NO310718B1 - Anvendelse av forbindelse som innholder en UV-kromofor ved fremstilling av et solfilterpreparat, forbindelser som inneholderen Michael-akseptor, spesielt maleimid- eller maleinsyrederivater,og deres anvendelse ved fremstilling av solfilterprep - Google Patents

Anvendelse av forbindelse som innholder en UV-kromofor ved fremstilling av et solfilterpreparat, forbindelser som inneholderen Michael-akseptor, spesielt maleimid- eller maleinsyrederivater,og deres anvendelse ved fremstilling av solfilterprep Download PDF

Info

Publication number
NO310718B1
NO310718B1 NO19964675A NO964675A NO310718B1 NO 310718 B1 NO310718 B1 NO 310718B1 NO 19964675 A NO19964675 A NO 19964675A NO 964675 A NO964675 A NO 964675A NO 310718 B1 NO310718 B1 NO 310718B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
maleimide
compound
hexyl
acid
ethenyl
Prior art date
Application number
NO19964675A
Other languages
English (en)
Other versions
NO964675D0 (no
NO964675L (no
Inventor
Bruce Everett Davison
Bryan Colin Nicholas Mor Jones
Charon Robin Ganellin
Paul Beaumont Bishop
David Jack
Original Assignee
Vernalis Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vernalis Ltd filed Critical Vernalis Ltd
Publication of NO964675D0 publication Critical patent/NO964675D0/no
Publication of NO964675L publication Critical patent/NO964675L/no
Publication of NO310718B1 publication Critical patent/NO310718B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/94—Involves covalent bonding to the substrate

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av forbindelser som omfatter en UV-kromofor ved fremstilling av solfilterpreparater, nye forbindelser som kan anvendes i solfilterpreparater, vannresistente og langvarige solfilterpreparater, fremgangsmåte for avskjerming av huden mot solen og anvendelse av forbindelsene ved forbedring av dermatologiske tilstander.
Pattedyrhud omfatter to hovedlag; det ytre cellelag kalles epidermis og det indre lag som hovedsakelig er ikke-cellulært, er kjent som dermis. Dermis inneholder struk-turproteiner slik som kollagen og elastin. Det ytre lag av epidermis er et ikke-levende keratinlag kjent som stratum corneum, og avledes fra keratinocytter som epidermis hovedsakelig er sammensatt av. De øvrige celletyper i epidermis er melano-cytter som syntetiserer melanin, og langerhansceller som pre-senterer antigener for det systemiske immunsystem.
Ultrafiolette stråler fra solen (UVR) varierer i bøl-gelengder fra ca 290 nm til 400 nm. Stråling på 280 til 320 nm er kjent som UVB, og stråling på 320 - 400 nm kalles UVA. Lys med bølgelengde 100 - 280 nm er kjent som UVC.
Sol-UVR er kjent for å ha forskjellige fotobiologiske effekter på huden og disse omfatter akutte effekter, slik som erytem (solforbrenning) og solbrenthet, såvel som langvarige effekter, slik som hudkreft og for tidlig aldring. De nøy-aktige mekanismene til sollysreaksjonene på huden er ikke fullstendig forstått, men det synes klart at den innledende hendelse sannsynligvis er en fotokjemisk reaksjon hvor en kromofor som er til stede i huden, modifiserer absorpsjon av UVR. Kjente kromoforer i huden omfatter urokansyre som er et deami-neringsprodukt av histidin, og som er til stede i store mengder i stratum corneum, nukleinsyrer, aromatiske aminosyrer og melaniner som er komplekse pigmenter produsert av melano-cyttene.
På grunn av de velkjente skadelige effektene av sollys på huden har solf iltre vært i bruk i mange år. Solf iltre klassifiseres etter sin solbeskyttelsesfaktor mot simulert solstråling, som defineres ved hjelp av den følgende ligning:
Inntil nylig har mesteparten av de skadelige effektene av sollys på huden samt solbrenthet blitt tilskrevet effekten av UVB, men det er nå en økende bevismengde som tyder på at UVA sannsynligvis har ansvaret for noe av aldrings- og de karsinogene effektene av sollys. Det er særlig blitt foreslått at UVA kunne være en årsak til ondartet melanom hos men-nesker (Setlow et al, Proe. Nati. Acad. Sei. 90, 6666-6670). Av denne grunn ble, inntil forholdsvis nylig, de fleste sol-filtrene utformet for å beskytte bare mot UVB og ga liten eller ingen beskyttelse mot UVA. Det kan klart være skadelig for bæreren av solfilteret ettersom beskyttelse mot erytem forårsaket av UVB oppmuntrer til mer langvarig eksponering for solen og følgelig mot UVA som bæreren av solfilteret ikke er beskyttet mot.Det er derfor bredt akseptert at det er ønskelig for solfilterpreparater å gi beskyttelse både mot UVA og UVB.
Det er to vanlige virkningsmåter for solfiltre. Den første av disse er å forhindre UVR fra å nå huden, noe som kan gjøres ved å tildekke huden med et pigment som vil spre UVR. Pigmenter som brukes i solfiltre, omfatter uorganiske stoffer, slik som titandioksid og sinkdioksid, og noen solfiltre omfatter også melanin. Den andre strategien for å tilveiebringe et solfilter, er å dekke huden med et stoff som har en kromofor som absorberer lys med en passende bølgelengde. Stoffer med egnede kromoforer omfatter antranilater, benzofenoner, kamfer-derivater, cinnamater, dibenzoyImetaner, p-aminobenzosyre (PABA) og dets derivater og salisylater. Bredspektrumsbeskyttelse mot UVR kan oppnås ved å kombinere UVA- og UVB-absorberende stoffer, slik som 2-etylheksyl-4'-metoksycinnamat (>.maks = 308 nm) og 4-t-butyl-4' -metoksydi-benzoylmetan (Amaks = 355 nm).
Det er imidlertid flere problemer med vanlige solfiltre og et av de mest alvorlige er at de generelt forblir på huden i bare et forholdsvis kort tidsrom. Dette kan være skadelig ettersom mange brukere ikke innser at deres solfilter vil beskytte dem i kanskje så lite som 30 til 60 minutter når sollyset er svært sterkt. Problemet er særlig akutt for svøm-mere og andre deltakere i vannsport, ettersom mange av de mest effektive solfiltre er svært oppløselige i vann, og ettersom vann er ineffektivt når det gjelder å filtrere ut UVR, kan brukeren være fullstendig ubeskyttet kort tid etter å ha kom-met ut i vannet. Vannresistente solfiltre er tilgjengelig, men vannresistensen oppstår ofte fra måten som forbindelsene er formulert på, selv om vannresistente solfiltre som omfatter en UV-absorberende komponent festet til en polymerisk ryggrad også er blitt foreslått. Selv med disse såkalte vannresistente solfiltre er det imidlertid fortsatt nødvendig for brukeren å påføre dem ofte på nytt og dette kan være ubekvemt i mange vannsportssituasj oner.
En fremgangsmåte for å tilveiebringe langvarig beskyttelse mot UVR har vært det såkalte "aktive solfilter"-pre-parat som omfatter lave konsentrasjoner av lyssensitivmidlet 5-metoksypsoralen (5-MOP) som er i stand til å indusere en gyllenbrun farge som gir utmerket og vedvarende lysbeskyttelse mot DNA-skade. Bruken av 5-MOP har imidlertid vist seg å være kontroversiell ettersom det lysbindes til DNA og er påvist å være et lysmutagen og et lyskarsinogen.
Det er således et behov for et solfilter som er i stand til å gi langvarig beskyttelse for brukeren selv i vann. Foreliggende oppfinnelse løser dette problemet ved å tilveiebringe fullstendig ny fremgangsmåte for fremstilling av solfiltre. Det er ment at solfilterforbindelsene ifølge oppfinnelsen i stedet for kun å danne et beskyttende lag på toppen av huden, vil være i stand til å reagere kjemisk med epidermis og således vil være mye mer holdbart enn kremene og lotion som utgjør teknikkens stand. De keratiniserte cellene i stratum corneum skilles hele tiden ut ved hjelp av prosessen med av-skalling, og stratum corneum fornyer seg selv omtrent hver fjerde dag, og et solfilter som er kjemisk festet til den vil derfor sannsynligvis vare i ca det tidsrommet.
JP-A-59-204171 beskriver maleimidderivater for anvendelse som reagenser for bestemmelse av SH-holdige forbindelser.
I EP-A-0407932 beskrives forbindelser for anvendelse som solfiltre, som er polymerer av metakrylater som bærer kromoforer, slik som hydroksylerte benzofenoner.
Ved første aspekt av foreliggende oppfinnelse er det derfor tilveiebrakt en anvendelse av en forbindelse som omfatter en UV-kromofor festet til en gruppe som er i stand til å bindes kovalent til pattedyrhud, ved fremstilling av et solfilter.
Selv om oppfinnernes intensjon er å utforme et solfilter som er festet kjemisk til huden, er det viktig at det ikke er tilstrekkelig absorbert til å reagere med de levende cellelagene i epidermis. Av denne grunn er det svært foretrukket at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er utformet til å reagere med keratinet som celler i stratum corneum hovedsakelig er sammensatt av. Det er også svært foretrukket at reaksjonen mellom solfilteret og keratinet bør være forholdsvis hurtig slik at penetrasjon av ikke omsatt forbindelse i huden er minimal.
Komponentene i keratin er proteiner som har et forholdsvis høyt innhold av cystein i forhold til andre aminosyrer. Selv om keratinet som er til stede i epidermis inneholder mindre mengder cystein enn keratinet i håret og neglene, er det fortsatt tilstrekkelig cysteinrester og derved tiolgrupper til at de kan brukes som et festepunkt for et UVR-absorberende stoff.
