JP2009537462A

JP2009537462A - 置換β−フェニル−α−ヒドロキシプロピオン酸、その合成方法及び使用

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Publication number: JP2009537462A
Application number: JP2009510260A
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Inventors: シャオホイヂョン; チュンヂョンヂャン; シーシャンワン; シンフォンヂャオ
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Priority date: 2006-05-15
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2009-10-29
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ及びエトキシから選択されるか、又は代替的にＲ_１及びＲ_２は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成し、Ｒ_３はＨ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びハロゲンから選択され、Ｒ_４はＯＨ又はアシルオキシであり、Ｒ_５は、シクロアルコキシ、アミノ及び置換アミノであり、Ｒ_５がアミノから選択される場合、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも１つはＨではない）に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を合成する方法、及び心血管疾患又は脳血管疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、置換β−フェニル−α−ヒドロキシル−プロピオン酸誘導体、それを合成する方法、及び心血管疾患及び脳血管疾患を治療及び予防するための医薬品の製造のためのその使用に関する。

丹参（セージ（Radix Salviae Militiorrhizae））は、明確な治療効果を有する、心血管疾患及び脳血管疾患を治療するための伝統的な漢方薬である。現在、サルビア酸（salvianic acid）（化学名：β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシ−プロピオン酸）は、丹参の水溶性成分の主な有効成分であることが一般的に予測される。薬理学試験において、β−フェニル−α−ヒドロキシルプロピオン酸は、プロパノイド酸（propanoid acid）の薬理学的に活性な部分であるが、その効力は所望のものでないことが立証されている。このため、置換β−フェニル−α−ヒドロキシルプロピオン酸を改良した。得られた改良型誘導体は親化合物と同様又はそれ以上の効力を有し、心血管疾患及び脳血管疾患の治療及び予防における改善された治療効果も示している。例えば、ボルネオールは心障壁（cardiocerebral barrier）を通過することができるのに対し、プロパノイド酸は心障壁を通過する傾向にない。したがって、ボルネオールの化学構造を組み入れることによって、プロパノイド酸の構造を改良することができる。

本発明の一目的は、置換β−フェニル−α−ヒドロキシ−プロピオン酸誘導体、及びそれを合成する方法、並びに心血管疾患及び脳血管疾患の予防及び治療のための医薬品の製造における置換β−フェニル−α−ヒドロキシ−プロピオン酸誘導体の使用を提供することである。

本発明の一態様において、置換β−フェニル−α−ヒドロキシ−プロピオン酸誘導体、特に式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ及びエトキシから成る群から選択されるか、又は代替的にＲ_１及びＲ_２は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成し、Ｒ_３はＨ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びハロゲンから成る群から選択され、
Ｒ_４はＯＨ又はアシルオキシであり、
Ｒ_５は、シクロアルコキシ、アミノ及び置換アミノから成る群から選択されるが、但し、Ｒ_５がアミノである場合には、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも１つはＨではないものとする）の化合物が提供される。

本発明の一実施の形態において、Ｒ_４はＯＨである。

本発明の別の実施の形態では、Ｒ_４が、アロイルオキシ又は複素環式基−置換アシルオキシである。好ましくはＲ_４は、ｏ−アセトキシベンゾイルオキシ、３−ピリジニルベンゾイルオキシ又は４−ピリジニルベンゾイルオキシである。

本発明のさらなる実施の形態において、Ｒ_５は以下のものである。

さらなる実施の形態において、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれＯＨである。

さらなる実施の形態において、Ｒ_１及びＲ_２は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成する。

好ましい実施の形態において、Ｒ_１及びＲ_２がそれぞれＯＨである場合、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝ＯＨ、且つＲ_５＝

であり、即ち、化合物は、式（ＩＩ）に示されるようなボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルである。

別の好ましい実施の形態では、Ｒ_１及びＲ_２が一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成する場合、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝

、且つＲ_５＝

であるか、又は代替的に、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝

、且つＲ_５＝

であるか、又はさらに代替的に、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝ＯＨ、且つＲ_５＝

である。

本発明の別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物又はその水和物と、触媒の存在下で反応させること：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は式（Ｉ）に関して上記に定義されたものと同じ意味を有する）を含む式（Ｉ）の化合物を合成する方法が提供される。

或いは代替的に、上記方法は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物又はその水和物と、触媒の存在下で反応させること：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は式（Ｉ）に関して上記に定義されたものと同じ意味を有し、Ｒ_４'はアシルオキシである）を含む。

上記触媒は、濃Ｈ_２ＳＯ_４、ケイ化タングステン酸、リンモリブデン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛及び／又は塩化マグネシウムから選択することができる。好ましくは、上記触媒はｐ−トルエンスルホン酸、Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２、三塩化アルミニウム及び／又は塩化亜鉛である。ｐ−トルエンスルホン酸及び／又はＳ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２を使用することが特に有利である。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応モル比は、１：０．８〜１：１．５、好ましくは１：１〜１：１．５、より好ましくは１：１．２５〜１：１．５、最も好ましくは１：１．５であり得る。

式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応モル比は、１：０．８〜１：１．５、好ましくは１：１〜１：１．５、より好ましくは１：１．２５〜１：１．５、最も好ましくは１：１．５であり得る。

必要に応じて、この反応は溶媒中で行われる。溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、１，４−ジオキサン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る群から選択し得る。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、１，４−ジオキサン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される。より好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン及びアセトンから選択される。最も好ましくは、テトラヒドロフランが溶媒として使用される。これらの溶媒は、単独又は任意の組合せのいずれでも使用することができる。

反応温度は、使用される溶媒に応じて様々な値をとることができる。有利には、これは０℃〜１５０℃の範囲内に制御される。好ましくは、反応温度は２５℃〜１００℃である。より好ましくは、反応温度は６５℃である。

反応持続時間は、２時間〜２４時間、好ましくは５時間〜１５時間、より好ましくは８時間〜１２時間、最も好ましくは８時間であり得る。

特定の一実施の形態では、β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸をボルネオールと、触媒の存在下で反応させることを含む、式（ＩＩ）の化合物を合成する方法が提供される。触媒は、ルイス酸触媒、例えば、トルエンスルホン酸、Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２、三塩化アルミニウム及び／又は塩化亜鉛、好ましくはＳ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２であり得る。上記方法において、β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸とボルネオールとのモル比は、１：１〜１：１．５、好ましくは１：１．２５〜１：１．５、より好ましくは１：１．５であり得る。反応は溶媒中で行われ、この溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る群から選択することができ、好ましくはテトラヒドロフランであり得る。反応温度は、使用される溶媒に応じて様々な値をとることができ、一般的には６５℃〜１５０℃の範囲内、好ましくは６５℃に制御される。反応持続時間は、８時間〜１２時間、好ましくは８時間であり得る。

Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２を触媒として使用する場合、Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２は以下の方法によって必要に応じて調製することができる：アンモニア水を０℃〜１０℃のＺｒＯＣｌ_２溶液に添加してｐＨを９〜１２にすること、エージングさせること、ペレットを洗浄してＣｌ⁻を除くこと、乾燥状態まで炉内で加熱すること、粉砕すること、その後（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８の溶液に添加して浸漬すること、濾過すること、乾燥させること、粉砕すること、及びその後５００℃〜７００℃で２時間〜５時間焼成することにより、Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２を得る。

本発明のさらなる態様では、心血管疾患及び脳血管疾患の予防及び治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用、特に心血管疾患及び脳血管疾患の予防及び治療のための医薬品の製造における、ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステル（式（ＩＩ）の化合物）の使用が提供される。

