CN102917685A - 半胱氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供稳定性优异、异味少，且具有抑制真黑色素产生效果的半胱氨酸衍生物、以及具有该衍生物的化妆料。下述通式（I）（式中各符号如说明书中所述。）表示的半胱氨酸衍生物或其盐，以及含有该衍生物的化妆料。

Description

半胱氨酸衍生物
技术领域
本发明涉及特定的半胱氨酸衍生物。进一步地，本发明涉及特定的半胱氨酸衍生物的制造方法，以及含有特定的半胱氨酸衍生物的化妆料等。
背景技术
在皮肤中存在的人类色素细胞（黑色素细胞）内，使用L－半胱氨酸或L－酪氨酸进行黑色素的生产。黑色素合成时，如果使用更多的作为真黑色素（eumelanin）的原料的L－酪氨酸，就促进真黑色素的产生，使皮肤变黑。另一方面，如果黑色素合成时使用更多的L－半胱氨酸，就抑制了真黑色素的产生，使皮肤接近黄色。从而，认为通过在黑色素合成时供给L－半胱氨酸，可以抑制真黑色素的生成。
迄今为止，出现了大量将L－半胱氨酸用作化妆品的尝试，例如使用了L－半胱氨酸的美白剂等。但是，L－半胱氨酸容易被氧化，在作为化妆料或者皮肤外用剂混合的情况下，有稳定性差、有恶臭的问题。
为了解决这个问题，人们研究开发了稳定性被改善的半胱氨酸衍生物。专利文献1中记载了，L－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸与以往的半胱氨酸衍生物相比较极其稳定。
此外，专利文献2中记载了，由于酯化L－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸得到的半胱氨酸衍生物或其盐具有抑制真黑色素生产的效果，且稳定，因而作为美白剂等是有用的。进一步地，专利文献3中记载了，2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸或其衍生物有美白作用。
另一方面，非专利文献1中公开了N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐，但没有记载它们的稳定性及其他的物性、生理活性，更没有报告涉及以其作为化妆料或者皮肤外用剂使用及其美白效果的启示。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:特公昭48－15938号公报
专利文献2:特开2009－227660号公报
专利文献3:特开2010－1239号公报
非专利文献
非专利文献1:J.Biological Chem.（1937）121539－48
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题为提供具有抑制真黑色素产生的效果，稳定性更加优异，且异味少的半胱氨酸衍生物，以及含有该半胱氨酸衍生物的长期保存稳定性优异的化妆料。
解决课题的手段
发明人经过专心研究，结果发现，特定的半胱氨酸衍生物的稳定性特别优异，异味少，且细胞试验中具有充分的抑制真黑色素产生的效果，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
［1］一种化妆料，含有下述通式表示的半胱氨酸衍生物或其盐。
[化1]
Figure BDA00002484199400021
［式中，
X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
Z表示氢原子或者C1-22烷基；
W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
［2］如［1］所述的化妆料，半胱氨酸衍生物是选自N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸、及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯以及它们的盐中的1种或者2种以上。
［3］如［1］所述的化妆料，半胱氨酸衍生物是选自N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4-二羧酸的反式异构体、及N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯的反式异构体以及它们的盐中的1种或者2种以上。
[4］一种化妆料，含有下述通式表示的半胱氨酸衍生物或其盐。
[化2]
Figure BDA00002484199400031
［式中，
X’表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
D表示（1）被选自(i)羟基、及
(ii)被羟基取代或不取代的C1-6烷基
的取代基取代或不取代的芳香族杂环基，或者
（2）被羟基取代或不取代的C1-22烷基；
Z’表示氢原子或者C1-22烷基；
W’表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
［5］一种美白剂，含有下述通式表示的半胱氨酸衍生物或其盐。
[化3]
Figure BDA00002484199400032
［式中，X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
Z表示氢原子或者C1-22烷基；
W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
［5a］如［5］所述的美白剂，半胱氨酸衍生物为选自N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸，以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，以及他们的盐中的1种或者2种以上。
［5b］如［5］所述的美白剂，半胱氨酸衍生物为选自N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸的反式异构体，以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的反式异构体，以及他们的盐中的1种或者2种以上。
［5c］一种美白剂，含有下述通式表示的半胱氨酸衍生物或其盐。
[化4]
Figure BDA00002484199400041
［式中，
X’表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
D表示（1）被选自(i)羟基、及
(ii)被羟基取代或不取代的C1-6烷基
的取代基取代或不取代的芳香族杂环基，或者
（2）被羟基取代或不取代的C1-22烷基；
Z’表示氢原子或者C1-22烷基；
W’表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
［6］一种半胱氨酸衍生物或其盐，由下述通式表示
[化5]
Figure BDA00002484199400042
［式中，
式中，X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
Z表示氢原子或者C1-22烷基；
W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
但是，所述半胱氨酸衍生物中不包括N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐。
［6a］上述［6］所述的半胱氨酸衍生物或其盐是反式异构体。
［7］一种半胱氨酸衍生物或其盐，由下述通式表示。
[化6]
Figure BDA00002484199400051
［式中，
式中，X’表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰修飾的氨基酸残基，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
D表示（1）被选自(i)羟基、以及
(ii)被羟基取代或不取代的C1-6烷基
的取代基取代或不取代的芳香族杂环基，或者
（2）被羟基取代或不取代的C1-22烷基；
Z’表示氢原子或者C1-22烷基；
W’表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
［7a］上述［7］所述的半胱氨酸衍生物或其盐是反式异构体。
［8］N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸的反式异构体或其盐。
［9］N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯异构体或其盐。
［10］上述［9］所述的反式异构体，为结晶形态。
［11］上述［10］所述的反式异构体，熔点为138℃～141℃。
［12］通式（I）表示的半胱氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，令通式（Ⅳ）表示的化合物与通式（Ⅴ）表示的化合物、或者通式（Ⅴ’）表示的化合物反应，
所述半胱氨酸衍生物中不包括N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐。
[化7]
Figure BDA00002484199400061
［式中，
X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
Z表示氢原子或C1-22烷基。］
[化8]
Figure BDA00002484199400062
［式中，A表示卤素原子；W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
[化9]
［式中，W表示与上述相同的意义。］
[化10]
Figure BDA00002484199400064
［式中，各记号表示与上述相同的意义。］
［13］通式（I’）表示的半胱氨酸衍生物或其盐的反式异构体的选择性制造方法，其特征在于，令通式（Ⅳ’）表示的化合物在有机碱的存在下与通式（Ⅴ）表示的化合物反应，或者在不存在碱的情况下与通式（Ⅴ’）表示的化合物反应。
[化11]
［式中，Y”表示C1-22烷氧基；Z”表示C1-22烷基。］
[化12]
Figure BDA00002484199400072
［式中，A表示卤素原子；W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。］
[化13]
Figure BDA00002484199400073
［式中，各记号表示与上述相同的意义。］
[化14]
［式中，各记号表示与上述相同的意义。］
发明的效果
本发明可以提供稳定性优异、异味少，并且具有抑制真黑色素产生的效果的半胱氨酸衍生物，基于此可以提供以它们为有效成分的长期保存稳定性优异的美白剂、化妆料或者皮肤外用剂。
附图说明
图1表示2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（CP）、N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（N－Ac－CP）、2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（CP2Et）以及N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯（N-Ac-CP2Et）在pH4，且在70℃下的经时稳定性实验结果。
图2表示CP、N－Ac－CP、CP2Et以及N－Ac－CP2Et在pH5，且在70℃下的经时稳定性实验结果。
图3表示CP，N－Ac－CP以及N－Ac－CP2Et在pH6，且在70℃下的经时稳定性实验结果。
图4表示CP，N－Ac－CP以及N－Ac－CP2Et在pH7，且在70℃下的经时稳定性实验结果。
具体实施方式
本说明书中使用的用语定义如下。
“C1-22烷基”是指碳原子数1~22的直链或者支链状烃基的意思，可列举如，甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、叔辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、异十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、异十六烷基、十七烷基、十八烷基、异十八烷基、油烯基、山嵛基等。
“C1-16烷基”可列举甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、叔辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、异十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、异十六烷基等。
“C1-6烷基”可列举甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、异戊基、己基等。
“C1-22烷氧基”是指用上述“C1-22烷基”取代的羟基的意思，可列举如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基等。
“C1-6烷氧基”可列举，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“C1-22烷基氨基”是指用上述“C1-22烷基”取代的氨基的意思，可列举如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基、辛基氨基、壬基氨基、癸基氨基、十一烷基氨基、十二烷基氨基、十三烷基氨基、十四烷基氨基、十五烷基氨基、十六烷基氨基、十七烷基氨基、十八烷基氨基、十九烷基氨基、二十烷基氨基、二十一烷基氨基、二十二烷基氨基等。
“C1-6烷基氨基”甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
作为卤原子可列举有氯原子、溴原子、氟原子以及碘原子。
以下说明上述通式（I）中的各取代基。
X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1 -22烷基。
R1以及R2表示的“C1-22烷基”优选C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基，进一步优选乙基。