Tioler er i stand til å reagere med a, p-umettede karbonyl forbindelser eller lignende midler i konjugataddisjons-reaksjoner, og denne veien for festing til huden er blitt funnet å være særlig anvendbar.
En foretrukket utførelsesform er anvendelsen hvor gruppen som er i stand til å bindes kovalent til pattedyrhud, er en Michael-akseptor festet direkte eller indirekte til UV-kromoforen.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "festet direkte eller indirekte" at UV-kromoforen kan være enten direkte festet til Michael-akseptor en via en eller annen del i den kromofore enhet. Alternativt kan det være indirekte festing, hvorved kromoforen er festet til en linker, slik som en alkyl- eller alkenylkjede som igjen er bundet til Michael-akseptoren.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse henviser uttrykket "Michael-akseptor" til hvilken som helst a,p-umettet forbindelse som er i stand til å reagere med en nukleofil i en konjugatadtitlsjonsreaksjon, slik som den såkalte Michael-addisjon. Strengt tatt henviser uttrykket Michael-addisjon til en bestemt konjugataddisjonsreaksjon hvor et karbanion omsettes med en a,p-umettet forbindelse, mens foreliggende oppfinnelse primært vedrører den situasjon at nukleofilen er en tiolgruppe. De samme gruppene som ville gjennomgå Michael-reaksjonen, vil imidlertid også reagere med tioler og de er derfor blitt kalt "Michael-akseptorer" i foreliggende beskriv-else.
Eksempler på Michael-akseptorer er velkjent og enhver forbindelse av denne type er egnet for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse. Michael-akseptorer omfatter a,p-umettede estere, amider, karboksylsyrer, nitriler, aldehyder og keto-ner. Bestemte eksempler omfatter derivater av kinon:
malein- og akrylsyrer, og deres estere og andre derivater: og andre elektronfattige alkener, slik som akrylnitril: Det er blitt funnet at maleinsyre, maleaminsyre og maleimid og deres derivater er særlig egnet for anvendelse som Michael-akseptor ettersom de reagerer svakt, men likevel hurtig med tiolgrupper, og det således ikke ville være sannsynlig at de forårsaker ubehagelige bivirkninger når de påføres. Reaksjonen mellom et maleimidderivat og etylesteren av cystein kan vises ved hjelp av den følgende ligning
Andre Michael-akseptorer reagerer med tiolgruppen i cystein på en analog måte.
Michael-akseptorene som er spesifikt nevnt ovenfor, er velkjent for fagfolk innen teknikken og er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
En ytterligere fordel ved å feste kromoforgruppen til en Michael-akseptor, er at Michael-akseptorene er i stand til å bindes ikke bare til frie tiolgrupper på cysteinrester, men også til andre nukleofile enheter som sannsynligvis er til stede i huden. F eks kan de reagere med a-aminosyregrupper som er til stede i N-enden av proteiner og peptider, og på side-kjeden til aminosyren lysin, slik at det dannes kovalent bun-dne succinimidderivater. Det er også blitt foreslått at imida-zolgrupper i histidin vil reagere med maleimider. UV-kromoforen kan velges fra hvilken som helst av et antall velkjente kromoforer. Den vil selvsagt bli valgt slik at Amaks-verdien er innenfor enten UVA- eller UVB-bølgelengdeområdet, alt etter den type beskyttelse som er ønsket. Eksempler omfatter derivater av kanelsyre og benzyliden som er UVB-absorberingsmidler, og forskjellige substituerte benzofenon- og dibenzoylmetande-rivater som er UVA-absorberingsmidler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ved et andre aspekt nye forbindelser med den generelle formel I:"
hvor X er en Michael-akseptor,
R er Ci-Cg alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8
alkynyl-YZ,
Y er 0, NR<4>, S(0)n eller C=0, og n er et helt tall fra
0 til 2,
hvor
R<4> er H, C^-Cg alkyl eller C2-C8 alkenyl, og
Z er en kromoforgruppe,
med de følgende forbehold:
at når X er
så er Z ikke eller at forbindelsen ikke er
hvor n er 2 og R er metoksy, eller n er 6 og R er metoksy, etoksy, pentoksy eller heksyloksy,
eller at forbindelsen ikke er
N-fenacylmaleinmonoamid, l-p-aminofenoksy-5-maleimidopentan, 2-hydroksy-4- (betahydroksyetoksy)benzofenonmaleaminsyre, 2-hydroksy-4- (beta-hydroksyetoksy )benzof enonmaleaminsyreester, 2- ( f enoksymetyl) -1,4-benzokinon, 2-hydroksy-4- (2-metakryloyl-oksyetoksy )benzofenon, 4- (metakryloyloksy)heksyloksybifenyl ),N-fenyletanolaminmetakrylat, N-( 2-metylfenyl )etanolaminmeta-krylat, 4-(akryloksyheksyloksy)kanelsyre eller N[6-(4-(2-hy-droksy)-benzoylfenoksy)-propyl]maleimid.
Fortrinnsvis er X en av de følgende grupper:
hvor
R<*> er H, C^-Ce alkyl eller C2-C8 alkenyl, og Z er fortrinnsvis en kromoforgruppe:
hvor R<1> og R2 kan være like eller forskjellige og er:
-H, -OR5, -NR5R6, -SO3H, klor, fluor, brom, jod, C^-Cj, alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-Ce alkynyl, f enyl, -C^-Cg al-kylfenyl, -C2-C8 alkenylfenyl, -C2-C8 alkynylfenyl, -COOR<3>, -COR<3>, -Ci-Cg alkylCOR<3>, - C^^ alkenylCOR<3>, -C2-C8 alkynylCOR3, - C^ Cq alkylCOOR3, -C2-C8 alkenyl-COOR<3> eller -C2-C8 alkynylCOOR3,
alternativt kan en av eller begge R<1> og R2 være erstattet av en gruppe C^-Ce alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8 alkynyl-YZ, hvor Y og Z er som definert ovenfor,
R<3> er H, Ci-Ce alkyl, C2-C8 alkenyl, f enyl, C4-C12<sy>klo-alkyl, C4-C12 sykloalkenyl, C4-C10 sykloalkenon eller
C4-C12 sykloalkenon, og
R<5> og R<6> kan være like eller forskjellige og er H eller C^-Cg alkyl.
Det kan ses at alle de ovenfor nevnte forbindelser passer inn i det generelle mønster med en Michael-akseptor bundet til en kromofor, eller til et par av ukonjugerte kromoforer.
Ved foreliggende oppfinnelse henviser uttrykket "C2-C8 alkyl" til en rett eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer. Eksempler på slike grupper omfatter metyl, etyl, n-butyl, t-butyl og n-heksyl.
Ved foreliggende oppfinnelse henviser uttrykket "C2-C8 alkenyl" til en rett eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 8 karbonatomer. Eksempler på slike grupper omfatter etenyl, propenyl, 1-butenyl og 2-butenyl.
Ved foreliggende oppfinnelse henviser uttrykket "C4-C12 sykloalkyl" og "C4-C12 sykloalkenyl" henholdsvis til substituerte eller usubstituerte sykliske alkyl- og alkenylgrup-per med 4 til 12 karbonatomer. Slike grupper omfatter syklobu-tyl, sykloheksyl, sykloheksenyl og mer komplekse ringsystemer, slik som norbornyl og norbornylen.
Det er foretrukket at gruppen X er enten en maleimi-dogruppe eller en maleaminsyrerest ettersom forbindelser ba-sert på disse Michael-akseptorene er særlig lette å synteti-sere og reagerer lett, men likevel svakt med tioler.
Det er blitt funnet at gode resultater oppnås når gruppen R er en substituert fenylgruppe, benzofenon eller et substituert benzofenon eller et kanelsyrederivat.
De følgende forbindelser med den generelle formel I er særlig anvendbare: N-(4-karboksyfenyl)maleaminsyre,
N-(4-karboksyfenyl)maleimid,
N- (4-benzoylf enyl )maleaminsyre,
N- [ 4- (2-karboksy- (E) -etenyl) f enyl ] maleaminsyre, N- [ 4 - (2-karboksy- (E) -etenyl) f enyl ] maleimid, N- [4-(2-karboksy- (Z)-etenyl) f enyl ] maleaminsyre, N-[4-(2-karboksy- (Z)-etenyl)fenyl]maleimid, N- (4-metoksykarbonylfenyl) maleaminsyre, N- (4-metoksykarbonylf enyl )maleimid, N- (4-n-butyloksykarbonylfenyl)maleaminsyre og N- (4-n-butyloksykarbonylfenyl)maleimid.
Det er blitt funnet at UV-karakteristika til kromofo-rene som anvendes i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, endres
noe etter direkte festing av en Michael-akseptor og påfølgende omsetning av produktet med en tiol. Generelt er det blitt funnet at Xmaks-verdien til kromoforen faller svakt etter festing av Michael-reseptoren med et ganske stort fall etter reaksjonen mellom produktet og cystein. Dette kan noen ganger være et problem ettersom det kan være at kromoforen, dersom endringen i Xmaks-verdien er for stor, ikke lenger absorberer lys i UVA-eller UVB-bølgelengdeområdet.
