WO2007032551A1 - 血行動態改善剤 - Google Patents

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Akihiro Hazama
Naoto Koyama
Katsuya Suzuki
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Definitions

  • Wave propagation velocity which is the speed at which the thigh waves travel through the blood vessel
  • ⁇ ⁇ talent index that reflects total vascular resistance (Al x)
  • acceleration which is the secondary distribution of fingertip volume waves
  • components that can directly modify pulse wave-related 'indexes such as WV and Aix and maintain the "M tube age" in the proper range are the classical indicators such as medium cholesterol ⁇ -ruya ifti pressure It is more likely to be used for the prevention and treatment of cardiovascular disease than ingredients that lower the risk of ⁇ tube in an inquiring way through the improvement of some drugs (statins, angiotensin ⁇ receptor blockers, Recently, reports on V-improved works in Sumisei ij etc. are increasing
  • PWV blood pressure
  • AIx suppression of increase of single-indentation
  • systolic blood pressure, average pressure decrease of blood pressure (systolic blood pressure, average pressure) and pulse pressure.
  • An object of the present invention is to provide a novel i-behavior improver for preventing and improving the deterioration of behaviour associated with aging and progression of ifi ring system diseases.
  • the present inventors have studied in order to solve the above-mentioned problems, and found that the serotonin derivative has an effect of preventing and improving the deterioration of the behavior, and thus the present invention has been completed. Accordingly, the present invention includes the following.
  • hemodynamic improvement is selected from the group consisting of improvement in blood vessel age, improvement in blood pressure, and improvement in pulse pressure.
  • Improvement of blood vessel age is due to improvement of pulse wave propagation distance (PWV), improvement of order index (Aix), improvement of velocity pulse waveform and acceleration pulse wave aging index.
  • PWV pulse wave propagation distance
  • Aix improvement of order index
  • velocity pulse waveform improvement of velocity pulse waveform
  • acceleration pulse wave aging index improvement of velocity pulse waveform and acceleration pulse wave aging index.
  • R 2 R 3 , and R 4 are each independently hydrogen atom, 'or carbon number
  • I represents an alkyl S of 3 and n m and 1 represent 0 or 1) or a glycoside thereof, (1 ⁇ .).
  • the charotonin derivative is at least one selected from the group consisting of hydroxycinnamic acid serotonin amide,!; of
  • hydroxysilicic acid is at least one selected from the group consisting of ⁇ -coumaric acid, ferulic acid, and hydrofluoric acid.
  • FIG. 1 shows the local pulse wave velocity of the 4-week cholesterol-loaded KH Usagi artery in Example 2.
  • 4-P, 5 Proximal abdominal human artery-Central abdominal aorta, P.5-P.6-Central abdominal aorta- Figure 2 shows 4 weeks cholesterol in Example 2 This shows the pulse wave velocity (ortic PWV) of the entire loaded KHC Usagi's moving thigh.
  • Fig. 3 shows that ⁇ ⁇ gmsritat ion inaex ix is 7i ⁇ " ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ for the 4-week cholesterol load KHC Usagi in Example 2.
  • Fig. 4 shows the expansion of mm and the systolic liij on the 4-week cholesterol load KHC Usagi in Example 2 above, and the pulse pressure (systolic ff diastolic rfn.ff) ⁇ 1 ⁇ 15 is the value of volunteers who showed average i 30 minHg or higher converging blood pressure in the pre-test and the test before the start of intake of test meal in Example 5 before and after intake of the test meal. It shows the change in baPWV between the left h arm and the left ankle. ⁇
  • FIG. 6 shows the 8-week cholesterol load in Example 6 and the local pulse velocity ', (LPWV) of the KHC Usagi aorta.
  • Example 7 shows the cholesterol load (aortic PWV) of the whole Kole Usagi aorta for 8 weeks in Example 6.
  • Fig. 8 shows the eight appropriate cholesterol load in Example 6
  • FIG. 9 shows the lesion metastasis rate in the local region of the great thyroid gland in the 8-week cholesterol-loaded KHC Usagi in Example 6.
  • ⁇ ⁇ is an 8-week cholesterol load in Example 6 of KHC Usagi aorta
  • FIG. 11 shows the relationship between the local pulse wave velocity (i. WV) in Example 6 and the lesion area rate at the same site.
  • “5. Deviation” (Umedi Co., Ltd.) is an index that determines the degree of aging of the blood vessels and the age of the blood vessels.
  • the improvement is 'b / a'. , ⁇ d / s, e / s rise, memako L b ', ⁇ !!
  • the improvement of blood vessel age means that the estimated age of M tube calculated based on the acceleration wave aging index or blood vessel aging difference value approaches the calendar age, or the PWV value is mx. Is the difference between the systolic and diastolic rfii pressures, and the improvement is that of the systolic ⁇ ⁇ pressures, and the IVJ ir of the SfiiVj liiJ soil IS.
  • the improvement of blood pressure means a decrease in ⁇ ⁇ in hypertension, especially average blood! ⁇ . ⁇ , systole “
  • improvement in “improving M behavior” is a concept that includes prevention of deterioration and maintenance of the current situation in addition to the above-mentioned improvements.
  • a serotonin amide of hydroxy acid is not preferred, for example, a compound represented by the formula (I)
  • alkyl tea means one having 1 to 3 carbon atoms, and as methyl, ethyl, and n-hydroxycinnamic acid, ⁇ -tamaric acid, ferulic acid, and carboxylic acid are preferable.
  • Examples of such terminal compounds include ⁇ bear ⁇ inoreseroton (or ⁇ kumarinoreserotonin), funelloreinoreserotonin (or fenorelinole).
  • Substances such as inorganic ffi e.g. sodium chloride, chlorinated lithium, calcium chloride
  • m e.g. hydrogen chloride, acetic acid, carbonic acid, hydrogen peroxide, phosphoric acid etc.
  • alkalis e.g. sodium hydroxide
  • Potassium permanent oxide sodium hydrogen carbonate, etc.
  • the pH during washing is usually 2-9, preferably 5-7.