X或者Y表示的“被修饰或不被修饰的氨基酸残基”是指，从“被修饰或不被修饰的氨基酸”的氨基上去除1个氢原子后的基团。此处“被修饰或不被修饰的氨基酸”的“氨基酸”可列举α－氨基酸、β－氨基酸、γ－氨基酸等，优选α－氨基酸。该“氨基酸”中也包含脯氨酸等的环状氨基酸。此外，在该“氨基酸”中存在L体以及D体的情况下，任意的异构体及其混合物都包含于上述“氨基酸”中。作为该“氨基酸”优选甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸等，更优选甘氨酸、丙氨酸，进一步优选甘氨酸。
上述“氨基酸”可以在任意的可能的位置被修饰。作为该“被修饰的氨基酸残基”，优选其羧基被修饰的氨基酸残基，更优选其羧基被C1-22烷氧基（优选甲氧基、乙氧基）酯化或者被C1-22烷基氨基酰胺化的氨基酸残基。
作为该“被修饰或不被修饰的氨基酸残基”优选从甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯或者丙氨酸甲酯衍生出来的基团。
X优选OR1（式中，R1表示与上述相同的意义。）或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基；更优选OR1（式中，R1表示与上述相同的意义。），或者羧基被C1-22烷基酯化或者被C1-22烷基氨基酰胺化的α－氨基酸残基；进一步优选OR1（式中，R1表示与上述相同的意义。），或者羧基被C1-22烷氧基（优选甲氧基、乙氧基）酯化的α－氨基酸残基；更进一步优选OR1’（式中，R1’表示氢原子或者C1-6烷基（优选甲基、乙基、异丙基）。），或者羧基被C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基）酯化的α-氨基酸残基（优选甘氨酸、丙氨酸）；特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，或者从甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯或丙氨酸甲酯衍生出来的基团，进一步地优选羟基或甲氧基。
Y优选OR1（R1表示与上述相同的意义），更优选OR1’（式中，R1’表示与上述相同的意义），进一步优选羟基、甲氧基、乙氧基，更进一步优选羟基或者甲氧基。
此外，也优选X与Y共同形成－O－。
Z表示氢原子或者C1-22烷基。
作为Z表示的“C1-22烷基”优选C1-6烷基，更优选甲基。
Z优选氢原子或者C1-6烷基，更优选氢原子或者甲基。
W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。
作为W表示的“C1-22烷基”优选C1-16烷基，更优选甲基、壬基、十五烷基，进一步优选甲基。
作为W表示的“C1-22烷氧基”优选C1-6烷氧基，更优选叔丁氧基。
作为W表示的“C1-22烷基氨基”优选C1-6烷基氨基。
W优选C1-22烷基、C1-22烷氧基，更优选C1-16烷基、C1-6烷氧基，进一步优选甲基、壬基、十五烷基、叔丁氧基，特别优选甲基、叔丁氧基。
作为通式（I）表示的半胱氨酸衍生物，
优选X是OR1（式中R1表示与上述相同的意义。）或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，Y是OR1（式中R1表示与上述相同的意义。），或者X与Y可以共同形成－O－，Z是氢原子或者C1-22烷基，W是C1-22烷基或者C1-22烷氧基，
更优选X是OR1（式中R1表示与上述相同的意义。）或者羧基被烷氧基酯化或者被C1-22烷基氨基酰胺化的α-氨基酸残基，Y是OR1（式中R1表示与上述相同的意义。），或者X与Y可以共同形成－O－，Z是氢原子或者C1-22烷基，W是C1-22烷基或者C1-22烷氧基，
进一步优选X是OR1（式中R1表示与上述相同的意义。）或者羧基被C1-22烷氧基酯化的α-氨基酸残基，Y是OR1（式中R1表示与上述相同的意义。），或者X与Y可以共同形成－O－，Z是氢原子或者C1-22烷基，W是C1-22烷基或者C1-22烷氧基，
更进一步优选X是OR1’（式中R1’表示氢原子或者C1-6烷基。）或者羧基被C1-6烷氧基（优选甲氧基、乙氧基）酯化的α-氨基酸残基（优选甘氨酸、丙氨酸），Y是OR1’（式中R1’表示氢原子或者C1-6烷基。），或者X与Y可以共同形成－O－，Z是氢原子或者C1-6烷基，W是C1-16烷基或者C1-6烷氧基，
特别优选X是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或者从甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯或丙氨酸甲酯衍生而来的基团，Y是羟基、甲氧基或者乙氧基，或者，X与Y可以共同形成－O－，Z是氢原子或者甲基，W是甲基、壬基、十五烷基或者叔丁氧基的半胱氨酸衍生物。
具体地优选N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，更优选N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯。
不包含N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐的上述通式（I）表示的半胱氨酸衍生物是新化合物。
以下说明上述通式（Ⅸ）中的各取代基。
X’表示OR1、NHR2（式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基。），或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基。
X’表示的“OR1”、“NHR2”以及“被修饰或不被修饰的氨基酸残基”与上述的X或者Y表示的“OR1”、“NHR2”以及“被修饰或不被修饰的氨基酸残基”相同。
X’优选为OR1（式中，R1表示与上述相同的意义。），更优选为OR1’（式中，R1’表示氢原子或者C1-6烷基（优选甲基）。），进一步优选羟基或者甲氧基。
D表示（1）被选自(i)羟基，以及
(ii)被羟基取代或不取代的C1-6烷基
的取代基取代或不取代的芳香族杂环基，或者
（2）被羟基取代或不取代的C1-22烷基。
作为D表示的“被选自（i）羟基，以及（ii）被羟基取代或不取代的C1-6烷基的取代基取代或不取代的芳香族杂环基”的“芳香族杂环基”，可列举如，作为构成环的原子，含有1~4个选自除碳原子以外的氧原子、硫原子（该硫原子可以被氧化也可以不被氧化）以及氮原子的杂原子的4~7元环（优选5或者6元环）的单环式芳香族杂环基以及稠合芳香族杂环基。该稠合芳香族杂环基可列举如，这些4~7元环单环式芳香族杂环基与1或者2个含有1或者2个氮原子的5或者6元的芳香族杂环（例如吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶）、含有1个硫原子的5元芳香族杂环（例如噻吩），或者苯环等的稠合基等。
作为芳香族杂环基的适宜的例子，可列举
呋喃基（例如2-呋喃基、3-呋喃基）、噻吩基（例如2-噻吩基、3-噻吩基），吡啶基（例如2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶），嘧啶基（例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）、哒嗪基（例如3-哒嗪基、4-哒嗪基）、吡嗪基（例如2-吡嗪基）、吡咯基（例如2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基）、吡唑基（例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基）、噻唑基（例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、异噻唑基（例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基）、噁唑基（例如2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑）、异噁唑（例如3-异噁唑、4-异噁唑、5-异噁唑）、噁二唑基（例如1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基）、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基）、三唑基（例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基）、四唑基（例如四唑-1-基、四唑-5-基）、三嗪基（例如1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6基）等单环式芳香族杂环基；
喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基）、异喹啉基（例如3-异喹啉基）、喹唑啉基（例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基）、喹喔啉基（例如2-喹喔啉基、6-喹喔啉基）、苯并呋喃基（例如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基）、苯并噻吩基（例如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基）、苯并噁唑（例如2-苯并噁唑）、苯并异噁唑（例如7-苯并异噁唑）、苯并噻唑基（例如2-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基）、苯并咪唑基（例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基）、苯并三唑基（例如1H-1,2,3-苯并三唑-1-基、1H-1,2,3-苯并三唑-5-基、）、吲哚基（例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基）、吲唑基（例如2H-吲唑-3-基）、吡咯并吡嗪基（例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基）、咪唑并吡啶基（例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）、咪唑并吡嗪基（例如1H-咪唑并［4,5-b］吡嗪-2基）、吡唑并吡啶基（例如1H-吡唑并［4,3-c］吡啶-3-基）、噻吩并吡唑基（例如1H-噻吩并［2,3-c］吡唑-5-基）、吡唑并三嗪基（例如吡唑并［5,1-c］［1,2,4］三嗪-3-基）、三唑并嘧啶基（例如［1,2,4］三唑并［1,5-a］嘧啶-2-基）、酞嗪基等稠合芳香族杂环基；
等。优选单环式芳香族杂环基，更优选吡啶基（优选4-吡啶基）。
该“芳香族杂环基”，在可能取代的任意位置中，被选自
(i)羟基，以及
(ii)被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基（优选甲基）
的取代基取代或不被取代。该取代基的数量没有特别的限制，优选1~6个，更优选1~4个，进一步优选1~3个。该取代基是两个以上的情况下，它们可以相互相同也可以不同。
D表示的“被选自(i)羟基，以及(ii)被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基的取代基取代或不被取代的芳香族杂环基”优选被1~6个选自（i）羟基，以及（ii）被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基的取代基取代或不被取代的芳香族杂环基，更优选被1~4个选自（i）羟基，以及（ii）被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基的取代基取代或不被取代的单环式芳香族杂环基[优选吡啶基（优选4-吡啶基）]，进一步优选被1~4个（优选1~3个）选自羟基、甲基以及羟甲基的取代基取代或不被取代的单环式芳香族杂环基[优选吡啶基（优选4-吡啶基）]，特别优选3-羟基-5-羟甲基-2-甲基吡啶-4-基。
D表示的“被羟基取代或不被羟基取代的C1-22烷基”的“C1-22烷基”优选C1-16烷基，更优选C1-6烷基，特别优选戊基。
该“C1-22烷基”在可以取代的任意位置具有羟基。该羟基的数量没有特别的限制，优选1~16个，更优选1~10个，进一步优选1~6个，特别优选1~5个。
D表示的“被羟基取代或不被羟基取代的C1-22烷基”优选被1~16个羟基取代或不取代的C1-22烷基，更优选被1~10个羟基取代或不取代的C1-16烷基，进一步优选被1~6个（优选1~5个）羟基取代或不取代的C1-6烷基（优选戊基），特别优选1,2,3,4,5-五羟基戊基。
D优选，
（1）被1~6个选自（i）羟基，以及
（ii）被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基的取代基取代或不被取代的芳香族杂环基，或者
（2）被1~16个羟基取代或不被取代的C1-22烷基；更优选
（1）被1~4个选自（i）羟基，以及
（ii）被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基的取代基取代或不被取代的芳香族杂环基［优选吡啶基（优选4-吡啶基）］，或者
（2）被1~10个羟基取代或不被取代的C1-16烷基；进一步优选
（1）被选自羟基、甲基以及羟甲基中的1~4个（优选1~3个）取代基取代或不被取代的单环式芳香族杂环基［优选吡啶基（优选4-吡啶基）］，或者
（2）被1~6个（优选1~5个）羟基取代或不被取代的C1-6烷基（优选戊基）；特别优选
（1）3-羟基-5-羟甲基-2-甲基吡啶-4-基、或者
（2）1,2,3,4,5-五羟基戊基。
Z’表示氢原子或者C1-22烷基。
Z’优选氢原子。
W’表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。
W’优选C1-22烷基，更优选C1-16烷基，进一步优选C1-6烷基，特别优选甲基。
作为通式（Ⅸ）表示的半胱氨酸衍生物，
优选X’是OR1（式中，R1表示与上述相同的意义。），
D是，
（1）被1~6个选自（i）羟基，以及
（ii）被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基的取代基取代或不被取代的芳香族杂环基，或者
