CN102432468B

CN102432468B - 丹参素冰片酯的不对称合成方法

Info

Publication number: CN102432468B
Application number: CN201110371392.9A
Authority: CN
Inventors: 姜茹; 郑晓晖; 李晓晔; 王世祥; 刘雪英; 田海林; 周晓伟
Original assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Current assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Priority date: 2011-11-21
Filing date: 2011-11-21
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2031-11-21
Also published as: CN102432468A

Abstract

本发明涉及一种防止心脑血管疾病的手性药物丹参素冰片酯单旋体的不对称合成方法，该方法以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经羟基保护，与丙二酸缩合，酰化，进而与冰片酯化，不对称二羟化反应生成手性邻二醇衍生物，最后经选择性脱去β位羟基及脱保护得到目标产物。该方法原料易得，反应条件温和，操作简便，产率高，立体选择性好，适于规模化合成。

Description

丹参素冰片酯的不对称合成方法

技术领域

本发明涉及一种防止心脑血管疾病的丹参素冰片酯的不对称合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手。据世界卫生组织统计，全世界每年平均有1700万人被心脑血管疾病夺走生命，占总死亡人数的30%以上。我国是脑卒中高发病率国家，每年由高血压引致的脑血栓患者多达120万人，存活者中有75%的患者因病致残，40%以上为重度残疾。据有关调查报告显示，30岁以上成年人80%有不同程度地患有心脑血管疾病，严重地影响了现代人的生活和工作。因此预防和治疗心脑血管疾病，对保障人民生命健康具有重大意义。对于心脑血管疾病防治，药物治疗仍然是主要手段。

复方丹参滴丸、冠心丹参片和丹参饮等是治疗心脑血管疾病的名方，在我国具有悠久的应用历史。在复方丹参方中，君药丹参起主要治疗作用，使药冰片等能调和诸药，引导君药丹参的效应成分直达病所。君使药物相互配合的对药关系是复方发挥整体疗效的关键。我们依据药物设计中的拼合原理，将君药丹参的有效成分丹参素和使药冰片结合，设计并合成了丹参素冰片酯1（化学名为3- (3’,4’-二羟基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯）。初步的药理学研究结果表明，丹参素冰片酯可明显增加脑缺血大鼠的脑血流量，缩小脑梗塞面积，升高SOD活性，抑制LD含量，具有明显的抗脑缺血作用；实验结果还显示，丹参素冰片酯对冠脉结扎诱发的大鼠急性心肌缺血也具有明显的保护作用。该化合物已获国家发明专利（ZL200610042787.3）。

丹参素冰片酯是一种手性化合物，按照国家1类新药的申报要求，需提供每种旋光异构体各自的药理作用、毒性和临床效果资料。

发明内容

本发明的目的是提供丹参素冰片酯两种旋光异构体的不对称合成方法。

本发明实现过程如下：

结构式（I）所示的丹参素冰片酯的不对称合成方法以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经羟基保护，与丙二酸缩合，酰化，进而与冰片酯化，不对称二羟化反应生成手性邻二醇衍生物，最后经选择性脱去β位羟基及脱保护得到目标产物，

。

上述丹参素冰片酯的不对称合成方法包括以下步骤：

（1）以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经与BnCl反应得到3,4-二苄氧基苯甲醛；

（2）3,4-二苄氧基苯甲醛与丙二酸缩合得到(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸；

（3）(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸经酰化再与冰片酯化得到(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯；

（4）(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配体及锇催化剂存在下经氧化分别得到(2R,3S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯或(2S,3R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯；

（5）(2R,3S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯或(2S,3R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯选择性脱去β位羟基得到(2R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯或(2S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯；

（6）(2R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯或(2S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯脱保护得到目标产物。

步骤（1）和步骤（2）使用碱吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

步骤（4）中(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配体(DHQ)₂PHAL、 (QN)₂PHAL、(DHQ)₂AQN或(QN)₂AQN存在下合成得到(2R,3S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯。

步骤（4）中(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配体(DHQD)₂PHAL，(QD)₂PHAL，(DHQD)₂AQN或(QD)₂AQN存在下合成得到(2S,3R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯。