  • the total amount of water used is generally 2 to 100 kg (water capacity / plant weight after defatted-weight, the same applies below), preferably 10 to the defatted plant seeds as the raw material. ⁇ , 40
  • One washing is a ⁇ body known method, a raw material Setsuabura after plant TaneRyo: performed by contacting the etc. throat permanent, can.
  • the contact time is usually 10 to 240 minutes, preferably 5 to 60 minutes.
  • Extracts such as plant poles can be obtained by extracting from the seeds such as plant seeds obtained as described above with an organic medium.
  • u organic ⁇ medium is not limited to them, also contain permanent It may be an anhydride.
  • concentration of the medium is usually 20 to 95% by weight, preferably 50 to 90% by weight.
  • the organic solvent should be low-grade from the point of concentration, drying and food production after extraction. Is preferred.
  • the lower alcohol include alcohols having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methanol, ethanol, n- pronanol, isobropananol, n -butanol and the like. It is not limited to these.
  • the lower alcohol is preferably ethanol from the viewpoint of food production. Ethanol, water Etano Honoré or absolute ethanol containing ethanol content of 5 0 double 3 ⁇ 4% or more are preferred s
  • the amount of the organic solvent used is usually 2 to 4 times the amount of plant seeds after sachet as a material (organic solvent volume / lft amount of plant after lft fat, hereinafter referred to as N), preferably 2 to 10 Double the amount-
  • the time of extraction is usually: 1 0 2 40 minutes, preferably 6 0 1 20 minutes.
  • plant tissues such as seeds can be obtained by extracting with uncertain powder such as litter, etc. without being defatted.
  • the extract obtained by separating the solid from the solution by filtration or the like can be used as it is, or, if necessary, concentrated and dried for use as a main seed extract of Japanese persimmon. Concentration and drying may be performed by concentrating and drying the extract as it is, or by adding excipients (eg, milk, sucrose, starch, cyclodextrin, etc.).
  • the extract extracted with the above solvent may be used in the present invention for its purity, or may be further purified by a method known per se:
  • ⁇ An example to increase the purity is described in ⁇ , but this is not limited; ⁇
  • the above-mentioned W medium ⁇ mountain organic solvent is distilled off under reduced pressure, water is added, the extract is suspended in water,
  • the phase can be extracted with a non-polar solvent such as n-hexane, n-butane, n-octane, etc., preferably with xane, and the aqueous layer after washing can be divided into two parts to extract the desired composition. Extraction with a solvent such as acetate, ⁇ -butanol, etc., preferably ethyl acetate, methyl oxalate, oxalate propylene and the like.
  • the extract is clarified with a saturated saline solution to obtain an organic soot.
  • the mechanical layer is dehydrated with, for example, magnesium hydrate, and then concentrated to obtain a solid (composition).
  • purification may be performed, either step may be omitted, R may be modified, or further purification may be performed.
  • Multistage extraction methods and countercurrent distribution methods can also be used, including r, which changes the type of solvent.
  • 3 ⁇ 4 Conductor as hemodynamic modification 3 ⁇ 4 Form (Example M, sucrose, starch, succin dextrin, etc.), and in some cases, fragrances, flavoring agents, pigments, preparations, stabilizers, preservatives, etc., ⁇ pills, pills, granules, fine granules ,,powder
  • the portion is preferably 1 ⁇ -iiL packaging.
  • the amount of cementitious conductor per unit package is preferably 5 I S Onig, 10 1 5 50 ⁇ s is preferred, and 2) to 1.2 ⁇ m is preferred.
  • the amount of ceguchi tonin derivative is ⁇ PLC (column: Shiseido Cp.pce ! Pak ODS UG-120, 3 ⁇ m (4.6 ⁇ 250mm), open solvent: 0.1% trifluoroacetic acid-20% Tonitriol aqueous solution 3 ⁇ 45 force et al.
  • C If it is a 1 unit packaging, 5 per unit packing 1 8 O m g is 3 ⁇ 4 Susumu, preferably 1 0 ⁇ 5 0, 2 0 ⁇ "2 ( ) mg strength;..! more preferably les , c further key, capsules, Ri preparative forms, such as stick packaging 3 ⁇ 4, 1 ij per ⁇ : 1 0 If you can even ingested amount per packaged dosage form 'or 1 unit 2, 5 to 1 8 0 ni g is recommended, 5 to 150 g is preferred, and 0 to i 20 mg is more preferred.
  • the recommended intake of IR is 20-200 mg, 4 5 C! To 1 25 500 m is preferred, and 7 00 to 100 mg is more preferred.
  • the effects obtained from the hemodynamic modification agent of this study include the vascular age as determined from the age-related glandular wave aging index or the PWV age-specific standard value, heart disease (ventricular hypertrophy, Myocardial infarction. Prevention of angina pectoris, heart failure, etc., improvement of hypertension, poor circulation These include alleviation of stiff shoulders such as stiff shoulders and improvement of fertility.
  • Example 1 (manufactured of a seed extract of S. cerevisiae)
  • safflower seed extract was carried out by the method described below.
  • safflower seed extract which contains serotone derivatives as the main phenolic component, does not significantly affect blood fat S and other liii fluids and biochemistry, and the degree of pulse wave propagation ( LPWV, aortic PWV), ⁇ , and ik pressure, etc. have been improved.
  • LPWV pulse wave propagation
  • ⁇ ⁇
  • ik pressure etc.
  • 3 ⁇ 4 By improving the Ik tube function, the total tube resistance is lowered and the behavior is changed to '-' ⁇ '''
  • Test animals Crj: Ci] (S!)) IGS male and sex rat (age 6 weeks
  • the safflower seed extract prepared in Example 1 was added to the feed at concentrations of 0, 2, 5, 5, and 0% (w / w) and was ingested. To see the effect of Siq dextrin Application Benefits emissions contained in the vehicle (y CD), setting the vehicle. Control group ⁇ port at a concentration of 7 CD 5% (w / w ) did.