（2）被1~16个羟基取代或不被取代的C1-22烷基，
Z’是氢原子，
W’优选C1-22烷基，
更优选，X’是OR1’（式中，R1’表示氢原子或者C1-6烷基（优选甲基）。），
D是，
（1）被1~4个选自（i）羟基，以及
（ii）被羟基取代或不被羟基取代的C1-6烷基中的取代基取代或不被取代的芳香族杂环基［优选吡啶基（优选4-吡啶基）］，或者
（2）被1~10个羟基取代或不被取代的C1-16烷基；
Z’是氢原子，
W’是C1-16烷基，
进一步优选，X’是OR1’（式中，R1’表示氢原子或者C1-6烷基（优选甲基）。），
D是，
（1）被选自羟基、甲基以及羟甲基中的1~4个（优选1~3个）取代基取代或不被取代的单环式芳香族杂环基［优选吡啶基（优选4-吡啶基）］，或者
（2）被1~6个（优选1~5个）羟基取代或不被取代的C1-6烷基（优选戊基）；
Z是氢原子，
W’是C1-6烷基（优选甲基），
特别优选，X’是羟基或者甲氧基，
D是，
（1）3-羟基-5-羟甲基-2-甲基吡啶-4-基、或者
（2）1,2,3,4,5-五羟基戊基，
Z’是氢原子，
W’是甲基。
具体的，优选N－乙酰基－2－［3－羟基－5－羟甲基－2－甲基吡啶－4－基］噻唑烷－4－羧酸，N－乙酰基－2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷－4－羧酸甲基酯，以及N－乙酰基－2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷－4－羧酸。
通式（I）表示的半胱氨酸衍生物或其盐，以及通式（Ⅸ）表示的半胱氨酸衍生物或其盐总称“本发明的半胱氨酸衍生物”。
本发明的半胱氨酸衍生物中，基于噻唑烷环的2位与4位的不对称碳原子，存在（2R，4R）体、（2S，4S）体、（2R，4S）体以及（2S，4R）体，但是，这些全部的异构体及其混合物中的任意均包含于本发明的半胱氨酸衍生物中（但是，不包含D与Z’相同的情况）。本说明书中，有（2R，4R）体、（2S，4S）体或其混合物称为顺式异构体（cis），（2R，4S）体、（2S，4R）体或其混合物称为反式异构体（trans）的情况。
作为本发明的半胱氨酸衍生物，从稳定性的观点考虑，优选反式异构体。特别是，由于本发明的半胱氨酸衍生物的反式异构体在酸性条件（例如，pH5以下（优选pH4以下））下，保存稳定性优异，在混合到呈现这样的pH的美白剂等化妆料中的情况下，非常有用。
作为本发明的半胱氨酸衍生物，特别优选N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸的反式异构体或其盐（即，（2S，4R）－N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸，（2R，4S）－N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸，或其混合物，或者它们的盐）；N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的反式异构体或其盐（即，（2S，4R）－N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，（2R，4S）－N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，或其混合物，或者它们的盐），更优选N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的反式异构体或其盐。
作为本发明的半胱氨酸衍生物的盐，可列举如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。
为与无机碱的盐，可列举如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。
作为与有机碱的盐可列举如与甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三（羟甲基）甲胺、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺等的盐。
作为与氨基酸的盐，可列举如与赖氨酸、精氨酸、组氨酸的盐。
根据公知的方法，通过使本发明的半胱氨酸衍生物与无机碱、有机碱或者氨基酸反应，可以得到各个盐。
本发明的半胱氨酸衍生物可以作为半胱氨酸前体药物使用。本申请说明书中的“半胱氨酸前体药物”是指对半胱氨酸实施某种修饰，使稳定性等改善的化合物经过生物体内的酶分解或非酶分解，变成半胱氨酸或者具有硫烷基（sulfanyl）的化合物，而显示生理活性的化合物。即，本发明的半胱氨酸衍生物，只要能在体系中有效地变成半胱氨酸或者具有硫烷基（sulfanyl）的化合物，就可以作为半胱氨酸的代替品使用。
作为本发明的一个形态，本发明的半胱氨酸衍生物可以作为真黑色素产生抑制剂、美白剂或者斑点的预防剂或治疗剂使用。这些用途是利用了本发明的半胱氨酸衍生物的以下性质：能呈现稳定的剂型，另一方面，经由皮肤吸收，通过作用部位中的酰基转移酶等酶，能比较快速地分解成半胱氨酸。
作为本发明的其他形态，可以把本发明的半胱氨酸衍生物混合到各种化妆料或者皮肤外用剂中。作为本发明的化妆料或者皮肤外用剂，其形态没有特别的限制，可以取液态、膏状、凝胶状、固体状、粉末状等任意的形态。具体的，可列举化妆水、润肤露、乳霜、乳液、美容液、洗发剂、护发素、发膜、指甲油、粉底霜、眼线笔、眉笔、睫毛液、口红、香粉、粉、面膜、香水、古龙水、洁面乳、卸妆油、洁面啫哩、牙膏、香皂、气雾剂、沐浴液、生发水、防晒剂等。
本发明的半胱氨酸衍生物混合到化妆料或者皮肤外用剂的情况下的下限值，如果能发挥其效果就没有特别的限制，优选下限值为0.0001重量%。从有效的效果得到发挥的观点考虑，更优选0.001重量%，进一步优选0.01重量%，更进一步优选0.1重量%，尤其优选0.5重量%，特别优选1重量%。
本发明的半胱氨酸衍生物混合到化妆料或者皮肤外用剂的情况下的上限值，如果能发挥其效果就没有特别的限制，优选20重量%的上限值。更优选18重量%，进一步优选16重量%，更进一步优选14重量%，尤其优选12重量%，特别优选10重量%。
作为化妆料或者皮肤外用剂的情况下，除了本发明的半胱氨酸衍生物以外，在不阻碍本发明效果的范围内，还可以混合通常化妆料、皮肤外用剂、医药部外品中能使用的各种成分。例如，油性成分、表面活性剂、氨基酸类、氨基酸衍生物类、低级醇、多元醇、糖醇以及其烯化氧加成物、水溶性高分子、杀菌剂以及抗菌剂、抗炎剂、镇痛剂、抗真菌剂、角质软化剥离剂、皮肤染色剂、激素剂、紫外线吸收剂、生发剂、美白用药剂、止汗剂以及收敛活性成分、防汗臭剂、维生素剂、血管扩张剂、生药、pH调节剂、粘度调节剂、珠光剂、天然香料、合成香料、色素、抗氧化剂、防腐剂、乳化剂、脂肪以及蜡、硅酮化合物、香油等。
作为本发明的更进一步的形态，本发明的的衍生物作为半胱氨酸代替品，可以使用于营养剂、增补剂、健康食品、婴儿配方奶粉等的品或饮料，以及输液、改善色素沉着药等医药品。另外，也可以作为例如风味原料、抗氧化剂使用。其混合量可以与化妆料中的使用量同样适当地设定。
上述通式（I）表示的半胱氨酸衍生物（以下有时简称为半胱氨酸衍生物（I）。）的制造方法，没有特别限定，可以通过组合已知的方法进行制造。具体的可以通过下述的方法合成，但并不限定于此。
通过以下的制法1或者2可以合成作为半胱氨酸衍生物（I）前体的化合物（IV），然后通过制法3可以合成半胱氨酸衍生物（I）。化合物（IV）根据需要可以提纯，也可以不提纯。
制法1
半胱氨酸或者预先将半胱氨酸酯化或者酰胺化得到的通式（II）表示的化合物（以下，简称化合物（II），其他的式表示的化合物也同样。）与化合物（III）反应成环，等到化合物（IV）的方法
[化15]
Figure BDA00002484199400171
（式中，各个符号表示与上述相同的意义。）
化合物（IV）通过在水或者甲醇、乙醇等的醇类中，使化合物（II）与化合物（III）反应5~24小时得到。化合物（II）中，半胱氨酸乙酯通过，例如半胱氨酸在乙醇中，在盐酸或者亚硫酰氯的存在下，在室温下反应5~24小时左右等到。化合物（II）中，半胱氨酸酰胺通过令保护半胱氨酸与胺在EDCI·HCl（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）-碳酰二亚胺盐酸盐）这样的脱水缩合剂存在下，在二氯甲烷、N,N-甲基甲酰胺（DMF）这样的溶剂中，在室温下反应5~24小时得到的化合物脱保护而得到。
制法2
使半胱氨酸（VII）与化合物（VIII）反应合成作为噻唑烷衍生物的化合物（IV”）后，根据需要酯化或酰胺化其两个羧基，合成化合物（IV）的方法
[化16]
Figure BDA00002484199400181
（式中，各个符号表示与上述相同的意义。）
通过使半胱氨酸（VII）与化合物（VIII）在水、或者甲醇、乙醇等醇类中反应5~24小时，得到化合物（IV”），根据需要，可以通过使化合物（IV”）的羧基在与制法1的半胱氨酸的酯化或者酰胺化同样的条件下反应，得到化合物（IV）。
制法3
[化17]
（式中，A表示卤素原子，其他的符号表示与上述相同的意义。）
可以使化合物（IV）在溶剂的存在下或者没有溶剂的存在下，碱的存在下或者没有碱的存在下，与化合物（V）或者化合物（V’）反应，合成半胱氨酸衍生物（I）。作为溶剂，可列举THF（四氢呋喃）、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、水、或者它们的混合物等，优选THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、水、或者它们的混合物。作为碱，可列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等有机碱，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾等无机碱，优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠等。
相对于1摩尔化合物（IV），化合物（V）或者化合物（V’）的使用量为1.0~5.0摩尔，优选1.2~3.0摩尔。使用碱的情况下，相对于1摩尔化合物（IV），碱的使用量为1.0~5.0摩尔，优选1.2~4.0摩尔。反应温度为-10～100℃，优选是0～90℃。反应时间为1小时～48小时，优选3小时～20小时。
进一步地，也可以将通过其酯化、酰胺化、水解或者酸酐化等变成其他的半胱氨酸衍生物（I）。例如，X或者/以及Y是OH的情况下，在碱的存在下，根据需要使用EDCI·HCl等脱水缩合剂，在有机溶剂中，通过使氨基酸、氨基酸酯或其盐（优选盐酸盐）、或者氨基酰胺反应，可以得到用这样的羧基被修饰或不被修饰的氨基酸残基酰胺化的半胱氨酸衍生物（Ⅰ）。本反应中，为了促进反应，可以添加HOBt·H2O（1-羟基苯并三唑水合物）等。作为碱，可列举三乙胺、二异丙基乙胺等。作为有机溶剂可列举二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、乙酸乙酯等。根据需要，可以对这样被修饰的氨基酸残基的酯基、酰胺基等进行脱保护。这样的脱水缩合等的反应条件可以使用通常多肽合成时使用的条件。
此外，通过适当选择用化合物（IV）制造半胱氨酸衍生物（I）的时候的反应条件，可以选择性制造半胱氨酸衍生物（I）的反式异构体或者顺式异构体。例如，
a）化合物（IV）中，X是羟基，并且Y是C1-22烷氧基的化合物［即，化合物（IV’）］通过在有机碱的存在下与化合物（V）反应，或者没有碱存在下与化合物（V’）反应，可以选择性制造半胱氨酸衍生物（I）中，X是羟基，并且Y是C1-22烷氧基的化合物［即，半胱氨酸衍生物（I’）］的反式异构体。
b）化合物（IV）中，X以及Y是羟基的化合物，通过在没有碱存在下，与化合物（V’）反应，能选择性制造半胱氨酸衍生物（I）中X以及Y是羟基的化合物的顺式异构体。
另外，在无机碱的存在下，化合物（IV）与化合物（V）或者化合物（V’）反应，可以得到半胱氨酸衍生物（I）的顺式异构体-反式异构体混合物，或者顺式异构体。这些反应的生成物的顺式异构体：反式异构体的比例随着化合物（IV）中顺式异构体：反式异构体的比例而变化。
在上述a）的制造方法中，有机碱可列举三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等，优选三乙胺。本反应可以在溶剂的存在下或者没有溶剂存在下进行。作为溶剂可列举乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮等，优选乙酸乙酯。相对于1摩尔化合物（IV），化合物（V）或者化合物（V’）的使用量为1.0~5.0摩尔，优选1.2~3.0摩尔。使用碱的情况下，相对于1摩尔化合物（IV），碱的使用量为1.0~5.0摩尔，优选1.2~4.0摩尔。反应温度为-10～100℃，优选是0～90℃。反应时间为1小时～48小时，优选3小时～20小时。
此处，“选择性地”制造反式异构体或者顺式异构体是指，得到的半胱氨酸衍生物（I）整体中反式异构体或者顺式异构体的比例通常在70%以上，优选85%以上，更优选90%以上的意思。
如上所述，半胱氨酸衍生物（I）从稳定性的观点考虑优选反式异构体，优选用a）的制造方法合成。用a）的制造方法合成的反式异构体的半胱氨酸衍生物（I）通过水解等，可以变成其他的半胱氨酸衍生物（I）的反式异构体（例如X、Y=OH）。
制法4
[化18]
Figure BDA00002484199400201
（式中，各个符号表示与上述相同的意义。）
作为被N-酰化、N-烷氧基羰基化或者N-烷基氨基甲酰化的半胱氨酸衍生物的化合物（VI）与化合物（III）反应，可以合成半胱氨酸衍生物（I）。进一步地，也可以通过将其酯化、酰胺化、水解等变成其他的半胱氨酸衍生物（I）
半胱氨酸衍生物（Ⅸ）可以按照上述半胱氨酸衍生物（I）的制造方法制造。
实施例
以下，根据参考例、合成例以及试验例对本发明作更具体的说明，但是本发明并不限定于此。另外，生成物包含两种以上的异构体的情况下，用NMR测定主生成物的异构体。用Bruker社制的Bruker AVANCE 400进行测定。对各自的晶体的X射线晶体结构进行解析，确定顺式异构体、反式异构体。
［参考例1］
2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（半胱氨酰丙酮酸，本说明书中，有时简记为CP。）