Eksempel på denne endring er 4-aminobenzofenon som har en A,maks-verdi på 318 nm som er i UVB-området. Når aminogruppen erstattes med en maleaminsyregruppe, skifter >.maks-verdien til kromoforen til 306 nm som fortsatt er innenfor UVB-området, men når aminogruppen erstattes med en maleimidrest, faller A,maks-verdien til 258 nm. Dette er utenfor området for UVB, selv om det er en gjenopprettelse av UVB-akti-viteten når maleimidet omsettes med cystein, slik det vil bli etter påførsel på huden (Amaks = 293 nm). Endringen forklares lett på grunnlag av konjugative effekter, men effektene av å feste Michael-akseptorer til forskjellige kromoforer som kan anvendes, kan ikke alltid lett forutsis. Dette problemet kan stort sett lett overvinnes ved ganske enkelt å skille kromoforen fra Michael-reseptoren ved å anvende et mellomledd. Særlig anvendbare forbindelser til dette omfatter de hvor gruppen R er Ci-Ce alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8 alkynyl-YZ, og spesielt de hvor Y er 0. Forbindelser hvor en heksyloksylinker anvendes (det vil si R er (CH2)6OZ) er spesielt foretrukket.
Eksempler på forbindelser med den generelle formel I med et mellomledd mellom Michael-reseptoren og kromoforen, omfatter de følgende: N-[6-(4-benzoylfenoksy)heksyl]-maleaminsyre,
N-[6-(4-benzoyl-3-hydroksyfenoksy)-heksyl]-maleaminsyre,
N-{6-[4-(2',4' -dihydroksybenzoyl) -3-hydroksyf enoksy] - heksy1}-maleaminsyre,
N-[6-(4-benzoylfenoksy)-heksyl]-maleimid, N-[6-(4-benzoyl-3-hydroksyfenoksy)-heksyl]-maleimid,
N-{6-[4'-(2',4'-dihydroksybenzoyl)-3-hydroksy-fenoksy]-heksyl}-maleimid,
N-{6-{[4'-(2"-etylheksyloksy)-karbonyl-(Z)-etenyl]-fenoksy}-heksyl}-maleaminsyre,
N-{6-{[4'-(2"-etylheksyloksy)-karbonyl-(Z)-etenyl]-fenoksy}-heksyl}-maleimid,
N-{6-{[4'-(2"-etylheksyloksy)-karbonyl-(E)-etenyl]-fenoksy}-heksyl}-maleaminsyre,
N-{6-{[(4'-(2"-etylheksyloksy)-karbonyl-(E)-etenyl] - fenoksy}-heksyl}-maleimid,
N-{6-[(4'-etoksykarbonyl-(Z)-etenyl)]-fenoksy]-heksyl}-maleaminsyre,
N-{6-[(4'-etoksykarbonyl-(Z)-etenyl)-fenoksy]-heksyl}-maleimid,
N-{6-[(4'-etoksykarbonyl-(E)-etenyl)-fenoksy]-heksyl}-maleaminsyre,
N-{6-[(4'-etoksykarbonyl-(E)-etenyl)-fenoksy]-heksyl}-maleimid,
[4-(2',2'-dimetyletyl)-benzoyl]-[4-(etendisyremono-amid-N-6-heksyloksy)-benzoyl]-metan,
[4-(2',2'-dimetyletyl)-benzoyl]-[4-(6-maleimidohek-syloksy)-benzoyl]-metan,
De foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er, i motsetning til mange vanlige solfiltre, ikke irriterende for huden, og de vil derfor være særlig velkomne hos den store delen av befolkningen som har følsom hud, og som derfor ikke er i stand til anvende vanlige solfiltre uten en betydelig grad av ubehag. I tillegg ble det, ved testing med hensyn til mutagenisitet, overraskende funnet at, i motsetning til mange kjente N-alkylmaleimider, synes forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke å være mutagene og de kan også ha svært lav toksisitet.
Forbindelser med den generelle formel I hvor X er en maleaminsyrerest: kan fremstilles ved omsetning av maleinsyreanhydrid med en forbindelse med den generelle formel II eller III:
hvor R er som definert for den generelle formel I, i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan og i nærvær av et ter-tiært amin slik som trietylamin.
Forbindelser med den generelle formel I hvor X er en maleimidrest:
kan fremstilles fra den tilsvarende maleaminsyreforbindelse med den generelle formel I ved omsetning med et dehydratiser-ingsmiddel, slik som eddiksyre i natriumacetat.
Forbindelser med de generelle formlene II og III kan begge fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel
IV
hvor R er som definert for den generelle formel I.
For å oppnå en forbindelse med den generelle formel II, kan forbindelsen med formel IV behandles med et hydrazin, mens ftalimidresten, dersom en forbindelse med den generelle formel III er krevet, kan avspaltes i nærheten av syre.
Hvorvidt forbindelsen med formel I syntetiseres via en forbindelse med formel II eller formel III, vil avhenge av typen av gruppen R. Dersom den er stabil i syre, men ustabil i alkali, så vil forbindelsen med formel IV bli omdannet med syre til en forbindelse med formel III, mens dersom gruppen R er ustabil!syre, vil veien via en forbindelse med formel II bli brukt.
En forbindelse med den generelle formel IV kan fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel V: hvor R er som definert for den generelle formel I, ved omsetning med:
(kaliumftalimid) i et polart oppløsningsmiddel, slik som dime-tylformamid (DMF). Denne veien for omdannelsen av forbindelser med den generelle formel V til forbindelser med den generelle formel II er kjent som Gabriel-syntesen og foretrukne reak-sjonstider og betingelser er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Gabriel-syntesen er særlig anvendbar når R er et benzofenon eller lignende derivat.
En alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med den generelle formel III er ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI:
hvor R er som definert for den generelle formel I. Denne omsetningen utføres i nærvær av en vandig syre og kan anvendes når gruppen R er en som er mottakelig for nukleofilt angrep på et annet sted enn det som skal kobles til Michael-akseptoren. Forbindelser med den generelle formel VI kan fremstilles fra
forbindelser med den generelle formel V ved omsetning med
Forbindelser med den generelle formel V er velkjent innen teknikken og/eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
En tredje måte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel III er ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R er som definert for den generelle formel I, med trifluoreddiksyre for å fjerne beskyttelsesgruppen t-butyloksykarbonyl (boe).
Beskyttede aminer med den generelle formel VII kan fremstilles fra lignende aminer som de med den generelle formel II. Denne veien brukes når R er en reaktiv gruppe, slik som et kanelsyrederivat. F eks kan en arylgruppe innføres i et beskyttet amin, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel VII, hvoretter beskyttelsesgruppen kan fjernes, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel III.
Forbindelser med den generelle formel I hvor X er en
maleinsyreesterrest
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VIII:
hvor R er som definert for den generelle formel I, med et maleinsyreanhydrid ved en syrekatalysert forestringsreaksjon.
Alkoholderivater med den generelle formel VIII er velkjent eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken, f eks fra bromider med den generelle formel V.
Forbindelser med den generelle formel I hvor X er et kinonderivat: og R er en gruppe Z, kan fremstilles ved omsetning av kinon med en forbindelse med den generelle formel IX:
under betingelsene beskrevet i Org. Synth., Coll. Vol. 4, 15
(1963). For forbindelser med den generelle formel I hvor X er et kinon og R er en substituert Z-gruppe, slik som Z-0(CH2)n, er en egnet syntetisk vei omsetning av en forbindelse med den generelle formel X:
hvor Z er som definert for den generelle formel I, med kinon under betingelsene beskrevet i Org. Synth., Coll. Vol. 6, 890
(1988).
Forbindelser med de generelle formlene IX og X er kjent innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken.
Forbindelser med den generelle formel I hvor X er en akrylsyrerest
kan fremstilles ved å varme opp en forbindelse med den generelle formel XI:
i vandig syre.
En forbindelse med den generelle formel XI kan fås ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel XII:
med dietylpropandisyreester [Et02C)2CH2] i nærvær av pyrimidin.
Forbindelser med den generelle formel XII er kjent innen teknikken og kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
En alternativ fremgangsmåte for syntesen av en forbindelse med den generelle formel I hvor X er en akrylsyrerest, skjer via Perkin-reaksjonen. Ved denne fremgangsmåten omsettes en forbindelse med den generelle formel XIII:
med eddiksyreanhydrid i nærvær av natriumacetat. Dette er en særlig egnet fremgangsmåte når R er en arylgruppe.
Igjen er aldehyder med den generelle formel XIII velkjent innen teknikken.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I kan således oppsummeres på følgende måte: a) når X er en maleaminsyrerest, omsettes maleinsyreanhydrid med en forbindelse med den generelle formel II eller den generelle formel III i et inert oppløsningsmiddel, slik som diklormetan, eventuelt i nærvær av et amin, slik som trietylamin; b) når X er en maleimidrest, omsettes forbindelsen med den generelle formel I fremstilt i trinn (a) med et dehy-dratiseringsmiddel, slik som eddiksyre og natriumacetat; c) når X er en maleinsyreesterrest, omsettes en forbindelse med den generelle formel VIII med maleinsyreanhydrid; d) når X er én kinonrest, omsettes kinon med en forbindelse med den generelle formel IX eller den generelle
formel X; eller
e) når X er en akrylsyrerest, oppvarmes en forbin-deise med den generelle formel XI under vandige, sure betingelser, eller omsettes et aldehyd med den generelle formel XIII eddiksyreanhydrid;
hvor de generelle formlene II, III, VIII, IX, X, XI og XIII er som definert ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som kremer, lotions eller oljer for topisk admini-strering til huden. Vanlige dermatologisk akseptable eksipi-enser er velkjent for fagfolk innen teknikken og omfatter fettstoffer, parafin, bløtgjøringsmidler etc.
Ved et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det således tilveiebrakt et solfilterpreparat som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med en dermatologisk akseptabel eksipiens eller bærer.
