RU2162838C2 - Производные малеимида или малеиновой кислоты, способы их получения, применение соединений при получении солнцезащитной композиции, солнцезащитная композиция и способ защиты кожи от солнца - Google Patents

Abstract

Описываются соединения формулы I X-R, где Х - акцептор Микаэля, R - C₁-C₈-алкил-YZ, C₂-C₈ алкенил-YZ, C₂-C₈-алкинил-YZ, Y означает О, NR⁴, S(O)_n, C(O), n равно 0-2, R⁴ - Н, С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил, Z - УФ хромофорная группа, которые в силу своих свойств могут использоваться в солнцезащитной композиции. Описывается также применение известных соединений, выбранных из вышеназванных соединений, для получения солнцезащитной композиции и способ защиты кожи от солнца. 10 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые используются в качестве солнцезащитных, а также к водоустойчивым и длительно действующим солнцезащитным композициям.

Кожа млекопитающих состоит из двух основных слоев: внешний клеточный слой называется эпидермисом, а внутренний слой, который является, в основном, неклеточным, известен как дермис. Дермис содержит структурные белки, такие как коллаген и эластин. Другой слой эпидермиса является неживым кератиновым слоем, известным как stratum corneum, и представлен кератиноцитами, из которых, главным образом, состоит эпидермис. Другие типы клеток эпидермиса являются меланоцитами, которые синтезируют меланин и клетки Лангерганса, которые представляют антигены в иммунную систему организма.

Солнечная ультрафиолетовая радиация (УФР) находится в области длин волн от около 290 нм до 400 нм. Радиация от около 280 нм до 320 нм известна как УФВ и радиация от около 320 нм до 400 нм обозначается как УФА. Свет и длина волны от 100 нм до 280 нм известны как УФС.

Известно, что солнечная УФР обладает различными фотобиологическими эффектами на кожу и это включает острые эффекты, такие как эритема (солнечная эритема) и загар, а также длительно действующие эффекты, такие как рак кожи и преждевременное старение. Точный механизм воздействия солнечного света на кожу полностью не понятен, но кажется ясным, что начальное действие подобно фотохимической реакции, по которой хромофор, присутствующий в коже, модифицируется после поглощения УФР. Известные хромофоры в коже включают урокановую кислоту, которая является продуктом дезаминирования гистидина и присутствует в большом количестве в stratum corneum, нуклеиновые кислоты, ароматические аминокислоты и меланины, которые являются сложными пигментами, полученными из меланоцитов.

Поскольку хорошо известно опасное действие солнечного света на кожу, много лет используются солнцезащитные средства. Солнцезащитные средства классифицируют по их солнцезащитному фактору (СЗФ) в отношении действующей солнечной радиации, который определяют согласно следующему уравнению:

До недавнего времени большинство вредных эффектов действия солнца на кожу, а также загар, приписывались действию УФВ, но в настоящее время возросло число случаев, которые наводят на мысль, что, вероятно, УФА является ответственным за некоторые возрастные и карциногенные эффекты солнечного света. В частности, было предположено, что УФА могло бы вызывать злокачественную меланому у людей (Setlow et al., Proc. Natl. Sci. 90, 6666-6670). По этой причине до относительно недавнего времени большинство солнцезащитных средств предназначались лишь для защиты от УФВ и имеется небольшая или вообще отсутствует защита от УФА. Понятно, что это может быть опасным для тех, кто использует солнцезащитные средства, поскольку защита от эритемы, вызываемой УФВ, позволяет более долго быть на солнце и, следовательно, под действием УФА, от которого тот, кто использует солнцезащитные средства, не защищен. Таким образом, является важным, чтобы солнцезащитные составы обладали защитой как от УФА, так и от УФВ.

Существуют два общеизвестных метода действия солнцезащитных средств.

Первым из них является защита от воздействия УФР на кожу, что может быть сделано путем покрытия кожи пигментом, который будет рассеивать УФР. Пигменты, которые используются в солнцезащитных средствах, включают неорганические вещества, такие как диоксид титана и оксид цинка, и некоторые солнцезащитные средства содержат также меланин. Другой стратегией для обеспечения солнечной защиты является покрытие кожи веществом, обладающим хромофором, который поглощает свет подходящей длины волны. Вещества с подходящими хромофорами включают антранилаты, бензофеноны, камфорные производные, циннаматы, дибензоилметаны, п-аминобензойную кислоту (ПАБК) и ее производные и салицилаты. Защита широкого спектра от УФР может быть достигнута путем комбинации веществ, поглощающих УФА и УФВ, таких как 2-этилгексил-4-метоксициннамат (λ_max = 308 нм) и 4-трет-бутил-4-метоксидибензоилметан (λ_max = 355 нм).

Имеется, однако, некоторые проблемы с обычно используемыми солнцезащитными средствами, и одной из наиболее серьезных является та, что они обычно остаются на коже в течение относительно короткого промежутка времени. Это может быть опасным, поскольку многие пользователи не осознают, что их солнцезащитные средства будут защищать их, когда солнечный свет очень сильный, возможно, так недолго, всего от 30 до 60 минут. Проблема особенно остра для пловцов и других участников водного спорта, поскольку многие из эффективных солнцезащитных средств хорошо растворимы в воде и, так как вода является неэффективной при фильтрации УФР, пользователь может быть полностью незащищенным сразу после вхождения в воду. Устойчивые в воде солнцезащитные средства являются полезными, но устойчивость в воде часто зависит от того, в каком составе находятся вещества, хотя также предложены водоустойчивые солнцезащитные средства, содержащие поглощающие УФ компоненты, присоединенные к полимерной основе. Даже с этими так называемыми водоустойчивыми солнцезащитными средствами, однако, все еще необходимо для пользователя часто наносить их, и это может быть неудобным во многих водноспортивных ситуациях.

Одним из подходов к созданию долгодействующих защит от УФР были так называемые препараты "активных солнцезащитных средств", которые содержат низкие концентрации светочувствительного 5-метоксипсоралена (5-МОП), которые способны вызывать загар, который обеспечивает превосходную и стойкую фотозащиту против поражения ДНК. Однако, использование 5-МОП казалось спорным, так как он фотоприсоединяется к ДНК и, как показано, является фотомутагеном и фотокарциногеном.

Таким образом, имеется потребность в солнцезащитных средствах, которые способны обеспечивать длительно действующую защиту для пользователя даже в воде. Настоящее изобретение решает эту проблему путем разработки полностью нового подхода к получению солнцезащитного средства. Оно заключается в том, что солнцезащитные соединения по изобретению вместо образования, главным образом, защитного слоя на поверхности кожи будут способны взаимодействовать химически с эпидермисом и будут, таким образом, намного более устойчивыми, чем кремы и лосьоны, что является новым в данной области. Кератинизированные клетки stratum corneum постоянно теряются путем шелушения и stratum corneum самообновляются приблизительно каждые четыре дня и, таким образом, солнцезащитные средства, которые химически присоединены к нему, могут быть, вероятно, стойкими в течение приблизительно этого времени.

В JP-A-59-204171 описаны производные малеимида для применения в качестве реагентов для определения SH-содержащих соединений.

В EP-A-0407932 описаны соединения для применения в качестве солнцезащитных средств, которые являются полимерами метакрилатов, несущих хромофоры, такие как гидроксилированные бензофеноны.

По первому аспекту настоящего изобретения, следовательно, предложено соединение для применения в качестве солнцезащитного средства и содержащее УФ хромофор, присоединенный к группе, которая способна к химическому присоединению к коже млекопитающего.