在氩气气氛下，将L-半胱氨酸（15g）溶解于无水乙醇（35ml）中，室温下加丙酮酸（18.6ml），搅拌3小时。减压过滤生成的固体，用冰冷的乙醇洗涤，得到2-甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（非对映异构体混合物）（23g，收率97%）。
1H－NMR（DMSO－d6）δ；1.59（3H，s），1.72（3H，s），2.76（1H，dd），2.97（1H，dd），3.26（1H，dd），3.40（1H，dd），3.98（1H，dd），4.19（1H，dd）.；质谱m／z；190（M-）.
［参考例2］
2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（本说明书中，有时简写为CP2Et。）
在氩气气氛下，将L-半胱氨酸（10g）溶解于纯水（150ml）中，室温下将溶解于乙醇（10ml）的丙酮酸乙酯（19.7ml）慢慢地添加进去，室温下搅拌整夜。减压浓缩反应液，将得到的固体溶解于纯水中，用氯仿进行提取后，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到油状物质。用氯仿／己烷重结晶本油状物质，得到2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（非对映异构体混合物）（12.7g，收率70%）。
1H－NMR（DMSO－d6）δ；1.19（3H，t），1.23（3.9H，t），1.62（3H，s），1.75（3H，s），1.75（3H，s），2.81（1.3H，t），2.97（1H，dd），3.29（1H，dd），3.42（1.3H，dd），4.03（1.3H，dd），4.09（2H，m），4.16（1H，dd），4.20（2.6H，q）.；质谱m／z；220（M＋）.
［合成例1］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（本说明书中，有时简写为N－Ac－CP2Et。）
[化19]
Figure BDA00002484199400211
用与参考例2同样的方法得到的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（10.0g，45.6mmol）溶解于THF（100ml），溶液保持在0℃。在溶液中加入三乙胺（12.7ml，91.2mmol）后，用10分钟滴加乙酰氯（6.5ml，91.2mmol）。慢慢地升高反应温度，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，加乙酸乙酯，用水洗涤。乙酸乙酯层用5%柠檬酸水、5%碳酸钠水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用硅胶色谱柱提纯（乙酸乙酯-5%乙酸洗脱）得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（反式异构体）的淡茶色油状物质（7.7g，64.6%）。
1H－NMR（CDCl3）：δ；1.27（3H，t，J＝7.12Hz），1.94（3H，s），2.18（3H，s），3.40（1H，d，J＝11.6Hz），3.56（1H，dd，J＝5.5，11.0Hz），4.20（2H，t，J＝7.08Hz），5.00（1H，d，J＝5.9Hz），9.10（1H，brs）.
［合成例2］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的晶体
用与合成例1同样的方法得到的N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯粗产品（10.28g，油状物质），用硅胶色谱柱提纯（洗脱液：乙酸乙酯：乙酸＝95：5，体积比），减压浓缩洗脱液。加甲苯，减压浓缩，等到非晶体状的淡黄色物质。用乙酸乙酯以及正己烷重结晶，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（反式异构体）的浅黄色晶体（7.0g，大约59%）。
1H－NMR（DMSO－d6）：δ；1.15（3H，t，J＝7.08Hz），1.77（3H，s），2.03（3H，s），5.33（1H，d，J＝4.64Hz）.
［合成例3］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
用与参考例2同样的方法得到的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（2.00g，9.14mmol）溶解于乙酸乙酯（20ml），溶液保持在0℃。在溶液中加入吡啶（1.48ml,18.3mmol）后，滴加乙酰氯（0.97ml，13.7mmol）。慢慢地升高反应温度，在室温下搅拌4小时。反应液中加5%柠檬酸水，用乙酸乙酯提取，用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认后，反式异构体的比例大约为75%）的淡茶色油状物质（2.02g）。
［合成例4］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
使用N－甲基吗啉（2.01ml，18.3mmol）代替吡啶之外，通过与合成例3同样的操作，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认，反式异构体的比例大约为80％）的浅茶色油状物质（1.93g）。
［合成例5］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯除了使用二异丙基乙胺代替吡啶以外，通过用与合成例3同样的操作，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认后，反式异构体的比例大约为90%）的橙黄色油状物质。
［合成例6］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
除了用碳酸钾（2.54g，18.4mmol）代替吡啶，将4小时的搅拌改为16小时之外，通过与合成例3同样的操作，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认后，顺式异构体：反式异构体的比例大约为47：53）的无色油状物质（0.895g）。
［合成例7］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
除了用2N HCl代替5%柠檬酸水之外，通过与合成例6同样的操作，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯浅黄色油状物质。本油状物质中加正己烷，减压浓缩，进一步加正己烷，固化。滤取固体，减压干燥得到晶体的N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认后，顺式异构体：反式异构体的比例大约为50：50）（22.33g）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ：trans：1.29（3H，t，J＝7.11Hz），1.96（3H，s），2.19（3H，s），3.42（1H，d，J＝11.7Hz），3.60（1H，dd，J＝6.28，11.8Hz），4.16－4.29（2H，m），5.03（1H，d，J＝5.97Hz）.
cis：1.38（3H，t，J＝7.13Hz），1.95（3H，s），2.16（3H，s），3.47（1H，dd，J＝1.66，12.2Hz），3.72（1H，dd，J＝6.79，12.2Hz），4.33－4.48（2H，m），4.98（1H，dd，J＝1.68，6.78Hz）.
［合成例8］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
除了使用按照与参考例2同样的方法从D-半胱氨酸合成的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯以外，通过与合成例7同样的方法得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认后，顺式异构体：反式异构体的比例大约为43：57）。
［合成例9］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
用与参考例2同样的方法得到的2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯（1.00g，4.59mmol）溶解于乙酸乙酯（10ml），溶液保持在0℃。溶液中滴加冰乙酸（1.29ml，13.7mmol）。加热回流反应液3小时。减压浓缩反应液后，加甲苯，减压浓缩，加乙酸乙酯，用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。加入水搅拌后，用倾析法除掉水，减压浓缩。加乙酸乙酯以及正己烷，固化。减压干燥滤取的固体得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（反式异构体）（0.56g）。
［合成例10］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
将L-半胱氨酸盐酸盐一水合物（100g，569mmol）溶解于水（200ml）后，加6N氢氧化钠水溶液，调节pH到5.07。反应混合物加热到40℃，慢慢地添加丙酮酸乙酯（76ml，684mmol），在40℃下搅拌3.5小时，得到2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（通过确认反应液中的生成物的HPLC图表中的面积比，反式异构体：顺式异构体的比例大约为55：45）。反应结束后，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在氩气气氛下，向得到的乙酸乙酯溶液中加三乙胺（159ml，1141mmol），慢慢滴加乙酰氯（61ml，858mmol）后，将反应混合物加热回流4小时，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（确认反应液中的生成物的HPLC图表中的面积比，反式异构体：顺式异构体的比例大约为95：5）。反应结束后，加水（100ml），进一步用HCl调节pH为2.5。分离水层后，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将得到的乙酸乙酯溶液浓缩900g，加庚烷重结晶，以庚烷/乙酸乙酯=2/1洗涤，50℃下减压干燥，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的反式异构体（确认HPLC图表中的面积比，反式异构体的比例大约为99%）的晶体（84g，收率57％）。用Electrothermal社的数字式熔点测定装置IA9100测定得到的晶体的熔点为138℃~141℃。
［合成例11］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
将D-半胱氨酸盐酸盐一水合物（10g，57mmol）溶解于水（20ml）后，加6N氢氧化钠水溶液，调节pH到5.13。将反应混合物加热到40℃，慢慢地添加丙酮酸乙酯（7.6ml，68mmol），在40℃下搅拌4.5小时，得到2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（通过用NMR确认反应液中的生成物，反式异构体：顺式异构体的比例大约为55：45）。反应结束后，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在氩气气氛下，向得到的乙酸乙酯溶液中加三乙胺（16ml，115mmol），慢慢滴加乙酰氯（6.1ml，86mmol）后，将反应混合物加热回流3小时，得到N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯（通过用NMR确认反应液中的生成物，反式异构体：顺式异构体的比例大约为97：3）。反应结束后，加水（30ml），进一步用5.7M HCl调节pH为0.9。分离水层后，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将得到的乙酸乙酯溶液浓缩157g，加庚烷重结晶，以庚烷/乙酸乙酯=1.5/1洗涤，50℃下减压干燥，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的反式异构体（确认HPLC图表中的面积比，反式异构体的比例大约为99%）的晶体（10.7g，收率71％）。
合成例10、11以及下述合成例41中HPLC分析条件
检测器；紫外吸光光度计（测定波长；210nm）
色谱柱；YMC－Pack ODS－A（粒径5μm，孔径12mm，内径6.0mm，长度150mm）
洗脱液；50mM NaH2PO4（用85％H3PO4调整到pH2）：MeOH＝60：40
流速；1.0mL／分
色谱柱温度；40℃
注样量；10μμL
保留时间（分）；CP2Et（顺式异构体）：9.0，CP2Et（反式异构体）：8.6，N－Ac－CP2Et（顺式异构体）：7.5，（反式异构体）：9.2
［合成例12］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯Na盐
[化20]
Figure BDA00002484199400251
将与合成例同样的方法得到的N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的粗产品（2.01g油状物质）溶解到乙醇（15ml）中，加4NNaOH（1.54ml，大约6.2mmol）。室温下搅拌2.5小时后减压浓缩，得到非晶体状物质。将其进一步减压干燥得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的Na盐（反式异构体）的浅黄色粉末（1.95g，大约89%）。
1H-NMR（D2O）：δ；1.17（3H，t），1.78（3H，s），2.05（3H，s），3.32（1H，d，J＝11.8Hz），4.12（2H，t），4.93（1H，d，J＝5.68Hz）.
