KR20120080197A - 치환 카르보닐 화합물 - Google Patents

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KR20120080197A
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노부히코 시바카와
겐지 요네다
에이지 오카나리
다카유키 나카니시
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우베 고산 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 갖는 호흡기 질환의 치료용으로서 유용한 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규한 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00041

R1: -OR5, -O(CH2CH2O)mR6, -NR7R8<R5: C7 -22 알킬 등; R6: H, 벤질; m: 1-4 R7 ,8: H, C1 -12 알킬 등> R2 ,3: H, C1 -6 알킬 Y: (치환) 2환식 복소 방향환, -Q1-Q2 등 <Q1: 아릴렌 등, Q2: (치환) 5-6원 복소환 등> Z: (치환)아릴, (치환) 5-6원 복소 방향환

Description

치환 카르보닐 화합물{SUBSTITUTED CARBONYL COMPOUNDS}
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명에 따른 치환 카르보닐 화합물의 활성체는 EP2 아고니스트 작용을 갖는 점에서, 예를 들면, 천식이나 만성 폐색성 폐질환(이하, COPD라고 약칭함) 등의 호흡기 질환에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.
천식 환자에 있어서, 흡입 투여된 프로스타글란딘 E2(이하, PGE2라고 약칭함)가 즉시형 및 지발형 천식 반응을 억제하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 1을 참조). 또한, PGE2는 EP1, EP2, EP3 및 EP4 등의 수용체에 대하여 아고니스트로서 작용하는 것으로 알려져 있고, 이 중 EP2 수용체에 대한 아고니스트 작용이 기관지 확장 작용에 깊이 관여하는 것으로 시사되어 있다(비특허문헌 2를 참조).
지금까지, 본 발명의 화합물과 유사한 구조의 술폰아미드 화합물이 EP2 아고니스트 작용을 갖는 것으로 알려져 있다(특허문헌 1 내지 4를 참조). 그 중에서도, 특허문헌 2에 실시예 14e로서 기재되어 있는 화합물은 EP2 아고니스트 작용에 의해 고리형 아데노신 모노포스페이트(이하, cAMP라고 약칭함) 농도의 상승을 가져와, 골절의 치유를 가속시키는 작용을 갖는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 3을 참조). 그러나, 이들 특허문헌 1 내지 4에 기재된 화합물이 EP2 아고니스트 작용에 의한 기관지 확장 작용을 갖는 것은 구체적으로 기재되어 있지 않고, 또한 상기 어느 문헌에도, 본 발명의 화합물에 따른, 치환된 카르보닐기를 부분 구조로서 갖는 술폰아미드 화합물에 대한 구체적인 개시는 되어 있지 않다.
WO98/28264호 공보 WO99/19300호 공보 WO2004/078169호 공보 WO2008/015517호 공보
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159, 31(1999) American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 284, L599(2003) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100, 6736(2003)
본 발명자들은 호흡기 질환의 우수한 치료약 또는 예방약의 개발을 목표로 하여, 다양한 술폰아미드 화합물에 대하여 예의 연구를 행한 결과, 특정 구조를 갖는 신규한 치환 카르보닐 화합물이 그의 활성체의 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 갖고, 또한 조직 이행성, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA), 약효 발현의 신속함, 약효의 지속성, 용해성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서 우수한 성질도 겸비하는 점에서, 특히 천식이나 COPD 등의 호흡기 질환의 치료약 및/또는 예방약(바람직하게는 치료약)으로서 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 갖고, 특히 천식이나 COPD 등의 호흡기 질환의 치료약 및/또는 예방약(바람직하게는 치료약)으로서 유용한 신규한 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명에서의 「치환 카르보닐 화합물」이란, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 의미한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
[식 중,
R1은 이하의 (a) 내지 (c) 중 어느 하나를 나타내고;
(a) 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C7-C18 아르알킬기; 할로게노 C1-C6 알킬기; 할로게노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 및 C1-C5 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C8 시클로알킬기; C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알카노일옥시기, N,N-디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, (C1-C6 알콕시)카르보닐옥시기 및 5 내지 6원환 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타냄),
(b) 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
(c) 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C12 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, 또한 R7과 R8은 일체로 되어 할로게노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 및 C1-C5 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음)을 나타내고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
Y는 이하의 (d) 내지 (g) 중 어느 하나를 나타내고;
(d) 할로게노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 2환식 복소 방향환기,
(e) 기 -Q1-Q2(식 중, Q1은 아릴렌기 또는 5 내지 6원환 헤테로아릴렌기를 나타내고, Q2는 할로게노기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로게노 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기를 나타냄),
(f) 화학식 (II)로 표시되는 기로 치환된 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기, 또는
Figure pct00002
[식 중, R4는 C1-C12 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄]
(g) C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 및 C2-C6 알케닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기를 나타내고,
Z는 할로게노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로게노 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소 방향환기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 그의 활성체의 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 나타내고, 또한 조직 이행성, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA), 약효 발현의 신속함, 약효의 지속성, 용해성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서 우수한 성질도 겸비하는 점에서, 본 발명에 의해, 호흡기 질환(예를 들면, 천식, COPD, 기관지염, 폐기종, 폐섬유증, 급성 호흡 궁박 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐성 고혈압증 등)의 치료약 및/또는 예방약으로서 우수한 성질을 갖는 신규한 화합물을 제공할 수 있었다. 또한, 본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 화합물은 EP2 아고니스트 작용이 유용하다고 생각되는 질환(예를 들면, 골 질환, 위궤양, 고혈압, 녹내장 등)의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 각 치환기가 나타내는 「C1-C6 알킬기」나, 각 치환기에서의 「C1-C6 알킬기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「C1-C6 알킬기」를 의미하고, 그와 같은 「C1-C6 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기 또는 1,2,2-트리메틸프로필기 등의 직쇄 또는 분지상의 C1-C6 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
각 치환기가 나타내는 「할로게노 C1-C6 알킬기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「할로게노 C1-C6 알킬기」를 의미하고, 그와 같은 「할로게노 C1-C6 알킬기」로서는, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 클로로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 헵타플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸기, 2-플루오로-1-메틸에틸기, 2-클로로-1-메틸에틸기, 퍼플루오로부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 퍼플루오로-tert-부틸기, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸기, 2-플루오로-1,1-디메틸에틸기, 2-클로로-1,1-디메틸에틸기, 퍼플루오로펜틸기 또는 퍼플루오로헥실기 등의 직쇄 또는 분지상의 할로게노 C1-C6 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
각 치환기가 나타내는 「C1-C12 알킬기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「C1-C12알킬기」를 의미하고, 그와 같은 「C1-C12 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 1,2-디메틸펜틸기, 1,3-디메틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 2,3-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 3,4-디메틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1-메틸-2-에틸부틸기, 옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기, 노닐기, 1-메틸옥틸기, 2-메틸옥틸기, 3-메틸옥틸기, 4-메틸옥틸기, 5-메틸옥틸기, 6-메틸옥틸기, 7-메틸옥틸기, 1-에틸헵틸기, 2-에틸헵틸기, 3-에틸헵틸기, 4-에틸헵틸기, 5-에틸헵틸기, 1,1-디메틸헵틸기, 2,2-디메틸헵틸기, 3,3-디메틸헵틸기, 4,4-디메틸헵틸기, 5,5-디메틸헵틸기, 1-프로필헥실기, 2-프로필헥실기, 3-프로필헥실기, 데실기, 1-메틸노닐기, 2-메틸노닐기, 3-메틸노닐기, 4-메틸노닐기, 5-메틸노닐기, 6-메틸노닐기, 7-메틸노닐기, 8-메틸노닐기, 1,1-디메틸옥틸기, 2,2-디메틸옥틸기, 3,3-디메틸옥틸기, 4,4-디메틸옥틸기, 5,5-디메틸옥틸기, 6,6-디메틸옥틸기, 1-에틸옥틸기, 2-에틸옥틸기, 3-에틸옥틸기, 4-에틸옥틸기, 5-에틸옥틸기, 6-에틸옥틸기, 1-프로필헵틸기, 2-프로필헵틸기, 3-프로필헵틸기, 4-프로필헵틸기, 운데실기, 1-메틸데실기, 2-메틸데실기, 3-메틸데실기, 4-메틸데실기, 5-메틸데실기, 6-메틸데실기, 7-메틸데실기, 8-메틸데실기, 9-메틸데실기, 1,1-디메틸노닐기, 2,2-디메틸노닐기, 3,3-디메틸노닐기, 4,4-디메틸노닐기, 5,5-디메틸노닐기, 6,6-디메틸노닐기, 7,7-디메틸노닐기, 8,8-디메틸노닐기, 1-에틸노닐기, 2-에틸노닐기, 3-에틸노닐기, 4-에틸노닐기, 5-에틸노닐기, 6-에틸노닐기, 7-에틸노닐기, 1-프로필옥틸기, 2-프로필옥틸기, 3-프로필옥틸기, 4-프로필옥틸기, 5-프로필옥틸기, 도데실기, 1-메틸운데실기, 2-메틸운데실기, 3-메틸운데실기, 4-메틸운데실기, 5-메틸운데실기, 6-메틸운데실기, 7-메틸운데실기, 8-메틸운데실기, 9-메틸운데실기, 10-메틸운데실기, 1,1-디메틸데실기, 2,2-디메틸데실기, 3,3-디메틸데실기, 4,4-디메틸데실기, 5,5-디메틸데실기, 6,6-디메틸데실기, 7,7-디메틸데실기, 8,8-디메틸데실기, 9,9-디메틸데실기, 1-에틸데실기, 2-에틸데실기, 3-에틸데실기, 4-에틸데실기, 5-에틸데실기, 6-에틸데실기, 7-에틸데실기, 8-에틸데실기, 1-프로필노닐기, 2-프로필노닐기, 3-프로필노닐기, 4-프로필노닐기, 5-프로필노닐기 또는 6-프로필노닐기 등의 직쇄 또는 분지상의 C1-C12 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C11 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 또는 운데실기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 헥실기 또는 운데실기이다.