Ved et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for å beskytte huden mot solen, som omfatter å påføre huden en solfilterforbindelse som beskrevet ovenfor.
På grunn av deres evne til å beskytte huden mot solen i langvarige tidsrom, vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen være til hjelp ved forhindring av at dermatologiske tilstander som oppstår fra utsettelse for sollys, f eks erytem, for tidlig aldring, hudkreft og andre tilstander forårsaket av langvarig utsettelse for sollys.
Ved et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved forhindring av dermatologiske tilstander relatert til utsettelse for sollys.
Oppfinnelsen omfatter også en anvendelse av en forbindelse som beskrevet ovenfor ved forhindring av en dermatologisk tilstand som oppstår fra utsettelse for sollys.
Ved et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse som beskrevet ovenfor, ved fremstillingen av et middel for forhindring av dermatologiske tilstander som oppstår fra utsettelse for sollys.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere illustrert under henvisning til de følgende eksempler og tegningene hvor: FIGUR 1 er en plotting som viser endringen i absorp-sjonsspekteret til hårkeratin etter omsetning med N-fenylmaleimid, og FIGUR 2 er en plotting som viser endringen i absorp-sjonsspekteret til hornhovkeratin etter omsetning med N-fenylmaleimid.
Eksempel 1
N-(4-karboksyfenyl)maleaminsyre
4-aminobenzosyre (17,24 g, 0,1257 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av maleinsyreanhydrid (12,33 g, 0,1257 mol) i propanon (300 ml). Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 3 timer. Produktet som utskiltes som et gult fast stoff, ble samlet opp ved sugefiltrering og tørket på filteret: smp 217-219 °C. (Ref: K C Liu, J. Chin. Chem. Soc, 1973, 20, 163).
Eksempel 2
N-(4-karboksyfenyl)maleimid
Produktet fra eksempel 1 (20,00 g, 0,0852 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av vannfritt natriumetanoat (4,00 g) i eddiksyreanhydrid (200 ml) og blandingen varmet opp ved omrøring ved 90-95 °C inntil oppløsningen var fullstendig. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur ved omrøring og ble etter ytterligere 2 timer, hellet sakte over i en isav-kjølt 5 % vandig bikarbonatoppløsning (2 1). Utfellingen ble frafiltrert ved pumpen, og vasket med dietyleter (3 x 30 ml) og lufttørket. Rensing av produktet ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av kloroform som eluerings-middel ga maleaminsyren (Ref: K C Liu, J. Chin. Chem. Soc, 1973, 20, 163).
Eksempel 3
N-(4-benzoylfenyl) maleaminsyre
4-aminobenzofenon (10,00 g, 0,0507 mol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av maleinsyreanhydrid (4,98 g, 0,0508 mol) i diklormetan (200 ml). Etter 10 minutters omrøring ved romtemperatur ble gul utfelling dannet. Omrøring fortsatte i ytterligere 3 timer, hvoretter det faste stoffet ble samlet, og vasket med diklormetan (3 x 30 ml) og dietyleter (2 x 30 ml) og til sist lufttørket, hvorved man fikk maleaminsyren.
(Funnet: C, 68,74; H, 4,57; N, 4,41 %. C17H13N04 krever C, 69,15; H, 4,44; N, 4,74 %. ) H.p.l.c. (Kromazil C18, 49,95 % MeOH, 49,95 % H20, 0,1 % CF3C02H): 99,7 % ABaks 306 nm; € 20560. ^-n.m.r. (DMSO): 6 10,62 (1H, s, NH); 7,8 - 7,5 (9H, m, fenyl); 6,45 (1H, d; CH = CH); 6,31 (IM, d, CH = CH) ; 3,38 (1H, S, C02H).
Eksempel 4
N-(4-benzoylfenyl)maleimid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ble anvendt, men i stedet for produktet ifølge eksempel 1 ble maleaminsyren fra eksempel 3 (15,0 g, 0,0508 mol) og vannfritt natriumetanoat (3,00 g) i eddiksyreanhydrid (150 ml) brukt. Maleimidet ble erholdt, ^-n.m.r (DMSO): 6 7,91 (4H, m, N- Ph) ; 7,52 (5H, m, Ph); 6,89 (2H, s, CH = CH), H.p.l.c. 100 %.
Eksempel 5
N- [4- (2-karboksy- (E) -etenyl) f enyl) maleaminsyre
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble brukt under anvendelse av 4-aminokanelsyrehydroklorid (10,0 g, 0,0501 mol) og maleinsyreanhydrid (5,00 g, 0,0509 mol). Trietylamin (7,00 ml, 0,0502 mol) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt for å frem-bringe det frie amin. Den gule maleaminsyre ble erholdt. H.p.l.c. 100 %. Hl-n.m.r. (DMSO): 6 10,51 (1H, s, NH); 7,65 (4H, bs, ar H-er); 7,55 (1H, d, pH - CH) ; 6,44 (2H, t, H02C CH = CH) ; 6,30 (1H, d, H02C CH = CH CO).
Eksempel 6
N-[4-(2-karboksy-(E)-etenyl)fenyl]maleimid
Denne fremstillingen ble utført som for fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, under anvendelse av produktet fra eksempel 5 (10,0 g, 0,038 mol). Rensing ble utført ved hurtigkromatografi med 10 % metanol og 90 % kloroform som elu-eringsmiddel. Maleimidet ble erholdt. H.p.l.c. 99,81 %. XH-n.m.r. (CDC13): 6 7,80 (2H, d, 2, 6H på fenyl); 7,61 (1H, d, CH = CH C02H); 7,38 (2H, d, 3,5-H på fenyl); 7,20 (2H, s, CH = CH) ; 6,57 (1H, d, CH = CHC02H).
Eksempel 7
N- ( 4-metoksykarbonylf enyl) maleaminsyre
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble brukt under anvendelse av metyl-4-aminobenzoathydroklorid (10,0 g, 0,053
mol). Maleaminsyren ble erholdt. (Funnet C, 57,60; H, 4,55; N, 5,52 %. C12HnN05 krever C, 57,83; H, 4,45; N, 5,62 %). ^-n.m.r.
(DMSO): 6 10,65 (1H, s, NH); 7,91 (2H, d, 2,6-H i fenyl); 7,75 (2H, d, 3,5-H i fenyl); 6,51 (1H, d, CH = CH); 3,82 (3H, s, CH3). H.p.l.c. 99,31 %. XnakB 294 nm: 6 16013.
Eksempel 8
N-(4-metoksykarbonylfenyl)maleimid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 ble brukt under anvendelse av produktet fra eksempel 7 (10,0 g, 0,04 mol).
Maleimidet ble erholdt som et gyllengult fast stoff. (Funnet: C, 61,77; H, 4,06; N, 5,89 %. C12H9N04 0,1 H20 krever C, 61,86; H, 3,98; N, 6,01 %). H.p.l.c. 99,73 %. ^-n-m-r- (CDC13): 8,06 (2H, d, 2,6-H på fenyl); 7,42 (2H, d, 3,5-H på fenyl); 6,81 (2H, s, CH = CH) 3,85 (3H, s, CH3). kaakB 245 nm, 6 15844.
Eksempel 9
N-(4-n-butyloksykarbonylfenyl)maleaminsyre
Maleaminsyren ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, men butylester (12,20 g, 0,053 mol) ble brukt i stedet for metylester. Produktet ble erholdt som et gråhvitt fast stoff. (Funnet: C, 61,71; H, 5,74; N, 4,67 %. C15H17N05 krever C, 61,85; H, 5,88; N, 4,81 %). H.p.l.c. 99,90 %. Hi-n.m.r. (DMSO): 6 10,61 (1H, s, NH); 7,85 (2H, d, 2,6-H i fenyl); 7,73 (2H, d, 3,5H i fenyl); 6,45 (1H, d, CH = CH); 6,32 (1H, d, CH = CH); 4,21 (2H, m, CH2); 1,62 (2H, m, CH2) 6mak8 294 nm, 6 15806.
Eksempel 10
N- (4-n-butyloksykarbonylf enyl) maleimid
Maleimidet ble fremstilt som i eksempel 8 under anvendelse av produktet fra eksempel 8 (10,0 g, 0,034 mol) i stedet for metylesteren. Produktet ble erholdt som et gråhvitt fast stoff. (Funnet: C, 65,70; H, 5,69; N, 5,05 %. C15H15N04 krever C, 65,93; H, 5,53; N, 5,13 %). H.p.l.c. 99,89 %. <1>H-n.m.r. (CDC13): 8,11 (2H, d, 2,6-H i fenyl); 7,46 (2H, d, 3,5-H i fenyl); 6,83 (2H, s, CH = CH); 4,29 (2H, t, CH2CH20); 1,71 (2H, m, CH2 CH20); 1,44 (3H, m, CH3, CH2); 0,94 (3H, t, CH3). <X>BakB 245, 6 15563.
Eksempel 11
N- [6- (4-benzoyl f enoksy) -heksyl] -maleaminsyre
Trinnene for fremstillingen av denne forbindelsen var som følger.
