장료를 예시한다. 모두 우수한 미백 효과를 지니고, 안전성이 우수한 화장료이다.

[표 3-1]

[표 3-2]

[표 4]

[표 5-1]

[도 5-2]

[표 6-1]

[표 6-2]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10-1]

[표 10-2]

[표 10-3]

[표 11]

[표 12]

[표 13-1]

[표 13-2]

[표 14-1]

[표 14-2]

[표 15-1]

[표 15-2]

[표 16]

*1: 표 17-1 내지 표 17-3의 추출물 1 내지 94의 어느 것이나 사용할 수 있다.

[표 17-1]

[표 17-2]

[표 17-3]

상기 처방예 중, BG는 1,3부틸렌글리콜을, PG는 프로필렌글리콜을, DPG는 디프로필렌글리콜을, PEG는 폴리에틸렌글리콜을, PPG는 폴리프로필렌글리콜을 나타낸다.

본 발명의 화장료는, 안정성, 안전성이 우수하고, 미백 효과를 갖는다는 것이 판명되었다. 이에 따라 지금까지의 미백 화장료보다도 더욱 효과가 높고, 피부 트러블이 생기기 어려운 화장료를 제공하는 것이 가능하게 되었다. 또한, 본 발명의 멜라닌 산생 억제제는 멜라닌의 산생을 억제하여, 예를 들면 미백 작용, 검버섯의 예방, 개선, 치료용으로서 유효하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 2011-262164를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.

Claims

(A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체 또는 그의 염:

[식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 OR¹ 또는 NHR²(식에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타낸다)이고;
Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타내고;
W는 C₁ _-22 알킬기, C₁ _-22 알콕시기 또는 C₁ _-22 알킬아미노기를 나타낸다] 및
(B) 미백제
를 함유하는 화장료.
제1항에 있어서, (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 및 이들의 염에서 선택되는 1종 이상인 화장료.
제1항 또는 제2항에 있어서, (B) 미백제가, 히드로퀴논 및 그의 유도체, 아스코르빈산 및 그의 유도체, 코직산 및 그의 유도체, 니코틴산 유도체, 세로토닌 유도체, 살리실산 유도체, 아스타크산틴, α-리포산, 판테테인술폰산칼슘, 미백 효과를 갖는 엑기스, 미백 효과를 갖는 식물 추출물, 미백 효과를 갖는 폴리페놀, 미백 효과를 갖는 불포화 지방산, 미백 효과를 갖는 펩티드, 미백 효과를 갖는 아미노산, 미백 효과를 갖는 핵산 유도체 및 미백 효과를 갖는 알킬페놀에서 선택되는 1종 이상인 화장료.
제1항 또는 제2항에 있어서, (B) 미백제가, 알부틴, 아스코르빈산세틸에테르, 코직산, 4-메톡시살리실산, 카밀레(chamomilla recutita) 엑기스, 엘라그산, 리놀레산, 글루타치온, 트라넥삼산 및 루시놀에서 선택되는 1종 이상인 화장료.
제1항에 있어서, (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 코직산인 화장료.
제1항에 있어서, (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 트라넥삼산인 화장료.
제1항에 있어서, (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 카밀레 엑기스인 화장료.
제1항에 있어서, (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 또는 그의 염이고, (B) 미백제가 알부틴인 화장료.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염과 (B) 미백제의 배합비가 (A)/(B)=1/20∼5000/1 (g/g)인 화장료.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가 (2R,4S)체, (2S,4R)체 및 이들의 혼합물에서 선택되는 1종 이상인 화장료.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가 (2S,4R)체인 화장료.
(A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체 또는 그의 염:

[식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 OR¹ 또는 NHR²(식에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타낸다)이고;
Z는 수소 원자 또는 C₁ _-22 알킬기를 나타내고;
W는 C₁ _-22 알킬기, C₁ _-22 알콕시기 또는 C₁ _-22 알킬아미노기를 나타낸다] 및
(B) 미백제
를 함유하는 멜라닌 산생 억제제.
제12항에 있어서, (A) 시스테인 유도체 또는 그의 염이 N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산, N-아세틸-2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산-2-에틸에스테르 및 이들의 염에서 선택되는 1종 이상인 멜라닌 산생 억제제.
제12항 또는 제13항에 있어서, (B) 미백제가, 히드로퀴논 및 그의 유도체, 아스코르빈산 및 그의 유도체, 코직산 및 그의 유도체, 니코틴산 유도체, 세로토닌 유도체, 살리실산 유도체, 아스타크산틴, α-리포산, 판테테인술폰산칼슘, 미백 효과를 갖는 엑기스, 미백 효과를 갖는 식물 추출물, 미백 효과를 갖는 폴리페놀, 미백 효과를 갖는 불포화 지방산, 미백 효과를 갖는 펩티드, 미백 효과를 갖는 아미노산, 미백 효과를 갖는 핵산 유도체 및 미백 효과를 갖는 알킬페놀에서 선택되는 1종 이상인 멜라닌 산생 억제제.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (B) 미백제가, 알부틴, 아스코르빈산세틸에테르, 코직산, 4-메톡시살리실산, 카밀레 엑기스, 엘라그산, 리놀레산, 글루타치온, 트라넥삼산 및 루시놀에서 선택되는 1종 이상인 멜라닌 산생 억제제.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가, (2R,4S)체, (2S,4R)체 및 이들의 혼합물에서 선택되는 1종 이상인 멜라닌 산생 억제제.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (A) 일반식(I)으로 표시되는 시스테인 유도체가 (2S,4R)체인 멜라닌 산생 억제제.