CN102548985A - 取代羰基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有基于强力的ep2激动剂作用的优异的支气管扩张作用、可作为呼吸器官疾病的治疗用使用的下述通式(i)所示的取代羰基化合物或其盐。通式(i)所示的化合物或其盐：r1：-or5、-o(ch2ch2o)mr6、-nr7r8(r5：c7-22烷基等；r6：h、苄基；m：1-4；r7 ， 8：h、c1-12烷基等)；r2 ， 3：h、c1-6烷基；y：(取代)2环式杂芳香环、-q1-q2等(q1：亚芳基等，q2：(取代)5-6员杂环等)；z：(取代)芳基、(取代)5-6员杂芳香环。

Description

取代羰基化合物
技术领域
本发明涉及可作为药物使用的新型取代羰基化合物或其药理上允许的盐。更详细地说，本发明涉及的取代羰基化合物的活性体，由于具有EP2激动剂作用，因此可作为对于例如哮喘、慢性闭塞性肺疾病(以下简写为COPD)等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药使用。
背景技术
报道了哮喘患者中，经吸入给药的前列腺素E2(以下简写为PGE2)抑制即时型和迟发型哮喘反应(参照非专利文献1)。此外，已知PGE2对于EP1、EP2、EP 3和EP4等受体，作为激动剂发挥作用，其中，指出了对于EP2受体的激动剂作用与支气管扩张作用密切相关(参照非专利文献2)。
目前为止，已知与本发明的化合物类似的结构的磺酰胺化合物具有EP2激动剂作用(参照专利文献1-4)。其中，报道了专利文献2中作为实施例14e记载的化合物，通过EP2激动剂作用，导致环腺苷一磷酸(以下简写为cAMP)浓度的上升，具有加速骨折的治愈的作用(参照非专利文献3)。但是，没有具体记载这些专利文献1-4中记载的化合物具有EP2激动剂作用产生的支气管扩张作用，而且上述的文献中，对于本发明的化合物涉及的具有取代的羰基作为部分结构的磺酰胺化合物，均没有具体的公开。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO98/28264号公报
专利文献2：WO99/19300号公报
专利文献3：WO2004/078169号公报
专利文献4：WO2008/015517号公报
非专利文献
非专利文献1：American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，159，31(1999)
非专利文献2：American Journal of Physiology-Lung Cellular andMolecular Physiology，284，L599(2003)
非专利文献3：Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，100，6736(2003)
发明内容
发明要解决的课题
本发明人等以呼吸器官疾病的优异的治疗药或预防药的开发为目的，对于各种磺酰胺化合物进行了深入研究，结果发现：具有特定的结构的新型的取代羰基化合物具有基于其活性体的强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，而且在组织转移性、生物利用度(bioavailability；BA)、药效显现的迅速性、药效的持续性、溶解性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面也同时具有优异的性质，因此特别是可作为哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药(优选地，治疗药)使用，完成了本发明。
本发明提供具有基于强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，特别是可作为哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药(优选地，治疗药)使用的新型的取代羰基化合物或其药理上允许的盐。
用于解决课题的手段
本发明中的“取代羰基化合物”，意味着下述通式(I)所示的化合物。
[化1]
Figure BDA0000141841210000021
[式中，
R1表示以下的(a)～(c)的任一个；
(a)基团-OR5(式中，R5表示C7-C22烷基；C7-C18芳烷基；卤代C1-C6烷基；可用选自卤代基、氧代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C5亚烷基中的基团取代的C3-C8环烷基；用选自C3-C8环烷基、C2-C6烷酰氧基、N，N-二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C1-C6烷氧基)羰氧基和5-6元环杂环基中的基团取代的C1-C6烷基)、
(b)基团-O(CH2CH2O)mR6(式中，R6表示氢原子或苄基，m表示1-4的整数。)、或者
(c)基团-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C12烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C8环烷基，而且R7和R8可一起形成可用选自卤代基、氧代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C5亚烷基中的基团取代的4-8元环。)，
R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，
Y表示以下的(d)～(g)的任一个；
(d)可用选自卤代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的相同或不同的1-5种基团取代的2环式杂芳香环基，
(e)基团-Q1-Q2(式中，Q1表示亚芳基或5-6元环杂亚芳基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基中的相同或不同的1-5种基团取代的芳基或5-6元环杂环基。)，
(f)用式(II)：
[化2]
Figure BDA0000141841210000031
[式中，R4表示C1-C12烷基或C1-C6烷氧基，n表示1-4的整数。]所示的基团取代的芳基或5-6元环杂环基，或者
(g)可用选自C1-C8烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和C2-C6烯基中的相同或不同的1-5种基团取代的芳基或5-6元环杂环基，
Z表示可用选自卤代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基中的基团取代的芳基或5-6元环杂芳香环基。]
所示的化合物或其药理上允许的盐。
发明的效果
本发明的通式(I)所示的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，显示基于其活性体的强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，而且在组织转移性、生物利用度(bioavailability；BA)、药效显现的迅速性、药效的持续性、溶解性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面也同时具有优异的性质，因此根据本发明，能够提供作为呼吸器官疾病(例如哮喘、COPD、支气管炎、肺气肿、肺纤维症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊胞性纤维症、肺性高血压症等)的治疗药和/或预防药的具有优异的性质的新型的化合物。此外，本发明的通式(1)所示的化合物也可作为认为EP2激动剂作用有用的疾病(例如骨疾病、胃溃疡、高血压、青光眼等)的治疗药和/或预防药使用。
具体实施方式
上述通式(I)所示的化合物中，各取代基表示的“C1-C6烷基”、各取代基中的“C1-C6烷基”部分均意味着具有相同的含义的“C1-C6烷基”，作为这样的“C1-C6烷基”，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基或1，2，2-三甲基丙基等直链或分支状的C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，特别优选为甲基或乙基。
各取代基表示的“卤代C1-C6烷基”均意味着具有相同的含义的“卤代C1-C6烷基”，作为这样的“卤代C1-C6烷基”，可以列举例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、七氟丙基、3，3，3-三氟丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氯-1-甲基乙基、全氟丁基、4，4，4-三氟丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、全氟-叔丁基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基、2-氟-1，1-二甲基乙基、2-氯-1，1-二甲基乙基、全氟戊基或全氟己基等直链或分支状的卤代C1-C6烷基，优选为卤代C1-C4烷基，更优选为三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2-三氯乙基，特别优选为三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
各取代基表示的“C1-C12烷基”均意味着具有相同的含义的“C1-C12烷基”，作为这样的“C1-C12烷基”，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-2-乙基丁基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、壬基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-乙基庚基、2-乙基庚基、3-乙基庚基、4-乙基庚基、5-乙基庚基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、1-丙基己基、2-丙基己基、3-丙基己基、癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、3-甲基壬基、4-甲基壬基、5-甲基壬基、6-甲基壬基、7-甲基壬基、8-甲基壬基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、4，4-二甲基辛基、5，5-二甲基辛基、6，6-二甲基辛基、1-乙基辛基、2-乙基辛基、3-乙基辛基、4-乙基辛基、5-乙基辛基、6-乙基辛基、1-丙基庚基、2-丙基庚基、3-丙基庚基、4-丙基庚基、十一烷基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、3-甲基癸基、4-甲基癸基、5-甲基癸基、6-甲基癸基、7-甲基癸基、8-甲基癸基、9-甲基癸基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、4，4-二甲基壬基、5，5-二甲基壬基、6，6-二甲基壬基、7，7-二甲基壬基、8，8-二甲基壬基、1-乙基壬基、2-乙基壬基、3-乙基壬基、4-乙基壬基、5-乙基壬基、6-乙基壬基、7-乙基壬基、1-丙基辛基、2-丙基辛基、3-丙基辛基、4-丙基辛基、5-丙基辛基、十二烷基、1-甲基十一烷基、2-甲基十一烷基、3-甲基十一烷基、4-甲基十一烷基、5-甲基十一烷基、6-甲基十一烷基、7-甲基十一烷基、8-甲基十一烷基、9-甲基十一烷基、10-甲基十一烷基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、4，4-二甲基癸基、5，5-二甲基癸基、6，6-二甲基癸基、7，7-二甲基癸基、8，8-二甲基癸基、9，9-二甲基癸基、1-乙基癸基、2-乙基癸基、3-乙基癸基、4-乙基癸基、5-乙基癸基、6-乙基癸基、7-乙基癸基、8-乙基癸基、1-丙基壬基、2-丙基壬基、3-丙基壬基、4-丙基壬基、5-丙基壬基或6-丙基壬基等直链或分支状的C1-C12烷基，优选为C1-C11烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或十一烷基，特别优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基或十一烷基。
作为Y表示的芳基或5-6元环杂环基的取代基的“C1-C8烷基”，具有与上述“C1-C12烷基”中所含的C1-C8烷基相同的含义，优选为C3-C6烷基，更优选为丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基或1-乙基-1-甲基丙基，特别优选为叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基或1-乙基-1-甲基丙基。
R1表示的基团-OR5中，作为R5表示的“C7-C22烷基”，可以列举例如庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-2-乙基丁基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、壬基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-乙基庚基、2-乙基庚基、3-乙基庚基、4-乙基庚基、5-乙基庚基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、1-丙基己基、2-丙基己基、3-丙基己基、癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、3-甲基壬基、4-甲基壬基、5-甲基壬基、6-甲基壬基、7-甲基壬基、8-甲基壬基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、4，4-二甲基辛基、5，5-二甲基辛基、6，6-二甲基辛基、1-乙基辛基、2-乙基辛基、3-乙基辛基、4-乙基辛基、5-乙基辛基、6-乙基辛基、1-丙基庚基、2-丙基庚基、3-丙基庚基、4-丙基庚基、十一烷基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、3-甲基癸基、4-甲基癸基、5-甲基癸基、6-甲基癸基、7-甲基癸基、8-甲基癸基、9-甲基癸基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、4，4-二甲基壬基、5，5-二甲基壬基、6，6-二甲基壬基、7，7-二甲基壬基、8，8-二甲基壬基、1-乙基壬基、2-乙基壬基、3-乙基壬基、4-乙基壬基、5-乙基壬基、6-乙基壬基、7-乙基壬基、1-丙基辛基、2-丙基辛基、3-丙基辛基、4-丙基辛基、5-丙基辛基、十二烷基、1-甲基十一烷基、2-甲基十一烷基、3-甲基十一烷基、4-甲基十一烷基、5-甲基十一烷基、6-甲基十一烷基、7-甲基十一烷基、8-甲基十一烷基、9-甲基十一烷基、10-甲基十一烷基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、4，4-二甲基癸基、5，5-二甲基癸基、6，6-二甲基癸基、7，7-二甲基癸基、8，8-二甲基癸基、9，9-二甲基癸基、1-乙基癸基、2-乙基癸基、3-乙基癸基、4-乙基癸基、5-乙基癸基、6-乙基癸基、7-乙基癸基、8-乙基癸基、1-丙基壬基、2-丙基壬基、3-丙基壬基、4-丙基壬基、5-丙基壬基、6-丙基壬基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基或二十二烷基等直链或分支状的C7-C22烷基，优选为庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基或二十二烷基，特别优选为十一烷基或二十二烷基。
各取代基表示的“C3-C8环烷基”均意味着具有相同的含义的“C3-C8环烷基”，作为这样的“C3-C8环烷基”，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等C3-C8环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更优选为环丙基、环丁基或环己基，特别优选为环丙基或环己基。
作为Y表示的芳基或5-6元环杂环基的取代基的“C2-C6烯基”，可列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1-乙基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基或1，1-二甲基-3-丁烯基等直链或分支状的C2-C6烯基，优选为C4-C6烯基，更优选为1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基或1-甲基-1-戊烯基，特别优选为1-甲基-1-戊烯基。