Хотя целью заявителей является поиск солнцезащитного средства, которое химически присоединяется к коже, важным является то, чтобы оно недостаточно абсорбировалось для взаимодействия со слоем живых клеток эпидермиса. По этой причине большим преимуществом является то, что соединения по настоящему изобретению обнаруживают взаимодействие с кератином, из которого, главным образом, состоит stratum corneum. Еще одним большим преимуществом является то, что взаимодействие солнцезащитного средства с кератином должно протекать относительно быстро, поэтому проникновение непрореагировавшего соединения в кожу является минимальным.

Компонентами кератина являются протеины, которые обладают относительно высоким соотношением цистеина к другим аминокислотам. Хотя кератин, присутствующий в эпидермисе, содержит довольно небольшие количества цистеина по сравнению с кератином волос и ногтей, цистеиновых остатков и, следовательно, тиоловых групп все еще достаточно для их использования в качестве точек присоединения поглощающего УФР вещества.

Тиолы способны взаимодействовать с α,β - ненасыщенными карбонильными соединениями или подобными агентами в реакциях присоединения конъюгатов, и было обнаружено, что частично используемым является этот путь присоединения к коже.

Таким образом, вторым аспектом настоящего изобретения является соединение для применения в качестве солнцезащитного средства и содержащее УФ хромофор, присоединенное прямо или опосредованно к акцептору Микаэля.

В контексте настоящего изобретения выражение "присоединенное прямо или опосредованно" подразумевает то, что УФ хромофор может быть либо прямо присоединен к акцептору Микаэля посредством некоторой части структуры хромофора. Альтернативно, они могут быть опосредованно присоединены путем присоединения хромофора к связующему, такому как алкильная или алкенильная цепочка, который, в свою очередь, присоединен к акцептору Микаэля.

В контексте настоящего изобретения выражение "акцептор Микаэля" относится к любому α,β - ненасыщенному соединению, которое способно взаимодействовать с нуклеофилом в реакции присоединения конъюгатов, такой как так называемое присоединение по Микаэлю. Строго говоря, термин присоединение по Микаэлю относится к конкретной реакции присоединения конъюгатов, по которой карбанион взаимодействует с α,β - ненасыщенным соединением, тогда как настоящее изобретение в первую очередь касается ситуации, когда нуклеофилом является тиоловая группа. Однако, те же группы, которые могли бы подвергаться реакции по Микаэлю, будут так же взаимодействовать с тиолами и поэтому в настоящем описании их называют "акцепторами Микаэля".

Примеры акцепторов Микаэля хорошо известны и любое соединение этого типа является приемлемым для использования по настоящему изобретению. Акцепторы Микаэля включают α,β - ненасыщенные эфиры, амиды, карбоновые кислоты, нитрилы, альдегиды и кетоны. Конкретные примеры включают производные хинона:

малеиновой и акриловой кислот и их эфиров и другие производные:

и других электрондефицитных алкенов, таких как акрилонитрил:

Было обнаружено, что малеиновая кислота, малеамовая кислота и малеимид и их производные являются особенно приемлемыми для применения в качестве акцептора Микаэля, поскольку они мягко и в то же время быстро взаимодействуют с тиоловыми группами и, таким образом, маловероятно, чтобы они могли вызывать неприятные побочные эффекты при нанесении на кожу.

Реакция производного малеимида с этиловым эфиром цистеина может быть представлено следующим уравнением:

Другие акцепторы Микаэля взаимодействуют с тиоловой группой цистеина аналогичным образом.

Акцепторы Микаэля, конкретно указанные выше, хорошо известные специалистам, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены известными специалистам способами.

Следующим преимуществом присоединения хромофорной группы к акцептору Микаэля является то, что акцепторы Микаэля способны присоединяться не только к свободным тиоловым группам цистеинового остатка, но также и к другим нуклеофилам, которые, вероятно, присутствуют в коже. Например, они могут взаимодействовать с α -аминогруппами, которые имеются на N-концах протеинов и пептидов и в боковой цепи аминокислотного лизина, с образованием ковалентно присоединенного сукцинимидного производного. Было также предположено, что имидазольная группа гистидина будет взаимодействовать с малеимидами. УФ хромофор может быть выбран из любого множества хорошо известным хромофором. Он будет, конечно, выбран таким образом, чтобы λ_max было в области длин волн либо УФА, либо УФВ, в соответствии с конкретным типом желаемой защиты.

Примеры включают производные коричной кислоты и бензилидена, которые являются абсорбентами УФВ, и различные замещенные производные бензофенона и дибензоилметана, которые являются абсорбентами УФА.

В своем третьем аспекте изобретение относится к новым соединениям общей формулы I:
X-R, (I)
где X является акцептором Микаэля;
R обозначает 2, C₁-C₈ алкил-YZ, C₂-C₈ алкенил-YZ или C₂-C₈ алкинил-YZ;
Y обозначает O, NR⁴, S(O)_n, C=O или CH₂ и n равно целому числу от 0 до 2;
где R⁴ обозначает H, C₁-C₈ алкил или C₂-C₈ алкенил; и Z является хромофорной группой;
при условии, что, когда X представляет:

тогда Z не является

Предпочтительно, X представляет одну из следующих групп:

где R⁴ обозначает H, C₁-C₈ алкил или C₂-C₈ алкенил:
и Z является, предпочтительно, хромофорной группой

где R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и представлять:
-H, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SO₃H, хлор, фтор, бром, иод, C₁-C₈ алкил, C₂-C₈ алкенил, C₂-C₈ алкинил, фенил, -C₁-С₈ алкилфенил, -C₂-C₈ алкенилфенил, -C₂-C₈ алкинилфенил, -COOR³, -COR³, -C₁-C₈ алкил-COR³, -C₂-C₈ алкенил-COR³, -C₁-C₈ алкинил-COR³, -C₁-C₈ алкил-COOR³, -C₂-C₈ алкенил-COOR³ или C₂-C₈ -алкинил-COOR³; альтернативно, каждый или оба R¹ и R² могут быть замещены группой C₁-C₈ алкил-YZ, C₂-C₈ алкенил-YZ или C₂-C₈ алкинил-YZ, где Y и Z определены выше;
R³ обозначает H, C₁-C₈ алкил, С₂-С₈ алкенил, фенил, C₄-C₁₂ циклоалкил, C₄-C₁₂ циклоалкенил, С₄-С₁₀ циклоалкенон или C₄-C₁₂ циклоалкенон;
R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными и представлять H или C₁-C₈ алкил.

Можно видеть, что все вышеуказанные соединения соответствуют общему образцу акцепторов Микаэля, присоединенному к хромофору или к паре неконъюгированных хромофоров.

В настоящем изобретении термин "C₁-C₈ алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей от одного до восьми атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-бутил, трет-бутил и н-гексил.

В настоящем изобретении термин "C₂-C₈ алкенил" относится к прямой или разветвленной алкенильной группе, имеющей от двух до восьми атомов углерода. Примеры таких групп включают этенил, пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.

В настоящем изобретении термин "C₄-C₁₂ циклоалкил" и "C₄-C₁₂ циклоалкенил" относится, соответственно, к замещенной или незамещенной циклической алкильной или алкенильной группе, имеющей от 4 до 12 атомов углерода. Такие группы включают циклобутил, циклогексил, циклогексенил и более сложные кольцевые системы, такие как норборнил и норборнилен.

Предпочтительно, группа X представляет либо малеимидо группу, либо остаток малеамовой кислоты, поскольку соединения на основе этого акцептора Микаэля особенно легко синтезируются и охотно и при этом мягко взаимодействуют с тиолами.

Было обнаружено, что хорошие результаты получают, когда группа R является замещенной фенильной группой, бензофеноном или замещенным бензофеноном или производным коричной кислоты.