［合成例13］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（N－乙酰基－半胱氨酰丙酮酸；以下有时简写为N－Ac－CP。）
[化21]
Figure BDA00002484199400261
将与合成例1同样的方法得到的N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯溶解到甲醇（120ml）与水（120ml）的混合溶剂中，加2N NaOH（182.4ml）。在氩气气氛下，将反应液在100℃下加热搅拌4小时，在80℃下加热搅拌一夜。将反应液放冷到室温后，加AMBERLITE IR120B HAG（大约250g），调节溶液的pH至1~2。过滤除掉AMBERLITE，减压浓缩滤液，加乙酸乙酯（200ml），搅拌1小时后，滤取白色晶体，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（反式异构体）（15.99g，75%）。
1H－NMR（DMSO－d6）：δ；1.73（3H，s），2.01（3H，s），3.36（2H，d，J＝3.6Hz），5.26（1H，t，J＝3.6Hz）.；质谱m／z；［M＋H］＋＝234.0，［M－H］-＝232.0.
［合成例14］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸2Na盐
[化22]
Figure BDA00002484199400271
将用与合成例13同样的方法得到的N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的粗产品（10.19g）溶解于乙醇（20ml）中，加4N NaOH，在氩气气氛下搅拌，加乙醇，得到浅黄色固体。滤取得到的固体，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸2Na盐（反式异构体）的晶体（9.09g，大约72%）。
1H－NMR（D2O）：δ；1.73（3H，s），2.01（3H，s），3.15（1H，d，J＝11.4Hz），3.39（1H，dd，J＝6.6，11.7Hz），4.80（1H，d，J＝6.5Hz）.
［合成例15］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸
用与参考例2同样的方法从DL-半胱氨酸合成的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，通过与合成例13同样的操作，以70%的收率得到N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸（反式异构体）的白色固体。
［合成例16］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸
[化23]
Figure BDA00002484199400272
与参考例1同样的方法得到的2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸（20g，104.6mmol）以及冰乙酸（40ml，418.3mmol）在100℃下加热2小时。减压浓缩反应液，加5%柠檬酸水（200ml），室温下搅拌一夜后，加浓盐酸（2ml），70℃下搅拌1小时。过滤反应液除去焦油状物质，减压浓缩滤液使成为100ml。用乙酸乙酯提取此反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（16.3g）的非晶体状物质。向此非晶体状物质中加水重结晶，减压干燥，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（顺式异构体）的白色固体（5.3g，23%）。
1H－NMR（DMSO－d6）：δ；1.80（3H，s），2.02（3H，s），3.49（1H，dd，J＝1.04，12.00Hz），3.61(1H，dd，J＝6.30，12.00Hz)，5.22（1H，dd，J＝6.24，1.04）.；质谱m／z；［M＋H］＋＝234.0，［M－H］-＝232.0.
［合成例17］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸
用与参考例1同样的方法从DL-半胱氨酸合成的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸，通过与合成例16同样的操作，以44%的收率得到N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸（顺式异构体）的非晶体状物质。
［合成例18］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐
[化24]
Figure BDA00002484199400281
用与参考例1同样的方法得到的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（2.0g，10.5mmol）以及冰乙酸（4.0ml，42.0mmol）在100℃下加热2小时。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐（2.12g）的非晶体状物质。将此非晶体状物质用硅胶色谱柱提纯（正己烷-乙酸乙酯洗脱），得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐（顺式异构体）的白色固体（1.2g，53%）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ；1.78（3H，s），1.89（3H，s），3.63（1H，dd，J＝0.84，12.64Hz），3.86(1H，dd，J＝5.76，12.64Hz)，4.91（1H，dd，J＝0.92，5.72）.
［合成例19］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二乙酯
[化25]
用与合成例1同样的方法得到的N-乙酰基-2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（1.5g，5.74mmol）溶解于二氯甲烷（30ml），反应液保持在0℃。向此溶液中加乙醇（0.40ml，6.89mmol）、EDCI·HCl（1.32g，6.89mmol）以及DMAP（4-二甲胺吡啶，0.14g，1.15mmol），从0℃开始慢慢地升温，在室温搅拌一夜。减压浓缩反应液后，加乙酸乙酯，用水洗涤。用5%柠檬酸水、5%碳酸氢钠水以及饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二乙酯（反式异构体）的淡茶色油状物质（0.69g，41.3%）。
1H－NMR（CDCl3）：δ；1.27（3H，t，J＝7.12Hz），1.33（3H，t，J＝7.16Hz），1.93（3H，s），2.12（3H，s），3.36（1H，dd，J＝0.52，11.68Hz），3.54（1H，dd，J＝6.16，11.64Hz），4.12－4.25（2H，m），4.25－4.33（2H，m），4.95（1H，d，J＝5.84Hz）.
［合成例20］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙基－4－异丙酯
[化26]
用与合成例1同样的方法得到的N-乙酰基-2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（1.5g，5.74mmol）溶解于二氯甲烷（30ml），反应液保持在0℃。向此溶液中，加异丙醇（0.53ml，6.89mmol）、EDCI·HCl（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙酯）-碳酰二亚胺盐酸盐，1.32g，6.89mmol）以及DMAP（0.14g，1.15mmol），从0℃开始慢慢地升温，在室温搅拌一夜。减压浓缩反应液后，加乙酸乙酯，用水洗涤。用5%柠檬酸水、5%碳酸氢钠水以及饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙基-4-异丙酯（反式异构体）的淡茶色油状物质（0.68g，39.0%）。
1H－NMR（CDCl3）：δ；1.12－1.17（9H，m），1.93（3H，s），1.96（3H，s），3.35（1H，d，J＝11.4Hz），3.53（1H，dd，J＝6.3，11.4Hz），4.14－4.29（2H，m），4.90（1H，d，J＝6.0Hz），5.14（1H，q，J＝6.0Hz）.
［合成例21］
N－叔丁氧基羰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
[化27]
Figure BDA00002484199400302
用与参考例2同样的方法得到的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（1.1g，5.02mmol）溶解于THF（10ml），反应液保持在0℃。在此溶液中加（Boc）2O（二-叔丁基二碳酸酯，1.3g，6.02mmol）以及三乙胺（0.77ml，5.52mmol），从0℃慢慢地升温，在室温下搅拌一夜。向反应液中加DMAP（0.30g，2.50mmol），进一步地在室温搅拌6小时。减压浓缩反应液后，加乙酸乙酯，用水洗涤。用5%柠檬酸水、5%碳酸氢钠水以及饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到N－叔丁氧基羰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认，顺式异构体：反式异构体的比例大约为50：50）的浅黄色油状物质（1.00g，62.4%）。
1H－NMR（CDCl3）：δ；1.24－1.32（9H，m），1.97（1.5H，d，J＝6.84Hz），2.05（1.5H，s），3.26－3.52（2H，m），4.15－4.30（2H，m），4.78－4.90（1H，m）.
［合成例22］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯－4－甘氨酸乙酯酰胺
[化28]
用与合成例1同样的方法得到的N-乙酰基-2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（0.200g，0.77mmol）溶解于二氯甲烷（2ml），反应液保持在0℃。向此溶液中加甘氨酸乙酯盐酸盐（0.107g，0.77mmol）、三乙胺（0.120ml，0.87mmol）、HOBt·H2O（1-羟基苯并三唑水合物，0.113g，0.84mmol）以及EDCI·HCl（0.161g，0.84mmol），从0℃慢慢地升温，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，加乙酸乙酯，用水洗涤。用5%柠檬酸水、5%碳酸氢钠水以及饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯-4-甘氨酸乙酯酰胺（反式异构体）的白色固体（0.211g，80.0%）。
1H－NMR（CDCl3）：δ；1.22－1.32（6H，m），2.05（3H，s），2.19（3H，s），3.35（1H，d，J＝11.84Hz），3.60（1H，dd，J＝6.96，11.88Hz），4.12（2H，t，J＝5.08Hz），4.15－4.26（4H，m），4.88（1H，d，J＝6.8Hz），6.85（1H，brs）.
［合成例23］
N-癸酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯
[化29]
Figure BDA00002484199400321
用与参考例2同样的方法得到的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯在三乙胺存在下用癸酰氯酰化，用硅胶色谱柱提纯，得到N－癸酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（反式异构体）的白色晶体（91.9%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；0.89（3H，t，J＝6.86Hz），1.28（3H，t，J＝7.10Hz），1.19－1.33（12H，m），1.61－1.68（2H，m），1.95（3H，s），2.30－2.34（2H，m），3.41（1H，d，J＝11.7Hz），3.58(1H,dd，J＝6.26，11.7Hz)，4.18－4.24（2H，m），5.06（1H，d，J＝5.98Hz）.