本発明は、合成及び薬力学的試験に関する以下の実施例と併せてさらに例示される。しかしながら、これらの実施例は、本発明を例示することを意図するものに過ぎず、本発明を限定するように意図されるものではない。
実施例

ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの合成（Ｉ）
（１）アセチルグリシンの合成
２５０ｍＬ容の三つ口フラスコ内に、０．３３ｍｏｌのグリシン及び１００ｍＬの蒸留水を添加し、溶解するまで激しく攪拌し、０．６７ｍｏｌの無水酢酸を攪拌しながら徐々に滴下した。この混合物を５０分間連続して激しく攪拌した後、吸引濾過した。ペレットを洗浄及び乾燥させ、白色結晶を８６．０％の収率で得た。

（２）２−メチル−４−（３，４−ジアセトキシベンジリデン）−オキサゾロンの合成
２５０ｍＬ容の三つ口フラスコ内に、０．２０ｍｏｌの３，４−ジヒドロキシルベンズアルデヒド、０．２４ｍｏｌのアセチルグリシン及び０．２６ｍｏｌの無水酢酸ナトリウムを添加した後、１８９ｍＬの無水酢酸を添加し、攪拌によって均質に混合した。攪拌しながら８０℃の水浴中で４時間反応を実施し、その後、温度を１００℃まで上げ、反応を攪拌しながら１時間続けた。この反応混合物を室温まで冷却した後、冷蔵庫に入れさらに冷却させた。１００ｍＬの水をこの反応混合物に攪拌しながら添加して、黄色結晶を底に沈殿させた。吸引濾過、洗浄及び乾燥後に、黄色結晶を７５．０％の収率で得た。

（３）β−（３，４−ジアセトキシフェニル）−α−アセトアミドアクリル酸の合成
フラスコ内に、０．１５ｍｏｌの２−メチル−４−（３，４−ジアセトキシベンジリデン）オキサゾロン、１６６ｍＬのアセトン及び１６６ｍＬの蒸留水を添加した後、沸騰するまで徐々に加熱し、３時間加熱することによって還流させた。この混合物を活性炭を用いて脱色した。濾過後、濾液を放置して結晶化させ、その後吸引濾過、洗浄及び乾燥し、淡褐色の結晶粉末を７２．９％の収率で得た。

（４）β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）ピルビン酸の合成
０．２５ｍｏｌのβ−（３，４−ジアセトキシフェニル）−α−アセトアミドアクリル酸に、１５００ｍＬの１ｍｏｌ・Ｌ^−１塩酸を添加した。次に、この混合物を８時間攪拌しながら加熱して還流させた。活性炭を用いた脱色、及び吸引濾過後に、濾液を濃縮して結晶を沈殿させた。この混合物を吸引濾過、洗浄及び乾燥し、白色のルーズ(loose)結晶を４８．１％の収率で得た。

（５）β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸の合成
０．１７ｍｏｌのβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）ピルビン酸に、１１２ｇの亜鉛アマルガム及び１８０８ｍＬの１．４ｍｏｌ・Ｌ^−１塩酸溶液を添加し、８時間加熱及び還流をしながら反応を実施した。濾過後、濾液を酢酸エチルを用いて繰返し抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させた。酢酸エチルを除去した後、β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸を４０．３％の収率で得た。

（６）ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの合成
フラスコ内に、０．１２ｍｏｌのβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸及び０．１８ｍｏｌのボルネオールを添加した後、０．８６ｇのｐ−トルエンスルホン酸又は２．００ｇの自身で作製したＳ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２を触媒として添加し、５００ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。６５℃で８時間反応を実施した。反応完了後、触媒、溶媒及び未反応のボルネオールを除去して、褐色の粘性物質を得た。カラムクロマトグラフィを用いてこれをさらに分離し、黄色みがかったオイルを得た。

触媒Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２は、以下の工程を含むプロセスによって調製した：０．０２５ｍｏｌのＺｒＯＣｌ_２・８Ｈ_２Ｏを含む１ｍｏｌ・Ｌ^−１ＺｒＯＣｌ_２の溶液を調製すること、氷水浴中で攪拌すること、ｐＨが１０になるまで６ｍｏｌ・Ｌ^−１アンモニア水を徐々に滴下すること、１２時間エージングすること、吸引濾過すること、（０．１ｍｏｌ・Ｌ^−１ＡｇＮＯ_３試験を用いて）Ｃｌ⁻が測定できなくなるまで濾過ケークを蒸留水で洗浄すること、濾過ケークを１１０℃で１０時間焼成すること、粉砕すること、０．５ｍｏｌ・Ｌ^−１（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８溶液中に１２時間浸漬させること、吸引濾過すること、乾燥させること、粉砕すること、及びマッフル炉において６００℃で３時間焼成することによりＳ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２を得た。

（７）得られた黄色みがかったオイルの質量スペクトル、赤外スペクトル、^１ＨＮＭＲスペクトル及び^１３ＣＮＭＲスペクトル
図２は、３５１．７が（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）の分子イオンピークであることを示す、得られた黄色みがかったオイルの質量スペクトルであり、このオイルが３３３．６９の分子量を有する。

図３は、ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：３３６３．６１（ＯＨ）、２９５３．１２（ＣＨ_３）、２９１３．９０（ＣＨ_２）、１７２５．５１（Ｃ＝Ｏ）、１６０８．２０、１５２１．５３、１４５０．３２（ベンゼン環の骨格）、１２８１．３６（エステルのＣ＝Ｏ）、１１１４．３９（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８８５．７１及び８０５．６８（１，２，４−三置換ベンゼン環）を示す。

図４は、^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３，５００ＭＨｚ）δ：６．５７〜７．６４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．１０〜４．３２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−）、４．８３（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）、２．７９〜２．９２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）を示す。

図５は、^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：１７４．７９０、１４３．８０７、１４３．０５６、１２８．５５７、１２１．５４９、１１６．８９５、１１５．４８８、８１．９８３、７１．６４６、４８．８６０、４７．８８１、４４．７９８、３９．８７１、３６．５０６、２７．９１８、２７．０５７、１９．６５３、１８．７７４、１３．５０１を示す。

上記の特性データから、ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルが合成により得られたことが実証された。

ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステル（ＩＩ）の合成
０．１２ｍｏｌのβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸及び０．１５ｍｏｌのボルネオールを三つ口フラスコに添加した後、触媒として０．８６ｇのｐ−トルエンスルホン酸、及び５００ｍＬのテトラヒドロフランを添加して、６５℃で１２時間反応を実施した以外は、実施例１と同じ手法によって合成を実施した。反応完了後、反応溶媒を真空蒸留によって除去し、得られた粘性物質を、沸騰水浴中でオイルポンプを用いて真空（１．３×１０^−３Ｐａ）により処理して、ボルネオールを除去し、その後２００ｍＬの酢酸エチルを添加した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、未反応のβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸及びｐ−トルエンスルホン酸を除去した。得られた酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、褐色の粘性物質を得た。カラムクロマトグラフィによってこれをさらに分離し、黄色みがかったオイルを得た。この得られた黄色みがかったオイルは、実施例１におけるものと同じ質量スペクトル及び赤外スペクトルを有する。

ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの合成（ＩＩＩ）
０．１ｍｏｌのβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸及び０．１２ｍｏｌのボルネオールを三つ口フラスコに添加した後、触媒として１．３３ｇのＳ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２、及び４００ｍＬの１，４−ジオキサンを添加し、１００℃で８時間反応を実施した以外は、実施例１と同じ手法によって合成を実施した。反応完了後、触媒であるＳ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２を吸引濾過によって除去し、溶媒を真空蒸留によって除去して、得られた粘性物質を、沸騰水浴中でオイルポンプを用いて真空（１．３×１０^−３Ｐａ）により処理して、ボルネオールを除去した。得られた黒褐色の粘性物質を、カラムクロマトグラフィを用いて分離し、実施例１におけるものと同じ質量スペクトル及び赤外スペクトルを有する黄色みがかったオイルを得た。

ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの合成（ＩＶ）
０．０６ｍｏｌのβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸及び０．０９ｍｏｌのボルネオールを三つ口フラスコに添加した後、触媒として０．６０ｇの三塩化アルミニウム及び溶媒として２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、１５０℃で１０時間反応を実施した以外は、実施例１と同じ手法によって合成を実施した。反応完了後、溶媒を真空蒸留によって除去し、得られた粘性物質を、沸騰水浴中でオイルポンプを用いて真空（１．３×１０^−３Ｐａ）により処理して、ボルネオールを除去した。得られた黒褐色物質を、カラムクロマトグラフィを用いて分離し、実施例１のものと同じ質量スペクトル及び赤外スペクトルを有する黄色みがかったオイルを得た。

ボルニルβ−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの合成
（１）３，４−ジヒドロキシルベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例１（２）と同様の方法で２−メチル−４−（４−クロロベンジリデン）オキサゾロンを合成した。褐色結晶が８７．４％の収率で得られた。

（２）β−（４−クロロフェニル）−α−アセトアミドアクリル酸の合成
０．１０ｍｏｌの２−メチル−４−（４−クロロベンジリデン）オキサゾロン、１１０ｍＬのアセトン、１１０ｍＬの水、及び２ｍＬの濃塩酸をフラスコに添加し、沸騰するまで徐々に加熱し、その後３時間加熱を続けて還流させた。活性炭を用いた脱色及び濾過後に、濾液を放置して結晶化させ、吸引濾過、洗浄及び乾燥によって橙色の結晶粉末を８１．１％の収率で得た。

（３）β−（４−クロロフェニル）ピルビン酸の合成
４．５５ｇのβ−（４−クロロフェニル）−α−アセトアミドアクリル酸、９１ｍＬの１ｍｏｌ・Ｌ^−１塩酸溶液、及び４５ｍＬのＴＨＦをフラスコに添加し、混合物を１０時間加熱して還流させた。活性炭を用いた脱色及び濾過後に、濾液を放置して結晶化させ、吸引濾過、洗浄及び乾燥によってオフホワイトの結晶粉末を７７．３％の収率で得た。

（４）β−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸の合成
１５．００ｇのβ−（４−クロロフェニル）ピルビン酸に、９８．００ｇのＺｎ（Ｈｇ）、２１９ｍＬの２．５ｍｏｌ・Ｌ^−１塩酸及び３５ｍＬのＴＨＦ溶液を添加し、１０時間加熱して還流させた。この反応混合物が熱いうちに濾過を実施した後、濾液を８０ｍＬになるまで濃縮し、一晩放置した。吸引濾過、洗浄、乾燥及び沸騰水中での再結晶化後に、白色の綿状結晶を６４．０％の収率で得た。

（５）ボルニルβ−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの合成
三つ口フラスコ内に、０．１２ｍｏｌのβ−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸及び０．１５ｍｏｌのボルネオールを添加した後、触媒として０．８６ｇのｐ−トルエンスルホン酸、及び５００ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、６５℃で１２時間反応を実施した。反応完了後、この反応溶媒を真空蒸留によって除去し、得られた粘性物質を、沸騰水浴中でオイルポンプを用いて真空（１．３×１０^−３Ｐａ）により処理して、ボルネオールを除去し、その後２００ｍＬの酢酸エチルを添加して溶液を得た。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、未反応のβ−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸及びｐ−トルエンスルホン酸を除去した。得られた有機相を真空下で濃縮し、褐色の粘性物質を得た。カラムクロマトグラフィを用いてこれを分離し、黄色みがかったオイルを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：３４６１．４５（ＯＨ）、２９８１．９９（ＣＨ_３）、２９３５．４６（ＣＨ_２）、１７３１．０８（Ｃ＝Ｏ）、１５９８．０３、１４９２．１０、１４５３．９０（ベンゼン環の骨格）、１２６９．８６（エステルのＣ＝Ｏ）、１１０６．２２（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８４６．８４（パラ−二置換）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．５７〜７．６４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．１０〜４．３２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−）、４．８３（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）、２．７９〜２．９２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）、１．２０５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）
^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３．５、１９．５、１９．５、２３．３、３０．２、３２．５、４０．８、４５．４、４９．４、５０．６、７１．３、８２．４、１２８．７、１２８．７、１２９．１、１２９．１、１３１．５、１３７．５、１７０．８

ボルニルβ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの合成
（１）３，４−ジヒドロキシルベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシ−４−ヒドロキシルベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例１（２）と類似の方法で２−メチル−４−（３−メトキシ−４−アセトキシベンジリデン）オキサゾロンを合成した。黄色結晶が７３．５％の収率で得られた。

（２）２−メチル−４−（３，４−ジアセトキシベンジリデン）オキサゾロンの代わりに２−メチル−４−（３−メトキシ−４−アセトキシベンジリデン）オキサゾロンを用いた以外は、実施例１（３）と類似の方法でβ−（３−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−α−アセトアミドアクリル酸を合成した。淡褐色のルーズ結晶粉末が７１．６％の収率で得られた。

（３）β−（３，４−ジアセトキシフェニル）−α−アセトアミドアクリル酸の代わりにβ−（３−メトキシ−４−アセトキシフェニル）−α−アセトアミドアクリル酸を用いた以外は、実施例１（４）と類似の方法でβ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシルフェニル）ピルビン酸を合成した。黄色みがかったルーズ結晶粉末が６４．２％の収率で得られた。

（４）β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）ピルビン酸の代わりにβ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシルフェニル）ピルビン酸を用いた以外は、実施例５（４）と類似の方法でβ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸を合成した。黄色みがかったオイル又は結晶が７７．８％の収率で得られた。

（５）β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸の代わりにβ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸を用いた以外は、実施例５（５）と類似の方法でボルニルβ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルを合成した。黄色みがかった結晶が５９．８％の収率で得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：３３６３．６１（ＯＨ）、２９５３．１２（ＣＨ_３）、２９１３．９０（ＣＨ_２）、１７２５．５１（Ｃ＝Ｏ）、１６０８．２０、１５２１．５３、１４５０．３２（ベンゼン環の骨格）、１２８１．３６（エステルのＣ＝Ｏ）、１１１４．３９（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８８５．７１、８０５．６８（１，２，４−三置換ベンゼン環）、１２３７．５８、１０２７．６１（アリールアルキルエーテル）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３．）δ：６．６７９〜６．８６９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．９２０〜４．９８３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−）、４．２５７〜４．２８６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−）、３．８１９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ_３）、２．８０４〜２．９７８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）
^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：１３．５、１９．５、１９．５、２３．３、３０．２、３２．５、４１．１、４５．４、４９．４、５０．６、５６．１、７１．３、８２．４、１１３．１、１１６．８、１２１．４、１３３．０、１４２．９、１５１．３、１７０．８

メンチルβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−（ニコチノイルオキシ）プロピオン酸エステルの合成
（１）３，４−ジヒドロキシルベンズアルデヒドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを用いた以外は、実施例１（２）と類似の方法で２−メチル−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−オキサゾロンを合成した。黄色結晶が７６．５％の収率で得られた。

（２）２−メチル−４−（３，４−ジアセトキシベンジリデン）オキサゾロンの代わりに２−メチル−４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−オキサゾロンを用いた以外は、実施例１（３）と類似の方法でβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−アセトアミドアクリル酸を合成した。淡褐色のルーズ結晶粉末が７８．７％の収率で得られた。

（３）β−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−アセトアミドアクリル酸の代わりにβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−アセトアミドアクリル酸を用いた以外は、実施例１（４）と類似の方法でβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）ピルビン酸を合成した。黄色みがかったルーズ結晶が６５．４％の収率で得られた。

（４）β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）ピルビン酸の代わりにβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）ピルビン酸を用いた以外は、実施例５（４）と類似の方法でβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸を合成した。黄色みがかったオイル又は結晶が７８．７％の収率で得られた。

（５）β−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸の代わりにβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸を用いた以外は、実施例５（５）と類似の方法でメンチルβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルを合成した。黄色みがかったオイルが得られた。

（６）メンチルβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−（ニコチノイルオキシ）プロピオン酸エステルの合成
三つ口フラスコ内で、０．１２ｍｏｌのメンチルβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルを１５ｍＬアセトンに溶解した後、所定量の触媒ＤＣＣ／ＤＭＡＰを添加した。５ｍＬアセトンに溶解した０．１５ｍｏｌのニコチン酸の溶液を、氷浴中で滴下した。反応を氷浴中で２時間、その後室温で１時間実施した。反応完了後、真空吸引濾過を実施して、反応溶媒を蒸留によって除去し、２００ｍＬの酢酸エチルを得られた粘性物質に添加した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、未反応のニコチン酸及び触媒を除去した。有機相を真空下で濃縮し、褐色の粘性物質を得た。カラムクロマトグラフィを用いてこれを分離し、黄色みがかったオイルであるメンチルβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−（ニコチノイルオキシ）プロピオン酸エステルを４５．５％の収率で得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：３０５６．５６（Ｈ−Ｃ＝Ｃ）、２９６７．４２（ＣＨ_３）、２９４０．５４（ＣＨ_２）、１７２３．０２（Ｃ＝Ｏ）、１５９７．３２、１５２０．１７、１４６２．１０（ベンゼン環の骨格）、１４５２．６２、１４８０．３４、１５８５（ピリジン環の骨格）、１２６８．５３（エステルのＣ＝Ｏ）、１２３５．７９、１０１７．２３（アリールアルキルエーテル）、１１２５．３３（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８８４．４３及び７９８．６２（１，２，４−三置換）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３．）δ：７．５６〜９．００（ｍ，４Ｈ，Ｐｙｒｉｄｉｎｉｏ−Ｈ）、６．６７９〜６．８６９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２Ｏ−）、５．１０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（Ｏ）−）、４．９２０〜４．９８３（ｍ，１Ｈ，−ＯＣＨ（ｃｌｃｙ）−）、２．８０４〜２．９７８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）
^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：２０．７、２１．０、２１．０、２２．３、２５．７、２８．５、３３．９、３７．８、３９．６、４７．１、７２．６、７５．６、１０１．２、１１２．７、１１５．２、１２１．０、１２２．１、１２６．０、１３２．７、１３６．４、１４６．０、１４８．７、１５０．４、１５１．４、１６５．９、１７０．８

メンチルβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−α−（イソニコチノイルオキシ）プロピオン酸エステルの合成
ニコチン酸の代わりにイソニコチン酸を用いた以外は、実施例７と類似の方法で合成を実施した。最終生成物である黄色みがかったオイルが４７．８３％の収率で得られた。これはメンチルβ−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−α−（イソニコチノイルオキシ）プロピオン酸エステルであった。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：２９６６．２７（ＣＨ_３）、２９４３．１４（ＣＨ_２）、１７２０．８２（Ｃ＝Ｏ）、１５９２．３７、１５１７．０９、１４６７．１０（ベンゼン環の骨格）、１４５２．２４、１４８４．５６、１５９８．２３（ピリジン環の骨格）、１２６７．６７（エステルのＣ＝Ｏ）、１２３７．５８、１０２７．６１（アリールアルキルエーテル）、１１０３．１４（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８８０．４３及び７９５．８１（１，２，４−三置換）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：７．５６〜９．００（ｍ，４Ｈ，Ｐｙｒｉｄｉｎｉｏ−Ｈ）、６．６７９〜６．８６９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２Ｏ−）、５．１０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（Ｏ）−）、４．９２０〜４．９８３（ｍ，１Ｈ，−ＯＣＨ（ｃｌｃｙ）−）、２．８０４〜２．９７８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）
^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：２０．７、２１．０、２１．０、２２．３、２５．７、２８．５、３３．９、３７．８、３９．６、４７．１、７２．６、７５．６、１０１．２、１１２．７、１１５．２、１２２．９、１２２．９、１２６．０、１３２．７、１３６．４、１４６．０、１４８．７、１５０．３、１５０．３、１６５．９、１７０．８

ボルニルβ−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸エステルの合成
合成の工程（１）〜工程（４）は、実施例７における工程（１）〜工程（４）と同じものとした。

（５）メントールの代わりにボルネオールを用いた以外は、実施例５（５）と類似の方法でボルニルβ−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルを合成し、黄色みがかったオイルが得られた。

（６）ニコチン酸の代わりに２−アセトキシ安息香酸を用い、且つメンチルβ−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの代わりにボルニルβ−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルを用いた以外は、実施例７（６）と類似の方法でボルニルβ−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−（２−アセトキシ−ベンゾイルオキシ）プロピオン酸エステルを合成した。淡黄褐色のオイル又は結晶が４３．８％の収率で得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：２９８１．９９（ＣＨ_３）、２９３５．４６（ＣＨ_２）、１７３１．０８（Ｃ＝Ｏ）、１５９８．０３、１４９２．１０、１４５３．９０（ベンゼン環の骨格）、１２６９．８６（エステルのＣ＝Ｏ）、１１０６．２２（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８８０．４３及び７９５．８１（１，２，４−三置換）、７４６．８４（オルト−二置換）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：７．１８〜８．００（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．６７９〜６．８６９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２Ｏ−）、５．１０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（Ｏ）−）、４．９２０〜４．９８３（ｍ，１Ｈ，−ＯＣＨ（ｃｌｃｙ）−）、２．８０４〜２．９７８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）
^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：１３．５、１９．５、１９．５、２０．３、２３．３、３０．２、３２．５、３７．８、４５．４、４９．４、５０．６、５６．１、７２．６、８２．１、１１２．７、１１５．２、１２０．９、１２１．０、１２１．５、１２５．５、１３０．３、１３２．７、１３３．５、１４６．０、１４８．７、１５３．６、１６５．９、１６９．０、１７０．８

β−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシル−Ｎ−（３−フェニル−１−エトキシカルボニル−プロピル）プロピオンアミドの合成
合成の工程（１）〜工程（４）は、実施例７における工程（１）〜工程（４）と同じものであった。