Следующие соединения общей формулы I являются особенно полезными:
N-(4-карбоксифенил)малеамовая кислота;
N-(4-карбоксифенил)малеимид;
N-(4-бензоилфенил)малеамовая кислота;
N-(4-бензоилфенил)малеимид;
N-[4-(2-карбокси-(E)-этенил)фенил]малеамовая кислота;
N-[4-(2-карбокси-(E)-этенил)фенил]малеимид;
N-[4-(2-карбокси-(Z)-этенил)фенил]малеамовая кислота;
N-[4-(2-карбокси-(Z)-этенил)фенил]малеимид;
N-(4-метоксикарбонилфенил) малеамовая кислота;
N-(4-метоксикарбонилфенил)малеимид;
N-(4-н-бутилоксикарбонилфенил)малеамовая кислота; и
N-(4-н-бутилоксикарбонилфенил)малеимид.

Было обнаружено, что УФ характеристики хромофоров, используемые в соединениях по изобретению, отчасти изменяются при прямом присоединении акцептора Микаэля и последующего взаимодействия продукта с тиолом. Обычно, было обнаружено, что λ_max хромофора понижается несущественно при присоединении акцептора Микаэля по сравнению с более сильным понижением при взаимодействии продукта с цистеином. Это может быть иногда проблемой, поскольку, если изменения в λ_max слишком значительные, хромофор не может более поглощать свет в области длин волн УФА И УФВ.

Примером такого изменения является 4-аминобензофенон, который имеет λ_max 318 нм, находящуюся в области УФВ. Когда аминогруппа замещается на группу малеинаминовой кислоты, λ_max хромофора сдвигается до 306 нм, что еще находится в области УФВ, но когда аминогруппа замещается на малеимидный остаток, λ_max падает до 258 нм. Это выходит за границы области УФВ, хотя УФВ активность и восстанавливается, когда малеимид взаимодействует с цистеином, как это может происходить при нанесении на кожу (λ_max = 293 нм). Изменения легко объяснимы на основе конъюгативных эффектов, но эффекты присоединения акцепторов Микаэля к различным используемым хромофорам не всегда легко предсказуемы. Эта проблема может быть решена в значительной степени просто отделением хромофора от акцептора Микаэля с использованием спейсера. Особенно полезные соединения поэтому включают такие, в которых группа R обозначает C₁-C₈ алкил-YZ, C₂-C₈ алкенил-YZ или C₂-C₈ алкинил-YZR, и особенно такие, в которых Y обозначает O. Соединения, в которых используется гексилокси связка (то есть, R обозначает (CH₂)₆OZ), особенно предпочтительны.

Примерами соединений общей формулы I со спейсером между акцептором Микаэля и хромофором являются следующие соединения:
N-[6-(4-бензоилфенокси)гексил]малеамовая кислота;
N-[6-(4-бензоил-3-гидроксифенокси)гексил]малеамовая кислота;
N-{ 6-[4-(2',4'-дигидроксибензоил)-3-гидроксифенокси]гексил}- малеамовая кислота;
N-[6-(4-бензоилфенокси)гексил]малеимид;
N-[6-(4-бензоил-3-гидроксифенокси)гексил]малеимид;
N-{6-[4'-(2',4'-дигидроксибензоил)-3-гидроксифенокси]гексил}- малеимид;
N-{ 6-[4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(Z)-этенилфенокси] гексил}- малеамовая кислота;
N-{ 6-[4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(Z)-этенилфенокси] гексил}- малеимид;
N-{ 6-[4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(E)-этенилфенокси] гексил}- малеамовая кислота;
N-{ 6-[4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(E)-этенилфенокси] гексил}- малеимид;
N-{6-[(4'-этоксикарбонил-(Z)-этенил)фенокси]гексил}малеамовая кислота;
N-{6-[(4'-этоксикарбонил-(Z)-этенил)фенокси]гексил}малеимид;
N-{6-[(4'-этоксикарбонил-(E)-этенил)фенокси]гексил}малеамовая кислота;
N-{6-[(4'-этоксикарбонил-(E)-этенил)фенокси]гексил}малеимид;
[(4-(2', 2'-диметилэтил)бензоил] -4-(этендиовая кислота моноамид-N-6-гексилокси)бензоил]метан;
[(4-(2',2'-диметилэтил)бензоил]-4-(6-малеимидогексилокси)бензоил]метан.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются, в отличие от многих обычно используемых солнцезащитных средств, не раздражающие кожу и, следовательно, они будут особенно подходящими для большой части людей, которые имеют чувствительную кожу и которые поэтому не могут использовать обычные солнцезащитные средства без значительной степени дискомфорта. Кроме того, при исследовании мутагенности неожиданно обнаружилось, что, в отличие от многих известных N-алкилмалеимидов, соединения по настоящему изобретению не обнаруживают, а также могут иметь очень низкую токсичность.

Соединения общей формулы I, в которой X является остатком малеамовой кислоты:

могут быть получены взаимодействием малеинового ангидрида с соединениями общих формул II и III:
RNH₂, (II)
RNH₃ ⁺, (III)
где R определен выше для общей формулы I,
в инертном растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин.

Соединения общей формулы I, в которой X является остатком малеимида:

могут быть получены из соответствующего производного малеамовой кислоты общей формулы I путем взаимодействия с дегидратирующим агентом, таким как уксусная кислота в ацетате натрия.

Соединения общих формул II или III могут быть получены из соединений общей формулы IV:

где R определен выше для общей формулы I.

С целью получения соединения общей формулы II, соединения формулы IV могут быть обработаны гидразином в то время, как, если желательно соединение общей формулы III, фталимидный остаток может быть отщеплен в присутствии кислоты.

Синтезируют ли соединения формулы I из соединения формулы II или соединения формулы III, будет зависеть от природы группы R. Если оно стабильно в кислоте, но нестабильно в щелочи, тогда соединение формулы IV будет преобразовано с кислотой в соединение формулы III, тогда как, если группа R нестабильна в кислоте, будет использован путь через соединение формулы II.

Соединения общей формулы IV могут быть получены из соединения общей формулы V:
R-Br, (V)
где R определен выше для общей формулы I путем взаимодействия с:

(фталимид калия) в полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА). Этот путь преобразования соединения общей формулы V в соединения общей формулы II известен как синтез Габриэля, а предпочтительно время реакции и условия ясны специалисту в данной области. Синтез Габриэля особенно применяется, когда R является бензофеноном или подобным производным.

Альтернативный способ получения соединения общей формулы III состоит во взаимодействии соединения общей формулы VI:
R-N(Me₃Si)₂, (VI)
где R определен выше для общей формулы I. Эту реакцию проводят в присутствии водной кислоты и применяют, когда группа R является группой, которая чувствительна к нуклеофильной атаке в участке, отличном от участка, с которым должен соединяться акцептор Микаэля. Соединения общей формулы VI могут быть получены из соединений общей формулы V путем взаимодействия с
Na⁺N^-(SiMe₃)₂.

Соединения общей формулы V хорошо известны специалистам в данной области и/или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.

Третий путь получения соединений общей формулы III состоит во взаимодействии соединения общей формулы VII:
R-NHCOOtBu, (VII)
где R определен выше для общей формулы I, с трифторуксусной кислотой для удаления трет-бутилоксикарбонильной (Boc) защитной группы.

Защищенные амины общей формулы VII могут быть получены из аминов, подобных аминам общей формулы II. Этот путь часто используют, когда R является реакционноспособной группой, такой как производное коричной кислоты. Например, арильная группа может быть введена в защищенный амин с получением соединения общей формулы VII, затем защитная группа может быть удалена с получением соединения общей формулы III.

Соединения общей формулы I, в которой X является эфирным остатком малеиновой кислоты:

могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы VIII:
R-OH, (VIII)
где R определен выше для общей формулы I, с малеиновым ангидридом в реакции кислотно-катализируемой этерификации.