各取代基表示的“C1-C6烷氧基”、各取代基中的“C1-C6烷氧基”部分均意味着具有相同含义的“C1-C6烷氧基”，作为这样的“C1-C6烷氧基”，可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基或1，2，2-三甲基丙氧基等直链或分支状的C1-C6烷氧基，优选为C1-C4烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，特别优选为甲氧基。
各取代基表示的“卤代C1-C6烷氧基”均意味着具有相同含义的“卤代C1-C6烷氧基”，作为这样的“卤代C1-C6烷氧基”，可以列举例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、七氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基乙氧基、2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-甲基乙氧基、2-氯-1-甲基乙氧基、全氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙氧基、2-氟-1，1-二甲基乙氧基、2-氯-1，1-二甲基乙氧基、全氟戊氧基或全氟己氧基等直链或分支状的卤代C1-C6烷氧基，优选为卤代C1-C4烷氧基，更优选为三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，特别优选为二氟甲氧基。
R1表示的基团-OR5中，作为R5表示的C1-C6烷基的取代基的C2-C6烷酰氧基的“C2-C6烷酰基”部分，可以列举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、新戊酰基、己酰基、2-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、2-乙基丁酰基、2，2-二甲基丁酰基、2，3-二甲基丁酰基或3，3-二甲基丁酰基等直链或分支状的C2-C6烷酰基，优选为C2-C5烷酰基，更优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基，特别优选为乙酰基、丙酰基或新戊酰基。
R1表示的基团-OR5中，作为R5表示的“C7-C18芳烷基”，可以列举例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、1-(萘-1-基)乙基、2-(萘-1-基)乙基、1-(萘-2-基)乙基、2-(萘-2-基)乙基、1-(萘-1-基)丙基、2-(萘-1-基)丙基、3-(萘-1-基)丙基、1-(萘-2-基)丙基、2-(萘-2-基)丙基、3-(萘-2-基)丙基、萘-1-基丁基、萘-2-基丁基、萘-1-基戊基、萘-2-基戊基、萘-1-基己基、萘-2-基己基、萘-1-基庚基、萘-2-基庚基、萘-1-基辛基或萘-2-基辛基等，优选为C8-C18芳烷基，更优选为2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、11-苯基十一烷基或12-苯基十二烷基，特别优选为5-苯基戊基或10-苯基癸基。
R1表示的基团-OR5中，作为R5表示的C3-C8环烷基的取代基的“C1-C5亚烷基”，可以列举例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基等，优选为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
C1-C5亚烷基取代的碳原子可以是同一碳原子，或者可以不是同一碳原子。作为这样的C1-C5亚烷基取代的C3-C8环烷基，可以列举例如螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基或螺[3.5]壬基等具有螺环结构的环烷基，或者，可以列举例如双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基或双环[3.2.0]庚基等具有双环结构的环烷基等，优选为螺[2.3]己基、螺[2.5]辛基、双环[3.1.0]己基或双环[4.1.0]庚基。
R1表示的基团-NR7R8中，作为R7和R8一起形成的4-8元环的取代基的“C1-C5亚烷基”，可以列举例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基等，优选为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
C1-C5亚烷基取代的碳原子可以是同一碳原子，或者可以不是同一碳原子。作为这样的C1-C5亚烷基取代的4-8元环，可以列举例如5-氮杂螺[2.3]己基或6-氮杂螺[2.5]辛基等具有螺环结构的氮杂环烷基，或者，可以列举例如3-氮杂[3.1.0]己基等具有双环结构的氮杂环烷基等。
Y表示的基团-Q1-Q2中，作为Q1表示的“亚芳基”，可以列举例如亚苯基或亚萘基等，优选为亚苯基。
各取代基表示的“芳基”均意味着具有相同含义的“芳基”，作为这样的“芳基”，可以列举例如苯基或萘基等，优选为苯基。
Y表示的基团-Q1-Q2中，作为Q1表示的“5-6元环杂亚芳基”，可以列举例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基或亚嘧啶基等，优选为亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，特别优选为亚噻吩基。
作为Y表示的“2环式杂芳香环基”，可以列举例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000141841210000111
唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基或喹啉基等，优选为苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基或苯并噻唑基，特别优选为苯并呋喃基或苯并噻吩基。
所谓各取代基表示的“5-6元环杂环基”，意味着环的构成元素中含选自氧原子、氮原子和硫原子中的1-4个杂原子(多个的情况下，各自独立)的完全不饱和、部分不饱和或完全饱和的5-6元环式基团，作为完全不饱和的5-6元环杂环基，可以列举例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000141841210000113
唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基等，作为部分不饱和的5-6元环杂环基，可以列举例如4，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢
Figure BDA0000141841210000114
唑基、4，5-二氢噻唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、5，6-二氢-4H-1，3-
Figure BDA0000141841210000115
嗪基或5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基等，作为完全饱和的5-6元环杂环基，可以列举例如吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二
Figure BDA0000141841210000116
烷基或1，4-二
Figure BDA0000141841210000117
烷基等。作为各取代基表示的“5-6元环杂环基”，优选为噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000141841210000118
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，更优选为噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000141841210000121
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基或吗啉基，特别优选为吡唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基或吗啉基。
此外，5-6元环杂环基的环上的碳原子可用C1-C6烷基或苯基取代，部分不饱和或完全饱和的5-6元环式基团中，环上的碳原子可用氧代基取代。作为这样的基团，可以列举例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基或5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基等。
Z表示的“5-6元环杂芳香环基”表示与上述“完全不饱和的5-6元环杂环基”相同的含义，可以列举例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000141841210000122
唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基等，优选为噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，更优选为噻吩基或吡啶基，特别优选为吡啶基。
各取代基表示的“卤代基”、各取代基中的“卤代”部分均意味着具有相同含义的“卤代基”，作为这样的“卤代基”，可以列举例如氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氟基、氯基或溴基。
在Y表示的芳基或5-6元环杂环基上取代的下述式(II)：
[化3]
Figure BDA0000141841210000123
中，n表示1-4的整数，特别优选为1-2。
R1表示的基团-O(CH2CH2O)mR6中，m表示1-4的整数，特别优选为3-4。
Y表示的可用选自卤代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的相同或不同的1-5种基团取代的2环式杂芳香环基，基团-Q1-Q2(式中，Q1表示亚芳基或5-6元环杂亚芳基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基中的相同或不同的1-5种基团取代的芳基或5-6元环杂环基。)和可用选自C1-C8烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和C2-C6烯基中的相同或不同的1-5种基团取代的芳基或5-6元环杂环基，以及Z表示的可用选自卤代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基中的基团取代的芳基或5-6元环杂芳香环基中的取代基的数，优选地，为无取代或取代基数是1-3，特别优选地，为无取代或取代基数是1-2。
作为R1，优选地，为基团-OR5(式中，R5表示C7-C22烷基；C7-C18芳烷基；卤代C1-C4烷基；可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的C3-C6环烷基；用选自C3-C6环烷基、C2-C4烷酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰氧基和5-6元环杂环基中的基团取代的C1-C6烷基。)、基团-O(CH2CH2O)mR6(式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数。)、或、基团-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C12烷基、卤代C1-C4烷基或C3-C6环烷基，而且R7和R8可一起形成可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的4-6元环。)，更优选地，为基团-OR5(式中，R5表示C7-C22烷基；C8-C18芳烷基；氟C1-C4烷基；可用选自氟基、甲基和三氟甲基中的基团取代的C3-C6环烷基；用选自环丙基、乙酰氧基、新戊酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、甲氧基羰氧基、吗啉基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基和5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基中的基团取代的C1-C4烷基。)、基团-O(CH2CH2O)mR6(式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数。)、或、基团-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C11烷基、氟C1-C4烷基或C3-C6环烷基。)，更优选地，为庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、7-苯基庚氧基、8-苯基辛氧基、9-苯基壬氧基、10-苯基癸氧基、11-苯基十一烷氧基、12-苯基十二烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环己氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(吗啉-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、己基氨基、十一烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(2，2，2-三氟乙基)氨基，特别优选为十一烷氧基、二十二烷氧基、5-苯基戊氧基、10-苯基癸氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、新戊酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、十一烷基氨基或二甲基氨基。
作为R2，优选为氢原子或C1-C4烷基，更优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
作为R3，优选为氢原子或C1-C4烷基，更优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
作为Y，优选地，为可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基中的基团取代的、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000141841210000141
唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2(Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000141841210000142
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基)，或者，用下述式(II)
[化4]
Figure BDA0000141841210000143
(R4表示C1-C10烷基或C1-C4烷氧基，n表示1-2的整数)取代的苯基，或者，可用选自C3-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C4-C6烯基中的基团取代的苯基或噻吩基，更优选地，为可用选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔丁硫基中的基团取代的、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000141841210000151
唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2(式中，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自氟基、氯基、溴基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基和二氯甲氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000141841210000152