Y가 나타내는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기의 치환기인 「C1-C8 알킬기」란, 상기 「C1-C12 알킬기」 중에 포함되는 C1-C8 알킬기와 동일한 의의를 갖고, 바람직하게는 C3-C6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기 또는 1-에틸-1-메틸프로필기이고, 특히 바람직하게는 tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기 또는 1-에틸-1-메틸프로필기이다.
R1이 나타내는 기 -OR5에 있어서, R5가 나타내는 「C7-C22 알킬기」로서는, 예를 들면 헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 1,2-디메틸펜틸기, 1,3-디메틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 2,3-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 3,4-디메틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1-메틸-2-에틸부틸기, 옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기, 노닐기, 1-메틸옥틸기, 2-메틸옥틸기, 3-메틸옥틸기, 4-메틸옥틸기, 5-메틸옥틸기, 6-메틸옥틸기, 7-메틸옥틸기, 1-에틸헵틸기, 2-에틸헵틸기, 3-에틸헵틸기, 4-에틸헵틸기, 5-에틸헵틸기, 1,1-디메틸헵틸기, 2,2-디메틸헵틸기, 3,3-디메틸헵틸기, 4,4-디메틸헵틸기, 5,5-디메틸헵틸기, 1-프로필헥실기, 2-프로필헥실기, 3-프로필헥실기, 데실기, 1-메틸노닐기, 2-메틸노닐기, 3-메틸노닐기, 4-메틸노닐기, 5-메틸노닐기, 6-메틸노닐기, 7-메틸노닐기, 8-메틸노닐기, 1,1-디메틸옥틸기, 2,2-디메틸옥틸기, 3,3-디메틸옥틸기, 4,4-디메틸옥틸기, 5,5-디메틸옥틸기, 6,6-디메틸옥틸기, 1-에틸옥틸기, 2-에틸옥틸기, 3-에틸옥틸기, 4-에틸옥틸기, 5-에틸옥틸기, 6-에틸옥틸기, 1-프로필헵틸기, 2-프로필헵틸기, 3-프로필헵틸기, 4-프로필헵틸기, 운데실기, 1-메틸데실기, 2-메틸데실기, 3-메틸데실기, 4-메틸데실기, 5-메틸데실기, 6-메틸데실기, 7-메틸데실기, 8-메틸데실기, 9-메틸데실기, 1,1-디메틸노닐기, 2,2-디메틸노닐기, 3,3-디메틸노닐기, 4,4-디메틸노닐기, 5,5-디메틸노닐기, 6,6-디메틸노닐기, 7,7-디메틸노닐기, 8,8-디메틸노닐기, 1-에틸노닐기, 2-에틸노닐기, 3-에틸노닐기, 4-에틸노닐기, 5-에틸노닐기, 6-에틸노닐기, 7-에틸노닐기, 1-프로필옥틸기, 2-프로필옥틸기, 3-프로필옥틸기, 4-프로필옥틸기, 5-프로필옥틸기, 도데실기, 1-메틸운데실기, 2-메틸운데실기, 3-메틸운데실기, 4-메틸운데실기, 5-메틸운데실기, 6-메틸운데실기, 7-메틸운데실기, 8-메틸운데실기, 9-메틸운데실기, 10-메틸운데실기, 1,1-디메틸데실기, 2,2-디메틸데실기, 3,3-디메틸데실기, 4,4-디메틸데실기, 5,5-디메틸데실기, 6,6-디메틸데실기, 7,7-디메틸데실기, 8,8-디메틸데실기, 9,9-디메틸데실기, 1-에틸데실기, 2-에틸데실기, 3-에틸데실기, 4-에틸데실기, 5-에틸데실기, 6-에틸데실기, 7-에틸데실기, 8-에틸데실기, 1-프로필노닐기, 2-프로필노닐기, 3-프로필노닐기, 4-프로필노닐기, 5-프로필노닐기, 6-프로필노닐기, 트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 세틸기, 헵타데실기, 옥타데실기, 노나데실기, 에이코실기, 헨에이코실기 또는 도코실기 등의 직쇄 또는 분지상의 C7-C22 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 세틸기, 헵타데실기, 옥타데실기, 노나데실기, 에이코실기, 헨에이코실기 또는 도코실기이고, 특히 바람직하게는 운데실기 또는 도코실기이다.
각 치환기가 나타내는 「C3-C8 시클로알킬기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「C3-C8 시클로알킬기」를 의미하며, 그와 같은 「C3-C8 시클로알킬기」로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등의 C3-C8 시클로알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 시클로헥실기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필기 또는 시클로헥실기이다.
Y가 나타내는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기의 치환기인 「C2-C6 알케닐기」로서는, 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-에틸비닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 1-에틸-1-프로페닐기, 1-에틸-2-프로페닐기, 1,1-디메틸-2-프로페닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 1-메틸-1-펜테닐기, 2-메틸-1-펜테닐기, 3-메틸-1-펜테닐기, 4-메틸-1-펜테닐기, 1-메틸-2-펜테닐기, 2-메틸-2-펜테닐기, 3-메틸-2-펜테닐기, 4-메틸-2-펜테닐기, 1-메틸-3-펜테닐기, 2-메틸-3-펜테닐기, 3-메틸-3-펜테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 1-메틸-4-펜테닐기, 2-메틸-4-펜테닐기, 3-메틸-4-펜테닐기, 4-메틸-4-펜테닐기, 1-에틸-1-부테닐기, 2-에틸-1-부테닐기, 1-에틸-2-부테닐기, 2-에틸-2-부테닐기, 1-에틸-3-부테닐기, 2-에틸-3-부테닐기, 1,1-디메틸-2-부테닐기 또는 1,1-디메틸-3-부테닐기 등의 직쇄 또는 분지상의 C2-C6 알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C4-C6 알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 1-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸-1-부테닐기 또는 1-메틸-1-펜테닐기이고, 특히 바람직하게는 1-메틸-1-펜테닐기이다.
각 치환기가 나타내는 「C1-C6 알콕시기」나, 각 치환기에서의 「C1-C6 알콕시기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「C1-C6 알콕시기」를 의미하고, 그와 같은 「C1-C6 알콕시기」로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1-에틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-에틸-1-메틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기 또는 1,2,2-트리메틸프로폭시기 등의 직쇄 또는 분지상의 C1-C6 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
각 치환기가 나타내는 「할로게노 C1-C6 알콕시기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「할로게노 C1-C6 알콕시기」를 의미하고, 그와 같은 「할로게노 C1-C6 알콕시기」로서는, 예를 들면 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 헵타플루오로프로폭시기, 3,3,3-트리플루오로프로폭시기, 3-플루오로프로폭시기, 3-클로로프로폭시기, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에톡시기, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시기, 2-플루오로-1-메틸에톡시기, 2-클로로-1-메틸에톡시기, 퍼플루오로부톡시기, 4,4,4-트리플루오로부톡시기, 4-플루오로부톡시기, 4-클로로부톡시기, 퍼플루오로-tert-부톡시기, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에톡시기, 2-플루오로-1,1-디메틸에톡시기, 2-클로로-1,1-디메틸에톡시기, 퍼플루오로펜틸옥시기 또는 퍼플루오로헥실옥시기 등의 직쇄 또는 분지상의 할로게노 C1-C6 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 디클로로메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기이고, 특히 바람직하게는 디플루오로메톡시기이다.
