CN116655654A - 一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用 - Google Patents

一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116655654A
CN116655654A CN202310533670.9A CN202310533670A CN116655654A CN 116655654 A CN116655654 A CN 116655654A CN 202310533670 A CN202310533670 A CN 202310533670A CN 116655654 A CN116655654 A CN 116655654A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
pulmonary fibrosis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310533670.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王磊
安晋U.阿卡亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian University of Technology
Original Assignee
Dalian University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian University of Technology filed Critical Dalian University of Technology
Priority to CN202310533670.9A priority Critical patent/CN116655654A/zh
Publication of CN116655654A publication Critical patent/CN116655654A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

一类N‑取代苯基‑2‑吡啶酮内过氧化物及其应用，属于有机化合物合成与医药技术领域。本发明公开了该类内过氧化合物在一定温度下能够转化为N‑取代苯基‑2‑吡啶酮，同时释放单线态氧和三线态氧。系列内过氧化物具有出色的抗肺纤维化效果并能够显著抑制炎症因子，效果显著优于上市药物吡非尼酮。抗肺癌实验结果表明，系列化合物不仅能够在细胞层面抑制癌细胞增殖和迁移，而且能够在活体层面抑制肿瘤的生长。安全性评估结果表明系列内过氧化物具有较好的安全性，治疗肺纤维化、肺癌、肺纤维化合并肺癌的同时对其他器官没有明显的伤害。该类内过氧化物集多种治疗因素于一身，有望开发成为治疗肺纤维化、肺癌、肺纤维化合并肺癌的一线药物。

Description

一类N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药技术领域，具体涉及一类N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用。
背景技术
肺是人体重要的呼吸器官，通过呼吸作用进行机体与外界环境间的气体交换，进而维持生命活动，肺部一旦病变将严重影响着人体的健康。肺纤维化是指成纤维细胞增殖和细胞外基质大量聚集同时伴有炎症损伤和组织结构破坏的一类肺部疾病，也被看做是正常肺泡组织被损坏后经过异常修复所导致结构异常形成的疤痕。截至目前，大部分肺纤维化病人发病原因尚不明确，这也被称作为特发性肺纤维化。特发性肺纤维化确诊后的平均生存期较短，死亡率高于多数癌症，严重影响人的呼吸功能和日常生活。肺癌是最常见的恶行肿瘤之一，全球肺癌发病率高居不下。其中，非小细胞肺癌约占总数的80％以上，多数患者确诊时为中晚期，增加了患者的临床治疗难度。肺癌也是特发性肺纤维化患者重要的合并症之一。在特发性肺纤维化患者中，肺癌的发病率高达48％，发病率显著高于一般人群。截至目前，特发性肺纤维化尚无特效药，已经获批的的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。其中吡非尼酮是一种细胞因子抑制剂，能够抑制转化生长因子TGF-β，纤维细胞生长因子bFGF等，进而抑制成纤维细胞的活性，减少细胞增殖和基质胶原的合成。吡非尼酮可延缓肺功能衰竭，减轻病情恶化，但是依旧无法逆转肺纤维化病程。化疗是治疗非小细胞肺癌的主要手段，但是经常出现耐药问题导致治疗失败。肺纤维化合并肺癌的治疗较为困难，目前尚无有效手段。由于这类疾病多发病于老年人，患者经常出现肺功能差、手术和化疗耐受程度低等问题。常规化疗往往会导致肺部感染、中性粒细胞减少和呼吸功能不全等问题。此外，肺纤维化合并肺癌患者死亡率相比于单纯肺纤维化患者增加数倍，目前尚无特效药。由此可见，急需研发一类能够治疗肺纤维化、肺癌、肺纤维化合并肺癌的药物。
单线态氧(Singlet oxygen，1O2)即激发态氧分子，作为信号和刺激分子参与许多生理过程。此外，单线态氧也是一类高反应活性物质，一定计量下可以破坏肿瘤细胞膜、蛋白质等生物分子，引起肿瘤细胞凋亡，血管损伤或诱发免疫反应清除肿瘤细胞。研究表明，单线态氧可通过[4+2]环加成反应与萘，蒽以及吡啶酮反应，生成内过氧化物(Endoperoxide)。内过氧化物在一定温度下可以发生逆狄尔斯-阿尔德反应转化为起始原料并释放单线态氧。内过氧化物释放单线态氧的同时也会释放一部分分子氧(三线态氧)，而单线态氧在生理环境下被淬灭后也能转化为分子氧，分子氧能够缓解肿瘤乏氧，而氧气疗法又是肺纤维化患者经常使用的方案。基于内过氧化物设计的单线态氧递送系统可为癌症、细菌感染、阿尔兹海默症、凝血障碍、缺血损伤等疾病的治疗提供全新方案。
发明内容
本发明的一个目的是提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、C1-C10的烷基、羧基、C1-C5的氟代烷基、硝基、C1-C10的酯基；