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基)，或者，用选自1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-异丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-己基环丙基、1-甲氧基环丙基和1-乙基环丁基中的基团取代的苯基，或者，可用选自叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、三氟甲基、二氟甲氧基和1-甲基-1-戊烯基中的基团取代的苯基，更优选地，为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(5-氯噻唑-2-基)苯基、4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(哒嗪-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(4，5-二氢噻唑-2-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-己基环丙基)苯基、4-(1-甲氧基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基、4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-(1-甲基-1-戊烯基)苯基，特别优选地，为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基或4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基。
作为Z，优选地，为可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，更优选地，为可用选自氟基、氯基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基或吡啶基，进一步优选地，为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基-3-氟苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基或吡啶-4-基，特别优选地，为苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
本发明的通式(I)所示的化合物中存在光学异构体、几何异构体或旋转异构体的情形下，这些异构体也包含在本发明的范围内，此外，质子互变异构存在的情形下，这些互变异构体也包含在本发明的范围内。
本发明的通式(I)所示的化合物，通过用酸进行处理，容易转变为药理上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；或醋酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸盐等。
此外，本发明的通式(I)所示的化合物或其药理上允许的盐，能够作为水合物或溶剂合物存在，它们也包含在本发明中。
所谓本发明的取代羰基化合物的活性体，是通式(I)中R1为羟基的化合物，可通过化学的水解反应等、或者、热血动物的活体内利用水解酶等的代谢，由本发明的取代羰基化合物生成。
本发明的通式(I)所示的化合物中，优选为
(1)R1为基团-OR5(式中，R5表示C7-C22烷基；C7-C18芳烷基；卤代C1-C4烷基；可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的C3-C6环烷基；用选自C3-C6环烷基、C2-C4烷酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰氧基和5-6元环杂环基中的基团取代的C1-C6烷基。)、基团-O(CH2CH2O)mR6(式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数。)，或者，基团-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C12烷基、卤代C1-C4烷基或C3-C6环烷基，此外，R7与R8可一起形成可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的4-6元环。)的化合物，
(2)R1为基团-OR5(式中，R5表示C7-C22烷基；C8-C18芳烷基；氟C1-C4烷基；可用选自氟基、甲基、三氟甲基中的基团取代的C3-C6环烷基；用选自环丙基、乙酰氧基、新戊酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、甲氧基羰氧基、吗啉基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基和5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基中的基团取代的C1-C4烷基。)、基团-O(CH2CH2O)mR6(式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数。)、或者、基团-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C11烷基、氟C1-C4烷基或C3-C6环烷基。)的化合物，
(3)R1为庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、7-苯基庚氧基、8-苯基辛氧基、9-苯基壬氧基、10-苯基癸氧基、11-苯基十一烷氧基、12-苯基十二烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环己氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(吗啉-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、己基氨基、十一烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(2，2，2-三氟乙基)氨基的化合物，
(4)R1为十一烷氧基、二十二烷氧基、5-苯基戊氧基、10-苯基癸氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、新戊酰氧基甲氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、十一烷基氨基或二甲基氨基的化合物，
(5)R2和R3各自独立地为氢原子或C1-C4烷基的化合物，
(6)R2和R3各自独立地为氢原子或甲基的化合物，
(7)R2和R3均为氢原子的化合物，
(8)Y为可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基中的基团取代的、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000141841210000181
唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2(Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000141841210000182
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基)，或者，用下述式(II)
[化5]
Figure BDA0000141841210000191
(R4表示C1-C10烷基或C1-C4烷氧基，n表示1-2的整数)取代的苯基，或者，可用选自C3-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C4-C6烯基中的基团取代的苯基或噻吩基的化合物，
(9)Y为可用选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔丁硫基中的基团取代的、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000141841210000192
唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2(式中，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自氟基、氯基、溴基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基和二氯甲氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基)，或者，可用选自1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-异丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-己基环丙基、1-甲氧基环丙基和1-乙基环丁基中的基团取代的苯基，或者，可用选自叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、三氟甲基、二氟甲氧基和1-甲基-1-戊烯基中的基团取代的苯基的化合物，
(10)Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(5-氯噻唑-2-基)苯基、4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(哒嗪-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(4，5-二氢噻唑-2-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-己基环丙基)苯基、4-(1-甲氧基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基、4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-(1-甲基-1-戊烯基)苯基的化合物，
(11)Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基或4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基的化合物，
(12)Z为可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基的化合物，
(13)Z为可用选自氟基、氯基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基或吡啶基的化合物，
(14)Z为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基-3-氟苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基或吡啶-4-基的化合物，
(15)Z为苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基的化合物。
此外，上述的(1)-(4)、(5)-(7)、(8)-(11)、(12)-(15)的组中，随着序号增大，表示更优选的化合物，将R1从组(1)-(4)、将R2和R3从组(5)-(7)、将Y从组(8)-(11)、将Z从组(11)-(15)中任意选择，而且将它们任意组合得到的化合物也是优选的化合物。
这样的化合物，为
(15)R1为基团-OR5(式中，R5表示可用选自C7-C22烷基；C7-C18芳烷基；卤代C1-C4烷基；卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的C3-C6环烷基；用选自C3-C6环烷基、C2-C4烷酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰氧基和5-6元环杂环基中的基团取代的C1-C6烷基。)、基团-O(CH2CH2O)mR6(式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数。)、或者、基团-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C12烷基、卤代C1-C4烷基或C3-C6环烷基，此外，R7与R8可一起形成可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的4-6元环。)，
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，
Y为可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基中的基团取代的、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000141841210000211
唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2(Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000141841210000212
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基)，或者，用下述式(II)
[化6]
Figure BDA0000141841210000213
(R4表示C1-C10烷基或C1-C4烷氧基，n表示1-2的整数)取代的苯基，或者，可用选自C3-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C4-C6烯基中的基团取代的苯基或噻吩基，
Z为可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基的化合物。
(16)R1为基团-OR5(式中，R5表示C7-C22烷基；C8-C18芳烷基；氟C1-C4烷基；可用选自氟基、甲基、三氟甲基中的基团取代的C3-C6环烷基；可用选自环丙基、乙酰氧基、新戊酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、甲氧基羰氧基、吗啉基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基和5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基中的基团取代的C1-C4烷基。)、基团-O(CH2CH2O)mR6(式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数。)、或者、基团-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C11烷基、氟C1-C4烷基或C3-C6环烷基。)，
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，
Y为可用选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔丁硫基中的基团取代的、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2(式中，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自氟基、氯基、溴基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基和二氯甲氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000141841210000222
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基)，或者，用选自1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-异丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-己基环丙基、1-甲氧基环丙基和1-乙基环丁基中的基团取代的苯基，或者，可用选自叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、三氟甲基、二氟甲氧基和1-甲基-1-戊烯基中的基团取代的苯基，
Z为可用选自氟基、氯基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基中的基团取代的、苯基、噻吩基或吡啶基的化合物，