R1이 나타내는 기 -OR5에 있어서, R5가 나타내는 C1-C6 알킬기의 치환기인 C2-C6 알카노일옥시기의 「C2-C6 알카노일기」 부분으로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 2-메틸프로파노일기, 펜타노일기, 2-메틸부타노일기, 3-메틸부타노일기, 피발로일기, 헥사노일기, 2-메틸펜타노일기, 3-메틸펜타노일기, 4-메틸펜타노일기, 2-에틸부타노일기, 2,2-디메틸부타노일기, 2,3-디메틸부타노일기 또는 3,3-디메틸부타노일기 등의 직쇄 또는 분지상의 C2-C6 알카노일기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2-C5 알카노일기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기 또는 피발로일기이고, 특히 바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기 또는 피발로일기이다.
R1이 나타내는 기 -OR5에 있어서, R5가 나타내는 「C7-C18 아르알킬기」로서는, 예를 들면 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 나프탈렌-1-일메틸기, 나프탈렌-2-일메틸기, 1-(나프탈렌-1-일)에틸기, 2-(나프탈렌-1-일)에틸기, 1-(나프탈렌-2-일)에틸기, 2-(나프탈렌-2-일)에틸기, 1-(나프탈렌-1-일)프로필기, 2-(나프탈렌-1-일)프로필기, 3-(나프탈렌-1-일)프로필기, 1-(나프탈렌-2-일)프로필기, 2-(나프탈렌-2-일)프로필기, 3-(나프탈렌-2-일)프로필기, 나프탈렌-1-일부틸기, 나프탈렌-2-일부틸기, 나프탈렌-1-일펜틸기, 나프탈렌-2-일펜틸기, 나프탈렌-1-일헥실기, 나프탈렌-2-일헥실기, 나프탈렌-1-일헵틸기, 나프탈렌-2-일헵틸기, 나프탈렌-1-일옥틸기 또는 나프탈렌-2-일옥틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 C8-C18 아르알킬기이고, 더욱 바람직하게는 2-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 7-페닐헵틸기, 8-페닐옥틸기, 9-페닐노닐기, 10-페닐데실기, 11-페닐운데실기 또는 12-페닐도데실기이고, 특히 바람직하게는 5-페닐펜틸기 또는 10-페닐데실기이다.
R1이 나타내는 기 -OR5에 있어서, R5가 나타내는 C3-C8 시클로알킬기의 치환기인 「C1-C5 알킬렌기」로서는, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기 또는 펜틸렌기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기이다.
C1-C5 알킬렌기가 치환하는 탄소 원자는 동일할 수도 있고, 또는 동일하지 않을 수도 있다. 이러한 C1-C5 알킬렌기가 치환하는 C3-C8 시클로알킬기로서는, 예를 들면 스피로[2.3]헥실기, 스피로[2.4]헵틸기, 스피로[2.5]옥틸기 또는 스피로[3.5]노닐기 등의 스피로 구조를 갖는 시클로알킬기를 들 수 있고, 또는, 예를 들면 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기 또는 비시클로[3.2.0]헵틸기 등의 비시클로 구조를 갖는 시클로알킬기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 스피로[2.3]헥실기, 스피로[2.5]옥틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기 또는 비시클로[4.1.0]헵틸기이다.
R1이 나타내는 기 -NR7R8에 있어서, R7과 R8이 일체로 되어 형성하는 4 내지 8원환의 치환기인 「C1-C5 알킬렌기」로서는, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기 또는 펜틸렌기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기이다.
C1-C5 알킬렌기가 치환하는 탄소 원자는 동일할 수도 있고, 또는 동일하지 않을 수도 있다. 이러한 C1-C5 알킬렌기가 치환하는 4 내지 8원환으로서는, 예를 들면 5-아자스피로[2.3]헥사닐기 또는 6-아자스피로[2.5]옥타닐기 등의 스피로 구조를 갖는 아자시클로알킬기를 들 수 있고, 또는, 예를 들면 3-아자[3.1.0]헥사닐기 등의 비시클로 구조를 갖는 아자시클로알킬기 등을 들 수 있다.
Y가 나타내는 기 -Q1-Q2에 있어서, Q1이 나타내는 「아릴렌기」로서는, 예를 들면 페닐렌기 또는 나프틸렌기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐렌기이다.
각 치환기가 나타내는 「아릴기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「아릴기」를 의미하고, 그와 같은 「아릴기」로서는, 예를 들면 페닐기 또는 나프틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐기이다.
Y가 나타내는 기 -Q1-Q2에 있어서, Q1이 나타내는 「5 내지 6원환 헤테로아릴렌기」로서는, 예를 들면 푸릴렌기, 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기이고, 특히 바람직하게는 티에닐렌기이다.
Y가 나타내는 「2환식 복소 방향환기」로서는, 예를 들면 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 이소퀴놀릴기 또는 퀴놀릴기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기이고, 특히 바람직하게는 벤조푸릴기 또는 벤조티에닐기이다.
각 치환기가 나타내는 「5 내지 6원환 복소환기」란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 1 내지 4개의 헤테로 원자(복수의 경우, 각각 독립적으로)를 환의 구성 원소에 포함한, 완전 불포화, 부분 불포화 또는 완전 포화된 5 내지 6원 환식기를 의미하고, 완전 불포화된 5 내지 6원환 복소환기로서는, 예를 들면 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기 또는 피라지닐기 등을 들 수 있으며, 부분 불포화된 5 내지 6원환 복소환기로서는, 예를 들면 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴기, 4,5-디히드로옥사졸릴기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐기, 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐기 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-티아지닐기 등을 들 수 있으며, 완전 포화된 5 내지 6원환 복소환기로서는, 예를 들면 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 1,3-디옥솔라닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,3-디옥사닐기 또는 1,4-디옥사닐기 등을 들 수 있다. 각 치환기가 나타내는 「5 내지 6원환 복소환기」로서는, 바람직하게는 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 모르폴리닐기이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기 또는 모르폴리닐기이고, 특히 바람직하게는 피라졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기 또는 모르폴리닐기이다.
또한, 5 내지 6원환 복소환기는 환상의 탄소 원자가 C1-C6 알킬기 또는 페닐기로 치환될 수도 있고, 부분 불포화 또는 완전 포화된 5 내지 6원 환식기에 있어 서는 환상의 탄소 원자가 옥소기로 치환되어 있을 수도 있다. 그와 같은 기로서는, 예를 들면 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기 등을 들 수 있다.
Z가 나타내는 「5 내지 6원환 복소 방향환기」는 상기 「완전 불포화된 5 내지 6원환 복소환기」와 동일한 의의를 나타내고, 예를 들면, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기 또는 피라지닐기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 티에닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미디닐기이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기 또는 피리딜기이고, 특히 바람직하게는 피리딜기이다.
각 치환기가 나타내는 「할로게노기」나, 각 치환기에서의 「할로게노」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「할로게노기」를 의미하며, 그와 같은 「할로게노기」로서는, 예를 들면 플루오로기, 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로기, 클로로기 또는 브로모기이다.
Y가 나타내는, 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기로 치환하는, 하기 화학식 (II):
Figure pct00003
에 있어서, n은 1 내지 4의 정수를 나타내고, 특히 바람직하게는 1 내지 2이다.
R1이 나타내는 기 -O(CH2CH2O)mR6에 있어서, m은 1 내지 4의 정수를 나타내고, 특히 바람직하게는 3 내지 4이다.
Y가 나타내는, 할로게노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 2환식 복소 방향환기, 기 -Q1-Q2(식 중, Q1은 아릴렌기 또는 5 내지 6원환 헤테로아릴렌기를 나타내고, Q2는 할로게노기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로게노 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기를 나타냄), 및 C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 및 C2-C6 알케닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기, 및 Z가 나타내는, 할로게노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로게노 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소 방향환기에서의 치환기의 수는, 바람직하게는 비치환이거나 치환기수가 1 내지 3이고, 특히 바람직하게는 비치환이거나 치환기수가 1 내지 2이다.