步骤（5）使用还原剂H₂/Pd-C催化剂或R₃SiH选择性脱去β位羟基，R为C1-5烷基。

本发明手性配体为：La:(DHQ)₂PHAL（1,4-双(9-O-二氢奎宁)-2,3-二氮杂萘）, (QN)₂PHAL（1,4-双(9-O-奎宁)-2,3-二氮杂萘）, (DHQ)₂AQN（1,4-双(9-O-二氢奎宁)蒽醌）, (QN)₂AQN（1,4-双(9-O-奎宁)蒽醌）;Lb: (DHQD)₂PHAL（1,4-双(9-O-二氢奎尼丁)-2,3-二氮杂萘）, (QD)₂PHAL（1,4-双(9-O-奎尼丁)-2,3-二氮杂萘）, (DHQD)₂AQN（1,4-双(9-O-二氢奎尼丁)蒽醌）, (QD)₂AQN（1,4-双(9-O-奎尼丁)蒽醌）。

ROH为C1~C5的醇。

本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简便，产率高，立体选择性好，适于规模化合成。

具体实施方式

实施例1 合成3,4-二苄氧基苯甲醛（3）

将3,4-二羟基苯甲醛2（24.9 g, 0.18 mol）、K₂CO₃（124.2 g, 0.9 mol）及BnCl（51.9 mL, 0.45 mol）置于1000 mL三颈瓶中，再加入360 mL无水DMF，75 ℃反应4 h。反应液稍作冷却，过滤，滤液减压蒸出溶剂DMF后得油状物，趁热将其倒入冰水中，产生大量固体，抽滤并烘干，得淡黄色固体54.7 g，产率95%。m.p. 90-91℃（文献：mp 88℃)（Robert, R. et a1．J. Chem. Soc：Perkin Trans 1. 1984, 7: 1539-1545．）。

实施例2 合成(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸（4）

将化合物 3（54 g，0.17 mol）、丙二酸（52.9 g，0.51 mol）溶于270 mL二氧六环，再加入吡啶（6 mL）及哌啶（3 mL），加热搅拌回流5 h。冷却至室温，反应液倒入含有少量HCl的冰水混合物中，析出大量白色沉淀，过滤，水洗，真空干燥得粉末状白色产物。粗产物用95%乙醇重结晶，得白色固体54.5 g，产率89%。m.p.201-202℃，¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ 7.67-7.63(d, J=15.85Hz, 1H),7.46-7.43(m,4H),7.39-7.36(m,4H),7.33-7.30(m,2H),7.14-7.13(d, J=1.95Hz,1H),7.10-7.08(dd, J ₁=1.9Hz, J ₂=2.0Hz, 1H), 6.94-6.92 (d, J=8.35Hz, 1H),6.25-6.22(d, J=15.85Hz, 1H), 5.21-5.19 (d, J=10.6Hz, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ 171.3, 151.6, 149.1, 147.0, 136.9, 136.8, 128.8, 128.1, 127.6, 127.4, 127.3, 123.5, 114.9, 114.4, 114.1, 71.5, 71.1; HRMS calcd. for C₂₃H₂₀O₄ [M+H⁺] 361.1395 , found 361.1439。

实施例3 合成(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯（5）

在三颈瓶中加入化合物 4（7.2 g，20 mmol），20 mL新蒸SOCl₂，回流10 h，反应溶液颜色为酒红色。蒸出过剩的SOCl₂，得淡黄色固体。N₂保护下向反应瓶内加入20 mL无水CH₂Cl₂，搅拌使固体溶解。将溶液冷却至0℃，加入4 mL无水三乙胺，0℃下缓慢滴加冰片（1.5g，9.8mmol）的CH₂Cl₂溶液20mL，回流10 h。反应液冷却至室温，过滤，滤液除去溶剂得粗产物。快速柱层析纯化（硅胶 200~300 目，V(石油醚):V(乙酸乙酯)=9:1）得棕黄色油状物，放置冰箱中结晶，得到黄色固体5.00 g，产率50.4% , m.p. 59.5~60.5 ℃, [α]_D ²⁰= +17.3o(c1, CH₂Cl₂); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ 7.57-7.54(d, J=15 Hz, 1H),7.46-7.42(m,4H),7.38-7.34(m,4H),7.32-7.29(m,2H),7.15-7.14(d, J=1.65Hz,1H),7.08-7.06(dd, J ₁=1.65Hz, J ₂=1.65Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J=8.35Hz, 1H),6.29-6.26(d, J=15.9 Hz, 1H), 5.18-5.17 (d, J=4 Hz, 4H), 5.02-4.99 (dd, J ₁=2.05Hz, J ₂=2.15Hz, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.71-1.69 (t, 1H), 1.37-1.25 (t, 2H), 1.06-1.03 (dd, J ₁=3.4Hz, J ₂=3.45Hz, 1H), 0.94(s, 3H), 0.89-0.86 (m, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ 167.5, 150.9, 148.9, 143.9, 136.9, 136.8, 128.5, 127.9, 127.3, 127.2, 122.8, 116.7, 114.3, 113.7, 79.8, 71.4, 70.9, 48.9, 47.8, 44.9, 36.9, 28.1, 27.2, 19.7, 18.9, 13.5; HRMS calcd. for C₃₃H₃₆O₄ [M+H⁺] 497.2647, found 497.2682。