(17)R1为庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、7-苯基庚氧基、8-苯基辛氧基、9-苯基壬氧基、10-苯基癸氧基、11-苯基十一烷氧基、12-苯基十二烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环己氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(吗啉-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、己基氨基、十一烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(2，2，2-三氟乙基)氨基，
R2和R3均为氢原子，
Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(5-氯噻唑-2-基)苯基、4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(哒嗪-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(4，5-二氢噻唑-2-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-己基环丙基)苯基、4-(1-甲氧基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基、4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-(1-甲基-1-戊烯基)苯基，
Z为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基-3-氟苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基或吡啶-4-基的化合物，
(18)R1为十一烷氧基、二十二烷氧基、5-苯基戊氧基、10-苯基癸氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、新戊酰氧基甲氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、十一烷基氨基或二甲基氨基，
R2和R3均为氢原子，
Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基或4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基，
Z为苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基的化合物。
(19)作为取代羰基化合物，优选列举
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(5-苯基戊基)酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(10-苯基癸基)酯、
2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)-N-十一烷基乙酰胺、
N，N-二甲基-2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酰胺、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸新戊酰氧基甲酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[2-(吗啉-4-基)乙基]酯、
(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(2，2，2-三氟乙基)酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸二十二烷基酯、或
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸十一烷基酯的取代羰基化合物等。
再有，本发明还提供
(20)药物组合物，其含有上述的通式(I)所示的化合物、(1)～(19)的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐作为有效成分，和
(21)用于呼吸器官疾病的预防或治疗的(20)所述的药物组合物。
以下示出本发明的化合物的代表的制造方法。再有，对于本发明化合物的各个具体的制造方法，在后述的实施例中详细说明。
[化4]
Figure BDA0000141841210000261
[式中，R1、R2、R3、Y和Z表示与上述相同的含义，X表示羟基、氯基、溴基、碘基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，Boc表示叔丁氧基羰基，But表示叔丁基。]
合成路线1乃至3：通过在有机溶剂中、缩合剂或碱存在下分别使化合物A和化合物B、或者、化合物C和化合物D、或者、化合物E和化合物F反应，从而能够得到作为本发明化合物的前体的化合物(I’)。本发明的化合物(I)能够由前体化合物(I’)直接衍生。此外，本发明的化合物(I)也能够由对前体化合物(I’)的Boc基和But基通过进行酸处理的脱保护而得到的活性体(Ia)衍生。
取代基Y和/或取代基Z上的取代基可从最初开始导入所需的取代基，也可采用上述的方法制造了基本骨格后，使用氧化、还原、烷基化、酯化、酰胺化、脱水反应、脱保护反应、乙酰化、水解、偶合反应、环化反应和/或将这些反应组合的通用的合成方法，将所需的取代基导入基本骨格。
对于本发明化合物的合成中间体的制造方法，在后述的实施例中详述。
各反应中生成的目标化合物能够按照常规方法从反应混合物中得到。例如，通过将反应混合物适当中和，而且不溶物存在的情况下通过过滤除去后，加入不与水混合的醋酸乙酯等有机溶剂，水洗后，将包含目标化合物的有机层分离，用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂干燥后，将溶剂蒸馏掉而得到。
得到的目标化合物，根据需要，可将常规方法，例如重结晶；再沉淀；或者通常有机化合物的分离精制中惯用的方法(例如，使用了硅胶、氧化铝等载体的吸附柱色谱法；离子交换色谱法；或采用硅胶或烷基化硅胶的顺相·反相柱色谱法(优选地，为高速液相色谱))适当组合，进行分离、精制。
本发明的通式(I)所示的化合物，根据需要，能够按照常规方法转化为药理上允许的盐，也能够从反应混合物直接作为盐分离。
将本发明的通式(I)所示的化合物或其药理上允许的盐作为药物使用的情况下，能够将其自身(原样)给药，或者能够以与适宜的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合而制造的片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、洗剂、吸入剂或注射剂等形式，经口或非经口(静脉内给药、肌肉内给药、腹腔内给药、经皮给药、经气管给药、皮内给药或皮下给药等)地给药。
这些制剂通过使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味矫臭剂或稀释剂等添加剂，采用公知的方法制造。
赋形剂可列举例如有机系赋形剂或无机系赋形剂。有机系赋形剂，可列举例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；或支链淀粉等。无机系赋形剂，可列举例如轻质无水硅酸；或硫酸钙等硫酸盐等。
润滑剂，可列举例如硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；十二烷基硫酸钠；无水硅酸或硅酸水合物等硅酸类；或上述的赋形剂中的淀粉衍生物等。
粘合剂，可列举例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或在上述的赋形剂中所示的化合物等。
崩解剂，可列举例如低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；交联聚乙烯基吡咯烷酮；或羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等化学改性的淀粉或纤维素衍生物。
乳化剂，可列举例如膨润土或ビ一ガム等胶体性粘土；十二烷基硫酸钠等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。
稳定剂，可列举例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞；醋酸酐；或山梨酸。
矫味矫臭剂，可列举例如糖精钠或阿司帕坦等甜味料；柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷醇、柠檬提取物或橙子提取物等香料等。
稀释剂是通常作为稀释剂使用的化合物，可列举例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶性纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或这些的混合物等。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药理上允许的盐的给药量可根据患者的症状、年龄、体重等条件变化，经口给药的情况下，可分别以每1次下限0.001mg/Kg(优选0.01mg/Kg)、上限20mg/Kg(优选10mg/Kg)，非经口给药的情况下，可分别以每1次下限0.0001mg/Kg(优选0.0005mg/Kg)、上限10mg/Kg(优选5mg/Kg)，对于成人每1天1-6次，根据症状给药。
实施例
以下示出实施例、参考例和试验例对本发明更详细地说明，但本发明的范围并不限定于这些实例中。应予说明，实施例中的Rf值是使用薄层色谱(メルク社制、TLCプレ一トシリカゲル60F254(商品名))测定的值，括弧内的记载表示展开溶剂(容量比)。
[实施例1]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸(5-苯基戊基)酯
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸174mg(0.351mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1.1ml溶液中加入碳酸钾97mg(0.70mmol)和甲磺酸(5-苯基戊基)酯(参照US6297257号公报)110mg(0.454mmol)的N，N-二甲基甲酰胺0.2ml溶液，在45℃下搅拌3小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为白色油状物得到了标记化合物170mg。(收率75％)
质谱(FAB，m/z)：642(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.63(ddd，J＝4.7，1.7，0.9Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.8，7.8，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝3.3Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.80(ddd，J＝7.8，1.0，0.9Hz，1H)，7.78(d，J＝3.3Hz，1H)，7.57(ddd，J＝7.8，4.7，1.0Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.25-7.18(m，3H)，7.16-7.05(m，3H)，6.91(t，J＝6.0Hz，0.9H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝6.8Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.24(s，2H)，3.98(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88(d，J＝6.0Hz，2H)，2.43(t，J＝7.7Hz，2H)，1.56-1.36(m，4H)，1.25-1.11(m，2H)。
Rf值：0.25(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)。
[实施例2]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸(10-苯基癸基)酯盐酸盐
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸120mg(0.242mmol)中加入10-苯基-1-癸醇1.13g(4.82mmol)和4当量的氯化氢/1，4-二
Figure BDA0000141841210000291
烷溶液3ml(12mmol)，在室温下搅拌17小时，在40℃下搅拌8小时，再在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1→1∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩。使得到的残渣溶解于二乙醚2ml，加入饱和的氯化氢/二乙醚溶液1ml，进行减压浓缩，从而作为白色固体得到了标记化合物120mg。(作为二盐酸盐，收率63％)
质谱(FAB，m/z)：712(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.73(d，J＝4.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(d，J＝3.1Hz，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.78(d，J＝3.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.4，4.4Hz，1H)，7.58(brs，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.18-7.15(m，3H)，6.70(brs，1H)，6.58(brs，1H)，4.63(s，2H)，4.59(s，2H)，4.11(s，2H)，4.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.7Hz，2H)，1.56-1.48(m，4H)，1.28-1.13(m，12H)。
[实施例3]
2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)-N-十一烷基乙酰胺
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸150mg(0.303mmol)的二氯甲烷1.5ml溶液中加入十一烷-1-胺68μl(0.32mmol)，接下来用3分钟滴入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐61mg(0.32mmol)和三乙胺44μl(0.32mmol)的二氯甲烷1.5ml溶液，再加入O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基ウロニウム六氟磷酸盐24mg(0.063mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶0→7∶13(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为橙色油状物得到了标记化合物161mg。(收率82％)
质谱(CI，m/z)：649(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.64(ddd，J＝4.7，1.7，0.8Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝3.3Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.82-7.78(m，1H)，7.78(d，J＝3.3Hz，1H)，7.66(t，J＝5.7Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.7，4.7，1.0Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.20(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，6.66(t，J＝5.9Hz，0.9H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝7.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.24(s，2H)，3.70(d，J＝5.9Hz，2H)，3.03(q，J＝6.4Hz，2H)，1.41-1.02(m，18H)，0.83(t，J＝6.8Hz，3H)。