R1로서는, 바람직하게는 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C7-C18 아르알킬기; 할로게노 C1-C4 알킬기; 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기 및 5 내지 6원환 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C12 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 또한 R7과 R8은 일체로 되어 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 4 내지 6원환을 형성할 수도 있음)이고, 더욱 바람직하게는 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C8-C18 아르알킬기; 플루오로 C1-C4 알킬기; 플루오로기, 메틸기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; 시클로프로필기, 아세톡시기, 피발로일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐옥시기, 모르폴리닐기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기 및 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C11 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄)이고, 보다 더 바람직하게는 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기, 운데실옥시기, 도데실옥시기, 트리데실옥시기, 테트라데실옥시기, 펜타데실옥시기, 세틸옥시기, 헵타데실옥시기, 옥타데실옥시기, 노나데실옥시기, 에이코실옥시기, 헨에이코실옥시기, 도코실옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 7-페닐헵틸옥시기, 8-페닐옥틸옥시기, 9-페닐노닐옥시기, 10-페닐데실옥시기, 11-페닐운데실옥시기, 12-페닐도데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 시클로헥실옥시기, 아세톡시메톡시기, 피발로일옥시메톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 2-(디에틸아미노)-2-옥소에톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (모르폴린-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 운데실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노기이고, 특히 바람직하게는 운데실옥시기, 도코실옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 10-페닐데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸기, 피발로일옥시메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 운데실아미노기 또는 디메틸아미노기이다.
R2로서는, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R3으로서는, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
Y로서는, 바람직하게는 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 할로게노기, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 하기 화학식 (II)
Figure pct00004
(R4가 C1-C10 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고, n이 1 내지 2의 정수를 나타냄)로 치환된 페닐기, 또는 C3-C6 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C4-C6 알케닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 티에닐기이고, 더욱 바람직하게는 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 및 tert-부틸티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(식 중, Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 및 디클로로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 1-메틸시클로프로필기, 1-에틸시클로프로필기, 1-이소프로필시클로프로필기, 1-부틸시클로프로필기, 1-헥실시클로프로필기, 1-메톡시시클로프로필기 및 1-에틸시클로부틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 페닐기, 또는 tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기 및 1-메틸-1-펜테닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기이고, 보다 더 바람직하게는 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4'-클로로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-클로로티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기, 4-(피리딘-2-일)페닐기, 4-(피리다진-4-일)페닐기, 4-(피리미딘-2-일)페닐기, 4-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-헥실시클로프로필)페닐기, 4-(1-메톡시시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기, 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기 또는 4-(1-메틸-1-펜테닐)페닐기이고, 특히 바람직하게는 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기 또는 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기이다.
Z로서는, 바람직하게는 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미디닐기이고, 더욱 바람직하게는 플루오로기, 클로로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기 또는 피리딜기이고, 보다 더 바람직하게는 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-메틸페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-에틸-3-플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-플루오로-4-메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시-3-플루오로페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-클로로피리딘-2-일기, 5-메톡시피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기이고, 특히 바람직하게는 페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기이다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 광학 이성체, 기하 이성체 또는 회전 이성체가 존재하는 경우, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함되며, 또한 프로톤 호변이성이 존재하는 경우에는 이들 호변이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 산으로 처리함으로써 용이하게 약리상 허용되는 산부가염으로 변환된다. 그와 같은 염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루탐산염 또는 아스파라긴산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 이들도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 치환 카르보닐 화합물의 활성체란, 화학식 (I)에 있어서, R1이 히드록시기인 화합물이고, 화학적인 가수분해 반응 등, 또는 온혈 동물의 생체 내에서 가수분해 효소 등에 의한 대사에 의해 본 발명의 치환 카르보닐 화합물로부터 생성될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하게는
(1) R1이 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C7-C18 아르알킬기; 할로게노 C1-C4 알킬기; 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기 및 5 내지 6원환 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C12 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 또한 R7과 R8은 일체로 되어 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 4 내지 6원환을 형성할 수도 있음)인 화합물,
(2) R1이 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C8-C18 아르알킬기; 플루오로 C1-C4 알킬기; 플루오로기, 메틸기, 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; 시클로프로필기, 아세톡시기, 피발로일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐옥시기, 모르폴리닐기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기 및 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C11 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄)인 화합물
(3) R1이 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기, 운데실옥시기, 도데실옥시기, 트리데실옥시기, 테트라데실옥시기, 펜타데실옥시기, 세틸옥시기, 헵타데실옥시기, 옥타데실옥시기, 노나데실옥시기, 에이코실옥시기, 헨에이코실옥시기, 도코실옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 7-페닐헵틸옥시기, 8-페닐옥틸옥시기, 9-페닐노닐옥시기, 10-페닐데실옥시기, 11-페닐운데실옥시기, 12-페닐도데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 시클로헥실옥시기, 아세톡시메톡시기, 피발로일옥시메톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 2-(디에틸아미노)-2-옥소에톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (모르폴린-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 운데실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노기인 화합물,
(4) R1이 운데실옥시기, 도코실옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 10-페닐데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 피발로일옥시메톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 운데실아미노기 또는 디메틸아미노기인 화합물,
(5) R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인 화합물,
(6) R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기인 화합물,
(7) R2 및 R3이 모두 수소 원자인 화합물,
(8) Y가 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 할로게노기, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 하기 화학식 (II)
Figure pct00005
(R4가 C1-C10 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고, n이 1 내지 2의 정수를 나타냄)로 치환된 페닐기, 또는 C3-C6 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C4-C6 알케닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 티에닐기인 화합물,
(9) Y가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 및 tert-부틸티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(식 중, Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 및 디클로로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 1-메틸시클로프로필기, 1-에틸시클로프로필기, 1-이소프로필시클로프로필기, 1-부틸시클로프로필기, 1-헥실시클로프로필기, 1-메톡시시클로프로필기 및 1-에틸시클로부틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 페닐기, 또는 tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기 및 1-메틸-1-펜테닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기인 화합물,
(10) Y가 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4'-클로로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-클로로티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기, 4-(피리딘-2-일)페닐기, 4-(피리다진-4-일)페닐기, 4-(피리미딘-2-일)페닐기, 4-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-헥실시클로프로필)페닐기, 4-(1-메톡시시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기, 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기 또는 4-(1-메틸-1-펜테닐)페닐기인 화합물,
(11) Y가 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기 또는 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기인 화합물,
(12) Z가 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미디닐기인 화합물,
(13) Z가 플루오로기, 클로로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기 또는 피리딜기인 화합물,
(14) Z가 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-메틸페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-에틸-3-플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-플루오로-4-메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시-3-플루오로페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-클로로피리딘-2-일기, 5-메톡시피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기인 화합물,
(15) Z가 페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기인 화합물이다.
또한, 상기 (1)-(4), (5)-(7), (8)-(11), (12)-(15)의 군에 있어서는 번호가 커짐에 따라 보다 바람직한 화합물을 나타내고, R1을 군 (1)-(4)로부터, R2 및 R3을 군 (5)-(7)로부터, Y를 군 (8)-(11)로부터, Z를 군 (11)-(15)로부터 임의로 선택하고, 또한 이들을 임의로 조합하여 얻어진 화합물도 바람직한 화합물이다.
그와 같은 화합물은
(15) R1이 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C7-C18 아르알킬기; 할로게노 C1-C4 알킬기; 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기 및 5 내지 6원환 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C12 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 또한 R7과 R8은 일체로 되어 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 4 내지 6원환을 형성할 수도 있음)이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,
Y가 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 할로게노기, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 하기 화학식 (II)
Figure pct00006
(R4가 C1-C10 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고, n이 1 내지 2의 정수를 나타냄)로 치환된 페닐기, 또는 C3-C6 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C4-C6 알케닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 티에닐기이고,
Z가 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미디닐기인 화합물.