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Abstract

加齢や循環器系疾患の進行に伴う末梢血行動態の悪化を予防、改善するための新規な血行動態改善剤を提供すること。セロトニン誘導体を有効成分とする血行動態改善剤。

Description

jj!L ·ί ¾;Ί Q
本^ E κηは、 血 IT ¾ j il 苦 i^jする c 近年のライフスタイルの^米化に伴い、 狭 症、，心筋梗塞、 脳梗塞などといつ た疾患が、 ，癌と並んで Fi本人の死因のトップを形成するようになった。 また、' 糖 尿痛 ^展に伴う腎症ゃ網膜症などの合併症は腎透祈や寝たきり患者を増加させ、 医療費を 迫する一大要因となっている =これらはいずれも '血管系の疾患であり， -度発症すると治癒が非常に難しく、 著しく患 の Q0L (生活の質） を低下させる ことから、 管のダメージ、 老化度を適性な範囲に常に保っための方策が社会的 にも極めて重^である。 ιίϋ管にダメージを与え、 ¾化を加速させるリスクファタ ターと しては、 高脂 i症、 '.高 糖、 高 、 肥満などが従来から知られている。 高い血中脂質や M糖、 圧などはいずれも血,管壁の伸展性を'失わせ、 -酸化 ,窒素 (Νϋ) やアンジ才テンシン I Iをはじめとする各¾血管トーヌス調節因子に対する 反応性を変化させること.が知られている。 したがって、 これらのリスクファクタ を適切なレベルに ン トロールすることは重要であり、 そのための薬物や'食 ft などの開 *が絶え間なく行われているわけである力 仮にこれらのリスクファタ ターのレベルが じであっても、 iiii管に対するダメージ = 老化の進み炅合は各人 各様であり一様とはならない。 そこで、 直接 lii管の老化度を測定することが重要 となるわけであるが、 近年、 心拍によって生じる動脈圧の変動、 すなわち脈波を 測定して解祈することに上り 管の老化度を非侵襲的、 かつ定&的に評価するこ とが可能となってきた。腿波が血管内を伝わる速度である雕波伝播速度（PWV)や、 ^稍総血管抵抗を反映する才一グメンテーシヨ ンインデックス （Al x)、 あるいは 指尖容積波の 2次徵分である加速度脈波の特定の波形成分、 およびそれらから成 る数値指標などが加齢により一定の変化を示す (Schi ffri n, Am. J, Hypertens. , 17： 395, 2004. Jo J; I 'i'akazawa, et. al. . Hypertension 32 : 3bb， 丄 998) ■こと力、ら、 各^代における墓準値をもとにした "血管年齢" という概念が普及しつつある fi近の臨^試験においても、 PWVや AIxなどが心 lii管疾患リスクの予測闶 と して 用である こ と を示: T報 trmが f えてき',ている' ( Boutuyrie, et, al, ,
39： 10. ·2002、·および London, et. al. , Hypertensiuii 38：434, 2001)。 これらの指標は、 主に,血管壁の伸展性、 壁厚や ife管抵抗を反映す ¾ものと考えら れているが、 圧や単なる器質的な硬さだけによつて規 i:されるものではないこ とは、 降圧効杲が同 ¾度で,も PWVの変化が異なったり （Asmsr, et. al.； j. Hyper Lens. , 19:813， 2001.) ·、 軽度な運動療法 (昔'原ら，第 3回臨床動脈波研究会. 要 集 9, 2003) や一部の薬物による短 間の介入によってこれらの指標が改^ する例 （松尾ら，第 2回臨床動脈波研究会要旨集 33， 2002、 および Wata ab et, a I , , Amsricen Co Ϊ Ϊ sga nf Carai o ί ogy 51 si Annus丄 i^ientiiic Session, が報告ざれ,ている Γ とがらも明らかである = 交感持経活性や ifil 内皮機能、 アデ ' ィポネクチン'などのファクタ一の関'与も示唆されており. (McVeigh, et. al. , Λϊ-tei·丄 ycler. Thromb. Vase, Biol, , 14： 1425; 1994、 Agata, st, si,., i rcu I . J. , 68: ii94，' 2004および秋下ら， '職波速度 ' ， 104, メジカルビ ー s 2002)、 これらの ffl標は寧なる動脈硬化の指標と" Sうよりも、 一時的な血管の機能的緊張 'をも含む 管壁における総合的なリスクの指標と捉えられる .