Rf值：0.36(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶1)。
[实施例4]
N，N-二甲基-2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄 基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酰胺
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸150mg(0.303mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1.5ml溶液中加入2.0M的二甲胺/四氢呋喃溶液0.16ml(0.32mmol)、O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基ウロニウム六氟磷酸盐122mg(0.32mmol)和1-羟基苯并三唑44mg(0.33mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和氯化钠水溶液将有机层洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；醋酸乙酯)，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为淡黄色泡状物得到了标记化合物96mg。(收率61％)
质谱(CI，m/z)：523(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.66(ddd，J＝4.6，1.8，0.9Hz，1H)，7.98(ddd，J＝7.8，7.8，1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88-7.82(m，3H)，7.78(d，J＝3.2Hz，1H)，7.60(ddd，J＝7.8，4.6，1.2Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.20(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)，6.41(d，J＝8.1Hz，1H)，6.37(t，J＝5.1Hz，0.9H)，6.28(d，J＝7.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.28(s，2H)，3.95(d，J＝5.1Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.84(s，3H)。
Rf值：0.25(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶1)。
[实施例5]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酯
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸200mg(0.404mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1ml溶液中加入碳酸钾89mg(0.64mmol)和甲磺酸(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酯(参照US2008/207505号公报)194mg(0.609mmol)，在50℃下搅拌7.5小时，接下来在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1→1∶50(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物287mg。(收率99％)
质谱(FAB，m/z)：718(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.65(ddd，J＝4.7，1.8，0.9Hz，1H)，7.96(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝3.1Hz，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.77(d，J＝3.1Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.7，4.7，1.2Hz，1H)，7.37-7.23(m，7H)，7.20(dd，J＝8.1，7.0Hz，1H)，6.89(t，J＝6.1Hz，0.9H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(d，J＝7.0Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.45(s，2H)，4.25(s，2H)，4.16-4.10(m，2H)，3.89(d，J＝6.1Hz，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.51(s，4H)，3.45(s，4H)。
Rf值：0.59(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶1)。
[实施例6]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}酯
在实施例5中得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酯189mg(0.263mmol)中加入三氟醋酸5.3ml，在60℃下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠将有机层干燥后，进行了减压浓缩。在残渣中加入乙腈5ml和水1ml，在室温下搅拌22小时。反应结束后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液3ml，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；醋酸乙酯∶甲醇＝1∶0→10∶1(V/V))，将包含目的物的级分减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物148mg。(收率90％)
质谱(FAB，m/z)：628(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.66(ddd，J＝4.7，1.6，0.8Hz，1H)，7.97(ddd，J＝7.7，7.7，1.6Hz，1H)，7.92(d，J＝3.3Hz，1H)，7.89-7.80(m，3H)，7.78(d，J＝3.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝7.7，4.7，1.2Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.21(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H)，6.89(t，J＝6.2Hz，0.9H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.55(t，J＝5.4Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.17-4.10(m，2H)，3.89(d，J＝6.2Hz，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.49-3.42(m，6H)，3.40-3.34(m，2H)。
Rf值：0.18(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶1)。
[实施例7]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸198mg(0.400mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1.2ml溶液中加入碳酸钾71mg(0.51mmol)和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮89mg(0.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺0.2ml溶液，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶2(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为微黄褐色泡状物得到了标记化合物203mg。(收率84％)
质谱(FAB，m/z)：608(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.66(ddd，J＝4.7，1.8，0.8Hz，1H)，7.98(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝3.3Hz，1H)，7.87-7.81(m，3H)，7.78(d，J＝3.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝7.7，4.7，1.1Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.21(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝6.2Hz，0.8H)，6.36(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.69(s，2H)，4.24(s，2H)，3.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.07(s，3H)。
Rf值：0.67(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶1)。
[实施例8]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸新戊酰氧基甲酯
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸174mg(0.351mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1.2ml溶液中加入碳酸钾62mg(0.45mmol)和新戊酸氯甲酯79mg(0.52mmol)的N，N-二甲基甲酰胺0.2ml溶液，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1(V/V))，将包含目的物的级分减压浓缩，从而作为白色泡状物得到了标记化合物141mg。(收率66％)
质谱(FAB，m/z)：610(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.66(ddd，J＝4.7，1.8，0.8Hz，1H)，7.98(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝3.3Hz，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.78(d，J＝3.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝7.7，4.7，1.1Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.21(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，6.97(t，J＝6.1Hz，0.8H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(d，J＝7.1Hz，1H)，5.71(s，2H)，4.71(s，2H)，4.25(s，2H)，3.95(d，J＝6.1Hz，2H)，1.04(s，9H)。
Rf值：0.22(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)。
[实施例9]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸174mg(0.351mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1ml溶液中加入碳酸钾97mg(0.70mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺47μl(0.46mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；醋酸乙酯∶甲醇＝9∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为白色泡状物大致定量地得到了标记化合物203mg。
质谱(FAB，m/z)：581(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.67(ddd，J＝4.7，1.8，0.9Hz，1H)，7.96(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.81(ddd，J＝7.8，1.0，0.9Hz，1H)，7.78(d，J＝3.2Hz，1H)，7.59(ddd，J＝7.7，4.7，1.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.21(dd，J＝8.3，7.1Hz，1H)，6.92(t，J＝6.0Hz，0.8H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝7.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.73(s，2H)，4.27(s，2H)，3.98(d，J＝6.0Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.78(s，3H)。
Rf值：0.20(醋酸乙酯∶甲醇＝50∶1)。
[实施例10]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸[2-(吗啉-4-基)乙基]酯
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸174mg(0.351mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1.3ml溶液中加入碳酸钾138mg(1.00mmol)和甲磺酸[2-(吗啉-4-基)乙基](参照The Journal ofMedicinal Chemistry，51，1904(2008))210mg(1.00mmol)，在45℃下搅拌4小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；醋酸乙酯∶甲醇＝15∶1→10∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为微黄色泡状物得到了标记化合物36mg。(收率17％)
质谱(FAB，m/z)：609(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.66(ddd，J＝4.7，1.7，0.8Hz，1H)，7.98(ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz，1H)，7.92(d，J＝3.3Hz，1H)，7.88-7.81(m，3H)，7.78(d，J＝3.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝7.6，4.7，1.1Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.22(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝6.1Hz，1H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝7.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.25(s，2H)，4.10(t，J＝5.9Hz，2H)，3.88(d，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.41(m，4H)，2.45(t，J＝5.9Hz，2H)，2.31-2.24(m，4H)。