［合成例24］
N－癸酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸
[化30]
Figure BDA00002484199400322
用氢氧化钠（水-乙醇溶剂）水解用与合成例23同样的方法得到的N－癸酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－癸酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（反式异构体）的白色晶体（55.0%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；0.90（3H，t，J＝6.87Hz），1.24－1.40（12H，m），1.62－1.73（2H，m），1.96（3H，s），2.27－2.40（2H，m），3.44（1H，d，J＝11.4Hz），3.62(1H，bdd，J＝6.23，11.9Hz)，5.06（1H，d，J＝6.57Hz）.
［合成例25］
N－癸酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二乙酯
[化31]
Figure BDA00002484199400331
用乙醇、EDCI·HCl以及DMAP（二氯甲烷溶剂）乙酯化用与合成例23同样的方法得到的N－癸酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－癸酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二乙酯（反式异构体）的黄色油状物质（75.3%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；0.89（3H，t，J＝6.89Hz），1.27（3H，t，J＝7.12Hz），1.34（3H，t，J＝7.13Hz），1.26－1.36（12H，m），1.61－1.66（2H，m），1.94（3H，s），2.22－2.31（2H，m），3.36(1H，dd，J＝0.53，11.6Hz)，3.51(1H，dd，J＝6.20，11.6Hz)，4.17－4.24（2H，m），4.27－4.33（2H，m），4.99(1H，d，J＝5.82Hz).
［合成例26］
N－十六烷酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
[化32]
Figure BDA00002484199400332
用与参考例2同样的方法得到的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯在三乙胺存在下用十六烷酰氯酰化，用硅胶色谱柱提纯，得到N－十六烷酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（反式异构体）的白色晶体（63.2%）。
1H-NMR（CDCl3，400MH）：δ；0.90（3H，t，J＝6.86Hz），1.28（3H，t，J＝7.10Hz），1.27－1.36（27Hz，m），1.62－1.67（2H，m），1.96（3H，s），2.27－2.33（2H，m），3.40（1H，d，J＝11.6Hz），3.59(1H，dd，J＝6.27，11.8Hz)，4.18－4.28（2H，m），5.60（1H，d，J＝5.98Hz）.
［合成例27］
N－十六烷酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸
[化33]
Figure BDA00002484199400341
用氢氧化钠（水-乙醇溶剂）水解用与合成例26同样的方法得到的N－十六烷酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－十六烷酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（反式异构体）的白色固体（86.8%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；0.88（3H，t，J=6.86Hz），1.23－1.29（24H，m），1.62－1.67（2H，m），1.94（3H，s），2.25－2.36（2H，m），3.42（1H，d，J=11.2Hz），3.59（1H，bdd，J=6.12，11.9Hz），5.04（1H，d，J＝6.66Hz）.
［合成例28］
N－十六烷酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二乙酯
[化34]
Figure BDA00002484199400342
用乙醇、EDCI·HCl以及DMAP（二氯甲烷溶剂）乙酯化用与合成例26同样的方法得到的N－十六烷酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－十六烷酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2,4-二乙酯（反式异构体）的无色油状物质（100%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；0.88（3H，t，J=6.86Hz），1.26（3H，t，J=7.07Hz），1.32（3H，t，J=7.13Hz），1.21－1.34（24H，m），1.59－1.65（2H，m），1.93（3H，s），2.22－2.30（2H，m），3.35（1H，dd，J=0.45，11.6Hz），3.53（1H，dd，J=6.19，11.6Hz），4.16－4.22（2H，m），4.26－4.32（2H，m），4.97（1H，d，J=5.82Hz）.
［合成例29］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－甲酯
[化35]
Figure BDA00002484199400351
使用与参考例2同样的方法从L-半胱氨酸以及丙酮酸甲酯合成的L-2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－甲酯，在碳酸钾存在下用乙酰氯乙酰化，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－甲酯（用NMR确认后，顺式异构体：反式异构体的比例大约为44：56）的白色固体（80.2%）。
1H－NMR（DMSO－d6，400MHz）：δ；trans：1.75（3H，s），2.03（3H，s），3.35（1H，dd，J＝5.85，11.7Hz），3.41（1H，dd，J＝1.04，11.6Hz），3.61（3H，s），5.35（1H，dd，J＝0.956，5.74Hz）.
1H－NMR（CDCl3，400MHz）δ：trans：1.95（3H，s），2.19（3H，s），3.49（1H，d，J＝11.6Hz），3.58（1H，dd，J＝6.74，12.2Hz），3.76（3H，s），5.01（1H，d，J＝5.80Hz）.
cis：2.01（3H，s），2.17（3H，s），3.49（1H，dd，J=1.68，12.3Hz），3.72（1H，dd，J＝6.74，12.2Hz），3.95（3H，s），5.00（1H，dd，J＝1.68，6.64Hz）.
［合成例30］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙基－4－甲酯
[化36]
Figure BDA00002484199400361
用甲醇、EDCI·HCl以及DMAP甲酯化用与合成例7同样的方法得到的N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸-乙基-4-甲酯（用NMR确认后，顺式异构体：反式异构体的比例大约为40：60）的无色油状物质（88.6%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；trans：1.28（3H，t，J＝7.12Hz），1.94（3H，s），2.13（3H，s），3.37（1H，dd，J＝0.558，11.7Hz），3.57（1H，dd，J＝6.19，11.7Hz），4.17－4.26（2H，m），4.97（1H，d，J＝5.93Hz）.
cis：1.28（3H，t，J＝7.12Hz），1.96（3H，s），2.17（3H，s），3.50（1H，dd，J＝6.03，11.8Hz），3.62（1H，dd，J＝1.78，11.8Hz），3.85（3H，s），4.17－4.26（2H，m），4.88（1H，dd，J＝1.77，6.00Hz）.
［合成例31］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯－4－甘氨酸甲酯酰胺
[化37]
Figure BDA00002484199400362
用EDCI·HCl、HOBt·H2O以及三乙胺缩合用与合成例7同样的方法得到的N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯以及甘氨酸甲酯盐酸盐，得到N-乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸-2-乙酯-4-甘氨酸甲酯酰胺（用NMR确认后，顺式异构体：反式异构体的比例大约为52：48）的浅黄色油状物质（93.7%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；trans：1.36（3H，t，J＝7.14Hz），1.99（3H，s），2.23（3H，s），3.44（1H，dd，J＝1.09，12.3Hz），3.70（1H，dd，J＝7.03，12.3Hz），3.76（3H，s），4.14－4.35（4H，m），4.84（1H，dd，J＝1.02，7.00Hz），9.09（1H，bs）.
cis：1.30（3H，t，J＝7.12Hz），2.07（3H，s），2.21（3H，s），3.36（1H，d，J＝11.9Hz），3.62（1H，dd，J＝6.97，11.9Hz），3.81（3H，s），4.14－4.35（4H，m），4.90（1H，d，J＝6.76Hz），6.89（1H，bs）.
［合成例32］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯－4－丙氨酸甲酯酰胺
[化38]
用EDCI·HCl、HOBt·H2O以及三乙胺缩合用与合成例7同样的方法得到的N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯以及L-丙氨酸甲酯盐酸盐，得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸-2-乙酯-4-甘氨酸甲酯酰胺（用NMR确认后，顺式异构体：反式异构体的比例大约为49：51）的浅黄色油状物质（100%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；trans：1.35（3H，t，J＝7.13Hz），1.48（3H，d，J＝7.20Hz），1.99（3H，s），2.24（3H，s），3.41（1H，dd，J＝0.88，12.2Hz），3.67（1H，dd，J＝6.95，12.2Hz），3.74（3H，s），4.19－4.24（2H，m），4.52－4.60（1H，m），4.80（1H，dd，J＝0.81，6.89Hz），9.00（1H，bs）.
cis：1.29（3H，t，J＝7.12Hz），1.48（3H，d，J＝7.36），2.02（3H，s），2.21（3H，s），3.35（1H，d，J＝11.9Hz），3.60（1H，dd，J＝6.93，11.9Hz），3.78（3H，s），4.30－4.36（2H，m），4.62－4.68（1H，m），4.85（1H，d，J＝6.64Hz），6.83（1H，bs）.
［合成例33］
N－乙酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
[化39]
Figure BDA00002484199400381
L-半胱氨酸（60.4g，0.50mmol）以及乙醛酸乙酯（聚合物状，47%甲苯溶液，50.9g，0.234mol）中加入水（150ml），在室温下搅拌50小时，减压浓缩得到的溶液，过滤收集析出的固体。将得到的白色固体（大约40g）悬浮于水（100ml）中，在悬浮液的状态搅拌16小时。过滤收集白色晶体，减压干燥得到噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯白色固体（30.08g）。
在三乙胺（1.02ml，7.33mmol）的存在下用乙酰氯（0.52ml，7.31mmol）酰化噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（1.0g，4.89mmol），得到N－乙酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用NMR确认两种立体异构体比例是大约37：63）的非晶体状的固体（1.19g）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；异构体A：1.29（3H，t，J＝7.10Hz），1.33（3H，t，J＝6.88Hz），2.18（3H，s），3.44（1H，d，J＝11.7Hz），3.68（1H，dd，J＝6.51，12.0Hz），4.19－4.25（2H，m），4.94（1H，d，J＝6.09Hz），5.36（1H，s）.
异构体B：2.10（3H，s），3.33（1H，dd，J＝0.412，12.2Hz），3.57（1H，dd，J＝7.18，12.3Hz），4.19－4.32（2H，m），5.18（1H，d，J＝6.80Hz），5.27（1H，s）.
［合成例34］
N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
[化40]
在三乙胺的存在下用癸酰氯酰化用与合成例33同样的方法得到的N－乙酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸-2-乙酯（用NMR确认后，两种立体异构体的比例大约为46：54）的白色晶体（61.2%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；异构体A：0.88（3H，t，7.14Hz），1.26－1.34(12H，m)，1.29（3H，t，J＝7.18Hz），1.66－1.61（2H，m），2.28－2.36（2H，m），3.42（1H，d，J＝12.0Hz），3.68（1H，dd，J＝6.52，12.0Hz），4.21（2H，q，J＝7.11Hz），4.96（1H，d，J＝6.23Hz），5.36（1H，s）.