したがって、 WVや Aixなどの脈波関連'指標を直接改^し、 "M管年齢'' を適正な 範圏に維持し得る成分は、 中コレステ π—ルゃ ifti圧などの古典的な指標の改善 を通して問接的に ιίίΐ管リスクを下げる成分よりも心血管系疾患の予防や治療に :π 用である可能性が高い。 一部の医薬品 （スタチン、 アンジォテンシン π受容体プ ロッカー、 ΕΡΑ製斉 ijなど） における V改善作 に関する報告が最近増えつつある
!, Agrtta. et. a ί . , uircu丄. j. , Qi3： i iu0¾、 "Sinar, rtuse wave ve丄jci ly and therapy ' . 142, h 1 sevi er, 1999 およ！ sato. et. al. , j . Cardiovasc. rharmacol. 22: 1, 1993) 中、 降 HI作用が同程度であっても i:WVの改善率が jj;い群では心 ife管 イベント発生率が低かった（山科 S山， ' 波速度'， 120, メジ力ルビユ一， 2002) と 、うことなどはその 飼と言える。 しかしながらこれちの医薬品の長期違; Ϊ1は ; ：副作用を生じさせる —能性がある一方、 より安全性が高いと考えられる食品成分 で PWVや ΛΙχ, 加速度脈波波形の改 W作用が知られているものはこれまでのと二ろ ごく； ず力 し力 な V、 (Teede, eL. al. , ΛΓ Lerioscler, Thromb, Vase, , Biol, , 23： I Ofin, 200 およひ iNestel, et. al. , Arterioscler. fhromb. Vaac. .Biol. , ί Y： 本 ¾明の ik行動態改善 ffl組成物は、 後述するどおり、 ゥサギの脈波伝播速度
(PWV)、 ォ一グメンテ一シコンインデシタス (AIx) の上昇を抑制すると共に、 血 圧 (収縮期血圧、平均 圧）、および脈圧を低下させる。 .これらの血'行動態指標は、 動脈硬化. 進むと 异することが知られているが、 '血管の器質的硬化以外にも、 すでに述べたように、 管の機能的な緊張の亢逆に上る総 管抵抗の上昇によつ
本発明の課題は、 加齢や. ifi環 ¾系疾患の進行に伴う 行動態の悪化を予防、 改 善するための新規な i行動態改善剤を提供 るこどにある。
本発明^らは、 上記課題を解決するために m意検討し、 セロ トニン誘導体に 行動態の悪化を予防、 .改善する効果があることを見出し、'本発明を完成するに至, つた。 したがって、 本発明は、 以下を包含する。
( 1 ) セロ ト ン誘導 を有効咸分として含有する 行動態改善斉 ij =
( 2 ) 前記の血行動態改善が、 血管年齢の改善、 血圧の改善および脈圧の改善 からなる群より選ばれるものである、 （ 1 ) 記載の 行動態改善剤。
( 3 ) 血管年齢の改善が、 脈波伝播遠度 （PWV) の改 ¾、 オーダメ ンテ…シ ヨンインデックス （A i x ) の改善、 ，ύϋ速度脈波波形の改善および加速度脈波加 齢指数の改善からなる群より選ばれるものである、 ( 2 ) 記載の血行動態改善剤。
(4) ャロ トニン讀導 ϋが. ド首 の一！ ¾式 ( 1 )
Figure imgf000005_0001
用
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rい R2 R3、 および R4は、 それぞれ独立に水素原チ、'または炭素数
I 3のアルキル Sを表し、 n m、 および 1 は 0または 1を表す） で表される 化合物またはその配糖 ί本である、 （ 1 〗.） 記载の,使用。
(1 3) , 前記のャロ トニン誘導体がヒ ドロキシ桂皮酸のセロ トニンア ミ ドお，!； びそれら 配齄^からなる群より選ばれる少なく ども 1種である、 （ 1. 2):記載の
( 4) ヒ ドロキシ桂 酸が Ρ—クマル酸、 フェルラ酸および力フ 酸からな る群より選ばれる少なく とも 1種である、 （丄 3 ) 記載の使用。
( 1 5 ) ' 前記のセ Π ト ン誘導体が 物組織からの抽出物中に含まれる態様で 存在 一るものである、 （ 1 ) （ 4) のレ、'ずれかに記载の使用。
(1 6； の .11¾ϊ¾/^ &藏 匕の 子である、 (】■■ 5 ,) に 载の 1¾ 。
( i 7 ) ^JiGのセ σ トニン誘導体が擰油前または捧油後の紅花種子から有機 媒抽出しだものに含まれるものである、 （ 1 1 ) （ 1 6 ) のいずれかに記載の使
- 匚旱 ン ϋ J W "'· c α Ή 7 ,τϋ- ！ 『 ίίίΐ行動態改善のために使 fflできること、 5 /^^よ i /ti 、 め ^ し レ
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ώ¾*^4ι¾^ ()¾ーの 020,入^--〜， , ¾ ¾J 4 £匚j」., (3 1 ) 食品が保健機能食品である、 （2 1 ) - (3 0) のいずれかに記載の食
(3 2) 保健機能食品が特定保健用食品である、 （3 1,) に記載の食品。
(3 3) 血行動態改 のために用いるものであるという表示を付した、 （ 2 1 ) ./ i¾
(34) (2 1) （3 2) いずれか 1項に記载の食品、 および血行動態改善 ^途への便用に Mする ½明を記载しだ記载物を含む商業的パッケージ。
脱脂後のベニバナ種子.抽出物が動脈硬化^変の形成を予防するこ.とは既に報告 されてい.るが 際公開 0 3 /08 6,4 3 7号パンフ,,レツ ト）、本発明による： "れ らの血? Τ動態指標の改善は、 動脈硬化病変の形成とは無関係であったことから、 主に 管の機能的緊張を解除し、 総血管抵抗を下げることにより、 血行動態を改 苦'— ' 'のでめ