(16) R1이 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C8-C18 아르알킬기; 플루오로 C1-C4 알킬기; 플루오로기, 메틸기, 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; 시클로프로필기, 아세톡시기, 피발로일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐옥시기, 모르폴리닐기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기 및 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C11 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄)이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,
Y가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 및 tert-부틸티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(식 중, Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 및 디클로로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 1-메틸시클로프로필기, 1-에틸시클로프로필기, 1-이소프로필시클로프로필기, 1-부틸시클로프로필기, 1-헥실시클로프로필기, 1-메톡시시클로프로필기 및 1-에틸시클로부틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 페닐기, 또는 tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기 및 1-메틸-1-펜테닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기이고,
Z가 플루오로기, 클로로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기 또는 피리딜기인 화합물,
(17) R1이 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기, 운데실옥시기, 도데실옥시기, 트리데실옥시기, 테트라데실옥시기, 펜타데실옥시기, 세틸옥시기, 헵타데실옥시기, 옥타데실옥시기, 노나데실옥시기, 에이코실옥시기, 헨에이코실옥시기, 도코실옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 7-페닐헵틸옥시기, 8-페닐옥틸옥시기, 9-페닐노닐옥시기, 10-페닐데실옥시기, 11-페닐운데실옥시기, 12-페닐도데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 시클로헥실옥시기, 아세톡시메톡시기, 피발로일옥시메톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 2-(디에틸아미노)-2-옥소에톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (모르폴린-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 운데실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노기이고,
R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
Y가 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4'-클로로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-클로로티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기, 4-(피리딘-2-일)페닐기, 4-(피리다진-4-일)페닐기, 4-(피리미딘-2-일)페닐기, 4-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-헥실시클로프로필)페닐기, 4-(1-메톡시시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기, 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기 또는 4-(1-메틸-1-펜테닐)페닐기이고,
Z가 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-메틸페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-에틸-3-플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-플루오로-4-메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시-3-플루오로페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-클로로피리딘-2-일기, 5-메톡시피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기인 화합물,
(18) R1이 운데실옥시기, 도코실옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 10-페닐데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 피발로일옥시메톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 운데실아미노기 또는 디메틸아미노기이고,
R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
Y가 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기 또는 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기이고,
Z가 페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기인 화합물이다.
(19) 치환 카르보닐 화합물로서, 바람직하게는
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(5-페닐펜틸),
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(10-페닐데실),
2-(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)-N-운데실아세트아미드,
N,N-디메틸-2-(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트아미드,
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에틸),
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산{2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에틸},
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸],
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 피발로일옥시메틸,
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸],
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산[2-(모르폴린-4-일)에틸],
(6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(2,2,2-트리플루오로에틸),
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산도코실, 또는
(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산운데실인 치환 카르보닐 화합물 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은
(20) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및
(21) 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 (20)에 기재된 의약 조성물도 제공한다.
본 발명의 화합물의 대표적인 제조 방법을 이하에 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물의 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예에서 상세히 설명한다.
Figure pct00007
〔식 중, R1, R2, R3, Y 및 Z는 상기와 동일 의의를 나타내고, X는 히드록시기, 클로로기, 브로모기, 요오도기, 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, But는 tert-부틸기를 나타냄〕
합성 경로 1 내지 3: 화합물 A와 화합물 B, 또는 화합물 C와 화합물 D, 또는 화합물 E와 화합물 F를 유기 용매 중에 축합제 또는 염기 존재 하에서 각각 반응시킴으로써, 본 발명 화합물의 전구체인 화합물 (I')를 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물 (I)은 전구체 화합물 (I')로부터 직접 유도화할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)은 전구체 화합물 (I')의 Boc기 및 But기를 산 처리에 의한 탈보호에 의해 얻어지는 활성체 (Ia)로부터 유도화할 수도 있다.
치환기 Y 및/또는 치환기 Z 상의 치환기는 당초부터 원하는 치환기를 도입해 둘 수도 있고, 또한 상기 방법에 의해 기본 골격을 제조한 후에, 산화, 환원, 알킬화, 에스테르화, 아미드화, 탈수 반응, 탈보호 반응, 아세틸화, 가수분해, 커플링 반응, 환화 반응 및/또는 이들의 반응을 조합한 범용되는 합성 방법을 사용하여, 기본 골격에 원하는 치환기를 도입할 수도 있다.
본 발명 화합물의 합성 중간체의 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예에서 상술한다.
각 반응에서 생성된 목적 화합물은 통상법에 따라 반응 혼합물로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 혼화되지 않는 아세트산에틸 등의 유기 용매를 가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등의 건조제로 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요하면, 통상법, 예를 들면 재결정; 재침전; 또는 통상적으로 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법(예를 들면, 실리카겔, 알루미나 등의 담체를 사용한 흡착 컬럼 크로마토그래피법; 이온 교환 크로마토그래피법; 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔에 의한 순상?역상 컬럼 크로마토그래피법(적합하게는 고속 액체 크로마토그래피)임)을 적절히 조합, 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 필요에 따라 통상법에 따라 약리상 허용되는 염으로 변환할 수 있지만, 반응 혼합물로부터 직접 염으로서 분리할 수도 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 의약으로서 사용하는 경우에는 그 자체(원료 분말인 채)로 투여할 수 있고, 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 제조되는, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌제, 연고제, 로션, 흡입제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구(정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 경피 투여, 경기도 투여, 피내 투여 또는 피하 투여 등)으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제 또는 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들면 유기계 부형제 또는 무기계 부형제를 들 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들면 유당, 자당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 또는 덱스트린 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 풀루란 등을 들 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들면 경질 무수 규산; 또는 황산칼슘 등의 황산염 등을 들 수 있다.
활택제는, 예를 들면 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 탈크; 콜로이드 실리카; 비드 왁스 또는 경랍 등의 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨 등의 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D,L-류신; 라우릴황산나트륨; 무수 규산 또는 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기 부형제에서의 전분 유도체 등을 들 수 있다.
결합제는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 또는 상기 부형제로 나타내어진 화합물 등을 들 수 있다.
붕괴제는, 예를 들면 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 셀룰로오스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸스타치 또는 카르복시메틸스타치나트륨 등의 화학 수식된 전분 또는 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다.
유화제는, 예를 들면 벤토나이트 또는 비검 등의 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨 등의 음이온 계면 활성제; 염화벤즈알코늄 등의 양이온 계면 활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 또는 자당지방산 에스테르 등의 비이온 계면 활성제 등을 들 수 있다.
안정제는, 예를 들면 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등의 파라히드록시벤조산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤즈알코늄; 페놀 또는 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수 아세트산; 또는 소르브산을 들 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들면 사카린나트륨 또는 아스파르테임 등의 감미료; 시트르산, 말산 또는 타르타르산 등의 산미료; 또는 멘톨, 레몬 농축액 또는 오렌지 농축액 등의 향료 등을 들 수 있다.
희석제는 통상적으로 희석제로서 사용되는 화합물이며, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 자당, 황산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등의 조건에 따라 변화할 수 있지만, 경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.001 mg/Kg(바람직하게는 0.01 mg/Kg), 상한 20 mg/Kg(바람직하게는 10 mg/Kg)을, 비경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.0001 mg/Kg(바람직하게는 0.0005 mg/Kg), 상한 10 mg/Kg(바람직하게는 5 mg/Kg)을, 성인에 대하여 1일당 1 내지 6회, 증상에 따라 투여할 수 있다.
<실시예>
이하에 실시예, 참고예, 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서의 Rf값은 박층 크로마토그래피(머크사 제조, TLC 플레이트 실리카겔 60F254(상품명))를 이용하여 측정한 값이고, 괄호 안의 기재는 전개 용매(용량비)를 나타낸다.
[실시예 1]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노)아세트산(5- 페닐펜틸 )
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 174 mg(0.351 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1.1 ml 용액에, 탄산칼륨 97 mg(0.70 mmol) 및 메탄술폰산(5-페닐펜틸)(US6297257호 공보 참조) 110 mg(0.454 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 0.2 ml 용액을 가하고, 45℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 170 mg을 백색 유상물로서 얻었다(수율 75％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 642(M++1).
Figure pct00008
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
[실시예 2]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노)아세트산(10- 페닐데실 ) 염산염
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 120 mg(0.242 mmol)에, 10-페닐-1-데칸올 1.13 g(4.82 mmol) 및 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 3 ml(12 mmol)을 가하고, 실온에서 17시간, 40℃에서 8시간, 추가로 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르 2 ml에 용해시키고, 포화된 염화수소/디에틸에테르 용액 1 ml를 가하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 120 mg을 백색 고체로서 얻었다(이염산염으로서 수율 63％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 712(M++1).