（５）エチル２−アミノ−４−フェニル酪酸エステルの合成
１６．５０ｇのホメフェニルアラニン（homephenylalanine）中に、３５０ｍＬの無水エタノールを添加し、乾燥ＨＣｌガスを攪拌しながら供給した。供給を１．５時間後に停止し、反応装置を換えた。この混合反応物を１．５時間加熱して還流させた。反応完了後、エタノールの大部分を蒸留によって除去し、大量の白色結晶を沈殿させ、その後１９．２ｇの白色の針状結晶が、吸引濾過、洗浄及び乾燥後に得られた。白色結晶を水溶液中に溶解し、得られる溶液のｐＨを、ＮａＯＨ溶液を用いて調節した。この溶液をエチルエーテルを用いて抽出した。その後、溶媒を除去し、１４．９２ｇの無色又は黄色みがかった液体を７８．２％の収率で得た。

（６）β−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシル−Ｎ−（３−フェニル−１−エトキシカルボニル−プロピル）プロピオンアミドの合成
フラスコ内に、０．４０ｇのβ−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシル−プロピオン酸及び１２ｍＬのＣＨ_３ＣＮを添加し、このフラスコを氷と水との混合物によって外部冷却した。０．６２ｇのエチル２−アミノ−４−フェニル酪酸エステル及び０．０２ｇのＤＭＡＰを磁気攪拌棒によって発生させた攪拌の下で添加した。混合物を清澄化するまで攪拌した後、０．４５ｇのＤＣＣを添加した。反応温度を攪拌下で室温まで自然に上げ、室温で５時間反応を実施した。溶媒を真空蒸留によって除去した後、酢酸エチルを添加した。得られた酢酸エチル溶液をＮａＨＣＯ_３溶液、ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、その後、真空下で蒸留して所望の化合物の粗生成物を得た。クロマトグラフィによる粗生成物の精製後に、０．３９ｇの白色固体を５１．３％の収率で得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：３４１７．２６（アルコールヒドロキシル）、３２５５．７９（ＮＨ）、２９６７．５３（ＣＨ_３）、２９３４．２１（ＣＨ_２）、１７２３．７９（Ｃ＝Ｏ）、１６６９．９７（アミドのＣ＝Ｏ）、１５９３．３７、１５１５．１９、１４６３．１３（ベンゼン環の骨格）、１２３９．９８、１０２６．７６（アリールアルキルエーテル）、１１１１．３５（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８８４．４５及び７９２．１７（１，２，４−三置換）、６９８．６９、７５０．６２（一置換ベンゼン環）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：６．１８〜７．５０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２Ｏ−）、４．８２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＮＨ）−）、４．５５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−）、４．１２（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２−）、２．８０４〜２．９７８（ｍ，２Ｈ，−ＰｈＣＨ_２−）、２．３０〜２．５４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１．３１（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）
^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：１４．１、３０．３、３２．３、４１．７、５２．７、６１．３、７３．３、１０１．２、１１２．７、１１５．２、１２１．０、１２６．１、１２８．１、１２８．１、１２８．９、１２８．９、１３２．７、１３８．０、１４６．０、１４８．７、１７１．５、１７２．７

２−ヒドロキシル−３−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−ヒドロキシル−３−（１−ナフトキシ）−プロピル］−プロピオンアミドの合成
合成の工程（１）〜工程（４）は、実施例７における工程（１）〜工程（４）と同じものであった。

（５）１−ナフチルエポキシプロピルエーテルの合成
５００ｍＬ容の三つ口丸底フラスコに、１０．０３ｇの１−ナフトール、３．１ｇのＮａＯＨ、２０．４ｇのエピクロロヒドリン（Ｓ／Ｒ）及び０．５ｇのＫＩを添加した後、３３０ｍＬのエタノールを添加した。次にフラスコをマイクロ波反応器内に入れた。１２分間の攪拌及び３００Ｗのマイクロ波照射の下３０℃で反応を実施した。その後この反応混合物を除去及び吸引濾過して、濾液を濃縮して油状物質を得た。Ｈ_２Ｏをこの油状物質に添加し、混合物をエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル層を合わせてＮａＯＨの溶液で洗浄した後、Ｈ_２Ｏで一度洗浄した。エーテル層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮して１２．９５ｇの生成物を９３．２％の収率で得た。

（６）１−アミノ−３−（１−ナフトキシ）−２−プロパノールの合成
４５０ｍＬの濃アンモニア水をマイクロ波専用の反応フラスコに入れた後、３．０ｇの１−ナフチルエポキシプロピルエーテルを添加し、１４分間の磁気攪拌及び３００Ｗマイクロ波照射の下４０℃で反応を実施した。反応完了後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、次に酢酸エチルを添加し、ｐＨを濃塩酸で酸性に調節した。吸引濾過後に、１−アミノ−３−（１−ナフトキシ）−２−プロパノール塩酸塩が得られ、その後これを乾燥させて白色固体とした。この固体を加熱することによって水に溶解し、ｐＨをアルカリ性に調節した。冷却後、大量の白色固体が析出した。この析出物を吸引濾過及び乾燥させ、２．０ｇの白色固体を６３％の収率で得た。

（７）２−ヒドロキシル−３−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−ヒドロキシル−３−（１−ナフトキシ）プロピル］−プロピオンアミドの調製
０．４３ｇの１−アミノ−３−（１−ナフトキシ）−２−プロパノールを１５ｍＬのアセトンに溶解した後、０．４５ｇのＤＣＣ及び０．１０ｇのＤＭＡＰを添加し、５ｍＬのアセトンに溶解した０．４０ｇのβ−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸を、磁気攪拌しながら滴下した。室温で１時間反応を実施し、大量の白色固体を生成した。反応完了後、反応混合物を吸引濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、その後酢酸エチルを得られた乾燥生成物に添加し、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。エステル層を濃縮して乾燥させることにより、褐色の油状物質を得た。これを、分取液体クロマトグラフィを介して精製した。０．２７ｇの黄色みがかったオイルが３２．８％の収率で得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν／ｃｍ^−１：３４０９．８２（アルコールヒドロキシル）、３２５１．７２（ＮＨ）、２９６９．３７（ＣＨ_３）、２９４４．７４（ＣＨ_２）、１７２３．４９（Ｃ＝Ｏ）、１６６４．７４（エステルのＣ＝Ｏ）、１５９１．７７、１５１９．９０、１４６９．２１（ベンゼン環の骨格）、１２３５．７８、１０２９．６３（アリールアルキルエーテル）、１１０１．１５（第二級ヒドロキシルのＣ−Ｏ）、８８５．５３及び７９４．６１（１，２，４−三置換）、３０５０（ナフタレンの骨格）、７９８．６９、７８０．６２（一置換ナフタレン環）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：６．７５〜８．３０（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２Ｏ−）、３．５５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２（ＮＨ）−）、４．５５（ｍ，１Ｈ，−ＣＯＣＨ（ＯＨ）−）、４．３５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−）、４．０２（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ_２−）、２．９０〜３．０７（ｍ，２Ｈ，−ＰｈＣＨ_２−）
^１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）δ：４１．７、４５．１、６８．５、７１．３、７３．３、１０１．２、１０４．３、１１２．７、１１５．２、１２０．４、１２１．０、１２２．２、１２５．４、１２６．１、１２６．６、１２７．４、１２７．６、１３２．７、１３４．５、１４６．０、１４８．７、１５６．８、１７２．７