1は、 実施例 2における、 4週間コ レステロール負荷 KH ゥサギ 動脈の局 所脈波速度.を示.したもので.ある。 横軸は圧脈波を計測した大動脈懷域を表す (AA Ρ. 上行大動脈〜大動脈弓遠位端、 Ρ.Ό— P.1=大動聽 違位端〜胸部大動 近 位部、 P. i— P.2 =胸部大動脈近位部〜胸部大動脈 ψ央部、 P 2— P.3 胸部大動脈 中央部〜胸部大動脈遠位部、 P.3— P.4二胸部大動脈遠位部〜 部大動脈近位部、 P. 4- P, 5 =腹部人動脈近位部〜腹部大動脈中央部、 P.5— P.6—腹部大動脈中央部〜 図 2は、 実施例 2における、 4週間コレステロール負荷 KHCゥサギ入動腿全体 の脈波速度 ortic PWV) を示したものである。
図 3は、 実施例 2における、 4週間コレステ n—ル負荷 KHCゥサギにおける Αυ gmsritat ion inaex ixリを 7i ^ "^ ό
図 4は、 ¾施例 2における、 4週間コ レステロール負荷 KHCゥサギにおける拡 mm, および収縮期 liij上を上図に、 また、 脈圧 （収縮期 ff 拡張期 rfn.ff) を τ 1^15は、 実施例 5における、 事前検査、 および試験食摂取開始 前の擒査德で 平均 i 3 0 minH g以上の収續期血圧を示したボランティアの試験食摂取前、 摂 取後の左 h腕-左足首間での baPWVの変化を示したものである。 ·
図 6は、 ¾施例 6における、 8週間コレステロール負荷. KHCゥサギ大動脈の局 所脈¾速度 ',（LPWV) を示したものである。 横軸は /ΐ脈波を計測した大動脈領域を 表す（ΑΑ— Ρ 0 =上行大動脈〜大動廳弓遠位端,、 Ρ, Π- W 1 =人動雕 遠位端〜胸部 大動脈近位部、 P. 1一 Ρ.2—胸 大動脈近位部〜胸部大動脈中央部、 Ρ.2— Ρ.3 =胸 部大動脈中央部〜胸部大動脈遠位部、 Ρ. 3— Ρ, 4 = 部大動脈遠位部〜腹部大動脈 近位部、 4一 5 =腹部大動脈近位部〜腹部大動脈中央部、 Ρ.5— Ρ. 6 =腹部大動 i< 4"1 π 〜 i ί ¾U i ; S lli リ。
7は、 実施例 6における、 8,週間コ レステロール負荷 KH ゥサギ大動脈全体 の脈 ί& 度 (aortic PWV) を示したものである'。
図 8は、 実施例 6における、 8適問コ レステロール負荷 ΚΠΠ ゥサギにおける AiigmenLaLion index ΙΛί ¾r ΛΓ^ L 7 tj "C: 0
図 9は、 実施例 6における、 8週間コレステロール負荷 KHCゥサギにおける大 動腺局所での病変而積率を示しだものである。 横軸は) Ϊ脈籠を計測した大動脈鎖 域を表す （AA .P, 0 =上行人動脈〜太動脈弓遠位端、 P.0-P. 1=大動雕弓遠位端〜 胸部大動廳近位部、 P, P, 2 =胸部入動雕近位部〜胸部大動脈中央部、 P. 2-P. 3 胸 ¾大動 中央部〜胸部大動 遠位部、 P, 3 · P, 4 =胸部人動雕遠位部〜腹部大 動脈近位部、 P. 4— P. 5—腹部大動膨近位部〜腹部大動脈中央部、 P, 5— P, 6 =腹部 -jrfjiiiii?i.|i - ÷rR ' Ers M, ~kr II： ϊ» i i
ί ϋは、 実 ¾例 6における、 8週間コ レステロール負荷 KHCゥサギ大動脈全
1 -リ-) '^ U -fp ' ' し八二 り ' f i
図 1 1は、 実施例 6における局所脈波速度 （i. WV) と同部位における病変面積 率の関係を示したものである。
Figure imgf000010_0001
5 化偏差偵" （（株） ュメディ力） は、 血管の老化度、 および血管年齢を 定する指 標となるものである。 ここにその改善とは、' b/aのィ £下、 じ 、■ d/s、 e/sの上昇、 める まこ L bの '、 Ί れ を！/、う。
血管年齢の改善とは、 加速度 波加齢指数、 あるいは血管老化懾差値をもとに して算出された M管推定芊齢が暦年齢に近づくこと、 あるいは、 PWV 値がその年 mx .とは、 収縮期 と拡張期 rfii圧との差を言い,、 その改善とは、 収縮期 ώι圧 の 、' ム SfiiVj liiJ土の IS ,「の IVJ irをし、う。
血圧の改善とは、 高 m圧症における άι ζの降下、 特に平均血 の!^ .卜、 収縮期 「
:本明細 *において、 M行動態の改 」 における 「改善」 とは、 前述した種.々の 改善.以外に、 悪化の予防、 現状維持をも含む概念でおる。
本発明で使用されるセロ ト ン誘導体としては、 'ヒ ドロキシ^ 酸のセロ ト二 ンアミ ドが好適なものとして 不され、 例えば不記の式で表される化合物 （ I )
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1 ¾ R 2、 R 3、 および R 4は、 それぞれ独 に水素原 7"、 または炭素数 丄〜 3のアルキル Sを表し、 n、 m、 および〗は 0または 1.を表す） 木明細書に おいて、 アルキル茶は、 炭素数 1〜 3のものを意味し、 メチル、 ェチル、 n—プ ヒ ドロキシ桂皮酸としては、 ρ—タマル酸、 フェルラ酸、 カン 酸が好適なもの として挙げられ,、そのセ口 ト ンァミ ドとしては、 ρ クマ Πイノレセロ トェン（あ るいは ϋ クマリノレセロ トニン）、 フ ノレロイノレセロ トニン （あるいはフエノレリノレ
Figure imgf000012_0001