[实施例11]
(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸(2，2，2-三氟乙基)酯
在参考例4-(c)中得到的(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸144mg(0.300mmol)的2，2，2-三氟乙醇1.0ml溶液中加入4当量的氯化氢/1，4-二
Figure BDA0000141841210000361
烷溶液1.25ml(5.0mmol)，在60℃下加热搅拌24小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶2→1∶3(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为白色泡状物得到了标记化合物45mg。(收率27％)
质谱(FAB，m/z)：561(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：9.09(d，J＝1.5Hz，1H)，8.90(d，J＝4.4Hz，1H)，9.21-8.17(m，1H)，7.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝1.7Hz，1H)，7.66(t，J＝6.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.5，1.7Hz，1H)，6.32(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.54(s，2H)，4.51(q，J＝8.2Hz，2H)，4.00(d，J＝4.8Hz，2H)。
Rf值：0.10(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)。
[实施例12]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸二十二烷基酯
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸174mg(0.351mmol)的N，N-二甲基甲酰胺1.3ml溶液中加入碳酸钾73mg(0.53mmol)和甲磺酸二十二烷基酯(参照Journal of MedicinalChemistry，50，1645(2007))178mg(0.440mmol)，在50℃下搅拌5小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1→1∶1(V/V))，将包含目的物的级分减压浓缩，从而作为白色泡状物得到了标记化合物141mg。(收率50％)
质谱(FAB，m/z)：804(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.64(ddd，J＝4.7，1.7，0.8Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝3.2Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.81-7.76(m，2H)，7.58(ddd，J＝7.7，4.7，1.0Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.20(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，6.91(t，J＝6.1Hz，0.9H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.30(d，J＝7.1Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.23(s，2H)，3.98(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88(d，J＝6.1Hz，2H)，1.31-1.03(m，40H)，0.88-0.81(m，3H)。
Rf值：0.47(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)。
[实施例13]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸十一烷基酯盐酸盐
在采用与参考例3-(b)同样的方法得到的(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸110mg(0.222mmol)中加入4当量的氯化氢/1，4-二
Figure BDA0000141841210000381
烷溶液0.83ml(3.3mmol)和1-十一烷醇0.83ml(4.0mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1→1∶1(V/V))，对包含目的物的级分减压浓缩。将得到的残渣溶解于二乙醚5ml中，加入饱和的氯化氢/二乙醚溶液0.5ml，进行减压浓缩，从而作为白色固体得到了标记化合物118mg。(作为二盐酸盐，收率74％)
质谱(FAB，m/z)：650(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.71(d，J＝4.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝6.7，6.7Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.84-7.79(m，2H)，7.79(d，J＝3.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.7，4.4Hz，1H)，7.50(brs，1H)，7.36-7.31(m，2H)，6.62(brs，1H)，6.52(brs，1H)，4.65(s，2H)，4.51(brs，2H)，4.14-3.97(m，4H)，1.55-1.46(m，2H)，1.29-1.06(m，16H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)。
如下所述合成了实施例中使用的化合物。
[参考例1]
[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]醋酸叔丁酯
1-(a)[叔丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁 酯
在氢化钠(矿物油55％分散物)15.7g(0.360mol)的N，N-二甲基甲酰胺362ml溶液中，在氩气氛中、冰冷下用20分钟滴入6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-羧酸乙酯(参照WO2006/074884号公报)81.2g(0.305mol)的N，N-二甲基甲酰胺300ml溶液，在室温下搅拌1小时。接下来，在冰冷下用10分钟滴入溴醋酸叔丁酯54.0ml(0.366mol)，再在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应溶液中加入使氯化铵1.77g(33.0mmol)溶解于水300ml所得的水溶液，用甲苯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→4∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为淡黄色油状物得到了标记化合物108g。(收率93％)
质谱(CI，m/z)：381(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.45(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
1-(b)[叔丁氧基羰基(6-羟基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯
在参考例1-(a)中得到的[叔丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯98.8g(0.260mol)的乙醇195ml溶液中，在冰冷下用20分钟滴加氯化钙34.6g(0.312mol)的乙醇195ml溶液。滴加结束后，在35℃以下用20分钟滴加3M的氢化硼钠/四甘醇二甲醚溶液105ml(0.315mol)，再在室温下搅拌15分钟。反应结束后，在冰冷下用10分钟将反应溶液滴入醋酸17.8ml的水195ml水溶液中，在室温下搅拌1小时。接下来加入水315ml，用甲苯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、接着是饱和氯化钠水溶液依次洗涤，减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1→3∶2(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为淡黄色油状物得到了标记化合物81.1g。(收率92％)
质谱(CI，m/z)：339(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，4.68-4.65(m，2H)，4.54(s，2H)，3.39(t，J＝5.3Hz，1H)，1.54(s，9H)，1.46(s，9H)。
1-(c)[叔丁氧基羰基(6-甲酰基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯
在デス-マ一チン试剂12.9g(30.4mmol)的二氯甲烷130ml溶液中，在氩气氛中、冰冷下用20分钟滴加参考例1-(b)中得到的[叔丁氧基羰基(6-羟基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯10.0g(29.6mmol)的二氯甲烷50ml溶液。滴加结束后，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应溶液中加入0.1％硫代硫酸钠水溶液305ml，用二氯甲烷萃取。将有机层用0.5当量的氢氧化钠水溶液、接着是饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，从而作为微黄色油状物大致定量地得到了标记化合物9.61g。
质谱(EI，m/z)：336(M+)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：9.82(s，1H)，8.11-7.99(m，2H)，7.68(dd，J＝6.6，1.5Hz，1H)，4.58(s，2H)，1.48(s，9H)，1.42(s，9H)。
1-(d)[叔丁氧基羰基(6-羟基亚氨基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸 叔丁酯
在参考例1-(c)中得到的[叔丁氧基羰基(6-甲酰基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯2.88g(8.56mmol)的甲醇29ml溶液中加入羟基氯化铵0.650g(9.35mmol)和吡啶3.5ml(43mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩。在得到的残渣中加入醋酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、接着是饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝3∶2(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物2.76g。(收率92％)
质谱(EI，m/z)：351(M+)。
1H-NMR谱(CDC l3，δppm)：8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，0.7Hz，1H)，4.59(s，2H)，1.53(s，9H)，1.45(s，9H)。
1-(e)[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]醋酸叔丁酯
在参考例1-(d)中得到的[叔丁氧基羰基(6-羟基亚氨基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯2.75g(7.83mmol)的乙醇49ml溶液中加入10％钯-活性炭(50％含水)0.98g，在1气压氢气氛下、室温下搅拌1小时。反应结束后，滤去不溶物，将滤液减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物2.48g。(收率94％)
质谱(CI，m/z)：338(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.85(s，2H)，1.53(s，9H)，1.46(s，9H)。
[参考例2]
N-[4-(噻唑-2-基)苄基]吡啶-2-基磺酰胺
2-(a)4-(噻唑-2-基)苄醇
在4-(噻唑-2-基)苯甲醛(参照特表2001-519414号公报)1.57g(8.30mmol)的乙醇20ml和四氢呋喃0.46ml的混合溶液中添加氢化硼钠157mg(4.15mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应溶液中加水，用醋酸乙酯萃取。将分液后的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1→1∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为白色固体得到了标记化合物1.49g。(收率94％)
质谱(CI，m/z)：192(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.94-7.89(m，2H)，7.84(d，J＝3.2Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.32(d，J＝3.2Hz，1H)，4.72(d，J＝5.9Hz，2H)，2.41(t，J＝5.9Hz，1H)。
2-(b)4-(噻唑-2-基)苄基溴
在2-(a)中得到的4-(噻唑-2-基)苄醇1.31g(6.85mmol)的四氢呋喃55.8ml溶液中添加三苯膦1.80g(8.90mmol)和N-溴琥珀酰亚胺1.59g(8.93mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将分液后的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为微黄色固体得到了标记化合物1.26g。(收率72％)
质谱(CI，m/z)：254(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.98-7.92(m，2H)，7.88(d，J＝3.3Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.35(d，J＝3.3Hz，1H)，4.52(s，2H)。
2-(c)2-{4-[双(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯基}噻唑
在参考例2-(b)中得到的4-(噻唑-2-基)苄基溴1.25g(4.92mmol)的N，N-二甲基甲酰胺16ml溶液中加入亚氨基二羧酸二叔丁酯1.28g(5.89mmol)、碳酸钾1.35g(9.76mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将分液后的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给于硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为无色油状物大致定量地得到了标记化合物2.05g。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：7.95-7.89(m，2H)，7.85(d，J＝3.4Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.32(d，J＝3.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，1.46(s，9H)，1.46(s，9H)。
2-(d)4-(噻唑-2-基)苄基胺盐酸盐