薬力学的試験
１．中大脳動脈閉塞を伴うラットにおける脳微小循環血流に対するボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステル（以下では簡潔に「ボルニルサルビア酸エステル（salvianate ester）」とする）の影響
２２０±２０ｇの体重を有する６０匹のＳＤラットを、ノーマルコントロール群、モデルコントロール群、サルビア酸注入群（腹腔内投与１ｍＬ／ｋｇ）、少用量、中用量及び大用量（腹腔内投与、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ及び３５ｍｇ／ｋｇ）のボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの群に無作為に割り当てた。ノーマル群及びモデル群のラットに等量の生理食塩水を腹腔内投与した。４０ｍｇ／ｋｇの量における１％ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注入によってラットに麻酔をかけ、その後頭部を固定して仰臥位に置き、頚部の中心線に沿って皮膚を切断した。気管カニューレをラットに挿入し、自発呼吸させた。右総頚静脈及び総頚動脈を切り離し、後で使用するために縫合糸を導入した。動物をラット用定位固定装置に固定し、６ｍｍ×８ｍｍのサイズを有する頭蓋開口を、歯科用ドリルを用いて右こめかみに開け、止血後に脳硬膜をハサミで切開し、脳軟膜を露出させた。開口をガラス及び歯科用セメントで被覆及び封止し、レーザードップラー微小循環血流メータのレーザープローブを頭蓋開口上に固定した。その後、これらの動物を側臥位で固定し、右総頚動脈を持ち上げ、近位部で結紮し、ハサミで慎重に切断し、約０．３ｍｍの直径を有するナイロン縫合糸を動脈に導入した。縫合糸を導入する前に、切断された動脈とラットの眼外眦（paropia）との距離をマークした。ナイロン縫合糸を、マーク位置に近づくように導入したときには、縫合糸を導入する速度を遅くし、レーザードップラー微小循環血流メータによって示される脳微小循環血流が同時に観測される必要がある。縫合糸が中大脳動脈に達したら、微小循環血流の急激な減少が観測されるであろう。微小循環血流の減少が観測されたら、縫合糸をさらに約１ｍｍ侵入させ、切断部の遠位端と動脈内の縫合糸とをしっかりと結紮し、余分な縫合糸を切断した。試験の最後に、ナイロン縫合糸が中大脳動脈の開始部位を遮断しているか否かを確認し、動脈が遮断されていない全ての動物のデータを無効とした。コントロール群の動物には処置を行わなかった。頭蓋開口を作製した後、ＪＩ２２００タイプのレーザードップラー微小循環血流メータを頭蓋開口に固定し、試験全体を通じて移動及び回転させることなくプローブを維持した。結紮前、並びに結紮後５分、１５分、３０分、４５分及び６０分の微小循環血流を記録し、薬剤処理群の動物のデータを同じ時点で記録した。各時点において１分のうちに観測された平均微小循環血流を、各時点の微小循環血流として示した。

試験結果から、中大脳動脈を遮断した後に、血液供給領域（前頭葉及び頭頂葉）内の脳微小循環血流が急速に減少し、比較的低いレベルで維持されることが示される。３０分間の動脈遮断後にのみ、脳微小循環血流がわずかに増大し、脳虚血モデルの確立が達成されることが示された。一方で、１５ｍｇ／ｋｇ及び３５ｍｇ／ｋｇのボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの投与後それぞれ３０分又は１５分に、脳微小循環血流がわずかに増大した。これらの結果は、小動脈の拡張を示唆し、微小循環血流の増大は、虚血性脳血管疾患に対して見込まれる好ましい効果を有し得るが、対応する作用機序を調査する必要がある。
２．心虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）障害に対するボルニルサルビア酸エステルの保護効果
２２０±２０ｇの体重を有する５２匹のＳＤラットを、モデルコントロール群、サルビア酸注入群（筋肉内投与１ｍＬ／ｋｇ）、並びに少用量、中用量及び大用量（腹腔内投与５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ）のボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルの群に無作為に割り当てた。ノーマル群及びモデルコントロール群のラットに等量の生理食塩水を腹腔内投与した。全ての群のラットに連続して５日間投与し続けた。最後の投与をラットに行った後、それらを同時に１．５％ペントバルビタールナトリウム（腹腔内投与４５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔にかけ、その後、カテーテルを右頚動脈に挿入し、変換器を介して８チャンネル生理学的記録機に接続した。気管カニューレを動作させ、通気度を６０回／分に維持した。開胸し、６／０縫合糸を用いて冠動脈前下行枝の根元から１ｍｍ〜２ｍｍの部位にループを形成し、プラスチックパイプをループ内に導入し、その後ループを締め上げた。心電図の変化を観測した。ＳＴの増減は結紮の成功を示している。結紮用縫合糸の下の心筋細胞の色はより黒くなった。３０分後、プラスチックパイプを引き抜いて、冠動脈血を再度流し、再灌流の間に局部組織の充血を起こした。３０分間の虚血及び３０分間の再灌流を施した群について、試験前、１分間及び３０分間の虚血後、３０分間の再灌流後の心筋梗塞面積を記録し、３０分の虚血及び２時間の再灌流を施した群について、心臓組織サンプルを採取し、１０％ホルマリンを用いて固定し、パラフィンに埋包し、４μｍの厚さを有する切片に連続的にスライスし、別々に免疫組織化学試験にかけた。偽手術群のラットには縫合糸の導入のみを行ったが、それらの冠動脈は結紮させなかった。
心筋Ｉ／Ｒによって生じる心筋梗塞の面積に対する影響
ラットに３０分間の虚血及び再灌流を施した後、それらの冠動脈前下行枝を再度結紮し、次にそれらを犠牲にして心臓を迅速に取り出し、０．５ｍＬの１％エバンスブルーを大動脈を介して心室に注入し、虚血領域及び非虚血領域を識別した。心房及び右心室を切り離し、心臓を−２０℃で３０分間冷蔵し、その後特注の（tailor-made）細溝に入れ、長軸に沿って切断して２ｍｍの薄片を形成した。この薄片を１％ＴＴＣリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）に浸漬し、３７℃で３０分間インキュベートし、危険領域及びネクローシス領域を識別した。その後、薄片を１０％ホルムアルデヒドで２４時間固定し、コントラスト写真用に染色を強調させた。上記処理後に、心筋組織を、青色の正常な心筋（myocardia）、淡赤色の虚血性心筋、及び灰色のネクローシス心筋（myocardion）に分けた。コンピュータ画像分析ソフトウェアを用いて、危険心筋領域（ａａｒ、即ち、虚血性心筋（虚血性梗塞領域及び虚血性非梗塞領域を含む）の面積に対する、梗塞心筋領域（ｎｅｃ）の面積のパーセンテージ（ｎｅｃ／ａａｒ）、及び梗塞度合を示す、心筋の総面積に対する梗塞心筋領域の面積のパーセンテージ（ｎｅｃ／ｌｖ）、並びに左心室の面積に対する危険心筋の面積のパーセンテージ（ａａｒ／ｌｖ）を算出した。

試験から、モデルコントロール群と比較して、大用量群におけるａａｒ／ｌｖ、ｎｅｃ／ｌｖ及びｎｅｃ／ａａｒの値がそれぞれ、２２．５％、２０．４％及び２２％（Ｐ＜０．０１）下がったことが示された。このことは、心筋Ｉ／Ｒによって生じる心筋梗塞の面積を小さくすることができたことを示唆している。
Ｂａｘ、Ｂｃｌ−２、カスパーゼ−３、ＭＭＰ−２及びＰＰＡＲγのタンパク質発現に対する影響
標準的な免疫組織化学ＡＢＣ法及びＳＰ法を用いて、Ｂａｘ：２００倍希釈の抗ウサギポリクローナル抗体（Santa CruzBio. Inc.）、Ｂｃｌ２２：１１００希釈の抗ウサギポリクローナル抗体（TBD Tianjin Biotechnological Center）、カスパーゼ−３：２００倍希釈の抗ウサギポリクローナル抗体（NormarkersFromont, CA）、ＭＭＰ−２：２００倍希釈の抗マウスモノクローナル抗体（NormarkersFromont, CA）、ＰＰＡＲγ：５００倍希釈の抗ヤギポリクローナル抗体（Santa Cruz Bio. Inc.）を染色した。具体的な手順は、ＡＢＣキット及びＳＰキットの取扱説明書に従って実施した。ＤＡＢを発色に用い、中性樹脂を装着に用いた。ネガティブコントロールとして一次抗体の代わりにＰＢＳを用いた。試験ポリペプチドの陽性発現を伴う細胞は黄褐色を有し、ＭＭＰ−２タンパク質は細胞質内に存在し、Ｂｃｌ−２は核膜及び細胞質内に発現し、Ｂａｘは主に細胞質内に存在して一部が核内に存在し、カスパーゼ−３は主に核内に存在して一部が細胞質内に存在する。薄片の領域の無作為な選択及び分析部位の自動選択に、ＣＭＩＡＳ画像分析システムを用い、得られた心筋組織薄片の平均光学密度値又は積分光学密度値を用いて統計学的分析を行った。

これらの結果から、Ｂｃｌ−２及びＢａｘの発現が心筋細胞Ｉ／Ｒにおいて実際に変化したことが示され、このことから、それらが細胞アポトーシスの制御に関与していることが示された。ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルは、Ｂａｘ及びカスパーゼ−３タンパク質の発現を減少させ、Ｂｃｌ−２タンパク質の発現を増大させることができた。このため、ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルは、Ｂｃｌ−２の発現を誘起すると共にＢａｘ及びカスパーゼ−３のレベルを低減することにより、損傷に対する細胞の自己防御機構を開始させ、細胞アポトーシスと、心筋Ｉ／Ｒによって刺激されるネクローシスとを逆転させ、それにより心筋細胞に対する保護効果を示し得るものであることを示唆している。

ＭＭＰ−２は心筋Ｉ／Ｒ損傷に関連するものであり、この心筋Ｉ／Ｒ損傷はトロポニンＩの開裂によって得られ、さらに細胞アポトーシスを直接的に導くものである。ＭＭＰ−２特異的阻害剤は心筋Ｉ／Ｒを伴うラットの心機能を改善させることができ、試験結果は、ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルがＭＭＰ−２タンパク質を減少させ得ることを示した。これは、ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルが心筋をＩ／Ｒ損傷から保護する別の機構であり得る。
３．麻酔されたラットの血圧及び左心室機能に対するボルニルサルビア酸エステルの影響
２０％ウレタン５ｍＬ／ｋｇの腹腔内注入によってラットに麻酔をかけ、固定した。ラットの頚部の皮膚を切開し、頸前横突間筋を切り離し、気管を露出させ、気管カニューレを挿入した。総頚動脈を切り離し、心臓カテーテルを総頚動脈を通じて左心室に導入した。左心室内圧を、ＲＭ−６０００マルチチャネルポリグラフの圧変換器（Ｔ−２００）、及びＲＭ−６０００マルチチャネルポリグラフの搬送増幅器（ＡＰ−６０１Ｇ）を用いて測定し、その後、左心室内圧の信号をＲＭ−６０００マルチチャネルポリグラフの差動増幅器（ＥＤ−６０１Ｇ）に入力し、左心室内圧の最大増減率（ｄｐ／ｄｔ_ｍａｘ−ｄｐ／ｄｔ_ｍａｘ）を記録した。右大腿動脈を切り離し、カニューレを用いて動脈内血圧を測定し、心電計の記録用電極を接続してタイプＩＩ心電図を記録した。全てのデータを、ＲＭ−６０００マルチチャネルポリグラフを介してＰｏｗｅｒＬａｂ／８Ｓｐデータ収集処理システムに入力し、ＰｏｗｅｒＬａｂ／８Ｓｐによって記録、分析及び処理を行った。

腹部を剣状骨の下で１．５ｃｍ開き、十二指腸を切り離し、眼用ハサミによって血管から離れた十二指腸に小切開を形成し、カテーテルを挿入し、縫合によって切開を固定して投与を行った。作業の最後及び３０分間のさらなる待ち時間の後で、モニタリングされた指数が安定であれば、ノーマルデータを記録した。

試験薬剤を、カテーテルを介して十二指腸に投与し、この指数を投与後５分、１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分にモニタリングした。これらの指数の変化率は、下記式に従って算出し、群の間の統計学的分析に用いた。

変化率（％）＝｛（投与後−投与前）／投与前｝×１００
３．１麻酔されたラットの心拍数に対する影響
試験結果から、４．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ及び１８ｍｇ／ｋｇ用量のボルニルサルビア酸エステルは麻酔されたラットの心拍数に対する有意な影響を示さず、且つブランクコントロール群と比較して有意な相違を観測することができなかったのに対し、塩酸ベラパミルは有意に心拍数を減少させ、且つモデル群と比較して有意な相違を観測することができること（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）（表４）が示された。
３．２麻酔されたラットの平均動脈圧、収縮期圧及び拡張期圧に対する影響
１８ｍｇ／ｋｇ用量のボルニルサルビア酸エステル群において、麻酔されたラットの平均動脈圧、収縮期圧及び拡張期圧は投与後に有意に減少し、且つブランクコントロール群と比較して有意な相違（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）が１５分、６０分、９０分及び１２０分の時点で観測された。ボルニルサルビア酸エステルの９ｍｇ／ｋｇ群では、麻酔されたラットの平均動脈圧、収縮期圧及び拡張期圧は減少傾向を示し、且つブランクコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）が１５分及び６０分に観測された。ボルニルサルビア酸エステルの４．５ｍｇ／ｋｇ群では、麻酔されたラットの平均動脈圧、収縮期圧及び拡張期圧が有意な変化を示さず、且つブランクコントロール群との有意な相違は観測されなかった。一方、塩酸ベラパミルは、麻酔されたラットの平均動脈圧、収縮期圧及び拡張期圧を有意に減少させることができ、モデルコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０１）が５分、１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分で観測された（表５、表６及び表７）。
３．３麻酔されたラットの左心室内圧に対する影響
ボルニルサルビア酸エステルの１８ｍｇ／ｋｇ群において、麻酔されたラットの左心室内圧は投与後に有意に減少し、且つブランクコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）が１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分で観測された。ボルニルサルビア酸エステルの９ｍｇ／ｋｇ群では、麻酔されたラットの左心室内圧は減少傾向を示し、且つブランクコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）が６０分に観測された。ボルニルサルビア酸エステルの４．５ｍｇ／ｋｇ群では、麻酔されたラットの左心室内圧が投与後に有意な影響を受けず、且つブランクコントロール群との有意な相違は観測されなかった。一方、塩酸ベラパミルは麻酔されたラットの左心室内圧を有意に減少させ、且つモデルコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０１）が観測された（表８）。
３．４麻酔されたラットのｄｐ／ｄｔ及び−ｄｐ／ｄｔに対する影響
ボルニルサルビア酸エステルの１８ｍｇ／ｋｇ群において、麻酔されたラットのｄｐ／ｄｔは投与後に有意に減少し、且つブランクコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）が１５分、３０分、６０分、９０分及び１２０分で観測された。ボルニルサルビア酸エステルの９ｍｇ／ｋｇ群では、麻酔されたラットのｄｐ／ｄｔが減少傾向を示し、且つブランクコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）が６０分及び１２０分で観測された。ボルニルサルビア酸エステルの４．５ｍｇ／ｋｇ群では、麻酔されたラットのｄｐ／ｄｔが投与後に有意に影響を受けず、且つブランクコントロール群との有意な相違は観測されなかった。一方、塩酸ベラパミルは麻酔されたラットのｄｐ／ｄｔを有意に減少させ、モデルコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０１）が観測された。