Спиртовые производные общей формулы VIII хорошо известны или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например, из бромидов общей формулы V.

Соединения общей формулы I, в которой X является производным хинона:

и R обозначает группу Z, могут быть получены взаимодействием хинона с соединением общей формулы IX:
ArN₂ ⁺, (IX)
в условиях, описанных в Org. Synth,. Coll. Vol. 4, 15 (1963). Для соединения общей формулы I, в которой X является производным хинона и R обозначает замещенную группу Z, такую как Z-O-(CH₂)_nCO₂H, подходящим синтетическим путем является взаимодействие соединения общей формулы X:
Z-O(CH₂)_nCO₂H, (X)
где Z определено в общей формуле I, с хиноном в условиях, описанных в Org. Synth., Coll. Vol. 6, 890 (1988).

Соединения общих формул IX и X известны в данной области или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения общей формулы I, в которой X является остатком акриловой кислоты:

могут быть получены нагреванием соединения общей формулы XI:
R-CH=C(CO₂Et)₂, (XI)
в водной кислоте.

Соединения общей формулы XI могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы XII:
RCHO, (XII)
с диэтилпропандионовым эфиром [(EtO₃C)₃CH₂] в присутствии пиримидина.

Соединения общей формулы XII известны специалистам в данной области и могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.

Альтернативным способом синтеза соединения общей формулы I, в которой X является остатком акриловой кислоты, является реакция Перкина. По этому способу соединения общей формулы XIII:
RCHO, (XIII)
взаимодействует с уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия. Этот метод особенно приемлем, когда R является арильной группой.

Опять же альдегиды общей формулы XIII хорошо известны в данной области.

Способы получения соединений общей формулы I являются частью настоящего изобретения и поэтому по другому аспекту изобретения предложен способ получения соединения общей формулы I, который заключается в том, что:
а. когда X является остатком малеамовой кислоты, малеамовый ангидрид подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы II или общей формулы III в инертном растворителе, таком как дихлорметан, необязательно, в присутствии амина, такого как триэтиламин;
б. когда X является остатком малеимина, соединение общей формулы I, полученное на стадии (а), подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким как уксусная кислота и ацетат натрия;
в. когда X является остатком эфира малеиновой кислоты, соединение общей формулы III подвергают взаимодействию с малеиновым ангидридом;
г. когда X является остатком хинона, хинон подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IX или общей формулы X; или
д. когда X является остатком акриловой кислоты, соединение общей формулы XI нагревают в водной кислоте или подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы XIII с уксусным ангидридом;
где общие формулы II, III, VIII, IX, X, XI и XIII определены выше.

Соединения по настоящему изобретению могут входить в состав кремов, лосьонов или масел для наружного применения на коже. Обычные дерматологически приемлемые добавки хорошо известны специалистам в данной области и включают жиры, парафины, смягчающие средства и т.д.

Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения предложен солнцезащитный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению вместе с дерматологически приемлемой добавкой или носителем.

Согласно следующему аспекту изобретения предложен способ защиты кожи от солнца, включающий нанесение на кожу солнцезащитного средства, указанного выше.

Ввиду их способности защищать кожу от солнца в течение длительного периода времени соединения по изобретению будут способствовать предотвращению дерматологических состояний, появляющихся от воздействия солнечного света, например, эритемы, преждевременного старения, рака кожи и других состояний, вызываемых длительным воздействием солнечного света.

Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения при предотвращении дерматологических состояний, связанных с воздействием солнечного света.

Изобретение также включает способ предотвращения дерматологических состояний, появляющихся от воздействия солнечного света, заключающийся во введении пациенту эффективного количества соединения, описанного выше.

Согласно следующему аспекту изобретения предложено применение соединения, указанного выше, при получении средства для предотвращения дерматологических состояний, появляющихся от воздействия солнечного света.

Изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами и чертежами, в которых:
фиг. 1 представляет диаграмму, показывающую изменения в спектре абсорбции кератина волос после взаимодействия с N-фенилмалеимидом; и
фиг. 2 представляет диаграмму, показывающую изменения в спектре абсорбции кератина рогов-копыт после взаимодействия с N-фенилмалеимидом.

Пример 1
N-(4-Карбоксифенил)малеамовая кислота

4-Аминобензойная кислота (17,24 г 0,1257 моль) прибавляют к перемешиваемому раствору малеинового ангидрида (12,33 г, 0,1257 моль) в пропаноле (300 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 часов. Продукт, который выделяют в виде желтого твердого продукта, собирают вакуумной фильтрацией и сушат на фильтре: т.пл. 217 - 219^oC. (Ссылка: K.C. Liu, J. Chin. Chem. Soc., 1973, 20, 163).

Пример 2
N-(4-Карбоксифенил)малеимид

Продукт по примеру 1 (20,00 г 0,0852 моль) прибавляют к перемешиваемому раствору безводного этаноата натрия (4,00 г) в этановом ангидриде (200 мл) и смесь нагревают при перемешивании при 90-95^oC до полного растворения. Раствору дают остыть до комнатной температуры при перемешивании и через еще 2 часа медленно выливают в лед - 5% водный раствор бикарбоната натрия (2 л). Остаток отфильтровывают с насосом, промывают диэтиловым эфиром (3 х 30 мл) и сушат на воздухе. Очистка продукта с использованием хлороформа в качестве элюента дает малеамовую кислоту (Ссылка: K.C.Liu, J.Chin. Chem. Soc., 1973, 20, 163).

Пример 3
N-(4-Бензоилфенил)малеамовая кислота

4-Аминобензофенон (10,00 г, 0,0507 моль) прибавляют к перемешиваемому раствору мелаинового ангидрида (4,98 г, 0,0508 моль) в дихлорметане (200 мл). После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре образуется желтый твердый продукт. Перемешивание продолжают еще 3 часа, затем собирают твердый продукт, промывают дихлорметаном (3 х 30 мл) и диэтиловым эфиром (2 х 30 мл) и, наконец, сушат с получением малеамовой кислоты (Найдено: C 68,74; H 4,57; N 4,41%. C₁₇H₁₁NO₄. Требуется: C 68,15; H 4,44; N 4,74%). ЖХВР (Kromazil C₁₈, 49,95% H₂0, 0,1% CF₃CO₂H): 99,7% λ_max 306 нм; ∈ 20560. ¹H-ЯМР (ДМСО): δ 10,62 (1H, c, NH); 7,8 - 7,5 (9H, м, фенил); 6,45 (1H, д, CH=CH); 6,31 (1H, д, CH=CH); 3,38 (1H, с, CO₃H).

Пример 4
N-(4-Бензоилфенил)малеимид

Используют способ по примеру 2, но вместо продукта по примеру 1 используют малеамовую кислоту по примеру 3 (15,0 г, 0,0508 моль) и безводный этаноат натрия (3,00 г) в этановом ангидриде (150 мл). Получают малеимид. ¹H-ЯМР (ДМСО): δ 7,91 (4H, м, N-Ph); 7,52 (5H, м, Ph); 6,89 (2H, с, CH=CH), ЖХВР 100%.

Пример 5
N-[4-(2-Карбокси-(E)-этенил)фенил]малеамовая кислота

Используют способ по примеру 1, используя гидрохлорид аминокоричной кислоты (10,0 г, 0,0501 моль) и малеиновой ангидрид (5,00 г, 0,0509 моль). Прибавляют триэтиламин (7,00 мл, 0,0502 моль) в дихлорметане (100 мл) для образования свободного амина. Получают желтую малеамовую кислоту. ЖХВР 100%. ¹H-ЯМР (ДМСО): δ 10,51 (1H, с, NH); 7,65 (4H, ушир. с аром. H); 7,55 (1H, д, pH - CH); 6,44 (2H, т, HO₂C CH=CH; CO, PhCH= CH); 6,30 (1H, д, HO₂C CH=CH CO).

Пример 6
N-[4-(2-Карбокси-(E)-этенил)фенил]малеимид

Это получение проводят по способу, описанному в примере 2, используя продукт по примеру 5 (10,0 г, 0,038 моль). Очистку проводят флэш хроматографией с 10% этанола - 90% хлороформа в качестве элюента. Получают малеимид. ЖХВР 99,81%. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,80 (2H, 1, 2, 6H на фениле); 7,61 (1H, д, CH= CH CO₂H); 7,38 (2H, д, 3,5-H на фениле); 7,20 (2H, с, CH=CH); 6,57 (1H, д, CH=CHCO₂H).

Пример 7
H-(4-Метоксикарбонилфенил)малеамовая кислота

Осуществляют способ по примеру 5, используя гидрохлорид метил 4-аминобензоата (10,0 г, 0,053 моль). Получают малеамовую кислоту. (Найдено: C 57,60; H 4,55; N 5,52%. C₁₂H₁₁NO₅. Требуется: C 57,83; H 4,45; N 5,62%). ¹H-ЯМР (ДМСО): δ 10,65 (1H, с, NH); 7,91 (2H, д, 2,6-H-фенила); 7,75 (2H, д, 3,5-H фенила); 6,51 (1H, д, CH=CH); 3,82 (3H, с, CH₃). ЖХВР 99,31%. λ_max 294 нм: ∈ 16013.

Пример 8
N-(4-Метоксикарбонилфенил)малеимид

Осуществляют способ по примеру 2, используя продукт по примеру 7 (10,0 г, 0,04 моль). Получают малеимид в виде золотисто-желтого твердого продукта. (Найдено: C 61,77; H 4,06; N 5,89%. C₁₂H₉NO₄ · 0,1 H₂O. Требуется: C 61,86; H 3,98; N 6,01%). ЖХВР 99,73%. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (2H, д, 2,6-H на фениле); 6,81 (2H, с, CH=CH); 3,85 (3H, с, CH₃). λ_max 245 нм: ∈ 15844.

Пример 9
N-(4-н-Бутилоксикарбонилфенил)малеамовая кислота

Малеамовую кислоту получают, используя способ по примеру 7, но вместо метилового эфира берут бутиловый эфир (12,20 г, 0,053 моль). Продукт получают в виде не совсем белого твердого продукта. (Найдено: C 61,71; H 5,74; N 4,67%. C₁₅H₁₇NO₅. Требуется: C 61,85; H 5,88; N 4,81%). ЖХВР 99,90%. ¹H-ЯМР (ДМСО): δ 10,61 (1H, с, NH); 7,85 (2H, д, 2,6-H-фенила); 7,73 (2H, д, 3,5-H-фенила); 6,45 (1H, д, CH=CH); 6,32 (1H, д, CH=CH); 4,21 (2H, м, CH₂); 1,62 (2H, м, CH₂). λ_max 294 нм: ∈ 15806.

Пример 10
N-(4-н-бутилоксикарбонилфенил)малеимид

Малеимид получают как в примере 8, используя продукт по примеру 8 (10,0 г, 0,034 моль) вместо метилового эфира. Продукт получают в виде не совсем белого твердого продукта. (Найдено: C 65,70; H 5,69; N 5,05%. C₁₅H₁₅NO₄. Требуется: C 65,93; H 5,53; N 5,13%). ЖХВР 99,89%. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,11 (2H, д, 2,6-H фенила); 7,46 (2H, д, 3,5-H фенила); 6,83 (2H, с, CH=CH); 4,29 (2H, т, CH₂CH₂O); 1,71 (2H, м, CH₂CH₂O); 1,44 (3H, м, CH₃, CH₂); 0,94 (3H, т, CH₃). λ_max 245 нм: ∈ 15563.

Пример 11
N-[6-(4-Бензоилфенокси)гексил]малеамовая кислота

Стадии получения данного соединения следующие.

А. Получение 4-(6-бромгексилокси)бензофенона
К раствору этоксида натрия, полученного растворением натрия (1,30 г, 0,055 моль) в абсолютном этаноле (150 мл), медленно прибавляют 1-бензоил-4-гидроксибензол (10 г, 0,05 моль). Полученный раствор прибавляют по каплям к перемешиваемому раствору 1,6-дибромгексана (36,6 г, 0,15 моль) в этаноле, нагреваемом с обратным холодильником. Перемешивание и нагревание продолжают в течение 8 часов, в процессе чего происходит образование бромида натрия в виде кристаллического осадка. Удаление бромида натрия фильтрацией и упаривание фильтрата в вакууме дает белый твердый продукт, который промывают этанолом (30 мл). Этанольные промывки концентрируют до 10 мл и продукт выделяют колоночной флэш хроматографией с использованием хлороформа в качестве элюента с получением бромгексильного производного в виде белых кристаллов. (Найдено: C 63,12; H 6,18%. C₁₉H₂₁BrO₂. Требуется: C 63,17; H 5,86%). FAB ms 362 и 360 (MH⁺). ¹H-ЯМР (ДМСО): δ 7,8 - 6,9 (9H, м, аром.); 4,02 (2H, т, CH₃); 3,41 (2H, м, CH₂); 1,99-1,80 (2 · CH₂); 1,50 (2 · CH₂).

Б. Получение N-[6-(4-бензоилфенокси)гексил]фталимида
Фталимид калия (5,75 г, 0,031 моль) прибавляют к раствору продукта со стадии A (10,2 г, 0,028 моль) в диметилформамиде (250 мл). Реакционную смесь нагревают при 60^oC в течение 16 часов. Прибавляют хлороформ (300 мл) и смесь выливают в дистиллированную воду (1,4 л). Отделяют хлороформенный слой и водный слой экстрагируют хлороформом (2 х 75 мл). Объединенные хлороформенные слои промывают последовательно 0,2 M гидроксидом натрия (150 мл) и водой (150 мл), сушат над безводным сульфатом магния и упаривают с получением смолы, которая при растирании с диэтиловыми эфиром дает белые кристаллы желаемого фталимидного производного и его гидрата. (Найдено: C 74,37; H 5,96, N 3,24%. C₂₇H₂₅BrNO₄ · 0,5 H₂O. Требуется: C 74,29; H 6,00, N 3,21%). FAB ms 428 (MH⁺). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,8 - 7,6 (6H, м, аром.), 7,5 (2H, м, аром); 7,4 (3H, м, аром); 6,7 (2H, м, аром); 4,0 (2H, т, CH₂N); 3,7 (2H, т, CH₂O); 1,8 - 1,4 (8H, м, 4 · CH₂). ¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 168,49 (C=O); 168,38 (CON); 162,68-113,91 (аром.); 67,96 (CH₂); 28,44 (CH₂); 26,48 (CH₂); 25,55 (CH₂).

В. Хлорид 4-(6-аммонийгексилокси)бензофенона
Продукт со стадии Б (выше) (9,00 г, 0,021 моль) прибавляют к смеси этановой кислоты (200 мл) и концентрированной соляной кислоты (200 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 36 часов, затем прибавляют этановую кислоту, соляную кислоту 1:1 (100 мл) через 4 и 24 часа. Полученный раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат промывают в колбе для упаривания хлороформом. Упаривание дает гидрохлорид в виде не совсем белого твердого продукта при растирании с диэтиловым эфиром. (Найдено: C 60,33; H 6,67; N 3,74%. C₁₉H₂₄NClO₂ · 0,45 CHCl₃. Требуется: C 60,28; H 6,36; N 3,61%). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,9 (3H, ушир.с. N⁺H₃); 7,6 - 7,5 (9H, м, аром.); 4,2 (2H, т, CH₂N); 2,8 (2H, т, CH₂O); 1,8 - 1,4 (4H, м, 2 · CH₂); 1,4 - 1,2 (4H, м, 2 · CH₂).