Figure pct00009
[실시예 3]
2-(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 )-N- 운데실아세트아미드
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 150 mg(0.303 mmol)의 염화메틸렌 1.5 ml 용액에, 운데칸-1-아민 68 μl(0.32 mmol)을 가하고, 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 61 mg(0.32 mmol) 및 트리에틸아민 44 μl(0.32 mmol)의 염화메틸렌 1.5 ml 용액을 3분간 적하하고, 추가로 O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 24 mg(0.063 mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:0→7:13(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 161 mg을 오렌지색 유상물로서 얻었다(수율 82％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 649(M++1).
Figure pct00010
Rf값: 0.36(아세트산에틸:메탄올=50:1).
[실시예 4]
N,N-디메틸-2-(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 ) 아세트아미드
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 150 mg(0.303 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1.5 ml 용액에, 2.0M의 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액 0.16 ml(0.32 mmol), O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염122 mg(0.32 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 44 mg(0.33 mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 96 mg을 담황색 포상물(泡狀物)로서 얻었다(수율 61％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 523(M++1).
Figure pct00011
Rf값: 0.25(아세트산에틸:메탄올=50:1).
[실시예 5]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 )아세트산(2-{2-[2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ] 에톡시 }에틸)
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 200 mg(0.404 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 용액에, 탄산칼륨 89 mg(0.64 mmol) 및 메탄술폰산(2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에틸)(US2008/207505호 공보 참조) 194 mg(0.609 mmol)을 가하고, 50℃에서 7.5시간, 이어서 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1→1:50(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 287 mg을 무색 유상물로서 얻었다(수율 99％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 718(M++1).
Figure pct00012
Rf값: 0.59(아세트산에틸:메탄올=50:1).
[실시예 6]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노)아세트산{2-[2-(2- 히드록시에톡시 ) 에톡시 ]에틸}
실시예 5에서 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에틸) 189 mg(0.263 mmol)에, 트리플루오로아세트산 5.3 ml를 가하고, 60℃에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 10 ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴 5 ml 및 물 1 ml를 가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 3 ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=1:0→10:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 148 mg을 무색 유상물로서 얻었다(수율 90％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 628(M++1).
Figure pct00013
Rf값: 0.18(아세트산에틸:메탄올=50:1).
[실시예 7]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노)아세트산[(5- 메틸 -2-옥소-1,3- 디옥솔렌 -4-일) 메틸 ]
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 198 mg(0.400 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1.2 ml 용액에, 탄산칼륨 71 mg(0.51 mmol) 및 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온 89 mg(0.60 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 0.2 ml 용액을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 203 mg을 미황갈색 포상물로서 얻었다(수율 84％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 608(M++1).
Figure pct00014
Rf값: 0.67(아세트산에틸:메탄올=50:1).
[실시예 8]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노)아세트산 피발로일옥시메틸
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 174 mg(0.351 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1.2 ml 용액에, 탄산칼륨 62 mg(0.45 mmol) 및 피발로일산클로로메틸 79 mg(0.52 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 0.2 ml 용액을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 141 mg을 백색 포상물로서 얻었다(수율 66％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 610(M++1).
Figure pct00015
Rf값: 0.22(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
[실시예 9]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노)아세트산[2-(디메틸아미노)-2- 옥소에틸 ]
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 174 mg(0.351 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 용액에, 탄산칼륨 97 mg(0.70 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 47 μl(0.46 mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=9:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 203 mg을 백색 포상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 581(M++1).
Figure pct00016
Rf값: 0.20(아세트산에틸:메탄올=50:1).
[실시예 10]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노)아세트산[2-(모르폴린-4-일)에틸]
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 174 mg(0.351 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1.3 ml 용액에, 탄산칼륨 138 mg(1.00 mmol) 및 메탄술폰산[2-(모르폴린-4-일)에틸](The Journal of Medicinal Chemistry, 51, 1904(2008) 참조) 210 mg(1.00 mmol)을 가하고, 45℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=15:1→10:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 36 mg을 미황색 포상물로서 얻었다(수율 17％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 609(M++1).
Figure pct00017
[실시예 11]
(6-{[4-( 피라졸 -1-일)벤질](피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 )아세트산(2,2,2- 트리플루오로에틸 )
참고예 4-(c)에서 얻어진 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 144 mg(0.300 mmol)의 2,2,2-트리플루오로에탄올 1.0 ml 용액에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 1.25 ml(5.0 mmol)을 가하고, 60℃에서 24시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:2→1:3(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 45 mg을 백색 포상물로서 얻었다(수율 27％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 561(M++1).
Figure pct00018
Rf값: 0.10(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
[실시예 12]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 ) 아세트산도코실
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 174 mg(0.351 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1.3 ml 용액에, 탄산칼륨 73 mg(0.53 mmol) 및 메탄술폰산도코실(Journal of Medicinal Chemistry, 50, 1645(2007) 참조) 178 mg(0.440 mmol)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 141 mg을 백색 포상물로서 얻었다(수율 50％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 804(M++1).
Figure pct00019
Rf값: 0.47(n-헥산:아세트산에틸=1:1).
[실시예 13]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미 노) 아세트산운데실 염산염
참고예 3-(b)와 동일한 방법으로 얻어진 (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 110 mg(0.222 mmol)에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 0.83 ml(3.3 mmol) 및 1-운데칸올 0.83 ml(4.0 mmol)를 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:1→1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르 5 ml에 용해시키고, 포화된 염화수소/디에틸에테르 용액 0.5 ml를 가하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 118 mg을 백색 고체로서 얻었다(이염산염으로서 수율 74％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 650(M++1).
Figure pct00020
실시예에 이용한 화합물은 이하와 같이 하여 합성하였다.
[참고예 1]
[(6- 아미노메틸피리딘 -2-일) tert - 부톡시카르보닐아미노 ]아세트산 tert -부틸
1-(a) [ tert -부톡시카르보닐(6- 에톡시카르보닐피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert-부틸
수소화나트륨(광물유 55％ 분산물) 15.7 g(0.360 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 362 ml 용액에, 6-tert-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-카르복실산에틸(WO2006/074884호 공보 참조) 81.2 g(0.305 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 300 ml 용액을, 아르곤 분위기 중에 빙냉 하에서 20분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 브로모아세트산 tert-부틸 54.0 ml(0.366 mol)을, 빙냉 하에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 염화암모늄 1.77 g(33.0 mmol)을 물 300 ml에 용해시킨 수용액을 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=9:1→4:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 108 g을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 93％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 381(M++1).
Figure pct00021
1-(b) [ tert -부톡시카르보닐(6- 히드록시메틸피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert-부틸
참고예 1-(a)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-에톡시카르보닐피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 98.8 g(0.260 mol)의 에탄올 195 ml 용액에, 염화칼슘 34.6 g(0.312 mol)의 에탄올 195 ml 용액을, 빙냉 하에서 20분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 3M의 수소화붕소나트륨/테트라에틸렌글리콜디메틸에테르 용액 105 ml(0.315 mol)을, 35℃ 이하에서 20분간에 걸쳐 적하하고, 추가로 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 아세트산 17.8 ml의 물 195 ml 수용액에 빙냉 하에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 물 315 ml를 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1→3:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 81.1 g을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 92％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 339(M++1).
Figure pct00022
1-(c) [ tert -부톡시카르보닐(6- 포르밀피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert -부틸
데스-마틴(Dess-Martin) 시약 12.9 g(30.4 mmol)의 염화메틸렌 130 ml 용액에, 참고예 1-(b)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-히드록시메틸피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 10.0 g(29.6 mmol)의 염화메틸렌 50 ml 용액을, 아르곤 분위기 중, 빙냉 하에서 20분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 0.1％ 티오황산나트륨 수용액 305 ml를 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 0.5 규정의 수산화나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 9.61 g을 미황색 유상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
질량 스펙트럼(EI, m/z): 336(M+).
Figure pct00023
1-(d) [ tert -부톡시카르보닐(6- 히드록시이미노메틸피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert -부틸
참고예 1-(c)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-포르밀피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 2.88 g(8.56 mmol)의 메탄올 29 ml 용액에, 염화히드록실암모늄 0.650 g(9.35 mmol) 및 피리딘 3.5 ml(43 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.76 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 92％).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 351(M+).
Figure pct00024
1-(e) [(6- 아미노메틸피리딘 -2-일) tert - 부톡시카르보닐아미노 ]아세트산 tert-부틸
참고예 1-(d)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-히드록시이미노메틸피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 2.75 g(7.83 mmol)의 에탄올 49 ml 용액에, 10％ 팔라듐-활성 탄소(50％ 함수) 0.98 g을 가하고, 1기압 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.48 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 94％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 338(M++1).