の物質、 例えば無機 ffi (例えば塩化ナトリ ゥム、 塩化力リ ゥム、 塩化カルシウム 等）、 m (例えば塩化水素、 酢酸、 炭酸、 過酸化水素、 リン酸等）、 アルカリ (例 えば水酸化ナトリ ウム、 永酸化カリ ウム、 炭酸水素ナトリウム等） .等を含んでい ても上い。 洗淨の際の p Hは通常 2 〜 9であり、 好ましくは 5 〜 7である。
水の使用量は、 総 として、 原料である脱脂後の植物種子に対して、 通常 2 〜 1 0 0锫量 （水容量/脱脂後の植物種了-重量、 以下同様）、 好ましくは 1 0 〜 ,4〇
一 洗浄は、 ΰ体公知の方法で、 原料である説脂後の植物種了 :ど永どを接触させて 行う,ことができる。，例えば、 脱脂後の植物種子を永に懸满後、 濾過して固形の洗 ^¾物を回! ( する方法等が挙げられる。 ¾净は、 上記の量の永を、 脱脂後の植 物種子に一度にまたは複数回に分けて、または連読的に接触させて行ってもよい u 接触させる際の温度は通常 5. 〜 4 5て:、 好ましくは 2 5 〜 ： 3 5 °Cである。 接触さ せる時問は通常 1 0 〜 2 4 0分であり、 好ましくほ】 5 〜 6 0分である。
上記のようにして得られた説脂後の植物種子等の 物から有機 媒で抽 出して植物極子等の抽出物を得ること できる。
冇機溶媒どして、 例えば、 低級アルコール、 アセ トン、 ァセ 卜-.トリルおよび それらの混合簿媒等が挙げられるが、 それらに限定されない u 有機^媒.は、 永を 含んでいてもよく、 無水物であってもよい。 ^機簿媒の濃度は、 通常 2 0 〜 9 5 重量％、好ましくは 5 0 〜 9 0重量％である。有機溶媒は抽出後の抽出物の濃縮、 乾燥および食品製造の点からは低級アル：！一ルが好ましい。 低級アルコールとし て、 例えば炭素数 1 〜 4のアルコールが挙げられ、 具体的には例えば、 メタノー ノレ、 エタノール、 n—プロ ノ ノール、 イソブロパノーノレ、 n—ブタノ一ノレ等が挙 げられるが、 これらに限定されない。 低級アルコールは、 食品製造の点からは、 エタノ ルが好ましい。 エタノールは、 エタノール分を 5 0重 ¾ %以上含む含水 ェタノ ノレあるいは無水エタノールが好ましい s
有機溶媒の使用量は、 料である説脂後の植物種子の通常 2 〜 4 ϋ倍量 （有機 溶媒容 /lft脂後の植物 ¾子¾量、 以下 N様）、 好ましくは 2 〜 1 0倍量である- 抽 温度は通常 2 0 7 5 =C、 好ましくは 5 0 7 Ο である。 抽出時 は通常 : 1 0 2 4 0分、 好ましくは 6 0 1 2 0分である。
なお、 植物 織からの抽出において、 水洗净は省略することも,可能である。 また 物種子等の植物組織は、 未脱脂のまま例えば ラーなどで粉? ^または 圧扁した後に、 h述の 機簿媒などで抽出することによって抽出物を,得ることも 抽出後、 懸瀵液より濾過等により固形分を分離して得られた抽出液は、 そのま ま、 または必要により濃縮、 乾燥して本凳,明の植物種子抽出物として用いること ができる。 濃縮、 乾燥は抽出液そのまま,を濃縮、 乾燥してもよく、 賦形剤 （例え ば乳^、 ショ糖、デンプン、 シクロデキス トリン等）—を添加して実施しても,よい。 上記の溶媒で抽出.された抽出物は、 その純度で、 本発明に供してもよいが、 更に 自体公知の方法により精製しても良い ：
吏に純度を上げるための一例を記載するが、 これに限;^されな 、 上述の W媒 柚山物の有機溶媒を減圧留去し、 水を加え、 抽出物を水に懸濁し、 水相を非極件 溶媒、 例えば、 n —へキサン、 n ブタ 、 n —オクタン等で、 好ましくは キサンで洗净し、 洗净後の水層を、 二 に分かれて目的の組成物を抽出でき る溶媒、例えば.、酢酸エステルや η—ブタノ.ールなど、好ましくは.、酢酸ェチル、 醉酸メチル、 醉酸プ ΰ ピル等で抽出する。 次いで、 抽出液 ^飽和食塩水等で ¾净 し、 有機屬を得る。 酢酸エステルで抽出した場合、 該 機層を、 例えば、 水硫 酸マグネシウム等で、 脱水し、 次いで减 濃縮して、 固形物 （ 成物） を得る。 以上のどの段階で、 精製を l めても良いし、 いずれかのェ ¾を省いても Rいし、 改変を加えても良いし、 更に精製を進めても良い。 上記溶媒の種類を変える r と も含めて多段抽出法や向流分配法なども mいることができる。
本発明におけるセロ トニン誘導体は、 ヒ トを含む動物 （ヒ ト、 ゥシ、 プタ、 ィ ヌ、 ネコ等の喃乳類、 ニヮ トリ等の鳥類等） に rfil行動態改善用の [ 薬、 食品の有 成分と して用いることができる =
更に、 本発明におけるャ トニン！ ¾導体を血行動態改 ¾剤と して. 形剤 （例 え 、 m,ショ糖、デンプン、 シク πデキス トリン等）、場合によっては、香料、 繮味剤、 色素、 調^料、 安定剤、 防腐剤等と共に、 ^剤、 丸剤、 顆粒、 細粒、，粉
H:
、 ペレッ ト， カプセル、 溶液、 ¾液、 懸濁液、 シロップ、 およびトロ一チ等に 製剤化して、 食品〃 〃（食品 M成物） や医薬製剤，（医薬組成物） として用.いることが
本発^の I食品」 ほ、 食品全般を意味する力 いわゆる健康食品を含む一般食
H:
品の他、 厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能 i，
[^'Τ·¾Ώ匕 Ό '- r -yj
、
、