A. Fremstilling av 4-(6-bromheksyloksy)-benzofenon
Til en oppløsning av natriumetoksid, fremstilt ved å oppløse natrium (1,30 g, 0,055 mol) i absolutt etanol (150 ml), ble det sakte tilsatt l-benzoyl-4-hydroksybenzen (10 g, 0,05 mol). Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 1,6-dibromheksan (36,6 g, 0,15 mol) varmet opp under refluks i etanol. Omrøring og oppvarming ble fortsatt i 8 timer, hvorunder natriumbromid ble dannet som krystallinsk utfelling. Fjerning av natriumbromidet ved filtrering og inndamping av filtratet under vakuum ga et hvitt fast stoff som ble vasket med etanol (30 ml). Etanolvaskingene ble konsentrert til 10 ml og produktet isolert ved hurtigkolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som elue-ringsmiddel, hvorved man fikk bromheksylderivatet som hvite krystaller. (Funnet: C, 63,12; H, 6,18 %. C19H21Br02 krever C, 63,17; H, 5,86 %). FAB ms 362 og 360 (MH<*>). ^-n.m.r. (DMSO) 6 7,8 - 6,9 (9H, m, aromatisk); 4,02 (2H, t, CH2); 3,41 (2H, m, CH2); 1,99-1,80 (2 x CH2); 1,50 (2 x CH2).
B. Fremstilling av N-[6-(4-benzoylfenoksy)-heksyl]-ftalimid
Kaliumftalimid (5,75 g, 0,031 mol) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fraA(10,2 g, 0,028 mol) i dimetylfor-mamid (250 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 60 °C i 16 timer. Kloroform (300 ml) ble tilsatt og blandingen hellet over i destillert vann (1,4 1). Kloroformlaget ble fraskilt og vannlaget ekstrahert med kloroform (2 x 75 ml). De kombinerte kloroformlag ble vasket suksessivt med 0,2 M natriumhydroksid (150 ml) og vann (150 ml), tørket over vannfritt magnesiumsul-fat og inndampet, hvorved man fikk en gummi som ga hvite krystaller av det ønskede ftalimidderivat og dets hydrat etter triturering med dietyleter. (Funnet: C, 74,37; H, 5,96; N, 3,24 %. C27H25N04 0,5 H20 krever C, 74,29; 6,00; N, 3,21 %). F AB ms 428 (MH<+>). ^-n.m.r. (CDC13) 6 7,8 - 7,6 (6H, m, aromatisk); 7,5 (2H,m, aromatisk); 7,4 (3H,m, aromatisk); 6,7 (2H, m, aromatisk); 4,0 (2H, t, CH2N); 3,7 (2H, t, CH20); 1,8 - 1,4 (8H, m, x CH2). 13C-n.m.r. (CDC13) 6 168,49 (C = 0); 168,38 (CON); 162,68 - 113,91 (aromatisk); 67,96 (CH2); 37,79 (CH2); 28,86 (CH2); 28,44 (CH2); 26,48 (CH2); 25,55 (CH2).
C. 4- (6-ammoniumheksyloksy) -benzof enonklorid
Produktet fra B (ovenfor) (9,00 g, 0,021 mol) ble tilsatt til en blanding av eddiksyre (200 ml) og konsentrert saltsyre (200 ml), og blandingen ble varmet opp under refluks i 36 timer med ytterligere tilsetninger av 1:1 eddiksyre og saltsyre (100 ml) etter 4 og 24 timer. Den resulterende opp-løsning ble behandlet med aktivt karbon, filtrert og filtratet vasket over i en inndampingskolbe med kloroform. Inndampingen ga hydrokloridet som et gråhvitt fast stoff etter triturering med dietyleter. (Funnet: C, 60,33; H, 6,67; N, 3,74 %. C19H24N-C102 0,45 CHC13 krever C, 60,28; H, 6,36; N, 3,61 %). 41-n.m.r.
(CDC13) 6 7,9 (3H, bs, N<+>H3); 7,6 - 7,5 (9H, m, aromatisk); 4,2 (2H, t, CH2N); 2,8 (2H, t, CH20); 1,8 - 1,4 (4H, m, 2 x CH2); 1,4 - 1,2 (4H, m, 2 x CH2).
D. l-benzoyl-4- (etendisyremonoamid-N-heksyl-6-ok-sy)benzen (Eksempel 11)
Produktet fra C (ovenfor) (5,00 g, 0,015 mol) ble behandlet som for eksempel 5 under anvendelse av maleaminsyre (1,47 g, 0,015 mol). Kolonnekromatografi på silikagel med 10 % MeOH, 90 % kloroform ga den rene tittelforbindelse som dens hydrat, smp 114 - 6 °C. (Funnet: C, 68,97; H, 6,31; N, 3,39 %. C23H25N05 0,4 H20 krever C, 68,61; H, 6,46; N, 3,48 %) FAB ms 396 (MH<*>). ^-n.m.r. (CDC13) 6 8,2 (1H, bs, NH), 7,8 - 7,4 (7H, m, aromatisk), 6,9 (2H, d, aromatisk), 6,4 (1H, d, CH = C), 6,2 (1H, d, CH = C), 3,8 (2H, m, CH2N), 3,3 (2H, m, CH20), 1,8 - 1,3 (8H, m, 4 x CH2). XaakB (CH2C12) 285 nm, 6 16047. H.p.l.c. 99,7 %.
Eksempel 12
N- [6- (4-benzoylf enoksy) -heksyl] -maleimid
Forbindelsen kan fremstilles fra N-[6-(4-benzoyl-fenoksy)-heksyl]-maleaminsyre fra eksempel 11 ved omsetning med eddiksyre og natriumacetat i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Det ønskede maleimid ble isolert som dets monohydrat ved hurtigkolonnekromatografi. Smp 84 - 6 °C. (Funnet: C, 72,78; H, 6,28; N, 3,58 %. C23H23N03, H20 krever C, 73,19; H, 6,65; N, 3,69 %). H.p.l.c. 100 %. F AB ms 378 (MH<+>). ^-n.m.r. (CDC13) 6 6,9 (2H,m, aromatisk), 6,6 (2H, d, CH « CH), 3,9 (2H, m, CH2), 3,5 (2H, m, CH2, 1,6 (2H, m, CH2), 1,5 (2H, m, CH2). knBke (CH2C12) 286 nm, 6 16590. Eksempel 13 N- [6- (4-benzoyl-3-hydroksyf enoksy) -heksyl] maleaminsyre
Denne forbindelsen kan fremstilles i henhold til den følgende fremgangsmåte.
A. 4-(6-bromheksyloksy)-2-hydroksybenzofenon
Den anvendte fremstillingsfremgangsmåte var analog med den ifølge eksempel 10 A, idet 2,4-dihydroksybenzofenon (20,00 g, 0,088 mol) ble anvendt i stedet for benzofenon. Produktet ble isolert som gråhvite krystaller og ble brukt uten ytterligere rensing i B (nedenfor).
B. N- [6- (-benzoyl-3-hydroksyfenoksy) -heksyl] -f talimid
Produktet fra A ble behandlet på en analog måte som den beskrevet i eksempel 10 B (ovenfor) og produktet ble isolert i 42,5 % utbytte ved kolonnekromatografi (Sio2-gel - 10 % etyletanoat i heksan).
C. 4- (6-ammoniumheksyloksy) -2-hydroksybenzof enonhydro-klorid
Produktet fra B (3,00 g, 0,00676 mol) ble behandlet som i eksempel 10 C (ovenfor). Produkthydrokloridet ble erholdt som et gyllenbrunfarget fast stoff.
D. N- [6- (4-benzoyl-3-hydroksyf enoksy) -heksyl] maleaminsyre
Produktet av C (1,00 g, 0,00286 mol) ble omsatt med maleinsyreanhydrid som beskrevet i eksempel 13 D og den rene tittelforbindelse som dens monohydrat ble isolert som et gyl-lenbrunt f arget fast stoff. (Funnet: C, 64,66; H, 6,04; N, 3,34 %. C23H25N05 H20 krever C, 64,32; H, 6,34; N, 3,26). H.p.l.c. 99,3 %. FAB ms 412 (MH<*>). Hl-n.m.r. (CDC13) 6 12,8 (1H, bs, NH), 7,8 - 7,2 (8H, m, aromatisk), 6,5 - 6,1 (3H, d+s, CH = CH, OH), 4,1 (2H, m, CH2), 3,3 (2H, m, CH2), 1,9 - 1,2 (9H, m, 4 x CH2 + OH)
Eksempel 14
N- [6- (4-benzoyl-3-hydroksyfenoksy) -heksyl] -maleimid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet ifølge eksempel 13 under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 2.
For å demonstrere at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i stand til å binde keratin, ble de følgende forsøk ut-ført .
Eksempel 15
N{6- [4- (21,41 -dihydroksybenzoyl) -3-hydroksyf enoksy] -heksyl}-maleaminsyre
A. 4-[6-(N-t-butyloksykarbonyl)aminoheksyloksy]-2,2<1>,4'-trihydroksybenzofenon
Natrium (3,48 g, 152 mmol) ble oppløst i absolutt metanol (500 ml). Blandingen ble gjennomboblet med nitrogen og 2, 2',4,4'-tetrahydroksybenzofenon (37,5 g, 152 mmol) ble tilsatt. Met ansul f onsyr e- 6 - (N-1 - bu ty loksykarbony 1) aminohek - sylester (15 g, 50 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 27 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og på nytt oppløst i kloroform. En olje som størknet, skiltes ut og ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og fremgangsmåten gjen-tatt to ganger. Sluttfiltratet ble konsentrert til tørrhet og kromatografert over silikagel under anvendelse av kloroform og metanol i forholdet 9:1, hvorved man fikk produktet (20,14 g, 89 %) NMR (d<6->DMS0): 6 11,48 (1H, s, OH), 11,1 (1H, s, OH), 10,3 (1H, s, OH), 7,25-7,15 (2H, m, ArCH), 6,44-6,48 (2H, m, ArCH), 6,29-6,36 (2H, m, ArCH), 3,93-4,0 (2H, m, 0CH2), 2,83-2,89 (2H, m, NCH2), 1,34-1,69 (17H, m, t-butyl, 4 x CH2). m/e: 446 (M<+> + 1; 6 %), 346 (30 %), 137 (100 %).