Figure pct00025
[참고예 2]
N-[4-(티아졸-2-일)벤질]피리딘-2- 일술폰아미드
2-(a) 4-(티아졸-2-일)벤질알코올
4-(티아졸-2-일)벤즈알데히드(일본 특허 공표 제2001-519414호 공보 참조) 1.57 g(8.30 mmol)의 에탄올 20 ml 및 테트라히드로푸란 0.46 ml의 혼합 용액에, 수소화붕소나트륨 157 mg(4.15 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 분액 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.49 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 94％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 192(M++1).
Figure pct00026
2-(b) 4-(티아졸-2-일)벤질 브로마이드
2-(a)에서 얻어진 4-(티아졸-2-일)벤질알코올 1.31 g(6.85 mmol)의 테트라히드로푸란 55.8 ml 용액에, 트리페닐포스핀 1.80 g(8.90 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 1.59 g(8.93 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 분액 후의 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.26 g을 미황색 고체로서 얻었다(수율 72％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 254(M++1).
Figure pct00027
2-(c) 2-{4-[비스( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노메틸 ] 페닐 }티아졸
참고예 2-(b)에서 얻어진 4-(티아졸-2-일)벤질 브로마이드 1.25 g(4.92 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 16 ml 용액에, 이미노디카르복실산 디-tert-부틸 1.28 g(5.89 mmol), 탄산칼륨 1.35 g(9.76 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 분액 후의 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.05 g을 무색 유상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
Figure pct00028
2-(d) 4-(티아졸-2-일)벤질아민 염산염
참고예 2-(c)에서 얻어진 2-{4-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]페닐}티아졸 1.91 g(4.89 mmol)의 염화메틸렌 2 ml 용액에, 4N 염화수소의 1,4-디옥산 용액 20 ml(80 mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물을 포함하는 조체 1.37 g을 백색 고체로서 거의 정량적으로 얻었다.
Figure pct00029
2-(e) N-[4-(티아졸-2-일)벤질]피리딘-2- 일술폰아미드
참고예 2-(d)에서 얻어진 4-(티아졸-2-일)벤질아민 염산염 0.30 g(1.1 mmol)의 염화메틸렌 4.3 ml 용액에, 트리에틸아민 0.87 ml(6.2 mmol), 2-피리딜술포닐클로라이드(The Journal of Organic Chemistry, 54, 389(1989) 참조) 0.22 g(1.2 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:4(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 284 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 75％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 332(M++1).
Figure pct00030
[참고예 3]
(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 )아세트산
3-(a) [ tert -부톡시카르보닐(6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert -부틸
참고예 2-(e)에서 얻어진 N-[4-(티아졸-2-일)벤질]피리딘-2-일술폰아미드 275 mg(0.830 mmol)의 테트라히드로푸란 6.8 ml 용액에, 참고예 1-(b)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-히드록시메틸피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 279 mg(0.824 mmol), 트리-n-부틸포스핀 308 μl(1.25 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 216 mg(1.25 mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 확판하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 496 mg을 백색 포상물로서 얻었다(수율 92％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 652(M++1).
Figure pct00031
3-(b) (6-{(피리딘-2- 일술포닐 )[4-(티아졸-2-일)벤질] 아미노메틸 }피리딘-2-일아미노)아세트산
참고예 3-(a)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸에스테르 490 mg(0.752 mmol)의 염화메틸렌 4.5 ml 용액에, 4N 염화수소의 1,4-디옥산 용액 3.7 ml를 가하고, 실온에서 50시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란 10 ml, 물 20 ml 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 12.0으로 조정한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 여액에 1N 염산을 가하여 pH 4.5로 조정하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 물로 세정하고, 50℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 147 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 39％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 496(M++1).
Figure pct00032
Rf값: 0.53(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[참고예 4]
(6-{[4-( 피라졸 -1-일)벤질](피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 )아세트산
4-(a) ( tert -부톡시카르보닐{6-[(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert -부틸
3-피리딜술포닐클로라이드 640 mg(3.60 mmol)의 염화메틸렌 14 ml 용액에, 참고예 1-(e)와 동일한 방법으로 얻어진 [(6-아미노메틸피리딘-2-일) tert-부톡시카르보닐아미노]아세트산 tert-부틸 1.20 g(3.56 mmol) 및 트리에틸아민 2.24 ml(16.2 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1→1:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.45 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 85％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 479(M++1).
Figure pct00033
4-(b) [ tert -부톡시카르보닐(6-{(피리딘-3- 일술포닐 )[4-( 피라졸 -1-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert -부틸
참고예 4-(a)와 동일한 방법으로 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 5.26 g(11.0 mmol)의 테트라히드로푸란 65 ml 용액에, 4-(피라졸-1-일)벤질알코올(European Journal of Medicinal Chemistry, 219, 27(1992) 참조) 2.00 g(11.5 mmol), 트리-n-부틸포스핀 4.0 ml(16 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 2.84 g(16.5 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 6.57 g을 백색 포상물로서 얻었다(수율 94％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 635(M++1).
Figure pct00034
4-(c) (6-{[4-( 피라졸 -1-일)벤질](피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 }피리딘-2-일아미노)아세트산
참고예 4-(b)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-{(피리딘-3-일술포닐)[4-(피라졸-1-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 6.55 g(10.3 mmol)의 테트라히드로푸란 21.5 ml 용액에, 농염산 8.6 ml 및 물 21.5 ml를 가하고, 65℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하여 2 규정의 수산화나트륨 수용액으로 pH 4.5로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 혼합 용매(아세트산에틸:디이소프로필에테르=1/3(V/V))를 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 4.61 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 94％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 479(M++1).
Figure pct00035
Rf값: 0.51(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[시험예 1]
EP2 수용체 결합 작용의 측정
EP2 수용체 결합 작용의 측정은 아브라모비츠(Abramovitz) 등의 방법(Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285(2000))에 준하여 행하였다. 인간 EP2 수용체를 발현시킨 HEK293 세포의 막 분획(ES-562-M, 유로스크린(Euroscreen)사 제조) 10 μg을 현탁시킨 완충액(10 mM MES-KOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 화합물(본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중의 R1이 히드록시기인 화합물) 및 [3H]프로스타글란딘 E2(NET-428, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사 제조)(최종 농도 10 nM)를 가하고, 30℃에서 60분간 인큐베이트하였다. 셀 하베스터(M30R, 브란델(Brandel)사 제조)를 사용하여, 막 분획을 유리 섬유 여과지(GF/B, 와트만(Whatman)사 제조)에 회수하고, 완충액(10 mM MES-KOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2)으로 세정한 후에, 액체 신틸레이션 분석기(2000CA, 패커드(Packard)사 제조)로 방사 활성을 측정하였다. 수용체에 결합한 [3H]프로스타글란딘 E2의 50％를 치환하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC50값)를 EXSAS(버젼 7.1.6, 아암 시스텍스사 제조)를 이용하여 산출하고, 이하의 식으로부터 저해 상수(Ki값)를 구하였다.
Ki=IC50/(1+([3H]프로스타글란딘 E2 농도/Kd))
해리 상수(Kd값)는 스캐차드(Scatchard) 해석에 의해 산출하였다.
시험 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00036
본 시험에 있어서, 본 발명 화합물의 활성체는 우수한 EP2 수용체 결합 작용을 나타내었다.
[시험예 2]
EP2 아고니스트 활성의 측정
EP2 아고니스트 활성의 측정은 윌슨(Wilson) 등의 방법(European Journal of Pharmacology, 501, 49(2004))에 준하여 행하였다. 인간 EP2 수용체를 발현시킨 HEK293 세포(ES-562-C, 유로스크린사 제조)를 10％ FBS 함유의 MEM 배지에서 배양하고, 96 구멍 플레이트에 2×104개씩 파종하였다. 다음날, 3-이소부틸-1-메틸크산틴(최종 농도 500 μM)을 포함하는 무혈청 MEM 배지로 교환하여 30분간 배양한 후에, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 화합물(본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중의 R1이 히드록시기인 화합물)을 가하여 탄산 가스 인큐베이터 중에 정치하였다. 30분 후, 세포 내의 cAMP량을 cAMP Biotrak EIA System 키트(GE 헬스케어 바이오사이언스사 제조)로 측정하였다. 피검 화합물 농도와 cAMP량의 비선형 회귀에 의해, cAMP를 최대 증가량의 50％까지 상승시키는 데 필요한 피검 화합물의 농도(EC50값)를 EXSAS를 이용하여 산출하였다.