本発明の食品を、 ffri行動態改^を期待して摂取する場合、 '様々な形態で飲食す る とができるが、 1 [^に摂取する量の目安となる， tうに、 1回摂取分を 1 ψ-iiL 包装とすることが好ましい。 I単位包装当たりのセ ΰ ト ン誇導体の量は、 5 I S O ni gが推奨され、 1 0 1 5 0 πつ sが 子ましく、 2 ）〜 1. 2 ϋ m gが上り 好ましい。この場合のセ口 トニン誘導体の,量は、 Π P L C (カラム:資生堂 Cp.pce! ！ Pak ODS UG-120, 3 μ m ( 4.6 χ 250mm), 開溶剤 ： 0.1%トリフルォ 酢酸- 20% ァセ トニ ト リ ノレ水溶 ¾5力 ら 0. 1%ト リ フノレォコ醉酸— 4リ¾！ァセ トニ ト リ ノレ永溶 ί夜ま で 25分間のリ ：二アグラジェン ト、 展開溶剤流 ¾ : 0.8 l/分、 検出器： UV(290n )) にて！ ¾出され、 ド記の式で ¾されるセ π ト ニン読導体（p -クマロイノレセロ トニン (C 5 ) およびフエノレロイノレセ π ト：ニン （ド S)) の総和をいう„ 、、 、、 , 、
、 、
本究明の iiiU丁動 齊^は、 [fe架または食品として使. fflされるもので る s 本発明の食品は、 ik行動態改善を目的として摂取する場合、 血行動態改善のた めに用いるものであるとい 表不を付した形態で提供することがでさる。 α
Figure imgf000016_0001
より好ましい。 通常、 1 1回から数回に分けて摂取、 または服用することが 了 ：ましい。 1回の摂取量としては 1 0〜Ί 8 0 m gが推奨され、， 2 5〜 1 5 0 g, が好ましく、 4 0〜 丄 2 0 m gがより好ましい c また 1回に ¾取する量を 1単位 包装とした場合は、 1単位包装あたり 5〜 1 . 8 O m gが ¾奨され、 1 0〜 丄 5 0 が好ましく.、 2 0〜 "！ 2 () m g力；より好ましレ、 c さらに鍵剤、 カプセル、 ス ティック包 ¾などの形態をと り、 1 i jあたり 1 〜 ： 1 0偶摂取できる場合、 剤形' または 1単位包装あたりの量は 2 , 5 〜 1 8 0 ni gが椎奨され、 5〜 1 5 0 g が好ましく、 上 0〜 i 2 0 m gがより好ましい。
また、 .例えば 種子の '機溶媒抽出物を摂取する場合、 I Rの摂取量として は 2 0 0〜 Ί 5 0 0 m gが推奨され、 4 5 C！〜 1 2 5 0 m が好ましく、： 7 0 0 〜 1 0 0 0 m gがより好ましい。 通常、 . B 1 1から数回に分けて摂取、 または 服; Ήすることが好ましい 1.回の ¾取量と しては 1 0 0〜〕. 5 0 0 m sが推奨さ れ、 2 5 0〜 1 2 5 0 m gが好ましく、 4 0 0〜 1 0 0 0, m gがより好ましい。 また i 0に摂取する' &を丄寧位包装とした場合は、 1単位包 ¾あたり 5 0〜 1 5 0 0 m gが推奨され、 丄 0 0〜 丄 2 5 0 m gが好ましく、 2 0 0〜 1 0 0 0 m g より好ましい。 さらに錠剤、 カプセル、 スティック 装などの形態をとり、 i あたり 1 〜 1. 0個摂取できる場合、 1剤形または I単位 装あだり 2 5〜 1 5 0 0 ni gが推奨され、 5 0〜 . 2 5 0 m aが 子ましぐ、 ί ί) ί) ~ 1 ϋ ϋ ϋ ~ g力 セコ 卜ニン誘導体は、 様々な植物の種子や塊茎などに含まれており、 とりわけ 紅花種子に多く含まれている 韓国では古夹、 紅花種子は骨折治癒促進、 骨 ¾鬆 症予防などの用途で、 民間で用いられており、 安全性は高いと考えられる u ^下 に記載する ¾施例 4の結果も、 ポ発明の M成物の毒性が低く、 副作 fflがほとんど 認められないことを裏付けている。
本¾明の血行動態改 W剤により得られる効果としては、 加逮度腺波加齢指数、 あるいは PWVの^年代別某準値から *められる血管年齢の改 、 心疾患 （心室肥 人、 心筋梗塞. 狭心症、 心不全など） の予防、 高血圧症の改善、 血行不良に俘う 肩こりなどの飭硬直の緩和、 え性の改善などが挙げられる。
_
以下に実施例を挙げて本 ¾明をより具体的に例示するが、 本発明はこれらの ¾ 施例に限定ざれるものではない。
実施例 1 (セ Π,トユン誘導体を含むベエバナ種子抽出物の，製）
ベニバナ種子抽出物の調製を以 卜に記載した方法で実施した。 脱脂紅花? 1子 1 00 k gも 2 k Lの水にて 3 0で、 30分間擾摔洗 後固液分離を行い、 得られ た固形分に 60 V o 1 %エチルアルコール一水を 1. ' 5 k Τ·,加え、' 6◦でに昇温 後同温に,て 60分間優 抽出した。 同操作を 3経路 時に実施して得た固液分離 後の抽出液を合一し、 ろ ϋ助剤， (KCフロック） を/ flいて圧擰濾過後、 ろ ϋ液中の 固形分量と等量の γ シクロデキス ト リン：（CAVAMAX W8 FOOD, (株） シクロケム 製）の水溶液を加え、 j上卜 5 0 6 0° にて《縮した。得られた濃縮液を 8 8^ 1時問加熱殺菌および、 60 、 j 5時間の乾燥後、，粉 ¾、 簡分け (6 ϋメッシ ' ュ請） し、 ベニバナ種子抽出物粉末 6 k gを得た。 一般成分分析結果は表 ί のと
Figure imgf000018_0001
このべニバナ種子抽出物中の総ボリフエノール含量を i½lin-Ciocslteau 法で 測定したところ、 1 4 3m gZg 由出物 （ ρ クマロイルセ ト ン当量） であ つた。 H P L Cで分析したところ、 総セ口 卜ニン誘導体含量は 1 3 8 ΙΏ g / s抽 出 （ 1 3. 8% (w/ w)) であった。 結果を表2に す。 このことか ¾、 セ口 トニン誘導体は本べニバナ種子抽出物中に含まれるフ-ノール'類の主要成分であ ると考えられた。.