在参考例2-(c)中得到的2-{4-[双(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯基}噻唑1.91g(4.89mmol)的二氯甲烷2ml溶液中加入4N氯化氢的1，4-二
Figure BDA0000141841210000421
烷溶液20ml(80mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，从而作为白色固体大致定量地得到了包含标记化合物的粗体1.37g。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：8.56(brs，2H)，8.03-7.97(m，2H)，7.95(d，J＝3.2Hz，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，4.12-4.03(m，2H)。
2-(e)N-[4-(噻唑-2-基)苄基]吡啶-2-基磺酰胺
在参考例2-(d)中得到的4-(噻唑-2-基)苄基胺盐酸盐0.30g(1.1mmol)的二氯甲烷4.3ml溶液中加入三乙胺0.87ml(6.2mmol)、2-吡啶基磺酰氯(参照The Journal of Organic Chemistry，54，389(1989))0.22g(1.2mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶4(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为白色固体得到了标记化合物284mg。(收率75％)
质谱(CI，m/z)：332(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.66(ddd，J＝4.6，1.7，1.0Hz，1H)，7.98(ddd，J＝7.9，1.2，1.0Hz，1H)，7.91-7.82(m，4H)，7.47(ddd，J＝7.6，4.6，1.2Hz，1H)，7.35-7.30(m，3H)，5.59(t，J＝6.5Hz，1H)，4.32(d，J＝6.5Hz，2H)。
[参考例3]
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸
3-(a)[叔丁氧基羰基(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2- 基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯
在参考例2-(e)中得到的N-[4-(噻唑-2-基)苄基]吡啶-2-基磺酰胺275mg(0.830mmol)的四氢呋喃6.8ml溶液中加入参考例1-(b)中得到的[叔丁氧基羰基(6-羟基甲基吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯279mg(0.824mmol)、三-正-丁基膦308μl(1.25mmol)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺216mg(1.25mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为白色泡状物得到了标记化合物496mg。(收率92％)
质谱(FAB，m/z)：652(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.60(ddd，J＝4.7，1.7，0.9Hz，1H)，7.85(d，J＝3.1Hz，1H)，7.85-7.81(m，3H)，7.77(ddd，J＝7.7，7.6，1.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)，7.39(ddd，J＝7.6，4.7，1.3Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.32(d，J＝3.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝7.3，0.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.49(s，2H)，4.45(s，2H)，1.52(s，9H)，1.42(s，9H)。
3-(b)(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基 甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸
在参考例3-(a)中得到的[叔丁氧基羰基(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯490mg(0.752mmol)的二氯甲烷4.5ml溶液中加入4N氯化氢的1，4-二
Figure BDA0000141841210000441
烷溶液3.7ml，在室温下搅拌50小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在得到的残渣中加入四氢呋喃10ml、水20ml和1N氢氧化钠水溶液，调节到pH12.0后，滤去不溶物。在滤液中加入1N盐酸，调节到pH4.5，滤取析出的固体。将得到的固体用水洗涤，在50℃下减压干燥，从而作为白色固体得到了标记化合物147mg。(收率39％)
质谱(FAB，m/z)：496(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：12.40(brs，0.7H)，8.65(ddd，J＝4.6，1.7，0.9Hz，1H)，7.96(ddd，J＝7.8，7.7，1.7Hz，1H)，7.92(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.81(ddd，J＝7.8，1.0，0.9Hz，1H)，7.78(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.7，4.6，1.0Hz，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.19(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，6.75(t，J＝5.6Hz，0.9H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝7.1Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.25(s，2H)，3.82(d，J＝5.6Hz，2H)。
Rf值：0.53(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[参考例4]
(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)醋酸
4-(a)(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基}氨基)醋酸叔丁酯
在3-吡啶基磺酰氯640mg(3.60mmol)的二氯甲烷14ml溶液中加入采用与参考例1-(e)同样的方法得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]醋酸叔丁酯1.20g(3.56mmol)和三乙胺2.24ml(16.2mmol)，在室温搅拌1小时。反应结束后，在反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接下来是饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1→1∶2(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为无色油状物得到了标记化合物1.45g。(收率85％)
质谱(CI，m/z)：479(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.77(d，J＝7.4Hz，1H)，5.80(t，J＝5.1Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.24(d，J＝5.1Hz，2H)，1.53(s，9H)，1.46(s，9H)。
4-(b)[叔丁氧基羰基(6-{(吡啶-3-基磺酰基)[4-(吡唑-1- 基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯
在采用与参考例4-(a)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯5.26g(11.0mmol)的四氢呋喃65ml溶液中加入4-(吡唑-1-基)苄醇(参照European Journal of Medicinal Chemistry，219，27(1992))2.00g(11.5mmol)、三-正-丁基膦4.0ml(16mmol)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺2.84g(16.5mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残渣供给到硅胶柱色谱(溶出溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶2(V/V))，对包含目的物的级分进行减压浓缩，从而作为白色泡状物得到了标记化合物6.57g。(收率94％)
质谱(FAB，m/z)：635(M++1)。
1H-NMR谱(CDCl3，δppm)：8.95(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，7.87(ddd，J＝8.0，2.3，1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.51(dd，J＝8.4，7.3Hz，1H)，7.35-7.30(m，3H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.39(s，2H)，4.35(s，2H)，1.53(s，9H)，1.42(s，9H)。
4-(c)(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基 甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸
在参考例4-(b)中得到的[叔丁氧基羰基(6-{(吡啶-3-基磺酰基)[4-(吡唑-1-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]醋酸叔丁酯6.55g(10.3mmol)的四氢呋喃21.5ml溶液中加入浓盐酸8.6ml和水21.5ml，在65℃下搅拌2.5小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用2当量的氢氧化钠水溶液调节到pH4.5，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。在得到的残渣中加入混合溶剂(醋酸乙酯：二异丙基醚＝1/3(V/V))，在50℃下搅拌1小时。滤取析出的固体后，减压干燥，从而作为白色固体得到了标记化合物4.61g。(收率94％)
质谱(FAB，m/z)：479(M++1)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：12.42(br s，0.9H)，8.84(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.5，0.6Hz，1H)，8.04(ddd，J＝8.1，2.4，1.6Hz，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.74(dd，J＝1.7，0.6Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8.1，4.8，0.8Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.24(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H)，6.79(t，J＝5.9Hz，1H)，6.55(dd，J＝2.5，1.7Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝7.1，0.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.20(s，2H)，3.71(d，J＝5.9Hz，2H)。
Rf值：0.51(正丁醇∶醋酸∶水＝3∶1∶1)。
[试验例1]
EP2受体结合作用的测定
EP2受体结合作用的测定按照Abramovitz等的方法(Biochimica etBiophysica Acta，1483，285(2000))进行。在使人EP2受体表达的HEK293细胞的膜级分(ES-562-M、Euroscreen社制)10μg悬浊的缓冲液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)中，加入在二甲基亚砜中溶解的被验化合物(本发明的通式(I)所示的化合物中的R1为羟基的化合物)和[3H]前列腺素E2(NET-428、PerkinElmer社制)(终浓度10nM)，在30℃下培养60分钟。使用セルハ一ベスタ一(M30R、Brandel社制)，将膜级分回收于玻璃纤维滤纸(GF/B、Whatman社制)，用缓冲液(10mM MES-KOH(pH6.0)、10mM MgCl2)洗涤后，用液体闪烁分析器(2000CA、Packard社制)测定了放射活性。使用EXSAS(版本7.1.6、ア一ムシステツクス社制)算出用于置换与受体结合的[3H]前列腺素E2的50％所需的被验化合物的浓度(IC50值)，由下式求出阻碍常数(Ki值)。
Ki＝IC50/(1+([3H]前列腺素E2浓度/Kd))
解离常数(Kd值)通过Scatchard解析算出。
将试验结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0000141841210000471
本试验中，本发明的化合物的活性体显示出优异的EP2受体结合作用。
[试验例2]
EP2激动剂活性的测定
EP2激动剂活性的测定按照Wilson等的方法(European Journal ofPharmacology，501，49(2004))进行。将使人EP2受体表达的HEK293细胞(ES-562-C、Euroscreen社制)用含有10％FBS的MEM培养基培养，在96孔板中平均播种2×104个。翌日，交换到含有3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(终浓度500μM)的无血清MEM培养基，培养30分钟后，加入在二甲基亚砜中溶解的被验化合物(本发明的通式(I)所示的化合物中的R1为羟基的化合物)，在二氧化碳培养器中静置。30分钟后，用cAMP Biotrak EIA System试剂盒(GEヘルスケアバイオサイエンス社制)测定了细胞内的cAMP量。通过被验化合物浓度和cAMP量的非线形回归，使用EXSAS算出了使cAMP上升到最大增加量的50％所需的被验化合物的浓度(EC50值)。
将试验结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0000141841210000481
本试验中，本发明化合物的活性体显示出优异的EP2激动剂活性。
产业上的利用可能性
本发明的通式(1)所示的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，显示基于其活性体的强力的EP2激动剂作用的优异的支气管扩张作用，而且在组织转移性、生物利用度(bioavailability；BA)、药效显现的迅速性、药效的持续性、溶解性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面也同时具有作为药物品化合物的优异的性质，因此可作为药物，优选地，用于呼吸器官疾病(例如哮喘、COPD、支气管炎、肺气肿、肺纤维症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊胞性纤维症、肺性高血压症等)的治疗和/预防的药物使用，而且也可作为用于认为EP2激动剂作用有用的疾病(例如骨疾病、胃溃疡、高血压、青光眼等)的治疗和/或预防的药物使用。

Claims (15)

1.通式(I)所示的取代羰基化合物或其药理上允许的盐：
[化5]
Figure FDA0000141841200000011
式中，
R1表示以下的(a)～(c)的任一个；