Г. 1-Бензоил-4-(этандиовая кислота моноамид-N-гексил-6-окси)бензол (Пример 11).

Продукт со стадии В (выше) (5,00 г, 0,015 моль) обрабатывают как в примере 5, используя малеамовую кислоту (1,47 г, 0,015 моль). Колоночная хроматография на силикагеле с 10% MeOH, 90% хлороформом дает чистое указанное в заголовке соединение в виде его гидрата, т.пл. 114-6^oC. (Найдено: C 68,97; H 6,31; N 3,39%. C₂₃H₂₅NO₅ · 0,4 H₂O. Требуется: C 68,61; H 6,46; N 3,48%). FAB ms 396 (MH⁺). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (1H, ушир.с, NH); 7,8 - 7,4 (7H, м, аром.); 6,9 (2H, д, аром); 6,4 (1H, д, CH=C); 6,2 (1H, д, CH=C); 3,8 (2H, м, CH₂N); 3,3 (2H, м, CH₂O); 1,8 - 1,3 (8H, м, 4 · CH₂). λ_max (CH₂Cl₂) 285 нм: ∈ 16047. ЖХВР 99,7%.

Пример 12
N-[6-(4-Бензоилфенокси)гексил]малеимид

Соединение может быть получено из N-[6-(4-бензоилфенокси]гексил]малеамовой кислоты из примера 11 путем взаимодействия с уксусной кислотой и ацетатом натрия в соответствии со способом, описанным в примере 2. Желаемый малеимид выделяют в виде его моногидрата путем флэш хроматографии. Т.пл. 84-6^oC. (Найдено: C 72,78; H 6,28; N 3,58%. C₂₃H₂₃NO₃ · H₂O. Требуется: C 73,19; H 6,65; N 3,69%). FAB ms 378 (MN⁺). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,9 (2H, м, аром); 6,6 (2H, д, CH=CH); 3,9 (2H, м, CH₂); 3,5 (2H, м, CH₂); 1,8 (2H, м, CH₂); 1,6 (2H, м, CH₂); 1,5 (2H, м, CH₂); 1,3 (2H, м, CH₂). λ_max (CH₂Cl₂) 286 нм: ∈ 16590.

Пример 13
N-[6-(4-Бензоил-3-гидроксифенокси)гексил]малеамовая кислота

Данное соединение может быть получено в соответствии со следующим способом.

А. 4-(6-Бромгексилокси)-2-гидроксибензофенон
Используемый способ получения аналогичен способу по примеру 10A с использованием 2,4-дигидроксибензофенона (20,00 г, 0,088 моль) вместо бензофенона. Продукт выделяют в виде не совсем белых кристаллов и используют без дополнительной очистки на стадии Б (далее).

Б. N-[6-(4-Бензоил-3-гидроксифенокси)гексил]фталимид
Продукт со стадии А обрабатывают аналогично способу, описанному в примере 10Б (выше), и продукт выделяют с выходом 42,55 путем колоночной хроматографии (SiO₂ гель - 10% этилэтаноат в гексане).

В. Гидрохлорид N-(6-аммонийгексилокси)-2-гидроксибензофенона
Продукт со стадии Б (3,00 г, 0,00676 моль) обрабатывают, как описано в примере 10В (выше). Гидрохлоридный продукт получают в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Г. N-[6-(4-Бензоил-3-гидроксифенокси)гексилмалеамовая кислота
Продукт со стадии В (1,00 г, 0,00286 моль) подвергают взаимодействию с малеиновым ангидридом, как описано в примере 13Г, и чистый указанный в заголовке продукт в виде моногидрата в виде рыжевато-коричневого твердого продукта. (Найдено: C 64,66; H 6,04; N 3,34%. C₂₃H₂₅NO₅ · H₂O Требуется: C 64,32; H 6,34; N 3,26%). ЖХВР 99,3%. FAB ms 412 (MН⁺). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 12,8 (1H, ушир.с, NH); 7,8 - 7,2 (8H, м, аром.); 6,5 - 6,1 (3H, д+с, CH=CH, OH); 4,1 (2H, т, CH₃); 3,3 (2H, м, CH₃); 1,9 - 1,2 (9H, м, 4 · CH₂ + OH).

Пример 14
N-[6-(4-Бензоил-3-гидроксифенокси)гексил]малеимид

Данное соединение получают из продукта примера 13 в соответствии со способом по примеру 2.

Для демонстрации того, что соединения по настоящему изобретению способны связываться с кератином, были проведены следующие исследования.

Пример 15
N-{ 6-[4-(2', 4'-Дигидроксибензоил)-3-гидроксифенокси]гексил} малеамовая кислота

А. 4-[6-(N-трет-Бутилоксикарбонил)аминогексилокси] -2,2',4'- тригидроксибензофенон
Натрий (3,48 г, 152 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (500 мл). Смесь продувают азотом и прибавляют 2,2',4,4'-тетрагидроксибензофенон (37,5 г, 152 ммоль). Прибавляют (6-(N-трет-бутилоксикарбонил)аминогексиловый эфир метансульфоновой кислоты (15 г, 50 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 27 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха и вновь растворяют в хлороформе. Масло, которое затвердевают, отделяют и удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют досуха и процесс повторяют дважды. Конечный фильтрат концентрируют досуха и хроматографируют на силикагеле, используя хлороформ/метанол 9:1, с получением продукта (20,14 г, 89%). ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 11,48 (1H, с, OH); 11,1 (1H, с, OH); 10,3 (1H, с, OH); 7,25 - 7,15 (2H, м, ArCH); 6,44 - 6,48 (2H, м, ArCH); 6,29 - 6,36 (2H, м, ArCH); 3,93 - 4,0 (2H, м, OCH₂); 3,83 - 2,89 (2H, м, NCH₂); 1,34 - 1,69 (17H, м, трет-бутил 4 · CH₂). m/e: 446 (M⁺ + 1; 6%), 346 (30%), 137 (100%).

Б. Хлорид 4-(6-аммонийгексилокси)-4,2,2'-тригидрокси бензофенона
4-[6-(N-трет-Бутилоксикарбонил)аминогексилокси] -2,2', 4'- тригидроксибензофенон (18 г) растворяют в метаноле (250 мл) и охлаждают на льду. По каплям прибавляют концентрированную соляную кислоту (50 мл). Через 15 мин прибавляют концентрированную соляную кислоту (25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из этанола/эфира с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г, 56,6%). ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 7,15 - 7,26 (2H, м, ArCH); 6,44 - 6,48 (2H, м, ArCH); 6,28 - 6,33 (2H, м, ArCH); 3,95 - 4,03 (2H, м, OCH₂); 2,71 - 2,79 (2H, м, NCH₂); 1,33 - 1,73 (8H, м, 4 · CH₂). m/e: 346 (M⁺+1; 86%), 253 (100%).

В. N-{6-[4-(2',4'-дигидроксибензоил)-3-гидроксифенокси]гексил}малеамовая кислота
4-(6-Аминогексилокси)-4,2,2'-тригидроксибензофенон (1 г, 2,6 ммоль) и малеиновый ангидрид (255 мг, 2,6 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (50 мл) и прибавляют триэтиламин (265 мг, 2,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Прибавляют триэтиламин (265 мг, 2,6 ммоль) и смесь перемешивают еще в течение 18 часов. Фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток вновь растворяют в хлороформе (50 мл). Этот раствор обрабатывают водной HCl (25 мл, 1,2 M), в процессе чего образуется осадок. Его отфильтровывают и сушат (440 мг, 38%). ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 11,49 (1H, с, OH); 11,14 (1H, с, OH); 10,35 (1H, с, OH); 7,17 - 7,24 (2H, м, ArCH); 6,21 - 6,48 (6H, м, 4 · ArCH, 2 · CH кислоты); 3,98 - 4,03 (2H, т, CH₂O); 3,15 - 3,20 (2H, м, NCH₂); 1,69 - 1,72 (2H, м, CH₂); 1,31 - 1,51 (6H, м, 3 · CH₂). m/e: 444 (M⁺ + 1; 40%), 176 (100%).

Пример 16
N-{6-[(4'-Этоксикарбонил-(Z)-этенил)фенокси]гексил}-малеамовая кислота
А.Этил 4-[6-(N-трет-бутилоксикарбонил)амино-гексилокси]фенилэтаноат
Этил 4-гидроксициннамат (2,00 г) растворяют в сухом ТГФ (20 мл), прибавляют гидроксид калия (1,17 г) и смесь перемешивают в течение 1 часа. По каплям прибавляют раствор 6-(N-трет-бутилоксикарбонил)аминогексанолметано-сульфоната (3,07 г) в ТГФ в течение 30 мин и смесь перемешивают в течение 3 часов в сосуде, снабженном защитной хлоркальциевой трубкой. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1,25 ч, охлаждают и гелеподобный остаток удаляют фильтрацией. Концентрирование фильтрата дает с получением указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии (4,47 г, 110% в виде сольвата). ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,62 (1H, д, ArCH-CH); 7,44 (2H, д, Ar-м-H); 6,86 (2H, д, Ar-с-H); 6,28 (1H, д, =CHCO); 4,5 (1H, ушир. с, NH); 4,23 (2H, кв, CH₂CH₃); 3,9 (2H, т, CH₂O); 3,7 (2H, т, CH₂CH₂O); 3,1 (4H, м, 2 · CH₂); 1,7 - 1,9 (4H, м, 2 · CH₂); 1,42 (9H, с, (CH₃)₃C); 1,27 (3H, т, CH₃).

Б. Хлорид этил (6-аммонийгексилокси)фенил этаноата
Продукт со стадии А (2,0 г) растворяют в этаноле (27,5 мл) и раствор охлаждают до 0^oC. По каплям прибавляют конц. соляную кислоту (5,5 мл) в течение 10 мин и раствору дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Через 1 час дополнительно прибавляют конц. соляную кислоту (2,7 мл) и перемешивание продолжают еще в течение 23 часов. Упаривание в вакууме дает белый кристаллический твердый продукт, который сушат совместным упариванием с этанолом (15 мл). Перекристаллизация из этанола дает указанное в заголовке соединение в виде белых чешуек (1,4 г, 84%). М.с. (FB) M⁺ 292.

В. N-{6-[(4'-Этоксикарбонил-(Z)-этенил)фенокси]-гексил}малеамовая кислота
Малеиновый ангидрид (1,5 г) растворяют в ацетонитриле (15 мл) и прибавляют суспензию продукта со стадии Б выше (1 г). Суспензию перемешивают и по каплям прибавляют триэтиламин. Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 1 часа, прибавляют 1,2М соляную кислоту (25 мл) и перемешивание продолжают еще 1,5 ч. Образовавшийся осадок собирают, промывают 1,2М соляной кислотой (3 мл) и сушат на вакуумном фильтре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (0,33 г, 28%). Т.пл. 135,5 - 136,5^oC. ЖХВР (80: 20 MeOH: H₂O), М.с. (FAB) MH⁺ 390. ЯМР (d⁶-ДМСО): δ 9,13 - 9,14 (1H, ушир. м, NH); 7,58 - 7,67 (3H, м, 2 · ArCH, алкенил CH); 6,94 - 6,97 (2H, д, 2 · ArCH); 6,23 - 6,49 (3H, м, алкенил CH); 4,14 - 4,20 (2H, кв. CH₃CH₂); 3,99 - 4,03 (2H, т, CH₂CH₂O); 3,16 - 3,22 (2H, кв. CH₂N); 1,70 - 1,75 (2H, м, CH₂); 1,32 - 1,54 (6H, м, 3 · CH₂); 1,23 - 1,27 (3H, т, CH₃).

Пример 17
Взаимодействие малеимидных производных с L-цистеинэтиловым эфиром
Для понимания принципа взаимодействия малеимидных производных с тиоловыми группами цистеина исследовались две модели взаимодействия. Таким образом, осуществляли реакцию между L-цистеинэтиловым эфиром и N-фенилмалеимидом и N-(4-бензоилфенил)малеимидом. В каждом случае реакция давала дистереомерную смесь продукта с приемлемым выходом при комнатной температуре. Все исходные продукты взаимодействовали в течение 30 минут (ТСХ). Два продукта выделяли и охарактеризовывали.

Мягкость и скорость этих реакций указывают на то, что малеимидогруппы обладают способностью взаимодействовать с нуклеофильными группами кератина.

Пример 18
Доказательные опыты с кератином
Для демонстрации того, что малеимиды способны присоединяться к кератину, были проведены следующие опыты с использованием N-фенилмалеимида в качестве модельного соединения.

Начальные опыты проводят с волосами человека, специально очищенными и подготовленными для того, чтобы как можно ближе приблизиться к субстрату. Способ основан на уменьшении поглощения ультрафиолета супернатантным раствором в контакте с волосами, когда на волосах абсорбировано исследуемое соединение. Используют стандартные и контрольные растворы. Было обнаружено, что невозможно достичь стандартизации волос, что связано с трудностью обращения с легко статистически заряжаемым материалом. Тем не менее, все результаты показывают, что существенным является признак использования N-фенилмалеимида в качестве модельного соединения, при этом наблюдается значительное уменьшение поглощения. Подобные опыты с волосами были нормированы в патентной литературе как доказательство, и в качестве стандартного опыта, для характеристики солнцезащитного средства и другой косметики.

Кератин, полученный из рогов и копыт различных животных, является коммерчески доступным, и его используют подобным образом, что и волосы (выше). Кератин тщательно растирают в порошок и перемешивают с раствором малеимидного производного, его характеристику оценивают путем измерения поглощения УФ. Было обнаружено, что результаты параллельны результатам, полученным с волосами (таблица 1 и фиг. 1 и 2).

Полученные результаты указывают на то, что включение малеимидного остатка является результатом химико-физического взаимодействия с кератиновым компонентом волос и твердыми тканями эпидермиса. Метод активно использован для определения характеристических свойств, и измерения косвенно указывают на устойчивость молекул на волосах и коже.

Пример 19
Биологические результаты: исследования мутагенности и токсичности
Среди важных критериев для наружного нанесения солнцезащитных средств безопасность применения имеет наивысший приоритет. Поэтому было необходимо исследовать мутагенность производных малеимида и малеамовой кислоты солнцезащитного средства. Шесть соединений по настоящему изобретению были выбраны в качестве представителей основного класса солнцезащитных средств и предложены для опытов Ames. Результаты представлены в таблице 2. Опыты показывают, что ни одно из соединений не было мутагенным ниже токсических уровней, в присутствии или без системы S9 метаболической активации крысиной печени, что производные малеамовой кислоты показывают только незначительную токсичность и что малеимиды обладают средней токсичностью.