B. 4- (6-ammoniumheksyloksy) -4 ' , 2,2' -trihydroksybenzo-fenonklorid
4- ( 6(N-t-butyloksykarbonyl)aminoheksyloksy) -2, 2', 4' - trihydroksybenzofenon (18 g) ble oppløst i metanol (250 ml) og avkjølt på is. Konsentrert saltsyre (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 15 minutter ble konsentrert saltsyre (25 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.
Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten krystallisert fra etanol/eter hvorved man fikk tittel forbindelsen (7,9 g, 56,6 %). NMR(d<6->DMSO): 6 7,15-7,26 (2H, m, ArCH), 6,44-6,49 (2H, m, ArCH), 6,28-6,33 (2H, m, ArCH), 3,95-4,03 (2H, m, 0CH2), 2,71-2,79 (2H, m, NCH2), 1,33-1,73 (8H, m, 4 x CH2). m/e 346 (M<+> + 1); 86 % 253 (100 %).
C. N- {6- [ 4- (21,4' -dihydroksybenzoyl) -3-hydroksyf enoksy ] - heksyl} maleaminsyre
4- (6-aminoheksyloksy)4', 2,2'-trihydroksybenzofenon (lg, 2,6 mmol) og maleinsyreanhydrid (255 mg, 2,6 mmol) ble oppslemmet i metylenklorid (50 ml) og trietylamin (265 mg, 2,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 dager. Trietylamin (265 mg, 2,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Det ble filtrert, filtratet konsentrert og resten på nytt oppløst i kloroform (50 ml). Denne oppløsningen ble behandlet med vandig HC1 (25 ml, 1,2 M), hvoretter det ble dannet en utfelling. Denne ble frafiltrert og tørket (440 mg, 38 %) NMR (d<6->DMS0) 6 11,49 (1H, s, OH), 11,14 (1H, s, OH), 10,35 (1H, s, OH), 7,17-17,24 (2H, m, ArCH), 6,21-6,48 (6H, m, 4 x ArCH, 2 x CH fra syre), 3,97-4,03 (2H, t, CH20), 1,31-1,51 (6H, m, 3 x CH2) m/e: 444 (M<+> +
1, 40 %), 176 (100 %).
Eksempel 16
N-{6-[ (4' -etoksykarbonyl- (Z) -etenyl) f enoksy] heksyl}-maleaminsyre
A. Etyl-4- [6- (N-t-butyloksykarbonyl) -aminoheksyloksy] f e-nyletenoat
Etyl-4-hydroksycinnamat (2,0 g) ble oppløst i tørt THF (20 ml), kaliumhydroksid (1,17 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. En oppløsning av 6-(N-t-butyloksykarbonyl )aminoheksanolmetansulfonat (3,07 g) i THF (12 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter og blandingen omrørt i 3 timer i en beholder beskyttet ved hjelp av et kalsiumklorid-beskyttelsesrør. Oppløsningen ble varmet opp under refluks i 1,25 timer, avkjølt, og den gel-lignende utfelling fjernet ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga tittelforbindelsen som en lysegul olje som krystalliserte etter å ha stått (4,47 g, 110 % som solvat) 1H nmr (CDC13): 6 7,62 (1H, d, ArCH=CH), 7,44 (2H, d, Ar-m-H) 6,86 (2H, d, Aro-H), 6,28 (1H, d, = CHCO), 4,5 (1H, br, NH), 4,23 (2H, q, Cff2CH3), 3,9 (2H, t, CH20), 3,7 (2H, t, CH2CH20), 3,1 (4H, m, 2 x CH2), 1,7-1,9 (4H, m, 2 x CH2), 1,42 (9H, s, (CH3)3C), 1,27 (3H, t, CH3).
B. Etyl-(6-ammoniumheksyloksy)fenyletenoatklorid
Produktet fra A (2,0 g) ble oppløst i etanol (27,5 ml) og oppløsningen avkjølt til 0 °C. Konsentrert saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter og opp-løsningen fikk varmes opp til romtemperatur under omrøring. En ytterligere tilsetning av konsentrert saltsyre (2,7 ml) ble gjort etter 1 time og omrøring fortsatt i ytterligere 23 timer. Inndamping under vakuum ga et hvitt krystallinsk fast stoff som ble tørket ved saminndamping med etanol (15 ml). Rekrystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen som hvite plater (1,4 g, 84 %). M.s.(FB)M<+>292.
C. N-{6-[(4'-etoksykarbonyl-(Z)-etenyl)fenoksy]heksyl}-maleaminsyre
Maleinsyreanhydrid (1,5 g) ble oppløst i acetonitril (15 ml) og en suspensjon av produktet fra B ovenfor (lg) i acetonitril (15 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt og trietylamin ble tilsatt dråpevis. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time, 1,2 M saltsyre (25 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt i ytterligere 1,5 time. Utfellingen som ble dannet, ble samlet opp, vasket med 1,2 M saltsyre (3 ml) og tørket ved hjelp av sug på filteret, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,33 g, 28 %) smp. 135,5-136,5 °C. Hplc (80:20 Me0H:H20), m.s (FAB) MH<+>390. NMR (d<6->DMSO) 6 9,13-9,14 (1H, bm, NH), 7,58-7,67 (3H, m, 2 x ArCH, alkenyl-CH), 6,94-6,97 (2H, d, 2 x ArCH), 6,23-6,49 (3H, m, alkenyl-CH), 4,14-4,20 (2H, q, CH3CH2), 3,99-4,03 (2H, t, CH2CH20), 3,16-3,22 (2H, q, CH2N), 1,70-1,75 (2H, m, CH2), 1,32-1,54 (6H, m, 3 x CH2), 1,23-1,27 (3H, t, CH3).
Eksempel 17
Omsetning av maleimidderivater med L-cysteinetylester
For å underbygge prinsippet om omsetning av male-imidoderivater med cysteintiolgruppene, ble to modellreaksjo-ner undersøkt. Omsetningene mellom L-cysteinetylester og N-fenylmaleimid og N-(4-benzoylfenyl)maleimid ble således ut-ført. I hvert tilfelle ga omsetningen diastereoisomerprodukt-blandingene i rimelige utbytter ved romtemperatur. Alle ut-gangsmaleimider hadde reagert i løpet av 30 minutter (tic). De to produktene ble isolert og karakterisert.
Mildheten ved og hurtigheten til disse reaksjonene indikerer at maleimidogruppene gir mulighet for omsetning med de nukleofile grupper i keratin.
Eksempel 18
Substantivitetstester med keratin
For å demonstrere at maleimidene er i stand til å binde til keratin, ble de følgende tester utført ved å anvende N-fenylmaleimid som en modellforbindelse.
Innledende tester ble utført med menneskehår spesielt rengjort og preparert for å sørge for et substrat så nært opp til en standard som mulig. Den anvendte fremgangsmåten gjorde bruk av reduksjonen i ultrafiolett absorptivitet i supernatan-toppløsningen som er i kontakt med håret når forbindelsen som ble testet, ble absorbert i håroverflaten. Standard- og kon-trolloppløsninger ble anvendt. Det ble funnet at standar-diseringen av hår, koblet med vanskeligheten ved håndtering av et materiale som lett blir statisk ladet, var umulig å oppnå. Ikke desto mindre viste alle resultatene at substantivitet var et trekk ved N-fenylmaleimidet anvendt som en modellforbindelse, idet betydelig reduksjon i absorptivitet ble observert. Lignende tester med hår er i patentlitteraturen blitt angitt som bevismateriale, og som en standardtest for substantivitet av solfiltre og andre kosmetika.
Keratin fremstilt fra hornene og hovene til forskjellige dyr er kommersielt tilgjengelig og dette ble brukt på en lignende måte som håret (ovenfor). Keratinet ble finpulveri-sert og ble omrørt med en oppløsning av maleimidoforbindelsen, og dets substantivitet beregnet ved hjelp av uv-absorptivi-tetsmålinger. Resultatene ble funnet å være parallelle med de som ble oppnådd med hår (Tabell 1 og Figurene 1 og 2).
Resultatene indikerer at inkorporeringen av en male-imidorest resulterte i kjemisk-fysikalske interaksjoner med keratinkomponenten i hår og de harde vevene i epidermis. Fremgangsmåten er utbredt brukt til å fastslå substantivitet og målingene er en indirekte indikasjon på persistensen til mole-kylene i hår eller hud.
Eksempel 19
Biologiske resultater: mutagenisitets- og toksisitetsstudier
Blant de viktige kriteriene for topisk påførte solfiltre, har brukssikkerhet den høyeste prioritet. Det var føl-gelig nødvendig å undersøke mutagenisiteten til maleimid- og maleaminsyrederivatene i solfiltre. Seks forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble valgt som representative for hovedklassene av solfilter, og underkastet Ames-tester. Resultatene er oppført i Tabell 2. Testene demonstrerte at ingen av forbindelsene var mutagene under toksiske nivåer, med eller uten tilstedeværelsen av metabolsk rotteleveraktiveringssytem S9, at maleaminsyrederivatene bare oppviste svak toksisitet, og at maleimidene var svakt toksiske.

Claims (17)

1. Anvendelse av en forbindelse som omfatter en UV-kromofor festet til en gruppe som er i stand til å bindes kovalent til pattedyrhud, ved fremstilling av et solfilterpreparat.