Figure imgf000019_0001
実施例 2 (セロ 卜ニン誘導体の合成）
ϋ一クマロイルセ口 ドニン （C S)、 およびフェル uィルセ ΰ トユン （F S) を 以下の方法で合成した。
C S ： セ口'トニン塩酸塩をジメチルホルム'ァミ ド （5mL/g v s . iru ン 酸塩、 以下同様）、 ジクロロメタン （S OmL/g) で溶解後.、 t r a n s 一' 4ークマル'酸 ( ί . Ό ル '/モル）、 I, - I―ヒ ドロキシベンゾト リアゾ―ル永 和物 （HOB t)、 1 - [3 - (ジメチルァミノ） プ πピル]'—ェチル一カルボジ 'イミ ド Y,ドロクロリ ド（E DC)、およびトリェチルァミンを各 1. 1等量加え， 室温で終夜攪 し反応させた。 反応液を減 濃縮後、 醉酸エチルと水 （各 4 ϋπ L/gセロ トニン &) を力 [Iえ、 酢酸ェチル抽出を行った。 3[Rjの醉酸ェチル抽出 により得た抽出相を 5 %クヱン酸水淳液、 飽 炭酸永素ナ トリ ウム水溶液、 およ び飽 食 ffi水で i頓次 ¾净後、 無水硫酸ナトリ ウムで脱水した。 ¾燥剤を除去した 抽出液を減 濃縮し、 醉酸ェチル エタノール （ 1 0 : 0. 6) にて晶祈後、 得 られた結晶を酢酸ェチルで洗浄、 乾燥し C Sを得た （収率 = 69.8¾)。
F S ； セロ トニン塩酸塩と t r a n s— 4—フェルラ酸より上記 C Sと同様の 方法で合成したが、 晶祈はメタノ一ルークコ口ホルム （ 1 : 1 5) にて行った l ί n n
>
t
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
では、 P, 4 Γ.5を除いて低下傾向、 あるいは変化がなかった。 LPWV,が有意に低下 ：していた P, 1-P, 2-. および -P, 5では病変面 率の低下は認められなかった。 大動脈全体における^変面積率は投与群で低ド傾向ではあったが、 有意な差では
F; 8遍間投与試験では例数が少ないため、統計学上の有意差ほ得られなかったが、
PWV, AIxいずれも 4週問投与試験と同 の結杲を ^した。
これらの結果から、 セロ ト ン誘導体を主要フエノール成分とするベニバナ種 子抽出物'は、 血中脂 Sをはじめとする liii液,生化学には大きな影響を与えず、 脈波 伝播達度 （LPWV、 aortic PWV)、 ΛΙχ、 ik圧などの ΐίίΐ行動態指標を改善することが 10 明らかと.なった。 LPWVと動脈硬化病変面積率との開には相関が認められなかった こと、 動物が 匕較的若齢であることに加えてコレステロール負荷期間が 4週間と 短く、 この間に籙維化や石,！^化などといった器質的な硬化が成立するとは考え難 V、 vKatsuda, et, ah , Phy si n i , Meas.. 25: 505. ϋϋ¾.; 一と り、 ニノ' Γ|¾ 子 出物は主に Ik管機能を改善することにより総 管抵抗を下げて、 行動態を 、'-' ■' '一
実施例 4 (ベニバナ種子抽出物の安全性試験）
^施例ュで調製したベニバナ種子抽出物に関して、 ラッ 卜に対する 4遍問反復 口寸 77 ·す玍 W. '「丁つに-。
試験動物： Crj:Ci〕（S!〕) iGS 雄性および 性ラッ ト (投与開始時週齢一 6週齢、
' i'— z
投与 ·：実施例 1で調製したベニバナ種子抽出物を 0、 2, 5、 5、 および 0% (w/w) の濃度で飼料に添加し、 接取させた。 賦形剤と して含まれる シク デキス ト リ ン （ yCD) の影響を確認するために、 7CDを 5% (w/ w) の 濃度で添力口した賦形剤.対照群を設定した。
25 -検査 '測定： ー殷状態の観察、 体重測^、 摂餌量測^、 尿検査、 血液学 検査、 血液生化学検査、 剖検、 器官重量測定、 ^理組識検査を ¾施した。
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Claims

、
1 , セロ ト ン誘導体を冇効成分として含有する血行動態改善斉1 i
2 , 前記の ΐίϋ行動態改善が、 管年齢の改善、血圧の改善および脈圧の改善から なろ群より選ばれるものである、 請 *の範 1記载の 行動態改善剤。
3 . 血管年齢の改善が、 脈波伝播速度 ( P WV ) の改羞、 オーダメンテーシヨン インデックス （A i X ) の改善、 加速度脈波波形の改 および加速度脈波力 ϋ齢指 数の改善からなる群より還ばれるものである、 請求の範閉 2記載の血行動態改善 ,口 トニン誘導体が、 下記の一般式 （I )
丄 ，
立に水素原子、 または炭素数
Figure imgf000028_0001
i 〜 3のアルキル Sを表し、 n ,、 m、 および 1 は 0または 1を表す で表される 化合物またはその配糖体である、 請 *の範固 1 〜 3のいずれかに K载の ώ_行動態
• 5 . 前記のセロ トェン誘導体がビドロキン桂^酸のセロ トニンアミ ドおよびそ れらの配諳体からなる群より ¾ばれる少なく とも 1種である、 請求の範囲 4記载
6 . ヒ ドロキシ桂皮酸が p—クマル酸、フ ルラ酸およびカフェ酸からなる群よ り選ばれる少なく とも i種である、 言 求の範圏 5 ^载の血行動態改 l^
7 . 前記のセロ トニン誘導^が植物組織からの抽出物中に含まれる態様で存在 するものである、 請求の範圏 ]_〜 6のいずれかに記載の M行動態改善斉 ij
8 . 前記の植物組識が紅 ¾の種了-である、請求の範囲 7に記载の m行動態改善剤 =
9 . 前記のセ口 ト二ン誘導体が搾油前または搾油後の紅花種子から有機溶媒抽
.出したものに含まれ'るものである、 請 の 囲 1 8'の'いずれ力 こ記载の rflL行動 丄 0. 請隶の範 HI Γ 9のレ、ずれ力、に記载の ik行 、そ Lを必要とす
Q τ ' こ - 3？ 、 ヌ
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1 3. 前記のセロ トニ'ン誘尊体がヒ ドロキシ桂皮酸のセロ 卜ニンアミ ドおよび それらの配糖体か なる群より選ばれる少なく とも丄種である、 請隶の lffi丄 2
1 4, ヒ ド t キシ.任. ？ P クマノレ i1 、フエノレラ f¾およ T カフェ酸力 らなる： 15 より は； TLる少なく とも "！徑である、 求の範 [ΪΜ 3 載の '使用。
1 5 , § のセ口 「、ニン s¾ Ι ·力 ίϋ物組 力 らの mj m， fJに 'α·ま しる 1¾ で存 在するものである、 S肓？ Jくの範囲 1 1 1 4のいずれ力、に記載の 1£用。
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1 7. 前記のセ Π ト：ニン誘導体が捧油前または 油後の紅花種子から. 璣涛媒 20 抽出したものに含まれるものである、 言 求の範囲 1 Ηのいずれかに記載の 使用。
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