异构体B：0.88（3H，t，7.14Hz），1.26－1.34（12H，m），1.32（3H，t，J＝7.19Hz），1.61－1.66（2H，m），2.09－2.17（1H，m），2.28－2.36（1H，m），3.36（1H，d，J＝12.2Hz），3.54（1H，dd，J＝7.13，12.2Hz），4.25－4.31（2H，m），5.18（1H，d，J＝6.84Hz），5.25（1H，s）.
［合成例35］
N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸
[化41]
Figure BDA00002484199400392
用氢氧化钠（水-乙醇溶剂）水解用与合成例34同样的方法得到的N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸（用NMR确认后，两种立体异构体的比例大约为24：76）的白色固体（79.1%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；异构体A：0.86（3H，t，6.84Hz），1.20－1.32（12H，m），1.45－1.55（2H，m），1.95－2.00（1H，m），2.11－2.19（1H，m），3.22（1H，d，J＝11.8Hz），3.47（1H，dd，J＝5.91，11.8Hz），4.84（1H，d，J＝6.96Hz），5.55（1H，s）.
异构体B：0.86（3H，t，6.84Hz），1.20－1.32（12H，m），1.45－1.55（2H，m），5.23（1H，dd，J＝0.920，5.82Hz），2.11－2.19（1H，m），2.35－2.44（1H，m），3.39－3.45（2H，m），5.06（1H，s）.
［合成例36］
N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二乙酯
[化42]
Figure BDA00002484199400401
用乙醇、EDCI·HCl以及DMAP乙酯化用与合成例34同样的方法得到的N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯，得到N－癸酰基噻唑烷－2,4－二羧酸-2,4-二乙酯（两种立体异构体的比例大约为21：79）的黄色蜡状物质（82.7%）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；异构体A：0.87（3H，t，6.88Hz），1.25－1.33（18H，m），1.63－1.67（2H，m），2.24－2.30（2H，m），3.37（1H，dd，J＝0.640，11.8Hz），3.66（1H，dd，J＝6.44，11.8Hz），4.18－4.24（4H，m），4.90（1H，d，J＝5.96Hz），5.35（1H，s）.
异构体B：0.87（3H，t，6.88Hz），1.25－1.33（18H，m），1.63－1.67（2H，m），2.05－2.15（1H，m），2.26－2.30（1H，m），3.16（1H，dd，J＝0.780，12.2Hz），3.58（1H，dd，J＝7.22，12.2Hz），4.25－4.29（4H，m），5.15（1H，d，J＝6.60Hz），5.28（1H，s）.
［合成例37］
N-乙酰基噻唑烷-2,4-二羧酸-2,4-二甲酯
[化43]
Figure BDA00002484199400411
将由L-半胱氨酸以及乙醛酸（水溶液）合成的噻唑烷－2,4－二羧酸（1.00g，5.67mmol）中加入到亚硫酰氯（22.6mmol）的甲醇溶液（15ml）中，在室温下搅拌16小时。浓缩反应液后加醚滤取晶体，进一步用醚洗涤晶体，减压干燥，得到噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二甲酯盐酸盐晶体（1.29g，94.0％）。
在三乙胺（0.58ml，4.17mmol）的存在下用乙酰氯（0.22ml，3.09mmol）酰化噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二甲酯盐酸盐（0.50g，2.07mmol），得到N－乙酰基噻唑烷－2,4－二羧酸－2,4－二甲酯（用NMR确认两种立体异构体比例是大约49：51）的浅黄色油状物质（0.42g，83.0％）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；异构体A：2.17（3H，s），3.43（1H，dd，J＝7.02，11.5Hz），3.69（1H，dd，J＝4.62，11.5Hz），3.75（3H，s），3.85（3H，s），4.85（1H，dd，J＝4.64，7.00Hz），5.77（1H，s）.
异构体B：5.36（1H，s），2.21（3H，s），3.34（1H，dd，J＝7.18，11.5Hz），3.52（1H，dd，J＝7.92，11.5Hz），3.78（3H，s），3.82（3H，s），5.05（1H，t，J＝7.56Hz）.
［合成例38］
N－乙酰基－2－［3－羟基－5－羟甲基－2－甲基吡啶－4－基］噻唑烷－4－羧酸
[化44]
将L-半胱氨酸盐酸盐（8.00g，45.6mmol）、吡哆醛盐酸盐（8.80g，43.25mmol）以及碳酸氢钠（7.60g，90.5mmol）加入到水（60ml）与乙醇（120ml）的混合溶剂中，在-20℃保存2天。滤取析出的固体，减压干燥得到2-［3-羟基-5-（羟甲基）-2-甲基吡啶-4基］噻唑烷-4-羧酸的浅黄色固体（10.73g）。
将2-［3-羟基-5-羟甲基-2-甲基吡啶-4-基］噻唑烷－4－羧酸（500mg，1.85mmol）以及冰乙酸（1.06ml，11.1mmol）加入水（1.06ml）中，在80℃下加热1小时。减压浓缩反应混合物，加甲苯（5ml×3）减压浓缩，得到N-乙酰基-2-［3-羟基-5-羟甲基-2-甲基吡啶-4-基］噻唑烷－4－羧酸的非晶体状固体（0.64g）。
在上述固体（75mg）中加醚，搅拌一会儿，滤取沉淀物，减压干燥，得到粉末的N-乙酰基-2-［3-羟基-5-羟甲基-2-甲基吡啶-4-基］噻唑烷－4－羧酸（用NMR确认，两种立体异构体的比例大约是19：81）（53mg）。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ；异构体A：2.29（3H，s），3.24（1H，dd，J＝2.49，10.6Hz），3.39（1H，dd，J＝4.52，10.7Hz），4.43（2H，dd，J＝12.74，15.4Hz），4.49（1H，dd，J＝2.20，6.51Hz），6.05（1H，s），7.78（1H，s）.
异构体B：2.32（3H，s），3.15（1H，dd，J＝8.38，10.4Hz），3.36（1H，dd，J＝6.82，10.4Hz），4.02（1H，t，J＝5.57Hz），4.46（2H，dd，J＝6.80，13.1Hz），5.88（1H，s），7.81（1H，s）.
［合成例39］
N－乙酰基－2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷－4－羧酸甲基酯
[化45]
Figure BDA00002484199400421
在氩气气氛下，将L-半胱氨酸（2.42g，20.0mmol）、D-半乳糖（3.60g，20.0mmol）以及吡啶（0.40ml，5.0mmol）加入到水（340ml）中，溶液在65℃下加热1小时。在室温下静置两小时后，滤取析出的固体，减压干燥得到2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷-4-羧酸（4.70g）的白色晶体。
在氩气气氛下，将吡啶（28ml，346mmol）保持在0℃，向其中加入冰乙酸（20ml，212mmol）以及2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷－4－羧酸（2.0g，7.06mmol），在室温搅拌两小时。减压浓缩反应液，加乙醇（20ml）搅拌，析出固体。滤取固体，减压干燥，得到8-乙酰基-4-［1,2,3,4-四乙酰氧基丁基］-3-氧杂-6-硫代-8-氮杂环［3.2.1］辛烷-2-酮白色晶体（2.49g）。
得到的白色晶体（1.0g，2.10mmol）溶解于甲醇，加三乙胺（2.1ml，15.12mmol）。室温下搅拌反应液16小时后，减压浓缩。加甲醇以及水，搅拌，滤取沉淀物，减压干燥得到N-乙酰基-2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷－4－羧酸甲酯的白色晶体（627mg）。
1H－NMR（D2O，400MHz）δ；2.23（3H，s），3.24（1H，dd，J＝9.16，11.72Hz），3.43（1H，dd，J＝8.36，12.36Hz），3.61－3.65（3H，m），3.72（3H，s），3.84－3.95（3H，m），4.91（1H，t，J＝8.68Hz），5.28（1H，d，J＝10.2Hz）.
ESI－MS［M＋H］＋＝340.1，［M＋Na]＋＝362.0.
［合成例40］
N－乙酰基－2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷－4－羧酸
[化46]
Figure BDA00002484199400431
作为合成例39的中间体得到的8-乙酰基-4-［1,2,3,4-四乙酰氧基丁基］-3-氧杂-6-硫代-8-氮杂环［3.2.1］辛烷-2-酮（202mg，0.42mmol）溶解于甲醇（1.5ml）与水（1ml）的混合溶剂中，添加2NNaOH（0.84ml）。搅拌反应液16小时后，加AMBERLITEIR120B HAG，调节反应液pH至3。过滤除掉AMBERLITE IR120B HAG，减压浓缩滤液。加入少量的甲醇，加入醚，使析出晶体。滤取晶体，减压干燥得到N-乙酰基-2－（1,2,3,4,5－五羟基戊基）噻唑烷－4－羧酸的白色晶体（70mg）。
1H－NMR（D2O，400MHz）δ；2.22（3H，s），3.25（1H，t，J＝4.72Hz），3.39-3.51（1H，m），3.57-3.64（3H，m），3.80-3.91（3H，m），4.84（1H，t，J＝8.80Hz），5.28（1H，d，J＝10.1Hz）.
ESI－MS［M＋Na］＋＝348.0，［M－H］-＝323.9.
［合成例41］
N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯
用与参考例2同样的方法得到的L－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（2.00g，9.13mmol）溶解于二氯甲烷（19ml），溶液保持在0℃。在反应液中加入碳酸钾（2.54g，18.4mmol）后，滴加乙酰氯（0.97ml，13.7mmol）。慢慢地升高反应温度，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入5%柠檬酸水（30ml），用二氯甲烷（20ml×2）提取。二氯甲烷层用水（10ml×2）以及饱和食盐水（10ml×2）洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，减压浓缩滤液，得到无色油状物质。向油状物中加入少量的正己基烷，整体就固化了，因此，滤取晶体，用正己基烷洗涤，减压干燥得到N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯（用HPLC确认顺式异构体：反式异构体的比例是96：4。）的无色结晶（0.847g）。用Electrothermal社的数字式熔点测定装置IA 9100测定得到的晶体的熔点为101℃~105℃。
1H－NMR（CDCl3，400MHz）：δ：cis：1.39（3H，t，J＝7.13Hz），1.95（3H，s），2.16（3H，s），3.47（1H，dd，J＝1.66，12.2Hz），3.72（1H，dd，J＝6.79，12.2Hz），4.33－4.48（2H，m），4.98（1H，dd，J＝1.68，6.78Hz）.