Claims (15)

1. Производные малеимида или малеиновой кислоты общей формулы I
X-R
где X является акцептором Микаэля;
R обозначает C₁-C₈-алкил-YZ, C₂-C₈-алкелен-YZ или C₂-C₈-алкинил-YZ;
Y обозначает O, NR⁴, S(O)_n или C=O, где n равно целому числу от 0 до 2, R⁴ обозначает H, C₁-C₈-алкил или C₂-C₈-алкенил;
Z является УФ хромофорной группой,
при следующих условиях: когда X представляет

тогда Z не является

или соединение не является

где n равно 2 и R является метокси, или n равно 6 и R является метокси, этокси, пентокси или гексилокси; или, соединение не представляет собой: N-фенацилмалеимоноамид, 1-п-аминофенокси-5-малеимидопентан, 2-гидрокси-4-(бета-гидроксиэтокси)бензофенонмалеиновую кислоту, эфир 2-гидрокси-4-(бета-гидроксиэтокси)бензофенонмалеиновой кислоты, 2-(феноксиметил)-1,4-бензохинон, 2-гидрокси-4-(2-метакрилоилоксиэтокси)бензофенон, 4-(метакрилоилокси)гексилоксибифенил, N-фенилэтаноламинметакрилат, N-(2-метилфенил)этаноламинметакрилат, 4-(арилоцилоксигексилокси)коричную кислоту или N-[6-(4-(2-гидрокси)бензоилфенокси)пропил]малеимид.

2. Соединение по п.1, где X представляет одну из следующих групп:

где R⁴ обозначает H, C₁-C₈-алкил или C₂-C₈-алкенил;
R обозначает C₁-C₈-алкил-YZ, C₂-C₈-алкенил-YZ или C₂-C₈-алкинил-YZ;
Y обозначает O, NR⁴, S(O)_n или C=O и n равно целому числу от 0 до 2;
Z является группой:

где R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и представляют собой -H, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SO₃H, хлор, фтор, бром, иод, C₁-C₈-алкил, C₂-C₈-алкенил, C₂-C₈-алкинил, фенил, -C₁-C₈-алкилфенил, -C₂-C₈-алкенилфенил, -C₂-C₈-алкинилфенил, -COOR³, -COR³, -C₁-C₈-алкил-COR³, -C₂-C₈-алкенил-COR³,
-C₂-C₈-алкинил-COR³, -C₁-C₈-алкил-COOR³, -C₂-C₈-алкенил-COOR³ или C₂-C₈-алкинил-COOR³; альтернативно, каждый или оба R¹ и R² могут быть заменены на группу C₁-C₈- алкил-YZ, C₂-C₈-алкенил-YZ или C₂-C₈-алкинил-YZ, где Y и Z определены выше;
R³ обозначает H, C₁-C₈-алкил, C₂-C₈-алкенил, фенил, C₄-C₁₂-циклоалкил, C₄-C₁₂-циклоалкенил, C₄-C₁₀-циклоалкенон или C₄-C₁₂-циклоалкенон;
R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой H или C₁-C₈-алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где R является замещенной фенильной группой, бензофеноном, или замещенным бензофеноном, или производным коричной кислоты.

4. Соединение по любому из пп.1 - 3, где группа R обозначает (CH₂)₆OZ.

5. Соединение по п. 4, представляющее собой: N-[6-(4-бензоилфенокси)гексил] малеамовую кислоту; N-[6-(4-бензоил-3-гидроксифенокси)гексил]малеамовую кислоту; N-{ 6-[4-(2', 4'-дигидроксибензоил)-3-гидроксифенокси] гексил} малеамовую кислоту; N[6-(4-бензоилфенокси)гексил]малеимид; N-[6-(4-бензоил-3-гидроксифенокси)гексил] малеимид; N-{ 6-[4-(2', 4'-дигидроксибензоил)-3-дигидроксифенокси] гексил} малеимид; N-{ 6-{[4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(Z)-этенил]-фенокси}гексил}малеамовую кислоту; N-{6-{[4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(Z)-этенил] -фенокси} гексил} малеимид; N-{6-[(4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(Е)-этенил] фенокси} гексил}малеамовую кислоту; N-{ 6-{ [4'-(2''-этилгексилокси)карбонил-(Е)-этенил]фенокси}гексил}малеимид; N-{ 6-[(4'-этоксикарбонил-(Z)-этенил)фенокси]-гексил}малеамовую кислоту; N-{ 6-[(4'-этоксикарбонил-(Z)-этенил)фенокси]-гексил}малеимид; N-{6-[(4'-этоксикарбонил-(Е)-этенил)фенокси] гексил}малеамовую кислоту; N-{6-[(4'-этоксикарбонил-(Е)-этенил)фенокси] гексил}малеимид; [4-(2', 2'-диметилэтил)бензоил]-[4-(этиндиовой кислоты моноамид-N-6-гексилокси)бензоил] метан; или [4-(2', 2'-диметилэтил)бензоил]-[4-(6-малеимидогексилокси)бензоил]метан.

6. Соединение по любому из пп.1 - 5 для предотвращения дерматологических состояний, связанных с воздействием солнечного света.

7. Применение одного или нескольких из следующих соединений: N-(4-карбоксифенил)малеамовая кислота; N-(4-карбоксифенил)малеимид; N-(4-бензоилфенил)малеамовая кислота; N-[4-(2-карбокси-(Е)-этенил)фенил] малеамовая кислота; N-[4-(2-карбокси-(Е)-этенил)фенил]малеимид; N-[4-(2-карбокси-(Z)-этенил)фенил]малеамовая кислота; N-[4-(2-карбокси-(Z)-этенил)фенил]малеимид; N-(4-метоксикарбонилфенил)малеамовая кислота; N-(4-метоксикарбонилфенил)малеимид; N-(4-н-бутилоксикарбонилфенил)малеамовая кислота; или N-(4-н-бутилоксикарбонилфенил)малеимид,
при получении солнцезащитной композиции.

8. Способ получения производных малеимида или малеиновой кислоты общей формулы I, где X является остатком малеамовой кислоты, отличающийся тем, что малеамовый ангидрид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II или общей формулы III
RNH₂,
RNH₃ ⁺
в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, необязательно, в присутствии амина, такого, как триэтиламин.

9. Способ получения производных малеимида или малеиновой кислоты общей формулы I, где X является остатком малеимина, отличающийся тем, что соединение общей формулы I, полученное по способу, описанному в п.8, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким, как уксусная кислота и ацетат натрия.

10. Способ получения производных малеимида или малеиновой кислоты общей формулы I, где X является остатком эфира малеиновой кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы VIII
R-OH
где значение R указано в п.1,
подвергают взаимодействию с малеиновым ангидридом.

11. Способ получения производных малеимида или малеиновой кислоты общей формулы I, где X является остатком хинона, отличающийся тем, что хинон подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IX
ArN₂ ⁺
или общей X
Z-O(CH₂)_nCO₂,
где значение Z указано в п.1.

12. Способ получения производных малеимида или малеиновой кислоты общей формулы I, где X является остатком акриловой кислоты, отличающийся тем, что соединение общей XI
R-CH=C(CO₂Et)₂,
где значение R указано в п.1,
нагревают в водной кислоте.

13. Способ получения производных малеимида или малеиновой кислоты общей формулы I, где X является остатком акриловой кислоты, отличающийся тем, что альдегид общей формулы VIII
RCHO,
где значение R указано в п.1,
подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом.

14. Солнцезащитная композиция, содержащая эффективное количество солнцезащитного соединения и дерматологически приемлемый эксципиент или носитель, отличающийся тем, что в качестве солнцезащитного соединения она содержит соединение общей формулы I по пп.1 - 5.

15. Способ защиты кожи от солнца путем нанесения на кожу эффективного количества солнцезащитного соединения, отличающийся тем, что в качестве солнцезащитного соединения используют соединение по п.7.

Images