(a)基团-OR5，式中，R5表示C7-C22烷基；C7-C18芳烷基；卤代C1-C6烷基；可用选自卤代基、氧代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C5亚烷基中的基团取代的C3-C8环烷基；用选自C3-C8环烷基、C2-C6烷酰氧基、N，N-二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C1-C6烷氧基)羰氧基和5-6元环杂环基中的基团取代的C1-C6烷基，
(b)基团-O(CH2CH2O)mR6，式中，R6表示氢原子或苄基，m表示1-4的整数，或者，
(c)基团-NR7R8，式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C12烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C8环烷基，此外，R7与R8可一起形成可用选自卤代基、氧代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基和C1-C5亚烷基中的基团取代的4-8元环，
R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，
Y表示以下的(d)～(g)的任一个：
(d)可用选自卤代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的相同或不同的1-5种基团取代的2环式杂芳环基，
(e)基团-Q1-Q2，式中，Q1表示亚芳基或5-6元环杂亚芳基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基中的相同或不同的1-5种基团取代的芳基或5-6元环杂环基，
(f)用式(II)所示的基团取代的芳基或5-6元环杂环基：
[化6]
Figure FDA0000141841200000021
式中，R4表示C1-C12烷基或C1-C6烷氧基，n表示1-4的整数，或者
(g)可用选自C1-C8烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和C2-C6烯基中的相同或不同的1-5种基团取代的芳基或5-6元环杂环基，
Z表示可用选自卤代基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基中的基团取代的芳基或5-6元环杂芳环基。
2.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基。
3.权利要求1或2所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1表示基团-OR5，式中，R5表示C7-C22烷基，C7-C18芳烷基，卤代C1-C4烷基，可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的C3-C6环烷基，用选自C3-C6环烷基、C2-C4烷酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰氧基和5-6元环杂环基中的基团取代的C1-C6烷基；基团-O(CH2CH2O)mR6，式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数；或者基团-NR7R8，式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C12烷基、卤代C1-C4烷基或C3-C6环烷基，此外，R7与R8可一起形成可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的4-6元环。
4.权利要求1-3的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Y表示可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基中的基团取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure FDA0000141841200000022
唑基或苯并噻唑基；或者，基团-Q1-Q2，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure FDA0000141841200000031
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；或者，用下述式(I I)取代的苯基；或者，可用选自C3-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C4-C6烯基中的基团取代的苯基或噻吩基，
[化7]
Figure FDA0000141841200000032
R4表示C1-C10烷基或C1-C4烷氧基，n表示1-2的整数。
5.权利要求1-4的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
6.权利要求1-5的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1表示基团-OR5，式中，R5表示C7-C22烷基，C8-C18芳烷基，氟代C1-C4烷基，可用选自氟代基、甲基和三氟甲基中的基团取代的C3-C6环烷基，用选自环丙基、乙酰氧基、新戊酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、甲氧基羰氧基、吗啉基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基和5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基中的基团取代的C1-C4烷基；基团-O(CH2CH2O)mR6，式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数；或者基团-NR7R8，式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C11烷基、氟代C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
7.权利要求6所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1表示庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、7-苯基庚氧基、8-苯基辛氧基、9-苯基壬氧基、10-苯基癸氧基、11-苯基十一烷氧基、12-苯基十二烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环己氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(吗啉-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、己基氨基、十一烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(2，2，2-三氟乙基)氨基。
8.权利要求4所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Y表示可用选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔丁硫基中的基团取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure FDA0000141841200000041
唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2，式中，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自氟基、氯基、溴基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基和二氯甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure FDA0000141841200000042
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基，或者，用选自1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-异丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-己基环丙基、1-甲氧基环丙基和1-乙基环丁基中的基团取代的苯基，或者，可用选自叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、三氟甲基、二氟甲氧基和1-甲基-1-戊烯基中的基团取代的苯基。
9.权利要求5所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自氟基、氯基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基或吡啶基。
10.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为基团-OR5，式中，R5表示C7-C22烷基；C8-C18芳烷基；氟C1-C4烷基；可用选自氟基、甲基和三氟甲基中的基团取代的C3-C6环烷基；用选自环丙基、乙酰氧基、新戊酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、甲氧基羰氧基、吗啉基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基和5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基中的基团取代的C1-C4烷基；基团-O(CH2CH2O)mR6，式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数；或者、基团-NR7R8，式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C11烷基、氟C1-C4烷基或C3-C6环烷基，
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，
Y为可用选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔丁硫基中的基团取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure FDA0000141841200000051
唑基或苯并噻唑基；或者，基团-Q1-Q2，式中，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自氟基、氯基、溴基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基和二氯甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、
Figure FDA0000141841200000052
唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基；或者，用选自1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-异丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-己基环丙基、1-甲氧基环丙基和1-乙基环丁基中的基团取代的苯基，或者，可用选自叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、三氟甲基、二氟甲氧基和1-甲基-1-戊烯基中的基团取代的苯基，
Z表示可用选自氟基、氯基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基或吡啶基。
11.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、7-苯基庚氧基、8-苯基辛氧基、9-苯基壬氧基、10-苯基癸氧基、11-苯基十一烷氧基、12-苯基十二烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环己氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(吗啉-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、己基氨基、十一烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(2，2，2-三氟乙基)氨基，
R2和R3均为氢原子，
Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(5-氯噻唑-2-基)苯基、4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(哒嗪-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(4，5-二氢噻唑-2-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-己基环丙基)苯基、4-(1-甲氧基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基、4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-(1-甲基-1-戊烯基)苯基，
Z表示苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基-3-氟苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基或吡啶-4-基。
12.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为十一烷氧基、二十二烷氧基、5-苯基戊氧基、10-苯基癸氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、新戊酰氧基甲氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、十一烷基氨基或二甲基氨基，
R2和R3均为氢原子，
Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基或4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基，
Z表示苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
13.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中取代羰基化合物为：
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(5-苯基戊基)酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(10-苯基癸基)酯、
2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)-N-十一烷基乙酰胺、
N，N-二甲基-2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酰胺、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸新戊酰氧基甲酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[2-(吗啉-4-基)乙基]酯、
(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(2，2，2-三氟乙基)酯、
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸二十二烷基酯、或
(6-{(吡啶-2-基磺酰基)[4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸十一烷基酯。
14.药物组合物，其含有权利要求1-13的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐作为有效成分。
15.用于呼吸器官疾病的预防或治疗的权利要求14所述的药物组合物。
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