R4-R8各自独立的选自氢、C1-C5的氘代烷基、C1-C5的氟代烷基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C10的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
本发明另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物上述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或者几种。
所述药物组合物还包括载体和/或药用辅料。
所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1、化合物2在碳酸钾、碘化亚铜存在下反应得到化合物P；
(2)化合物P在光敏剂、氧气环境、光照射条件下反应得到化合物E。
一些具体的制备方法中，所述步骤(1)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等高沸点溶剂中一种或多种。回流反应的温度为150-200℃之间。碘苯2、碳酸钾的用量是2-吡啶酮的1-3倍(摩尔量)。碘化亚铜的用量是2-吡啶酮的2％-20％(摩尔量)。
一些具体的制备方法中，所述步骤(2)中反应溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、苯、DMF、乙酸乙酯、水、氘代试剂等溶剂中的一种或多种。反应温度-20℃-室温，优选冰水浴、0℃、冰浴、室温水浴或0℃以下，室温可以反应，但是要防止红光照射的高温蒸干溶剂。照射光源也可以使用其他波长的光源(425-750nm)。气体环境可以向反应容器中通入氧气、含有氧气的气体或是直接敞口反应。亚甲基蓝/红光可以使用其他常见光敏剂及对应波长光源替代，如BODIPY/红光等。
所述氘代试剂选自氘代氯仿、氘代甲醇、氘代苯、氘水中的一种或者几种；
所述光敏剂选自亚甲基蓝、氟硼吡咯、血卟啉、二氢卟吩e6、焦脱镁叶绿酸-a、焦脱镁叶绿酸a己醚、吩噻嗪衍生物、吩噁嗪衍生物、卟啉类光敏剂或者酞菁类光敏剂。
本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐制备药物的应用：
式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备在体内转化为N-取代苯基-2-吡啶酮并释放单线态氧和三线态氧药物中的应用：
式I的化合物化合物或其药学上可接受的盐在制备以下药物中的应用：
抑制转化生长因子-β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血清炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)表达，同时上调血红素氧合酶-1(HO-1)药物；或者
治疗或者改善涉及TGF-β、MCP-1、IL-1β、HO-1、TNF-α、IL-6、IFN-γ、bFGF、PDGF、NLRP3、CAT、SOD中一种或者几种因子的疾病、炎症药物。
式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备改善或者治疗纤维化药物中的应用。
所述纤维化为肺纤维化、肾间质纤维化或者肝纤维化，尤其是特发性肺纤维化。
式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症药物或者炎症药物中的应用。
所述癌症为肺癌或者非小细胞肺癌。
式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺纤维化合并肺癌，尤其是特发性肺纤维化合并肺癌药物中的应用。
所述的应用中的药物可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服制剂、注射剂、微囊制剂、栓剂、丸剂、气雾剂、喷雾剂、粉末吸入剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂，治疗中选用上述剂型中的一种或多种。
所述的应用中的药物包括：
式I化合物中的至少一种；和/或
载体；和/或
药用辅料；
所述载体选自金属纳米载体、非金属纳米载体、脂质体、乳糖、蔗糖、明胶、硬质硫酸镁、硬脂酸中的一种或者几种；
所述药用辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、包衣剂、明胶胶囊壳、潜溶剂、抛射剂、表面活性剂、防腐剂、冻干保护剂中的一种或者几种。
本发明的优点和有益效果：
本发明涉及N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物的合成及应用。系列化合物通过简单的化学合成方法即可批量制备，同时具有较好的稳定性，能够长期存储。该类内过氧化物集内过氧、N-取代苯基-2-吡啶酮、单线态氧和三线态氧多种治疗因子于一体，即能够发挥单一因子的治疗效果，同时实现几种因子协同治疗的目的。该内过氧化物能够抑制转化生长因子-β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血清炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)等因子的表达并上调血红素氧合酶-1(HO-1)，抗肺纤维化效果优于上市药物吡非尼酮。本发明的内过氧化物通过多种治疗因子独立或协同实现肺纤维化、肺癌、肺癌合并肺癌的治疗，适用于多个剂型和载体，有望成为治疗肺纤维化、肺癌、肺癌合并肺癌的一线药物。
附图说明
图1是本发明化合物的结构式。
图2是代表性化合物E5释放P5、单线态氧和三线态氧的半衰期测试图。
图3是代表性化合物E5释放P5、单线态氧和三线态氧的产率测试图。
图4是代表性化合物E5和P5单线态氧释放研究图。
图5是抗肺纤维化实验小鼠血清中羟基脯氨酸含量图。
图6是抗肺纤维化实验小鼠肺组织切片HE染色图。
图7是抗肺纤维化实验小鼠肺组织切片MASSON染色图。
图8是抗肺纤维化实验小鼠肺组织切片免疫荧光图。