ボルニルサルビア酸エステルの９ｍｇ／ｋｇ群及び１８ｍｇ／ｋｇ群において、麻酔されたラットの−ｄｐ／ｄｔは減少傾向を示し、且つブランクコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）が６０分及び１２０分で観測された。ボルニルサルビア酸エステルの４．５ｍｇ／ｋｇ群では、麻酔されたラットの−ｄｐ／ｄｔが投与後に有意な影響を受けず、且つブランクコントロール群との有意な相違は観測されなかった。一方、塩酸ベラパミルは麻酔されたラットの−ｄｐ／ｄｔを有意に減少させ、且つモデルコントロール群との有意な相違（Ｐ＜０．０１）が観測された（表９及び表１０）。

試験結果から、ボルニルサルビア酸エステルは、左心室内圧、ｄｐ／ｄｔ及び−ｄｐ／ｄｔを減少させることができることが示され、このことは、ボルニルサルビア酸エステルが心筋収縮性のネガティブの心臓効率を減少させる効果を有し、且つネガティブの心臓効率に対する影響が麻酔されたラットの平均動脈圧、収縮期圧及び拡張期圧を減少させる原因になり得ることを示唆している。

他方、試験結果から、ｄｐ／ｄｔ_ＭＡＸは減少したが、心拍数は有意に変化しなかった、即ち、ｄｐ／ｄｔ_ＭＡＸは心拍数と直接的に関連していないことが示された。これらの現象機構にはさらなる研究が求められる。
４．ラットにおける急性心筋虚血に対するボルニルサルビア酸エステルの防護効果
６０匹の雄ラットを、偽手術群（０．５％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、１０ｍＬ／ｋｇ）、モデルコントロール群（０．５％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、１０ｍＬ／ｋｇ）、ベラパミル群（ベラパミルタブレット、１０ｍｇ／ｋｇ）、及びボルニルサルビア酸エステル群（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇ）に無作為に割り当てた。これらの群のラットに胃内投与してから０．５時間後に、標準ＩＩ誘導心電図（モデル構築前）を記録し、ＳＴ−Ｔセグメントの高さを測定した。次に、偽手術群のラットは冠動脈束を露出しただけで結紮せず、他の群のラットには以下の方法に従って冠動脈結紮させ、急性心筋虚血モデルを確立した。ラットをエーテル麻酔にかけ、仰臥位に固定し、それらの正常な心電図（モデル構築前）を記録した。左胸郭の皮膚を無菌条件下で切開し、４番目の肋間筋をブラントジセクションにより切り離し、心臓を軽圧によって右胸郭に押し出し、肺動脈円錐と左心耳との間の左冠動脈の起点から２ｍｍ〜３ｍｍ離れた位置で、左冠動脈前下行枝を結紮し、その後、心臓を胸郭腔に直ちに戻し、切開を縫合した。感染防止のためにペニシリンを局所的に塗布した。手術後、虚血後の心電図を直ちに記録し（モデル構築後０分）、ＳＴ−Ｔセグメントの高さを測定した。これらの群の動物に手術を行った２４時間後に、２０％ウレタン５ｍＬ／ｋｇの腹膜注入によって動物に麻酔をかけ、心電図を再度記録し（モデル構築後２４時間）、ＳＴ−Ｔセグメントの高さを測定した。血液サンプルを腹大動脈から採取し、血清を分離して、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、クレアチンキナーゼイソ酵素（ＣＫ−ＭＢ）及びスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の活性、並びにマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の含有量を測定した。心臓を開胸することにより取り出し、冷生理食塩水で洗浄し、心房を取り除き、心室を３個〜４個の薄片を作るように横に切断し、薄片を０．２５％ＮＢＴ溶液に浸漬させ、１０分間３７℃水浴下で染色させることにより、梗塞心筋を切断及び秤量し、心室全体の心筋に対する梗塞心筋の重量パーセンテージを算出した（表１１〜表１４）。

結果から、ボルニルサルビア酸エステル投与群全てにおいて、心室全体における梗塞心筋の割合が減少され、ここで、中用量及び大用量の群で比較的効力のある効果が観測され（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）、投与群全てにおいて、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、クレアチンキナーゼイソ酵素（ＣＫ−ＭＢ）の活性が２４時間後に減少し、急性心筋虚血を伴ったラットにおけるスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）は、特に大用量群において増大し（Ｐ＜０．０５）、中用量及び大容量の群では、血清ＭＤＡ含有量の減少傾向が観測されたが、モデルコントロール群との有意な相違は観測されず、冠動脈結紮の２４時間後に、心電図におけるＳＴ−Ｔセグメントの上昇が、特に大容量群において観測された（Ｐ＜０．０５）ことが示された。この結果から、ボルニルサルビア酸エステルがラットにおける心筋梗塞の面積を減少させ、且つラットにおける心筋虚血に対する保護効果を示し得ることが示された。

実施例１における式（ＩＩ）の化合物、即ち、ボルニルβ−（３，４−ジヒドロキシルフェニル）−α−ヒドロキシルプロピオン酸エステルを合成するためのスキームを示す図である。実施例１で得られる最終生成物の質量スペクトルを示す図である。実施例１で得られる最終生成物の赤外スペクトルを示す図である。実施例１で得られる最終生成物の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。実施例１で得られる最終生成物の^１３ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ及びエトキシから成る群から選択されるか、又は代替的にＲ_１及びＲ_２は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成し、且つＲ_３はＨ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びハロゲンから成る群から選択され、
Ｒ_４はＯＨ又はアシルオキシであり、
Ｒ_５は、シクロアルコキシル、アミノ及び置換アミノから選択され、Ｒ_５がアミノである場合、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも１つはＨではない）の化合物。
Ｒ_４がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４が、アロイルオキシ又は複素環式基−置換アシルオキシである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４が、ｏ−アセトキシベンゾイルオキシ、３−ピリジニルベンゾイルオキシ又は４−ピリジニルベンゾイルオキシである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_５が、

である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が別個にＯＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝ＯＨ、Ｒ_５＝

である、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝

、Ｒ_５＝

である、請求項７に記載の化合物。
Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝

、Ｒ_５＝

である、請求項７に記載の化合物。
Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝ＯＨ、Ｒ_５＝

である、請求項７に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物を合成する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物又はその水和物と、触媒の存在下で反応させること：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有する）を含むか、又は
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物又はその水和物と、触媒の存在下で反応させること：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、且つＲ_４'はアシルオキシである）を含む、請求項１に記載の化合物を合成する方法。
前記触媒が、濃Ｈ_２ＳＯ_４、ケイ化タングステン酸、リンモリブデン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｓ_２Ｏ_８ ^２−／ＺｒＯ_２、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛及び／又は塩化マグネシウムである、請求項１２に記載の方法。
前記反応が溶媒中で実施される、請求項１２に記載の方法。
前記溶媒が、単独又は任意の組合せで、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、１，４−ジオキサン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１４に記載の方法。
心血管疾患又は脳血管疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
前記化合物が式（ＩＩ）：

の化合物である、請求項１６に記載の使用。