实施例4 合成(2R,3S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯（6a）

将K₃Fe(CN)₆（9.9 g，30 mmol）、K₂CO₃（4.1 g，30 mmol）、配体(QN)₂PHAL (0.078 g，0.1 mmol)、K₂OsO₄·2H₂O(0.0074 g，0.02 mmol)及CH₃SO₂NH₂(0.95 g，10mmol)的混合物置于250 mL三口瓶中，加入50 mL t-BuOH及50 mL H₂O，充分搅拌使完全溶解。将化合物 5(4.96 g，10 mmol)溶于10 mL乙酸乙酯，缓慢滴加于反应液中，室温下反应24 h，溶液变为黄绿色乳浊液。加入15 g Na₂SO₃，继续搅拌45 min。过滤，滤液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，分别用20 mL 2mol·L^-1 KOH溶液及蒸馏水洗涤，无水MgSO₄干燥。过滤，蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化( 硅胶 300~400 目，V(石油醚):V(乙酸乙酯)=2:1)得白色固体3.2 g，产率60%。m.p. 41.1~41.8℃，[α]_D ²⁰= +20.0^○(c 1，CH₂Cl₂)，经手性HPLC分析，ee% > 99.9%。¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ: 7.27~7.35 (m, 10H), 6.91~7.02 (m, 3H), 5.16 (d, 4H), 4.89~4.92 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 1.05~2.29 (m, 7H), 0.80~0.87 (m, 9H); ¹³C-NMR(125MHz, CDCl₃) δ: 173.0, 149.0, 148.9, 137.2, 137.1, 133.0, 127.2~128.4, 119.8, 114.9, 113.6, 82.3, 74.7, 74.5, 71.4, 71.3, 48.8, 47.8, 44.8, 27.9, 27.0, 21.0, 19.6, 18.7, 13.4; HRMS calcd. for C₃₃H₃₈O₆ [M+ NH₄ ⁺] 548.3012, found 548.3007。

实施例5 合成(2S,3R)- 3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯（6b）

按照实施例4的投料及基本操作，仅将手性配体由(QN)₂PHAL换做(QD)₂PHAL，即可制得6b，得白色固体2.87 g，产率54%，m.p. 37.7~38.4℃，[α]_D ²⁰=+8.3^○(c 1，CH₂Cl₂)，经手性HPLC分析，ee% > 99.9%。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ: 7.46-7.28 (m, 10H), 7.08-6.92 (m, 3H), 5.15 (d, 4H), 5.02 -4.99 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 2.36-1.02 (m, 7H), 0.89-0.76 (m, 9H); ¹³C-NMR(125MHz, CDCl₃) δ: 173.0, 149.0, 148.8, 137.2, 137.1, 133.3, 127.2~128.4, 119.6, 114.9, 113.5, 82.1, 74.5, 74.4, 71.4, 71.3, 49.0, 47.9, 44.8, 27.9, 27.0, 21.0, 19.6, 18.8, 13.3。

实施例6 合成(2R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯（7a）

在100 mL三颈瓶中加入6a（1.06 g，2 mmol）用20 mL无水CH₂Cl₂-溶解后，N-₂保护，在冰浴条件下依次加入Et₃SiH（0.98 mL，6 mmol）和CF₃COOH（1.5 mL，20 mmol），反应液在0℃搅拌反应3 h后，室温下反应10 h，TLC监测（石油醚：乙酸乙酯=10：1），原料已经很少。用15 mL饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合并有机相后用蒸馏水及饱和NaCl溶液洗涤至中性，无水MgSO₄干燥，过滤旋蒸得黄色油状物。粗产物用300-400目硅胶，展开剂（石油醚：乙酸乙酯=10：1）分离纯化得淡黄色油状物0.66g，产率64%，[α]_D ²⁰ = +38.3^○ (c 1，CH₂Cl₂)，经手性HPLC分析，ee% > 99.9%。¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ: 7.45-7.25 (m, 10H), 6.89-6.73 (m, 3H), 5.14-5.12 (t, 4H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.41-4.39 (t, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.29-2.28 (m, 1H), 1.79 -1.71 (m, 2H), 1.66-1.65 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 9H); ¹³C-NMR(125MHz, CDCl₃) δ: 174.5, 148.8, 148.0, 137.4, 137.3, 129.7, 128.4, 127.8, 127.7, 127.4, 127.3, 122.5, 116.8, 115.2, 81.8, 71.4, 71.0, 48.9, 47.8, 44.8, 39.9, 36.5, 27.9, 27.1, 19.6, 18.8, 13.4; HRMS calcd. for C₃₃H₃₉O₅ [M+ NH₄ ⁺] 532.3063, found 532.3053。