图9是抗肺纤维化实验小鼠TGF-βmRNA表达情况图。
图10是抗肺纤维化实验小鼠MCP-1mRNA表达情况图。
图11是抗肺纤维化实验小鼠IL-1βmRNA表达情况图。
图12是抗肺纤维化实验小鼠HO-1mRNA表达情况图。
图13是抗肺纤维化实验小鼠血清中的AST、ALT、AKP、BUN、SCR含量图。
图14是抗肺纤维化实验小鼠肺系数(肺重/体重)结果图。
图15是抗肺纤维化实验小鼠体重变化曲线。
图16是小鼠肝脏组织切片HE染色图。
图17是小鼠脾脏组织切片HE染色图。
图18是小鼠肾组织切片HE染色图。
图19是小鼠心脏组织切片HE染色图。
图20代表性内过氧化物对A549肺癌细胞的MTT测试。
图21代表性内过氧化物在A549肺癌细胞中的单线态氧释放测试。
图22代表性内过氧化物诱发A549肺癌细胞凋亡情况。
图23代表性内过氧化物抑制A549肺癌细胞迁移情况。
具体实施方式
式(I)化合物的药学上可接受的盐通过添加药学上可接受的酸形成。盐的例子包括，但不限于硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、焦亚磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C10的烷基”指的是具有1到10个碳原子的直链或分支的、饱和的、脂肪族氢碳基团。C1-C10烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、正辛基、正更基。
术语“C1-C5的氟代烷基”指的是含有一个或多个氟原子取代基的具有1到5个碳原子的直链或分支的、饱和的、脂肪族氢碳基团。C1-C5的氟代烷基的例子是三氟甲基、1,1,1,2-四氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟己基。
术语“C1-C10的酯基”指的是由直链或分支的、饱和的、脂肪醇和直链或分支的、脂肪酸脱水得到的具有1到10个碳原子的酯基。C1-C10的酯基的例子是等。
术语“C1-C10的烷氧基”指的是具有1到10个碳原子的直链或分支的、饱和的、脂肪族烷氧基团。C1-C10的烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-C10的硫醚基”指的是具有1到10个碳原子的直链或分支的、饱和的、脂肪族硫醚基团。C1-C10的硫醚基的例子是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基等。
术语“C1-C5的氘代烷基”指的是至少含有一个氘原子的具有1到5个碳原子的直链或分支的、饱和的、脂肪烃基。C1-C5的氘代烷基的例子是氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代正丁基、氘代异丁基、氘代正戊基等。
-COOR、-CONR分别指
术语“C1-C10的烷基氨基”指的是具有1到10个碳原子的直链或分支的、饱和的、脂肪族烷氨基基团。C1-C10的烷基氨基的例子是甲氨基、乙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
通过以下实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
一类能够治疗肺纤维化、肺癌、肺纤维化合并肺癌的药物并提供了这类化合物的合成方法。本发明创造性的开发N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物，通过其在体内释放N-取代苯基-2-吡啶酮(吡非尼酮类似物或吡非尼酮)、单线态氧和三线态氧治疗肺纤维化、肺癌、肺纤维化合并肺癌。
具体的，N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物或其药学上可接受的盐，具体如下结构
其中，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、C1-C10的烷基、羧基、三氟甲基、硝基、C1-C10的酯基；
R4-R8各自独立的选自氢、C1-C5的氘代烷基、C1-C5的氟代烷基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C10的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
一些具体N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、C1-C5的烷基、三氟甲基；
R4-R8各自独立的选自氢、C1-C5的氘代烷基、C1-C5的氟代烷基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C10的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
一些具体N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、三氟甲基、甲基；
R4-R8各自独立的选自氢、C1-C5的氘代烷基、C1-C5的氟代烷基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C10的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
一些具体N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物，R1、R2、R3各自独立的选自氢、甲基；
R4-R8各自独立的选自氢、C1-C5的氘代烷基、C1-C5的氟代烷基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C10的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
一些具体N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、三氟甲基、甲基；