2. Anvendelse ifølge krav l hvor gruppen som er i stand til å bindes kovalent til pattedyrhud, er en Michael-akseptor festet direkte eller indirekte til UV-kromoforen.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor Michael-akseptoren er maleinsyre, maleaminsyre eller maleimid, eller et derivat av disse.
4. Anvendelse ifølge krav 2 eller 3 hvor Michael-akseptoren er atskilt fra kromoforen ved hjelp av et mellomledd.
5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor forbindelsen har formel I(a): hvor X er en Michael-akseptor, R er Z, Ci-Ca alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8 alkynyl-YZ, Y er 0, NR<4>, S(0)n/ C=0 eller CH2, og n er et helt tall fra 0 til 2, hvor R<4> er H, C-L-Cg alkyl eller C2-C8 alkenyl, og Z er en kromoforgruppe, ved fremstilling av et solfilterpreparat.
6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor forbindelsen er: N-(4-karboksyfenyl)maleaminsyre, N-(4-karboksyfenyl)maleimid, N- (4-benzoyl fenyl) maleaminsyre, N-[4-(2-karboksy-(E)-etenyl)fenyl]maleaminsyre, N-[4-(2-karboksy-(E)-etenyl)fenyl]maleimid, N-[4-(2-karboksy-(Z)-etenyl)fenyl]maleaminsyre, N-[4-(2-karboksy-(Z)-etenyl)fenyl]maleimid, N-(4-metoksykarbonylfenyl)maleaminsyre, N- (4-metoksykarbonylfenyl)maleimid, N- (4-n-butyloksykarbonylf enyl) maleaminsyre, og N- (4-n-butyloksykarbonylf enyl )maleimid.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel I: hvor X er en Michael-akseptor, R er Ci-Cj, alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8 alkynyl-YZ, Y er 0, NR<4>, S(0)n eller C=0, og n er et helt tall fra 0 til 2, hvor R<4> er H, Cx-Cg alkyl eller C2-C8 alkenyl, og Z er en kromoforgruppe, med de følgende forbehold: at når X er så er Z ikke eller at forbindelsen ikke er hvor n er 2 og R er metoksy, eller n er 6 og R er metoksy, etoksy, pentoksy eller heksyloksy, eller at forbindelsen ikke er N- f enacylmaleinmonoamid, 1 -p-aminof enoksy- 5 -maleimidopentan, 2-hydroksy-4- (betahydroksyetoksy )benzofenonmaleaminsyre, 2-hydroksy-4- (beta-hydroksyetoksy )benzof enonmaleaminsyreester,
2- (f enoksymetyl) -1,4-benzokinon, 2-hydroksy-4- ( 2-metakryloyl-oksyetoksy)benzofenon, 4-(metakryloyloksy)heksyloksybifenyl ),N-f enyletanolaminmetakrylat, N-( 2-metyl f enyl )etanolaminmeta-krylat, 4-(akryloksyheksyloksy)kanelsyre eller N[6-(4-(2-hy-droksy) -benzoyl f enoksy) -propy 1 ] maleimid.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at X er en av de følgende grupper: hvor R<4> er H, C-L-Cg alkyl eller C2-C8 alkenyl, R er C-L-Cg alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8 alkynyl-YZ, Y er O, NR<4>, S(0)n eller C=0, og n er et helt tall fra 0 til 2, og Z er en gruppe hvor R<1> og R<2> kan være like eller forskjellige, og er: -H, -OR<5>, NR5R<6>, -S03H, klor, fluor, brom, jod, Ci-Cg alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, fenyl, -C^-Cg al-kylfenyl, -C2-C8 alkenylfenyl, -C2-C8 alkynylfenyl, -COOR3, -COR<3>, -Ci-Cg alkylCOR<3>, -C2-C8 alkenylCOR<3>, -C2-C8 alkynylCOR<3>, -C^-C,, alkylCOOR<3>, -C2-C8 alke-nylCOOR<3> eller -C2-C8 alkynylCOOR<3>, alternativt kan en av eller begge av R<1> og R2 være erstattet av en gruppe C^-Ca alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8 alkynyl-YZ hvor Y og Z er som definert ovenfor, R<3> er H, C^-Ce alkyl, C2-C8 alkenyl, fenyl, C4-C12 s<y>klo- alkyl, C4-C12 sykloalkenyl, C4-C10 sykloalkenon eller C4-C12 sykloalkenon, R<5> og R<6> kan være like eller forskjellige, og er H eller Cx-C8 alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at R er en substituert fenylgruppe, benzofenon eller et substituert benzofenon, eller kanelsyrederivat.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 7-9, karakterisert ved at gruppen R er (CH2)6Z.
11. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er N- [ 6- (4-benzoylf enoksy )heksyl] -maleaminsyre, N- [ 6- (4-benzoyl-3-hydroksyf enoksy) -heksyl] -maleaminsyre, N-{6- [4-( 2', 4' -dihydroksybenzoyl)-3-hydroksyfenoksy] - heksyl}-maleaminsyre, N- [ 6- (4-benzoylf enoksy) -heksyl] -maleimid, N- [ 6- (4-benzoyl-3-hydroksyf enoksy) -heksyl] -maleimid, N-{6-[4'-(2', 4' -dihydroksybenzoyl) -3-hydroksy-fenoksy]-heksyl}-maleimid, N-{6-{[4'-(2"-etylheksyloksy)-karbonyl-(Z )-etenyl] - fenoksy}-heksyl}-maleaminsyre, N-{6-{[4'-(2"-etylheksyloksy)-karbonyl-(Z )-etenyl]-fenoksy}-heksyl}-maleimid, N-{6-{[4'-(2" -etylheksyloksy) -karbonyl- (E) -etenyl ] - fenoksy}-heksyl}-maleaminsyre, N-{6-{[(4'-(2" -etylheksyloksy) -karbonyl- (E) -etenyl ] - fenoksy}-heksyl}-maleimid, N-{ 6 - [ (4' -etoksykarbonyl - (Z) -etenyl) ] - f enoksy] - heksyl}-maleaminsyre, N-{6- [ (4' -etoksykarbonyl- (Z) -etenyl) - fenoksy] - heksyl}-maleimid, N-{ 6 - [ (4' -etoksykarbonyl - (E) -etenyl) - f enoksy] - heksyl}-maleaminsyre, N-{ 6 - [ (4' -etoksykarbonyl - (E) -etenyl) - f enoksy] - heksyl}-maleimid, [4-(2', 2' -dimetyletyl)-benzoyl] - [4-(etendisyremonoa-mid-N-6-heksyloksy)-benzoyl]-metan eller [4-(2',2' -dimetyletyl)-benzoyl] -[4-( 6-maleimidohek-syloksy)-benzoyl]-metan.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel I(a) hvor X er en Michael-akseptor R er Z, Ci-Cg alkyl-YZ, C2-C8 alkenyl-YZ eller C2-C8 alkynyl-YZ, Y er O, NR<4>, S(0)n, C=0 eller CH2, og n er et helt tall fra 0 til 2, hvor R<4> er H, Ci-Cg alkyl eller C2-C8 alkenyl, og Z er en kromoforgruppe, ved fremstilling av et middel for forhindring av dermatologiske tilstander relatert til eksponering for sollys.
13. Anvendelse ifølge krav 5 eller 12, hvor forbindelsen er modifisert ved hjelp av ett eller flere av trekkene ifølge kravene 8-11.
14. Solfilterpreparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 7-11 sammen med en dermatologisk akseptabel eksipiens eller bærer.
15. Fremgangsmåte for avskjerming av huden mot solen, karakterisert ved at huden påføres en solfilterforbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 7-11.
16. Forbindelse for anvendelse ved forhindring av dermatologiske tilstander relatert til eksponering for sollys, karakterisert ved at den er som definert i hvilket som helst av kravene 7-11.
17. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 7-11 ved forhindring av
NO19964675A 1994-05-06 1996-11-05 Anvendelse av forbindelse som innholder en UV-kromofor ved fremstilling av et solfilterpreparat, forbindelser som inneholderen Michael-akseptor, spesielt maleimid- eller maleinsyrederivater,og deres anvendelse ved fremstilling av solfilterprep NO310718B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408994A GB9408994D0 (en) 1994-05-06 1994-05-06 Compounds
PCT/GB1995/001035 WO1995030646A1 (en) 1994-05-06 1995-05-09 Compounds containing a michael-acceptor, especially maleimide or maleic acid derivatives, directly or indirectly linked to a chromophore and their use in long lasting sunscreen compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO964675D0 NO964675D0 (no) 1996-11-05
NO964675L NO964675L (no) 1997-01-06
NO310718B1 true NO310718B1 (no) 2001-08-20

Family

ID=10754654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19964675A NO310718B1 (no) 1994-05-06 1996-11-05 Anvendelse av forbindelse som innholder en UV-kromofor ved fremstilling av et solfilterpreparat, forbindelser som inneholderen Michael-akseptor, spesielt maleimid- eller maleinsyrederivater,og deres anvendelse ved fremstilling av solfilterprep

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5877204A (no)
EP (1) EP0758314B1 (no)
JP (1) JPH10502338A (no)
CN (1) CN1149866A (no)
AT (1) ATE184592T1 (no)
AU (1) AU698618B2 (no)
BR (1) BR9507624A (no)
CA (1) CA2189337A1 (no)
DE (1) DE69512229T2 (no)
DK (1) DK0758314T3 (no)
ES (1) ES2137511T3 (no)
FI (1) FI964444A (no)
GB (1) GB9408994D0 (no)
GR (1) GR3032104T3 (no)
IL (1) IL113639A0 (no)
NO (1) NO310718B1 (no)
NZ (1) NZ285132A (no)
RU (1) RU2162838C2 (no)
WO (1) WO1995030646A1 (no)
ZA (1) ZA953655B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999029294A1 (en) 1997-12-08 1999-06-17 Arizona Board Of Regents Long-acting, chemical-resistant skin emollients, moisturizers, and strengtheners
US7601691B2 (en) * 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
JP2004525122A (ja) 2001-03-07 2004-08-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ３員環状化合物をベースとする化粧品結合剤を含む局所用組成物
WO2002072056A2 (en) 2001-03-07 2002-09-19 The Procter & Gamble Company Topical composition comprising a diazonium salt-based cosmetic bonding agent
JP2004520429A (ja) 2001-03-07 2004-07-08 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 機能的アシル化化粧品結合剤を含む局所用組成物
CN1496252A (zh) 2001-03-07 2004-05-12 包括1,2-杂原子组成的双烯化妆品键合剂的局部组合物
CN1535136A (zh) 2001-03-07 2004-10-06 宝洁公司 包括官能化的基于酸酐的化妆品键合剂的局部组合物
MXPA03008108A (es) 2001-03-07 2003-12-12 Procter & Gamble Composicion topica que comprende un agente cosmetico enlazante de derivado aromatico funcional.
MXPA03008106A (es) 2001-03-07 2003-12-12 Procter & Gamble Composicion topica que comprende un agente cosmetico enlazante a base de imidocarbonato ciclico.
CA2448245A1 (en) 2001-03-07 2002-09-19 The Procter & Gamble Company Topical composition comprising a functionally alkylating cosmetic bonding agent
EP1370235A2 (en) 2001-03-07 2003-12-17 The Procter & Gamble Company Topical composition comprising an aldehyde or ketone-based cosmetic bonding agent
CN1536983A (zh) 2001-05-30 2004-10-13 宝洁公司 包括取代的化妆品键合剂的局部组合物
CA2448063A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 The Procter & Gamble Company Topical composition comprising an activated, trans-structured cosmetic bonding agent
EP1539090B1 (en) * 2002-08-30 2008-09-17 Isp Investments Inc. Natural feel polymers
DE10358432B4 (de) * 2003-12-13 2005-12-01 Ziegler Mechanische Werkstatt, Metallgewebe Und Arbeitsschutz Gmbh Federspanner
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US7022861B1 (en) 2004-06-10 2006-04-04 Sandia National Laboratories Thermally cleavable surfactants
DE102004039281A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Merck Patent Gmbh UV Filter
DE102005047647A1 (de) 2005-10-05 2007-04-12 Merck Patent Gmbh a,a'-Dihydroxyketonderivate und deren Verwendung als UV-Filter
DE102005058542A1 (de) * 2005-12-08 2007-06-14 Merck Patent Gmbh Erythruloseester als UV Filter
US20090099074A1 (en) * 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
JP5119767B2 (ja) * 2007-07-05 2013-01-16 コニカミノルタアドバンストレイヤー株式会社 光学フィルム、偏光板、その製造方法及び液晶表示装置
US20100158829A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method and Composition for Color Modulation
US10912761B2 (en) 2012-11-30 2021-02-09 The University Of Chicago Methods and compositions involving RAD51 inhibitors
WO2020082296A1 (en) * 2018-10-25 2020-04-30 Yimin Sun A sunscreen formulation
TWI692467B (zh) * 2018-12-28 2020-05-01 健裕生技股份有限公司 促進心肌再生之化合物、其製法、醫藥品及其用途
JP6768868B2 (ja) * 2019-03-29 2020-10-14 健裕生技股▲分▼有限公司 心筋再生を促進させるための化合物、その調製方法及びこれらの使用
US11124472B2 (en) 2019-04-08 2021-09-21 Genhealth Pharma Co., Ltd. Myocardial regeneration promoting compounds, preparation method thereof, and pharmaceutical composition
EP3725763A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Genhealth Pharma Co., Ltd. Myocardial regeneration promoting compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition, and their use
CN114867715A (zh) * 2019-12-19 2022-08-05 斯奇诺西维 粘附性光保护化合物及其用途
JP2020164528A (ja) * 2020-04-28 2020-10-08 健裕生技股▲分▼有限公司 心筋再生を促進させるための化合物、その調製方法、医薬組成物及びこれらの使用
WO2023247598A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Skinosive Multi-photoprotective compounds and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322817A (en) * 1963-03-15 1967-05-30 Nat Starch Chem Corp Aromatic and aliphatic esters of hydroxy benzophenone derivatives
US3489739A (en) * 1966-09-08 1970-01-13 Rohm & Haas Novel carboalkoxyphenyl acrylates and polymers thereof
FR1568382A (no) * 1968-04-09 1969-05-23
US3751449A (en) * 1969-06-26 1973-08-07 Minnesota Mining & Mfg Cycloaliphatic and phenylalkyl acrylates and vinyl esters
FR2278331A1 (fr) * 1974-01-24 1976-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides carboxyliques et leurs derives, leur application comme medicaments et leur procede de preparation
US4999186A (en) * 1986-06-27 1991-03-12 The Procter & Gamble Company Novel sunscreen agents, sunscreen compositions and methods for preventing sunburn
JP2883107B2 (ja) * 1989-07-10 1999-04-19 塩野義製薬株式会社 紫外線吸収皮膚保護剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2189337A1 (en) 1995-11-16
BR9507624A (pt) 1997-10-07
EP0758314B1 (en) 1999-09-15
RU2162838C2 (ru) 2001-02-10
CN1149866A (zh) 1997-05-14
DK0758314T3 (da) 2000-03-27
DE69512229D1 (de) 1999-10-21
FI964444A0 (fi) 1996-11-05
ZA953655B (en) 1996-11-05
WO1995030646A1 (en) 1995-11-16
ES2137511T3 (es) 1999-12-16
JPH10502338A (ja) 1998-03-03
FI964444A (fi) 1997-01-03
EP0758314A1 (en) 1997-02-19
AU698618B2 (en) 1998-11-05
GR3032104T3 (en) 2000-03-31
NZ285132A (en) 1999-06-29
AU2413695A (en) 1995-11-29
IL113639A0 (en) 1995-08-31
US5877204A (en) 1999-03-02
ATE184592T1 (de) 1999-10-15
GB9408994D0 (en) 1994-06-22
NO964675D0 (no) 1996-11-05
NO964675L (no) 1997-01-06
DE69512229T2 (de) 2000-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310718B1 (no) Anvendelse av forbindelse som innholder en UV-kromofor ved fremstilling av et solfilterpreparat, forbindelser som inneholderen Michael-akseptor, spesielt maleimid- eller maleinsyrederivater,og deres anvendelse ved fremstilling av solfilterprep
JP3083905B2 (ja) ベンジリデンカンファー置換基を有するｓ−トリアジン誘導体、その製造方法、および化粧品組成物
CN103282348B (zh) 使用雷琐辛衍生物使角蛋白材料脱色的方法
JP5116917B2 (ja) エクトインまたはエクトイン誘導体の化粧品製剤における使用
KR100512508B1 (ko) 인다닐리덴화합물,그의제조방법및자외선흡수제로서이들의용도
EP0507691A1 (fr) Dérivés s-triaziniques portant des substituants benzalmalonates, leur procédé de préparation, compositions cosmétiques filtrantes les contenant et leur utilisation pour protéger la peau et les cheveux du rayonnement ultraviolet
ITMI961885A1 (it) Derivati di benzossazolo loro uso come stabilizzanti contro le radiazioni uv
KR20100074127A (ko) 헤테로시클릭 화합물, 자외선 흡수제, 및 상기 자외선 흡수제를 포함하는 조성물
MXPA06006409A (es) Derivados de merocianina para uso cosmetico.
CA1294553C (fr) Compositions pour la coloration de la peau a base de derives d&#39;indole
MX2007010933A (es) Compuestos de esteres benzoicos, composiciones, usos y metodos relacionados.
US7255853B2 (en) Photoprotective cosmetic compositions containing aromatic amide, sulphonamide or carbamate derivatives of acrylonitrile and novel aromatic amide, sulphonamide or carbamate derivatives of acrylonitrile
KR20130028126A (ko) 시스테인 유도체
JP2005503430A (ja) ３，４，５−トリメトキシフェニル系のエステル化合物とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物
ITMI20000226A1 (it) Derivati del benzossazolo loro impiego in composizioni cosmetiche e nella stabilizzazione di polimeri sintetici
CA2565708C (fr) Derives dimeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations en tant qu&#39;agents protecteurs du soleil
US8318980B2 (en) UV absorbing compounds
JP2003286168A (ja) α−リポイルアミノ酸を含有する皮膚外用剤
CA2564493C (fr) Derives monomeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations
KR20230028753A (ko) 생분해성 uv 흡수제
US20030053966A1 (en) Insoluble organic UV screening agents of aryl vinylene ketone type, and cosmetic use thereof
JP2002053527A (ja) ５，５−ジアリール−２，４−ペンタジエン酸エステル系化合物および該化合物を有効成分とする紫外線吸収剤
JPH107540A (ja) 美白化粧料
EP1454896A1 (fr) Nouveaux dérivés, amines, amides, sulfonamides et carbamates des sels de l&#39;acide benzamalonique et compositions cosmétiques photoprotectrices contenant ces dérivés
EP1466908A1 (fr) Nouveaux dérivés de s-triazine possédant au moins un sel d&#39;acide para-amino benzalmalonique greffé et compositions cosmétique photoprotectrices contenant ces dérivés

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003