시험 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00037
본 시험에 있어서, 본 발명 화합물의 활성체는 우수한 EP2 아고니스트 활성을 나타내었다.
<산업상 이용 가능성>
본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 그의 활성체의 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 나타내고, 또한 조직 이행성, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA), 약효 발현의 신속함, 약효의 지속성, 용해성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서, 의약품 화합물로서 우수한 성질도 겸비하는 점에서, 의약으로서, 적합하게는 호흡기 질환(예를 들면, 천식, COPD, 기관지염, 폐기종, 폐섬유증, 급성 호흡 궁박 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐성 고혈압증 등)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용하고, 나아가 EP2 아고니스트 작용이 유용하다고 생각되는 질환(예를 들면, 골 질환, 위궤양, 고혈압, 녹내장 등)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서도 유용하다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00038

    [식 중,
    R1은 이하의 (a) 내지 (c) 중 어느 하나를 나타내고;
    (a) 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C7-C18 아르알킬기; 할로게노 C1-C6 알킬기; 할로게노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 및 C1-C5 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C8 시클로알킬기; C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알카노일옥시기, N,N-디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, (C1-C6 알콕시)카르보닐옥시기 및 5 내지 6원환 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타냄),
    (b) 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
    (c) 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C12 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, 또한 R7과 R8은 일체로 되어 할로게노기, 옥소기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 및 C1-C5 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음)를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    Y는 이하의 (d) 내지 (g) 중 어느 하나를 나타내고;
    (d) 할로게노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 2환식 복소 방향환기,
    (e) 기 -Q1-Q2(식 중, Q1은 아릴렌기 또는 5 내지 6원환 헤테로아릴렌기를 나타내고, Q2는 할로게노기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로게노 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기를 나타냄),
    (f) 하기 화학식 (II)로 표시되는 기로 치환된 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기, 또는
    Figure pct00039

    [식 중, R4는 C1-C12 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄]
    (g) C1-C8 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 및 C2-C6 알케닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5의 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소환기를 나타내고,
    Z는 할로게노기, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로게노 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴기 또는 5 내지 6원환 복소 방향환기를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C7-C18 아르알킬기; 할로게노 C1-C4 알킬기; 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기 및 5 내지 6원환 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C12 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 또한 R7과 R8은 일체로 되어 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 및 C1-C3 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 4 내지 6원환을 형성할 수도 있음)을 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 할로게노기, 히드록시기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 하기 화학식 (II)로 치환된 페닐기, 또는 C3-C6 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 및 C4-C6 알케닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 티에닐기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
    Figure pct00040

    (R4가 C1-C10 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내고, n이 1 내지 2의 정수를 나타냄)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 할로게노기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로게노 C1-C4 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미디닐기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C8-C18 아르알킬기; 플루오로 C1-C4 알킬기; 플루오로기, 메틸기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; 시클로프로필기, 아세톡시기, 피발로일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐옥시기, 모르폴리닐기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기 및 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C11 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄)를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기, 운데실옥시기, 도데실옥시기, 트리데실옥시기, 테트라데실옥시기, 펜타데실옥시기, 세틸옥시기, 헵타데실옥시기, 옥타데실옥시기, 노나데실옥시기, 에이코실옥시기, 헨에이코실옥시기, 도코실옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 7-페닐헵틸옥시기, 8-페닐옥틸옥시기, 9-페닐노닐옥시기, 10-페닐데실옥시기, 11-페닐운데실옥시기, 12-페닐도데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 시클로헥실옥시기, 아세톡시메톡시기, 피발로일옥시메톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 2-(디에틸아미노)-2-옥소에톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (모르폴린-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 운데실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서, Y가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 및 tert-부틸티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(식 중, Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 및 디클로로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 1-메틸시클로프로필기, 1-에틸시클로프로필기, 1-이소프로필시클로프로필기, 1-부틸시클로프로필기, 1-헥실시클로프로필기, 1-메톡시시클로프로필기 및 1-에틸시클로부틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 페닐기, 또는 tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기 및 1-메틸-1-펜테닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  9. 제5항에 있어서, Z가 플루오로기, 클로로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기 또는 피리딜기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R1이 기 -OR5(식 중, R5는 C7-C22 알킬기; C8-C18 아르알킬기; 플루오로 C1-C4 알킬기; 플루오로기, 메틸기 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C3-C6 시클로알킬기; 시클로프로필기, 아세톡시기, 피발로일옥시기, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐옥시기, 모르폴리닐기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기 및 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄), 기 -O(CH2CH2O)mR6(식 중, R6은 수소 원자 또는 벤질기를 나타내고, m은 3 내지 4의 정수를 나타냄), 또는 기 -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C11 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타냄)이고,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,
    Y가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 및 tert-부틸티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기 또는 벤조티아졸릴기, 또는 기 -Q1-Q2(식 중, Q1이 페닐렌기, 티에닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 피리미디닐렌기를 나타내고, Q2가 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 및 디클로로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타냄), 또는 1-메틸시클로프로필기, 1-에틸시클로프로필기, 1-이소프로필시클로프로필기, 1-부틸시클로프로필기, 1-헥실시클로프로필기, 1-메톡시시클로프로필기 및 1-에틸시클로부틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환된 페닐기, 또는 tert-부틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기 및 1-메틸-1-펜테닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기이고,
    Z가 플루오로기, 클로로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, 페닐기, 티에닐기 또는 피리딜기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R1이 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기, 운데실옥시기, 도데실옥시기, 트리데실옥시기, 테트라데실옥시기, 펜타데실옥시기, 세틸옥시기, 헵타데실옥시기, 옥타데실옥시기, 노나데실옥시기, 에이코실옥시기, 헨에이코실옥시기, 도코실옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 7-페닐헵틸옥시기, 8-페닐옥틸옥시기, 9-페닐노닐옥시기, 10-페닐데실옥시기, 11-페닐운데실옥시기, 12-페닐도데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 시클로헥실옥시기, 아세톡시메톡시기, 피발로일옥시메톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 2-(디에틸아미노)-2-옥소에톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (모르폴린-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 운데실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노기이고,
    R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
    Y가 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4'-클로로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-클로로티아졸-2-일)페닐기, 4-(5-메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기, 4-(피리딘-2-일)페닐기, 4-(피리다진-4-일)페닐기, 4-(피리미딘-2-일)페닐기, 4-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-헥실시클로프로필)페닐기, 4-(1-메톡시시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기, 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기 또는 4-(1-메틸-1-펜테닐)페닐기이고,
    Z가 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 4-클로로-3-플루오로페닐기, 4-메틸페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-에틸-3-플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-플루오로-4-메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시-3-플루오로페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-클로로피리딘-2-일기, 5-메톡시피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R1이 운데실옥시기, 도코실옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 10-페닐데실옥시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시기, 피발로일옥시메톡시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, 2-(모르폴린-4-일)에톡시기, 2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에톡시기, 2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에톡시기, 운데실아미노기 또는 디메틸아미노기이고,
    R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
    Y가 벤조푸란-2-일기, 벤조[b]티오펜-2-일기, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일기, 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일기, 비페닐-4-일기, 4'-플루오로비페닐-4-일기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(티아졸-2-일)페닐기, 4-(티아졸-4-일)페닐기, 6-페닐피리다진-3-일기, 4-(1-메틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-이소프로필시클로프로필)페닐기, 4-(1-부틸시클로프로필)페닐기, 4-(1-에틸시클로부틸)페닐기, 4-(tert-부틸)페닐기, 4-네오펜틸페닐기, 4-(tert-펜틸)페닐기, 4-(1-에틸프로필)페닐기 또는 4-(1-에틸-1-메틸프로필)페닐기이고,
    Z가 페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-4-일기를 나타내는, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 치환 카르보닐 화합물이
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(5-페닐펜틸),
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(10-페닐데실),
    2-(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)-N-운데실아세트아미드,
    N,N-디메틸-2-(6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트아미드,
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(2-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}에틸),
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산{2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에틸},
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸],
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 피발로일옥시메틸,
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸],
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산[2-(모르폴린-4-일)에틸],
    (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산(2,2,2-트리플루오로에틸),
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 도코실, 또는
    (6-{(피리딘-2-일술포닐)[4-(티아졸-2-일)벤질]아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산 운데실인, 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 치환 카르보닐 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
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