R4-R8各自独立的选自氢、氘代甲基、三氟甲基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C5的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
一些具体N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物，选自如下结构：
N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物的制备方法
合成路线如下：
(1)将2-吡啶酮1、碘苯2、碳酸钾、碘化亚铜和DMF置于反应瓶中，氩气保护下回流反应。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤液加入活性炭脱色。脱色后的溶液减压蒸干，加入10％的乙酸，70℃下搅拌。静置分层后取上层水相并加入氢氧化钠溶液调至pH 13，置于冰箱中过夜析晶。得到的粗品中用乙酸乙酯加热回流，趁热抽滤，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼减压干燥得到纯品P。
(2)将化合物P、催化量亚甲基蓝和氯仿置于反应瓶中，氧气保护下红光照射(620-625nm)，冰水浴搅拌，TLC监测反应。反应结束后，使用硅胶(或活性炭)抽滤除去亚甲基蓝。得到的滤液减压蒸干得到纯品化合物E。
N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物的应用
本发明开发的内过氧化物能够于一定温度下(如人体37℃)释放N-取代苯基-2-吡啶酮、单线态氧和三线态氧。N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物的应用主要为治疗肺纤维化、肺癌、肺纤维化合并肺癌。
利用博来霉素诱导小鼠肺纤维化，使用本发明开发的内过氧化物进行治疗。治疗结束后，对小鼠的肺组织进行HE染色、Masson染色、免疫荧光染色并测定小鼠血清中羟脯氨酸含量，结果表明：系列化合物具有出色的抗纤维化效果，部分化合物(如E5)相比于上市药物吡非尼酮，抗纤维化效果更为优异。
上市药物吡非尼酮是通过抑制TGF-β等因子，减少细胞增殖和基质胶原合成，同时通过抑制IL-1β和其他炎性介质的分泌、减少脂质过氧化等发挥抗炎和抗氧化作用。与吡非尼酮相比，本发明涉及的内过氧化物能够显著抑制TGF-β、MCP-1等促进肺纤维化因子的表达。值得注意的是，作为单线态氧载体，本发明涉及的内过氧化物不仅没有上调炎症因子，反而比吡非尼酮的抗炎效果更为优异，进一步验证了系列化合物的抗肺纤维化临床应用潜力。此外，肺纤维化模型组中的血红素氧合酶-1(HO-1)相比空白组显著下调，而代表性内过氧化物能够显著上调血红素氧合酶-1，接近于正常生理水平，上调效果远优异吡非尼酮。
分别在细胞层面和动物层面评估内过氧化物的抗肺癌性能，实验结果表明：本发明涉及的内过氧化物能够于癌细胞内高效释放单线态氧和三线态氧。利用单线态氧捕获探针成功验证了细胞内单线态氧的释放，细胞凋亡实验证明了单线态氧导致的细胞凋亡，MTT实验证明系列化合物有着较好的抗癌能力，细胞迁移实验证明了内过氧化物能够成功抑制肺癌细胞迁移。动物层面的抗肺癌实验结果表明N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物能够有效抑制活体动物肿瘤的生长。
安全性评估结果表明内过氧化物治疗后小鼠血清中的多项指标(AST、ALT、AKP、BUN、SCR)均正常，小鼠其他脏器如心脏、肝脏、脾脏、肾脏均无明显损害，小鼠肺系数以及体总变化均正常。上述结果表明本发明开发的药物具有优异的安全性和生物利用度，具有临床应用潜力。
实施例1：代表性化合物P5，E5的制备
将化合物1a(20g)、碘苯2a(68.8g，1.5equiv.)、碳酸钾(32.0g，1.1equiv.)、碘化亚铜(4g，10mol％)和DMF(300mL)置于500mL反应瓶中，氩气保护下，150℃回流反应10小时。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼用DMF洗涤三遍，合并滤液，加入活性炭脱色。脱色后的溶液减压蒸干，加入10％乙酸100mL，70℃下搅拌30分钟。静置分层后取上层水相，下层油状物用10％乙酸萃取两遍，合并水相。水相加入氢氧化钠溶液调至pH 13，置于冰箱中过夜析晶。向减压干燥得到的粗品中加入乙酸乙酯100mL，加热回流，趁热抽滤，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼减压干燥得到纯品P5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.46(m,2H),7.42–7.37(m,3H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),6.16(t,J＝6.8Hz,1H),2.19(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.8,141.4,136.9,135.4,130.8,129.2,128.2,126.6,105.6,17.4.
将化合物P5(15g)、亚甲基蓝(5mg)和氯仿(100mL)置于反应瓶中，氧气保护下红光照射(620-625nm)，冰水浴中搅拌，TLC监测反应。反应结束后，使用硅胶(或活性炭)抽滤除去亚甲基蓝，滤液减压蒸干得到化合物E5。产率：100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.39(m,2H),7.32–7.27(m,3H),6.97–6.93(m,1H),6.59–6.57(m,1H),6.08–6.06(m,1H),1.69(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,138.2,134.0,129.4,126.9,123.7,86.1,82.1,14.7.