［比较合成例1］按照非专利文献1中记载的方法，合成N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸
将冰乙酸（4.5ml，47.1mmol）保持在0℃，向其中加入用与参考例1同样的方法得到的2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸（3.0g，15.7mmol）以及吡啶（3.8ml，47.1mmol），在室温搅拌反应混合物4小时。向反应混合物中加入2N HCl（25ml）后用乙酸乙酯（100ml）提取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，减压浓缩滤液。测定残渣的1H-NMR，判定是N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸的顺式异构体、反式异构体以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐的混合物。
［试验例1］70℃下的经时稳定性试验
使用合成例1得到的N-Ac-CP2Et，合成例13得到的N-Ac－CP，进行在pH4、5、6以及7，并且在70℃下25m M磷酸缓冲溶液中的经时稳定性试验。试验进行4天。结果表示于图1～4中。作为比较对象，使用参考例1中得到的CP，以及参考例2中得到的CP2Et。此外，本经时稳定性试验中，使用HPLC：（泵）HITACHI L-7100，（自动进样器）HITACHIL-2200，（检测器）HITACHI L-4000。
作为70℃下的经时稳定性试验的指标，算出相对于稳定性试验开始0日后的对象物质的HPLC图表中的面积值，经时变化后的对象物质的面积值的百分比（%），作为残存率。
HPLC分析条件
条件－1
检测器；紫外吸光光度计（测定波长；210nm）
色谱柱；Inertsil ODS－3（GL Sciences）（粒径3μm，内径4.6mm，长度250mm）
洗脱液；4mL／L磷酸水溶液：甲醇＝3：1（ｖ／ｖ）
流速；0.8mL／分
色谱柱温度；50℃
样品浓度；100mg／dL
注样量；20μL
保留时间（分）；CP：4.6，4.8（非对映异构体混合物），N－Ac－CP：8.0
条件－2
检测器；紫外吸光光度计（测定波长；210nm）
色谱柱：Inertsil ODS－3（High Pressure型，GL Sciences）（粒径3μm，内径4.6mm，长度250mm）
洗脱液；A：0.05M KH2PO4（用85％H3PO4调整至pH2），B：MeOH
梯度条件；0～5分：A＝100，～25分：A：B＝50：50，～35分：A：B＝50：50，～40分：A＝100，～45分：A＝100
流速；0.8mL／分
色谱柱温度；30℃
样品浓度；25～50mg／dL
注样量；20μL
保留时间（分）；N－Ac－CP：21.7，CP2Et：29.6，29.8（非对映异构体混合物），N－Ac－CP2Et：31.2
由图1~4可知，本发明的半胱氨酸衍生物（N－Ac－CP2Et，N－Ac－CP）显示出比CP以及CP2Et更优良的保存稳定性，是达到化妆品用途等的实用化水平的有用的化合物。
［试验例2］70℃下经时稳定性试验
使用合成例7得到的N-Ac-CP2Et的顺式异构体-反式异构体的大约1：1的混合物（20mg/20ml），通过与试验例1同样的方法，进行在pH4、5、6以及7，并且在70℃下25mM磷酸缓冲溶液中的经时稳定性试验。试验进行5天。作为70℃下的经时稳定性试验的指标，计算出相对于稳定性试验开始0日后的对象物质的HPLC图表中的面积值，5天后的对象物质的面积值的百分比（%），作为残存率。结果表示于表1中。
检测器；紫外吸光光度计（测定波长；210nm）
色谱柱：Inertsil ODS－3（High Pressure型，GL Sciences）（粒径3μm，内径4.6mm，长度250mm）
洗脱液；A：0.05M KH2PO4（用85％H3PO4调节pH至2），B：MeOH
梯度条件；0～5分：A＝100，～25分：A：B＝50：50，～35分：A：B＝50：50，～40分：A＝100，～45分：A＝100
流速；0.8mL／分
色谱柱温度；30℃
样品浓度；25～50mg／dL
注样量；20μL
保留时间（分）；N－Ac－CP2Et（顺式异构体）:31.9，N－Ac－CP2Et（反式异构体）:33.9
[表1]
Figure BDA00002484199400461
从表1可知，本发明的半胱氨酸衍生物N－Ac－CP2Et，无论是顺式异构体以及反式异构体都显示了良好的保存稳定性。此外，顺式异构体与反式异构体相比，反式异构体特别是在酸性条件（特别是pH5以下）下，稳定性更优异。
［试验例3］异味试验
制成合成例10、33以及37的半胱氨酸衍生物、参考例1得到的CP以及参考例2得到的CP2Et的1重量%水溶液（pH4或者7），密闭，在70℃恒温槽中保存4天或者6天。由6人组成的专家组闻刚从恒温槽中取出后的各样品的气味，按照以下的基准评价。
3分：完全感觉不到硫味
2分：感觉一点点硫黄味
1分：感觉到硫黄味
0分：硫黄味很强
合计6人的结果，以总分在15分以上的为◎，10分以上不足15分的为○，5分以上不足10的为△，0分以上不足5分的为×，进行评价。结果示于表2中。
[表2]
Figure BDA00002484199400471
※由于看到被认为是胱氨酸的沉淀物，所以没有进行异味评价。
可知，本发明的半胱氨酸衍生物显示出比CP以及CP2Et更少的异味，并且由于分解产生的硫磺味少，因而显示优良的保存稳定性，是达到化妆品用途等的实用化水平的有用的化合物。
［试验例4］抑制真黑色素产生试验
B16黑色素瘤在DMEM（Dulbecco’s ModiFied Eagle Medium）（含有高葡萄糖、血清10%）中培养。将汇合的细胞用胰蛋白酶剥离，接种到96孔培养板中。次日，细胞黏附到板上后，将培养基换成添加有规定的评价浓度（从10mM起，根据样品进行稀释）的各评价样品（对照组（不添加样品），各合成例的半胱氨酸衍生物）的DMEM，培养3天。将96孔培养板放到板震荡仪振荡5分钟，在酶标仪上测定450nm的吸光度。规定对照组（不添加样品）的测定值（吸光度）为100%，将添加规定浓度的各样品3天后的吸光度换算为相对百分比（%），由此算出以对照组中的真黑色素量为100%的情况下的，抑制50%各样品的真黑色素产生所需要的浓度，作为50%真黑色素产生抑制浓度。结果表示于表3中。
另外，本真黑色素产生抑制试验中使用的酶标仪是Benchmark酶标仪，BIORAD社制。
[表3]
  50%黑色素产生抑制浓度
  合成例1的半胱氨酸衍生物   4538μM
  合成例13的半胱氨酸衍生物   5474μM
  合成例19的半胱氨酸衍生物   2606μM
  合成例20的半胱氨酸衍生物   1420μM
可知本发明的半胱氨酸衍生物具有抑制从细胞释放出的真黑色素量的效果。
产业上的利用可能性
可判定本发明的半胱氨酸衍生物稳定性优异、异味少，并且具有充分的真黑色素产生的抑制效果。因此可以提供比迄今为止的L-半胱氨酸衍生物稳定性更加优良、并且异味少的美白剂、斑点的改善剂或者治疗剂、以及皱纹改善剂或者治疗剂，及含有它们的长期保存稳定性优异的化妆料或者皮肤外用剂。
本申请以在日本申请的特愿2010-123169为基础，其内容全部包含在本说明书中。

Claims (13)

1.一种化妆料，含有下述通式表示的半胱氨酸衍生物或其盐，
[化1]
式中，X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；Z表示氢原子或者C1-22烷基；
W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。
2.如权利要求1所述的化妆料，半胱氨酸衍生物是选自N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸、及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯以及它们的盐中的1种或者2种以上。
3.如权利要求1所述的化妆料，半胱氨酸衍生物是选自N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸的反式异构体、及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的反式异构体以及它们的盐中的1种或者2种以上。
4.一种化妆料，含有下述通式表示的半胱氨酸衍生物或其盐，
[化2]
Figure FDA00002484199300021
式中，X’表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
D表示（1）被选自(i)羟基、及
(ii)被羟基取代或不取代的C1-6烷基的取代基取代或不取代的芳香族杂环基，或者
（2）被羟基取代或不取代的C1-22烷基；
Z’表示氢原子或者C1-22烷基；
W’表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。
5.一种美白剂，含有下述通式表示的半胱氨酸衍生物或其盐，
[化3]
式中，X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；Z表示氢原子或者C1-22烷基；
W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。
6.一种半胱氨酸衍生物或其盐，由下述通式表示，
[化4]
式中，X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；Z表示氢原子或者C1-22烷基；
W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基，
所述半胱氨酸衍生物中不包括N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐。
7.一种半胱氨酸衍生物或其盐，由下述通式表示，
[化5]
Figure FDA00002484199300032
式中，X’表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰修飾的氨基酸残基，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；
D表示（1）被选自(i)羟基、以及
(ii)被羟基取代或不取代的C1-6烷基的取代基取代或不取代的芳香族杂环基，或者
（2）被羟基取代或不取代的C1-22烷基；
Z’表示氢原子或者C1-22烷基；
W’表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。
8.N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸的反式异构体或其盐。
9.N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸－2－乙酯的反式异构体或其盐。
10.如权利要求9所述的反式异构体，为结晶形态。
11.如权利要求10所述的反式异构体，熔点为138℃~141℃。
12.通式（I）表示的半胱氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，令通式（Ⅳ）表示的化合物与通式（V）表示的化合物、或者通式（V’）表示的化合物反应，
所述半胱氨酸衍生物中不包括N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸以及N－乙酰基－2－甲基噻唑烷－2,4－二羧酸酐，
[化6]
Figure FDA00002484199300041
式中，X以及Y各自独立地表示OR1、NHR2、或者被修饰或不被修饰的氨基酸残基，或者，X与Y可以共同形成－O－，式中，R1以及R2各自独立地表示氢原子或者C1-22烷基；Z表示氢原子或C1-22烷基，
[化7]
Figure FDA00002484199300042
式中，A表示卤素原子；W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基，
[化8]
Figure FDA00002484199300051
式中，W表示与上述相同的意义，
[化9]
Figure FDA00002484199300052
式中，各记号表示与上述相同的意义。
13.通式（I’）表示的半胱氨酸衍生物或其盐的反式异构体的选择性制造方法，其特征在于，令通式（Ⅳ’）表示的化合物在有机碱的存在下与通式（V）表示的化合物反应，或者在不存在碱的情况下与通式（V’）表示的化合物反应，
[化10]
式中，Y”表示C1-22烷氧基；Z”表示C1-22烷基，
[化11]
Figure FDA00002484199300054
式中，A表示卤素原子；W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基，
[化12]
Figure FDA00002484199300061
式中，各记号表示与上述相同的意义，
[化13]
Figure FDA00002484199300062
式中，各记号表示与上述相同的意义。
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