实施例7 合成(2S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)- 2-羟基丙酸冰片酯（7b）

按照实施例6的投料及基本操作，仅将原料由6a换做6b，即可制得7b，为淡黄色油状物0.60 g，产率58%，[α]_D ²⁰= -0.3^○（c 1，CH₂Cl₂），经手性HPLC分析，ee% > 99.9%。

实施例8 合成(2R)-3- (3’,4’-二羟基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯 (丹参素冰片酯)（1a）

将7a（0.66 g，1.28 mmol），10%Pd/C（0.22 g）溶于15 mL乙酸乙酯，常温常压加氢过夜，砂芯漏斗过滤除去钯碳，用少量乙酸乙酯洗涤，旋蒸除去溶剂后得1a，为棕黄色油状物0.35 g，产率81%，[α]_D ²⁰= +46.0^○(c 1，CH₂Cl₂)，经手性HPLC分析，ee% > 99.9%。¹H-NMR(500MHz, CDCl₃) δ: 6.77-6.61 (m, 3H), 4.87 ( t, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.33-1.19 (m, 7H), 0.97-0.81 (m 9H); ¹³C-NMR(125MHz, CDCl₃) δ: 174.7, 143.6, 142.8, 128.5, 121.8, 116.6, 115.2, 82.2, 71.2, 48.8, 47.8, 44.8, 39.7, 36.5, 27.9, 27.0, 19.6, 18.7, 13.4; HRMS calcd. for C₁₉H₂₆O₅ [M+ NH₄ ⁺] 352.2124, found 352.2122。

实施例9 合成(2S)-3- (3’,4’-二羟基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯 (丹参素冰片酯)（1b）

按照实施例8的投料及基本操作，仅将原料由7a换做7b，即可制得1b，为棕黄色油状物0.33g，产率77%，[α]_D ²⁰= -0.5^○(c 1，CH₂Cl₂)，经手性HPLC分析，ee% > 99.9%。

Claims

1.结构式（I）所示的丹参素冰片酯的不对称合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（3）(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸经酰化再与冰片酯化得到(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯，具体如下：

在三颈瓶中加入7.2 g (E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸，20 mL新蒸SOCl₂，回流10 h，反应溶液颜色为酒红色；蒸出过剩的SOCl₂，得淡黄色固体，N₂保护下向反应瓶内加入20 mL无水CH₂Cl₂，搅拌使固体溶解；将溶液冷却至0℃，加入4 mL无水三乙胺，0℃下缓慢滴加1.5g冰片的CH₂Cl₂溶液20mL，回流10 h；反应液冷却至室温，过滤，滤液除去溶剂得粗产物；快速柱层析纯化得棕黄色油状物，其中，硅胶 200~300 目，石油醚与乙酸乙酯体积比为9:1，放置冰箱中结晶，得到黄色固体5.00 g，产率50.4% , m.p. 59.5~60.5 ℃；

（6）(2R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯或(2S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2-羟基丙酸冰片酯脱保护得到目标产物；

Figure 2011103713929100001DEST_PATH_IMAGE001

。

2.根据权利要求1所述的丹参素冰片酯的不对称合成方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（2）使用碱吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

3.根据权利要求2所述的丹参素冰片酯的不对称合成方法，其特征在于：步骤（4）中(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配体(DHQ)₂PHAL、 (QN)₂PHAL、(DHQ)₂AQN或(QN)₂AQN存在下合成得到(2R,3S)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯。

4.根据权利要求2所述的丹参素冰片酯的不对称合成方法，其特征在于：步骤（4）中(E)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)丙烯酸冰片酯在手性配体(DHQD)₂PHAL，(QD)₂PHAL，(DHQD)₂AQN或(QD)₂AQN存在下合成得到(2S,3R)-3-(3’,4’-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸冰片酯。

5.根据权利要求2所述的丹参素冰片酯的不对称合成方法，其特征在于：步骤（4）使用催化剂K₂OsO₄或OsO₄。

6.根据权利要求3或4所述的丹参素冰片酯的不对称合成方法，其特征在于：步骤（5）使用还原剂H₂/Pd-C催化剂或R₃SiH选择性脱去β位羟基，R为C1-5烷基。