实施例2：化合物E5释放P5、单线态氧和三线态氧的半衰期、产率分析和单线态氧捕获实验
释放P5、单线态氧和三线态氧的半衰期：内过氧化物E5通过逆环加成反应释放P5、单线态氧和三线态氧，整个过程遵循一级动力学速率方程，通过t1/2＝0.693/k公式能够计算半衰期，具体实验过程如下：称取约2mg内过氧化物E5溶于氘水并置于37℃水浴中，分别于6小时、10小时、23小时和35小时测试溶液的核磁共振氢谱，通过E5和P5在6.25-6.75ppm之间的特征峰计算逆环加成反应半衰期：t1/2＝11.9小时(37℃，氘水中，如图2所示)。
释放P5、单线态氧和三线态氧的产率：使用四甲基乙烯作为单线态氧捕获试剂，参照上述方法利用核磁共振氢谱计算E5逆环加成反应释放P5、单线态氧和三线态氧的产率，结果表明：1摩尔E5发生完全逆反应后释放1摩尔P5、0.5摩尔单线态氧、0.5摩尔三线态氧(如图3所示)。
此外，上述结果证明系列化合物比如内过氧化物E5有着一定的水溶性并在水相中全部转化为P5，同时释放单线态氧和三线态氧。内过氧逆环加成过程无其他杂质产生，证明系列化合物有着极高的药物开发潜力和临床应用价值。
单线态氧捕获实验：使用DPBF作为单线态氧捕获试剂，监测化合物释放单线态氧情况。实验过程如下：将代表性化合物E5(750μM)和DPBF(单线态氧捕获剂，37.5μM)溶于DMF中。在37℃、黑暗条件下，于不同时间段使用紫外-可见分光光度计监测417nm处的吸收，分析单线态氧的释放情况。结果表明内过氧化物能够高效释放单线态氧(如图4所示)。
实施例3：化合物E1–E4，E6–E160的制备
化合物E1–E4，E6–E160的合成方法参照化合物E5的合成，其中所用2-吡啶酮、碘苯结构分别如下：
2·吡啶酮
碘苯
化合物E1-E4，E6-E160的结构均通过结构鉴定。
实施例4：抗肺纤维化实验
4.1内过氧化物抗肺纤维化实验过程
小鼠随机分为空白对照组、模型组、吡非尼酮治疗组、N-取代苯基-2-吡啶酮治疗组、N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物治疗组。小鼠适应3天后(体重约20g)，第4天手术造模。方法如下：小鼠称重后，腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，将麻醉后小鼠取仰卧位，用鼠板固定小鼠四肢和头部，头高脚低，充分暴露颈部皮肤。小鼠颈前区常规脱毛，消毒，行正中纵向切口，钝性分离肌肉、组织直至暴露气管。用无菌生理盐水配制博来霉素溶液(2mg/ml)，注射器经气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，回抽见空气且无阻力后，将50uL药液缓慢注入气管，空白对照组注入相同体积生理盐水。注入结束后将鼠板直立并迅速旋转抖动，让药液在小鼠肺内均匀分布，缝合切口，右侧卧静置，待其自然苏醒。造模3天后开始灌胃给药，将药物用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成溶液，每只小鼠按照400mg/KG给药，空白对照组和模型组灌胃相同剂量CMC-Na溶液。灌胃期间检测小鼠体重及存活情况。用药16天后处死小鼠，小鼠摘眼球取血后脱颈处死，收集肺等器官，一部分肺组织及其他组织置于4％中性福尔马林中固定，一部分液氮处理后置于-80℃冰箱，用于组织形态观察和后续相关指标的检测。
4.2内过氧化物抗肺纤维化实验结果分析
4.2.1小鼠血清中羟脯氨酸含量分析
羟脯氨酸(Hydroxyproline，HYP)是胶原蛋白特有的非必需氨基酸，是胶原组织的主要成分之一，可用于评估成纤维细胞的活化程度。通过羟脯氨酸的标准曲线和小鼠血清样品在560nm的吸光度测定羟脯氨酸含量。各组小鼠血清HYP含量检测结果如图5所示。与空白组小鼠血清中HYP含量(206±4ng/ml)相比，模型组小鼠的HYP含量(360±7ng/ml)大幅度提高，证明小鼠纤维化情况较为严重。吡非尼酮治疗组小鼠的HYP含量为286±4ng/ml，呈现出较好的缓解肺纤维化效果。P5治疗组小鼠的HYP含量为317±5ng/ml，证明P5具有一定的抗肺纤维化疗效。E5治疗组小鼠的HYP含量为218±4ng/ml，接近于空白组(206±4ng/ml)，表明E5的抗肺纤维化效果比上市药物吡非尼酮更为优异，用药后羟脯氨酸含量接近于正常值。
化合物E1–E4，E6–E160的抗肺纤维化疗效均高于吡非尼酮，部分化合物的的测试数据以下表格的形式给出，其中，测试过程及方法参照实施例4.1、4.2。
表1系列化合物的抗肺纤维化实验结果
注：A代表治疗后小鼠血清HYP含量为200-250ng/ml；B代表治疗后小鼠血清HYP含量为250-300ng/ml；C代表治疗后小鼠血清HYP含量为300-360ng/ml；D代表治疗后小鼠血清HYP含量大于360ng/ml。
4.2.2肺组织病理变化分析
对肺组织切片进行HE染色、MASSON染色以及α-SMA免疫荧光染色，对比空白组、模型组、吡非尼酮治疗组、P5治疗组、E5治疗组的肺组织病理变化。如图6-8所示，空白组肺组织结构清晰，肺泡间隔未见增厚，无充水水肿，无明显肌成纤维细胞，无炎症及肺纤维化表现，肺泡腔内无明显渗出。模型组肺泡结构破坏严重，萎缩塌陷严重，胶原肺纤维显著增多，出现大量炎症细胞浸润，有大量肌成纤维细胞。吡非尼酮治疗组肺泡结构破坏程度减轻，胶原肺纤维略有减少，成纤维细胞减少，肺纤维化程度得到缓解。P5治疗组肺泡结构破坏程度减轻，胶原肺纤维略有减少，成纤维细胞减少，肺纤维化程度同样得到缓解。E5治疗组肺组织结构更为清晰，胶原肺纤维大幅度减少，成纤维细胞大幅度减少，肺部整体状态接近空白组。以上数据表明，本发明开发的吡非尼酮类似物P5具有一定的缓解肺纤维化效果。P5的化学结构虽有报道，但是其抗肺纤维化研究尚未开展。基于P5开发的内过氧化物E5具有更为优异的抗肺纤维化效果，其抗肺纤维化效果比上市药物吡非尼酮更为显著，治疗后肺组织的纤维化程度得到了极大程度的缓解。
4.2.3mRNA表达情况分析
治疗结束后通过荧光定量PCR对mRNA含量进行分析，结果表明：博来霉素诱导的肺纤维化模型中的TGF-β、MCP-1、IL-1β等因子显著上调(图9-11)，表明肺纤维化的形成和炎症的发生。肺纤维化模型中血红素氧合酶-1(HO-1)相比空白组显著下调(如图12所示)，这一结论和之前报道的结果相符，表明肺纤维化发生后氧化应激反应失调。抗肺纤维化结果表明，内过氧化物治疗组能够显著下调TGF-β、MCP-1、IL-1β等因子，抑制效果优于上市药物吡非尼酮。此外，内过氧化物能够显著上调HO-1，接近于正常生理水平，通过调控氧化应激反应并保护机体，效果远优于吡非尼酮。以上结果表明本发明的内过氧化物能够高效抗肺纤维化并抑制炎症相关因子。
4.2.4安全性评估
a.肝、肾功能评价
通过标准品比较法，分析血清指标，评估药物安全性。如图13所示，吡非尼酮治疗组、P5治疗组、E5治疗组小鼠血清中的AST、ALT、AKP、BUN以及SCR含量与模型组对比，均有着大幅度的下降，和空白组的数值持平，证明药物E5有着较好的安全性。
b.肺系数
肺系数(肺重/体重)是一项关键的动物实验测量指标。如图14所示，模型组的肺系数相比于空白组有一定程度提高。而相比于空白组，三个治疗组(吡非尼酮治疗组、P5治疗组、E5治疗组)均无明显的肺系数变化，进一步表明E5优异的安全性。
c.小鼠体重
试验中小鼠体重的变化可评估药物使用对小鼠的影响。如图15所示，相比于空白组，三个治疗组(吡非尼酮治疗组、P5治疗组、E5治疗组)均无明显的体重降低，进一步表明新药E5出色的安全性。
d.心脏、肝脏、脾脏及肾组织的HE染色情况
分别对空白组、模型组、吡非尼酮治疗组、P5治疗组、E5治疗组小鼠的心脏、肝脏、脾脏及肾组织进行HE染色，评估药物对其他脏器的影响，证明药物安全性。由图16-19可见，相比于空白组，连续使用吡非尼酮、P5、E5均对小鼠其他脏器无明显损伤，再次证明E5有着较好的安全性。
实施例5：抗肺癌实验
5.1内过氧化物对A549人肺癌细胞的杀伤能力测试：A549细胞培养于96孔板中，培养过夜，使细胞完全贴壁。随后向细胞中分别加入梯度浓度的内过氧化物E和原料对照P继续孵育24小时。最后使用MTT法测试化合物的细胞毒性。从图20显示结果可以看出，代表性内过氧化物E5表现出良好的的抗癌性能，IC50为119μM。系列化合物均表现出良好的抗癌性能，部分化合物的抗癌能力测试见表2。
5.2内过氧化物在A549人肺癌细胞中的单线态氧释放：A549细胞培养于共聚焦培养皿中，培养过夜，使细胞完全贴壁。随后向细胞中分别加入内过氧化物E和原料对照P(分别40μM)继续孵育5小时后，用PBS清洗细胞。再用10μM DCFH-DA溶液对细胞进行染色45分钟后，吸除培养液，用PBS清洗细胞，接着用10μg/mLHoechst溶液在室温下孵育细胞20分钟后，用PBS洗去多余染液，每个培养皿中加入新鲜培养基，最后于荧光显微镜下拍照。从图21显示结果可以看出，化合物E5处理的细胞中具有显著的单线态氧释放，而对照化合物未见明细的单线态氧释放。
5.3内过氧化物促进A549人肺癌细胞凋亡实验：细胞培养于共聚焦培养皿中过夜，使细胞完全贴壁。随后向细胞中分别加入内过氧化物E和原料对照P(分别160μM)继续孵育9小时后去药，用PBS清洗细胞。然后加入Annexin V-FITC/PI染色液，在室温下避光孵育细胞20分钟后，随后置于冰浴中，最后至于荧光显微镜下拍照。从图22显示结果可以看出，化合物E5显著促进A549细胞凋亡。
5.4内过氧化物抑制A549人肺癌细胞迁移实验：将A549细胞接种于6孔板，培养成单层细胞。使用10μL移液枪枪头在单层细胞上进行划痕，用PBS清洗3次。平行三组实验，分别为对照组、内过氧化物E给药组和原料对照P给药组，给药剂量分别为80μM。继续孵育一段时间，吸去培养基，拍照。结果表明(如图23所示)，P5给药组的细胞迁移受到抑制，而E5给药组的细胞迁移抑制程度更为显著，表明本发明开发的内过氧化物具有抑制肺癌细胞转移和增殖的能力。
5.5A549裸鼠模型建立和内过氧化物的活体抗癌
选取Balb/c裸鼠，取A549(6×105)细胞悬液接种于裸鼠右背侧近腋部皮下造模。将荷瘤小鼠随机分为三组(模型对照组、N-取代苯基-2-吡啶酮治疗组、N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物治疗组)，每组五只。当肿瘤长到100cm3的时候开始治疗，将药物用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成溶液，模型对照组使用相同体积的羧甲基纤维素钠溶液灌胃。每两天给药一次并监测肿瘤体积和小鼠体重。治疗结束后处死小鼠，取出肿瘤称重。结果表明，N-取代苯基-2-吡啶酮P5治疗组的小鼠肿瘤体积有减小趋势(与模型组相比，肿瘤体积减小约10％)，而N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物E5治疗组的小鼠肿瘤体积显著减少(与模型组相比，肿瘤体积减小约80％)。此外，两组治疗组的小鼠体重、其他脏器的HE染色与模型对照组相比均没有显著变化。以上结果验证本发明开发的N-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物具有优异的活体治疗肺癌能力，同时具有优异的安全性。
表2系列化合物的抗肺癌实验结果
注：A代表化合物的IC50<100μM；B代表化合物的IC50为100-150μM；C代表化合物的IC50为150-200μM；D代表化合物的IC50>200μM；是否具有活体抗肺癌能力通过对荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制进行评估，“是”表明能够抑制裸鼠A549肿瘤的生长。

Claims (21)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、C1-C10的烷基、羧基、C1-C5的氟代烷基、硝基、C1-C10的酯基；
R4-R8各自独立的选自氢、C1-C5的氘代烷基、C1-C5的氟代烷基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C10的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、C1-C5的烷基、三氟甲基、羧基；
R4-R8各自独立的选自氢、C1-C5的氘代烷基、C1-C5的氟代烷基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C10的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C1-C10的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3各自独立的选自氢、氘代甲基、三氟甲基、甲基、羧基。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3各自独立的选自氢、甲基。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4-R8各自独立的选自氢、氘代甲基、三氟甲基、卤素、羧基、磺酸基、氨基磺酸基、羟基、氨基、-COOR、-CONR、C1-C5的烷基氨基、硝基、氰基、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的硫醚基；
R各自独立的为C1-C5的烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物1、化合物2在碳酸钾、碘化亚铜存在下反应得到化合物P；
(2)化合物P在光敏剂、氧气环境、照射条件下反应得到化合物E。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、苯、DMF、乙酸乙酯、水、氘代试剂中的一种或多种；
所述氘代试剂选自氘代氯仿、氘代甲醇、氘代苯、氘水中的一种或者几种；
反应温度为-20℃-室温；
红光照射的光源的波长为425-750nm，氧气环境是通入氧气、含有氧气的气体或是直接敞口反应；
所述光敏剂选自亚甲基蓝、氟硼吡咯、血卟啉、二氢卟吩e6、焦脱镁叶绿酸-a、焦脱镁叶绿酸a己醚、吩噻嗪衍生物、吩噁嗪衍生物、卟啉类光敏剂或者酞菁类光敏剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，反应在冰水浴、冰浴、室温水浴或0℃条件下反应；
光敏剂为亚甲基蓝，红光照射的光源波长为620-625nm。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备在体内转化为N-取代苯基-2-吡啶酮并释放单线态氧和三线态氧药物中的应用：
13.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备以下药物中的应用：
抑制转化生长因子-β(TGF-β)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血清炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)表达，同时上调血红素氧合酶-1(HO-1)的药物；或者
治疗或者改善涉及TGF-β、MCP-1、IL-1β、HO-1、TNF-α、IL-6、IFN-γ、bFGF、PDGF、NLRP3、CAT、SOD中一种或者几种因子的疾病、炎症药物。
14.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备改善或者治疗纤维化药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述纤维化为肺纤维化、肾间质纤维化或者肝纤维化。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的肺纤维化是特发性肺纤维化。
17.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌。
19.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗特发性肺纤维化合并肺癌药物中的应用。
20.根据权利要求13-19任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服制剂、注射剂、微囊制剂、栓剂、丸剂、气雾剂、喷雾剂、粉末吸入剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂，治疗中选用上述剂型中的一种或多种。
21.根据权利要求13-19任意一项所述的应用，其特征在于，所述的药物包括：式I化合物中的至少一种；和/或
载体；和/或
药用辅料；
所述载体选自金属纳米载体、非金属纳米载体、脂质体、乳糖、蔗糖、明胶、硬质硫酸镁、硬脂酸中的一种或者几种；
所述药用辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、包衣剂、明胶胶囊壳、潜溶剂、抛射剂、表面活性剂、防腐剂、冻干保护剂中的一种或者几种。
CN202310533670.9A 2023-05-12 2023-05-12 一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用 Pending CN116655654A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310533670.9A CN116655654A (zh) 2023-05-12 2023-05-12 一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310533670.9A CN116655654A (zh) 2023-05-12 2023-05-12 一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116655654A true CN116655654A (zh) 2023-08-29

Family

ID=87723313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310533670.9A Pending CN116655654A (zh) 2023-05-12 2023-05-12 一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116655654A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109912597B (zh) 七环醛,其合成,抗栓活性和应用
ES2618677T3 (es) Ácido beta-fenil-alfa-hidroxil-propiónico sustituido, método de síntesis y su uso
BRPI0411726B1 (pt) (2R) -4-OXO-4- [3- (TRIFLUOROMETHYL) -5,6-DIHIO [1,2,4] TRIAZOL [4,3-a] PYRAZIN-7 - (8H) -IL] -1- (2,4,5-TRIFLUOROPHENYL) BUTAN-2-AMINE, PROCESS FOR PREPARING THE COMPOUND, AND, USING THE COMPOUND
US9890181B2 (en) Silicon phthalocyanine complex, preparation method and medicinal application thereof
JP6832358B2 (ja) ５−アミノレブリン酸及び誘導体の塩
CN111789844B (zh) 一种吡嗪类化合物在制备药物中的应用
CN109928972B (zh) 一种苦参碱衍生物及其在药物中的应用
CN109734701A (zh) Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途
CN110577530B (zh) 七环醛,其合成,抗栓活性和应用
CN113698345B (zh) 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用
CN113831351A (zh) 一类新型四吡咯衍生物及其应用
WO2020177291A1 (zh) 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途
CN116655654A (zh) 一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用
CN116262698A (zh) 一种新的2-(1-羟基戊基)苯甲酸环烷胺盐
JPS63152374A (ja) ヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法
CN116554127A (zh) 哌嗪取代苯酚类衍生物及其用途
CN102134244A (zh) 一种医用光敏剂及其制备方法
CN113214097B (zh) 治疗阿尔茨海默病的化合物
CN112209834B (zh) 一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途
CN113387909A (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
CN114163433B (zh) 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用
CN115850289B (zh) 一种新型普拉洛芬衍生物及其药物组合物和用途
CN115991702B (zh) 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途
US10058611B2 (en) Use of α-(8-quinolinyloxy) mono-substituted phthalocyanine zinc for treatment of psoriasis
WO2023143633A2 (zh) 一种丹酚酸a钠盐水合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination