JP6850499B2 - 排尿障害を予防又は改善させる医薬組成物、排尿障害関連受容体に関する拮抗剤又はその医薬組成物又は拮抗剤を用いた排尿障害を予防又は改善させる方法 - Google Patents
排尿障害を予防又は改善させる医薬組成物、排尿障害関連受容体に関する拮抗剤又はその医薬組成物又は拮抗剤を用いた排尿障害を予防又は改善させる方法 Download PDFInfo
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Description
下記化学式(I)で示される化合物を含有する、排尿障害を予防又は改善させる医薬組成物が提供される。
R1は、水素又は水酸基であり、
R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3であり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3である)
下記化学式(I)で示される化合物を含有する、受容体拮抗剤であって、上記化合物は、排尿障害関連受容体に対する拮抗作用を示す、受容体拮抗剤が提供される。
R1は、水素又は水酸基であり、
R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3であり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3である)
後述する実施例において実証されている通り、上記化学式(I)で示される化合物は、ムスカリン受容体の選択的標識リガンドである[3H]pirenzepineの、ムスカリン受容体に対する特異的結合を阻害した。従って、この拮抗剤を用いることで、排尿障害関連受容体に対するリガンドの特異的結合を阻害することができる。
上記化合物を含む受容体拮抗剤を含む、排尿障害治療薬が提供される。後述する実施例において実証されている通り、上記化学式(I)で示される化合物を含む拮抗剤を含む治療薬を用いることで、排尿障害を治療することができる。従って、この治療薬を、排尿障害を患っている患者に施すことによって、排尿障害を治療することが可能になる。
排尿障害を予防又は改善させるための方法であって、上記方法は、
上記排尿障害を患っている対象者に、下記化学式(I)で示される化合物を含有する医薬組成物又は受容体拮抗剤を投与するステップを含み、上記化合物は、排尿障害関連受容体に対する拮抗作用を示す、方法が提供される。
R1は、水素又は水酸基であり、
R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3であり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3である)
後述する実施例において実証されている通り、上記化学式(I)で示される化合物を含む医薬組成物又は受容体拮抗剤を投与することによって、排尿障害が改善した。従って、この方法を、排尿障害を患っている患者に施すことによって、排尿障害を予防又は改善させることが可能になる。
ムスカリン受容体
アセチルコリン受容体の一種であるムスカリン受容体は、ムスカリンによってもアセチルコリンと同様の働きを示す受容体であり、副交感神経抹消において臓器側細胞の受容体として存在する。ムスカリン受容体は、副交感神経が刺激され、その末梢からアセチルコリンが放出されると、ムスカリン受容体が刺激され、支配下にある臓器の細胞を興奮させたり、抑制させたりするが、臓器の細胞が興奮するか抑制されるかは、その臓器に依存する(即ち、臓器によって異なる)。
用語「拮抗剤」とは、例えば、受容体に対するリガンドの特異的結合を競合的に阻害する作用(即ち、拮抗作用)を有する物質を含む薬剤を指す。拮抗作用を有する物質は、アンタゴニストとも呼ばれる。拮抗作用には、アンタゴニストが受容体に結合して受容体に結合できなくなることで拮抗作用が生じるケースとアンタゴニストがリガンドに作用(例えば、結合)してリガンドが受容体に結合できなくなることで拮抗作用が生じるケースが含まれる。
以下、本発明の実施の形態について、詳しく説明する。なお、同様な内容については繰り返しの煩雑をさけるために、摘示説明を省略する。
本発明によれば、下記化学式(I)で示される化合物を含有する、排尿障害を予防又は改善させる医薬組成物が提供される。
R1は、水素又は水酸基であり、
R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3であり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3である)
この医薬組成物を用いることで、排尿障害を予防又は改善させることができる。
本願発明によれば、下記化学式(I)で示される化合物を含有する、受容体拮抗剤であって、上記化合物は、排尿障害関連受容体に対する拮抗作用を示す、受容体拮抗剤が提供される。
R1は、水素又は水酸基であり、
R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3であり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3である)
この拮抗剤を用いることで、排尿障害関連受容体に対するリガンドの特異的結合を阻害することができる。
得られた粗抽出液を濾過して固形分を除き、濾液全量を濃縮し、濃縮液を得る。この濃縮液に、適当な水相/有機相の混合液を適当量加えて、液−液分配抽出を行う。分配抽出は、混合液の組成を変えて複数回行う。分配抽出によって得られた有機相を濃縮し、オープンカラムに供して、段階的に溶媒濃度を上げるステップグラジエント法による溶出を行い、所望の画分を果皮抽出物(以下、「SPE」という。)として使用する。
具体的には、シークワーサー等の柑橘類の乾燥果皮6〜10kgに、30〜50Lのメタノールを加えて、2〜6℃で7〜21日間抽出し、抽出液を得る。この抽出液を濾過して固形分を除き、フラッシュエバポレータを用いて、濾液全量を濃縮する。次いで、水/酢酸エチル(1/1)を4L加えて分配抽出をおこなう。得られた酢酸エチル相に、90%メタノール/n−ヘキサン(1/1)を4L加えて、再度、液−液分配抽出を行う。
次いで、例えば、上記の画分のうち、80%メタノール画分の一部を濃縮し、メタノールを加えて溶質濃度を900mg/mlに調整し、分取カラムクロマトグラフィーに供する。
分取条件:カラム5C18-AR-IIカラム(ナカライテスク(株))
溶出溶媒:70%メタノール/水
溶質濃度:900mg/ml
Injection volume:3ml
Fraction volume:10ml
Flow rate:5ml/分
検出波長:UV215nm
レンジ:20mV
ノビレチン、タンゲレチン、3’, 4’, 5, 7-テトラメチルケルセチン及びシネンセチンの溶出時間は、それぞれ、ノビレチン、タンゲレチン、3’, 4’, 5, 7-テトラメチルケルセチン及びシネンセチンの標準品を用いることで決定することができる。
本願発明によれば、上記化合物を含む排尿障害関連受容体に関する拮抗剤を含む、排尿障害治療薬が提供される。この治療薬を用いることで排尿障害を治療することが可能になる。ある排尿障害治療薬は、排尿障害の予防及び/又は改善に用いることができる。
本願発明によれば、上記化学式(I)で示される化合物を含有する又は上記化学式(II)から(V)の群より選択される少なくとも1つの化合物を含有する、排尿障害を予防又は改善するための機能性食品が提供される。上記化合物又は上記化合物の水和物を必要に応じて適宜添加することにより、排尿障害を予防効果又は改善効果を有する機能性食品若しくは健康商品を提供することができる。
本願発明によれば、
排尿障害を予防又は改善させるための方法であって、上記方法は、
上記排尿障害を患っている対象者に、下記化学式(I)で示される化合物を含有する医薬組成物又は受容体拮抗剤を投与するステップを含み、
上記化合物は、排尿障害関連受容体に対する拮抗作用を示す、方法が提供される。
R1は、水素又は水酸基であり、
R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3であり、
R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又は-OCH3である)
上記医薬組成物又は受容体拮抗剤を患者に投与する場合には、投与量は、患者の症状の重篤さ、年齢、体重、PSA値、尿流量及び健康状態等の諸条件によって異なる。一般的には、上述した用量及び用法で、1日1回若しくはそれ以上の回数にわたって投与すればよく、以上のような諸条件に応じて、投与の回数及び量を適宜増減すればよい。
沖縄県東村産のシークワーサーの搾り粕500gをよく洗浄し、1800mLの約70℃の蒸留水を加えて約70℃の湯浴中に入れ、3時間加熱処理した。得られた加熱処理物を、保留粒子径3μmのろ紙(ADVANTEC社製、No.131)を敷いたブッフナーロートを用いて吸引ろ過し、残渣を得た。残渣を圧搾機にかけて搾汁した。
得られた抽出物(ろ液)を公知の方法でHPLC分析した。HPLCの条件は以下の通りである。
HPLC装置 :UV-8011 HPLC(TOSOH社製)
検出器 :UV Detector
カラム :Cholester Waters 内径4.6mm×250mm(Waters社製)
溶出溶媒 :75% MeOH/水
溶質濃度 :0.1 mg/mL
Injection volume :0.005ml
Flow rate :1.0 mL/分
検出波長 :UV 215 nm
レンジ :1000 mV
シークワーサー抽出物は、インジェクション後8分から12分の間に生じるピークから回収した。ノビレチンは、インジェクション後約9分の位置に生じるピークから回収した。タンゲレチンは、インジェクション後約11分の位置に生じるピークから回収した。ノビレチンもタンゲレチンもそれぞれ、95%以上の純度を有していた。また、3’, 4’, 5, 7-テトラメチルケルセチン及びシネンセチンもそれらの標品を用いて同様に精製した。
ムスカリン受容体に対する拮抗作用の評価
ラット脳から調製した粗細胞膜標品を用いて、種々の濃度の各種植物抽出物又は成分化合物の存在下における、ムスカリン受容体の選択的標識リガンドである[3H]pirenzepineの特異的結合の減少率よりムスカリン受容体に対する拮抗作用を評価した。かかる拮抗作用は、ラジオレセプターアッセイ法により評価し、50%抑制濃度(IC50値)、抑制定数(Ki値)及びHill係数(nH)を算出した。
ムスカリン受容体に対するノビレチンとタンゲレチンの拮抗作用
精製したノビレチン及びタンゲレチンをそれぞれ単独で実施例2と同様の実験を行なった。結果を図2aに示す。図2aに示す通り、ノビレチンは、ラット脳粗細胞膜における[3H]pirenzepineの特異的結合を濃度依存的に抑制した一方で、タンゲレチンは、ラット脳粗細胞膜における[3H]pirenzepineの特異的結合の濃度依存的な抑制作用はみられなかった。ノビレチンの抑制作用から求めたKi値は15.7±2.8μMであった(表2)。
シークワーサーより単離したノビレチン、タンゲレチン、3’, 4’, 5, 7-テトラメチルケルセチン、シネンセチン(図2b)について、ムスカリンM1特異的受容体結合活性([3H]-Pirenzepinの結合に対する抑制作用)と、非特異的ムスカリン受容体結合活性([3H]-N-methyl scopolamine (NMS)の結合に対する作用)を比較検討した。
ムスカリン受容体に対する各種植物抽出物及び化合物の拮抗作用
各種植物抽出物及び化合物における、ムスカリン受容体に対する拮抗作用について検討した。使用した植物抽出物及び化合物は、表4にリスト化している。
酢酸誘発頻尿モデルラット
膀胱炎による頻尿モデルである酢酸誘発頻尿モデルラットを用いて、排尿障害に対する作用を評価した。8週齡、雌のSD系ラット(日本エスエルシー(株)より購入)を用いて、ウレタン麻酔下(0.8 g/kg i.p., 及び0.4 g/kg s.c.)、0.1%酢酸を3mL/hrで膀胱内に持続注入することで頻尿を誘発し、溶媒又はシークワーサー抽出物投与1時間後から30分間の最大膀胱内圧(mmHg)、基礎圧(mmHg)、閾値圧(mmHg)及び排尿間隔(min)をシスメトリー法により測定した。
酢酸誘発頻尿ラットにおいて、シークワーサー抽出物(50mg/kg)投与により、最大膀胱内圧の有意な上昇が認められた(図4a)。また、排尿間隔が有意に延長し(図4d)、排尿回数も有意に減少した(図4e)。一方、本抽出物は、基礎圧(図4b)、閾値圧(図4c)、1回排尿量(図4f)には有意な影響は見られなかった。これらの結果から、シークワーサー抽出物は、頻尿を改善することが示された。
骨盤うっ血排尿障害モデルラットにおける作用
骨盤うっ血排尿障害モデルラットの作製
Sprague-Dawley(SD)系メスラット24頭(200g前後)を2%イソフルレン吸入麻酔下に下腹部正中切開し、両側の総腸骨静脈と子宮静脈を結紮して骨盤うっ血状態とし閉創した。なお、両側総腸骨静脈と子宮静脈を周囲組織から剥離する操作のみを行ったSD系メスラット8頭(200g前後)をシャム群とした。術後3週目に以下の実験に用いた。
骨盤うっ血群8頭とそのシャム群8頭において、2%イソフルレン吸入麻酔下に、経尿道的に直径約1mmの膀胱内圧測定用のカテーテルを膀胱内に挿入し、3方活栓を用いて、膀胱内への生理食塩水注入路と内圧測定路とした。一側の大腿静脈に静脈留置針を挿入し、ノビレチン投与用とした。イソフルレン吸入麻酔を止め、ウレタン(0.6mg/kg)浅麻酔拘束下に膀胱内に生理食塩水を注入(3ml/h)しながら連続膀胱内圧測定を行い、膀胱収縮が一定間隔で出現したところで、ノビレチン(0.3、1、3、10、30mg/kg)を15-20分間隔で静脈内投与し、ノビレチン投与前との比較で膀胱活動に及ぼす効果を調べた(図5及び6)。
骨盤うっ血ラットの残り16頭のうち、8頭を骨盤うっ血コントロール群とし、8頭を骨盤うっ血ノビレチン群とした。骨盤うっ血ノビレチン群にはうっ血術後1週目から2週間、ノビレチン(30mg/kg)を水1mlに溶解して1日1回、ゾンデで胃内へ投与した。骨盤うっ血コントロール群8頭とシャム群8頭には、同じく2週間、水1mlを1日1回ゾンデで胃内へ投与した。胃内投与の2週間後に、ノビレチン静脈内投与の時と同様に、ウレタン(0.6mg/kg)浅麻酔拘束下に連続膀胱内圧測定を行い、3群間の膀胱活動の差を検討した(図7及び8)。
結果は平均±標準誤差で表し、paired t-testまたはnon-paired t-testを用いて、p<0.05を有意とした。
骨盤うっ血群はそのシャム群より膀胱収縮間隔(排尿間隔)(それぞれ、9.3±1.1分、12.4±0.7分)が有意に短く、頻尿であった(図6、投与前)。骨盤うっ血群ではノビレチン3-30mg/kg静脈内投与で膀胱収縮間隔(30mg/kgで16.9±1.0分)は延長し、シャム群においても10mg/kg静脈内投与で膀胱収縮間隔(14.4±0.9分)は延長した(図5及び6)。膀胱の最大収縮圧や基線圧に変化はなかった。
膀胱収縮間隔はシャム群(13.2±0.9分)に比べて骨盤うっ血コント群(コントロール群)(8.2±0.7分)と骨盤うっ血ノビレチン群(10.6±0.8分)で短かったが、骨盤うっ血ノビレチン群では骨盤うっ血コント群(コントロール群)より膀胱収縮間隔は延長していた(図7及び8)。膀胱基線圧は3群間に差はなかった。最大膀胱収縮圧はシャム群(48.9±2.0 cmH2O)と差のある群はなかったが、骨盤うっ血コント群(コントロール群)(54.1±3.0 cmH2O)に比べて骨盤うっ血ノビレチン群(46.3±2.3 cmH2O)で低下していた。
脳梗塞モデルラットの排尿に対する作用
脳梗塞モデルラットの作製
SD系メスラット8頭(200g前後)を2%イソフルレン吸入麻酔下に頸部を正中切開し、一側の内頸動脈から脳底動脈に達する3-0ナイロン糸を挿入し、その内頸動脈を結紮して脳梗塞を作製し閉創した。なお、一側の内頸動脈を周囲組織から剥離する操作のみを行ったSD系メスラット8頭(200g前後)をシャム群とした。術後1日目に以下の実験に用いた。
脳梗塞群8頭とそのシャム群8頭において、2%イソフルレン吸入麻酔下に、経尿道的に直径約1mmの膀胱内圧測定用のカテーテルを膀胱内に挿入し、3方活栓を用いて、膀胱内への生理食塩水注入路と内圧測定路とした。一側の大腿静脈に静脈留置針を挿入し、ノビレチン投与用とした。イソフルレン吸入麻酔を止め、無麻酔拘束下に膀胱内に生理食塩水を注入(3ml/h)しながら連続膀胱内圧測定を行い、膀胱収縮が一定間隔で出現したところで、ノビレチン(0.3、1、3、10、30mg/kg)を15-20分間隔で静脈内投与し、ノビレチン投与前との比較で膀胱活動に及ぼす効果を調べた。
結果は平均±標準誤差で表し、paired t-testまたはnon-paired t-testを用いて、p<0.05を有意とした。
脳梗塞群においてはそのシャム群より膀胱収縮間隔(それぞれ、9.2±0.6分、13.5±0.9分)が有意に短く、頻尿であった。脳梗塞群ではノビレチン3-10mg/kg静脈内投与で膀胱収縮間隔(3mg/kgで14.4±2.2分)は延長し、シャム群においても3mg/kg投与で膀胱収縮間隔(17.1±1.6分)は延長した(図9)。膀胱の最大収縮圧や基線圧に変化はなかった。
薬物誘導膀胱炎モデルラット
薬物誘導膀胱炎モデルラットの作製
CYP誘発膀胱炎モデルラットの作製はChowらの方法に従った(Chow Y. C., Yang S., Huang C. J., Tzen C. Y., Huang P. L., Su Y. H. and Wang P. S.: Epinephrine promotes hemostasis in rats with cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. Urology., 67: 636‐641, 2006.)。生理食塩水に溶解したCYP (150 mg/kg) を単回腹腔内投与し、24 h後にシストメトリー法によるウレタン麻酔下膀胱内圧および排尿量を測定した。
ウレタン(0.8 g/kg, i.p. 0.4 g/kg, s.c.)麻酔下、恒温パッド (The Deltaphase(登録商標) Isothermal Pad : BRAINTREE SCIENTIFIC, INC.)にてラットを保温し、仰臥位に固定後、下腹部を正中切開した。膀胱頂部に小切開を加え、膀胱内にポリエチレンチューブ (SP-45 : 夏目製作所 (株))を挿入した。切開部を結紮し、膀胱内に挿入したチューブの他端を圧トランスデューサー(MLT0670 Disposable BP Transducer : ADINSTRUMENTS) に接続した。
シークワーサー抽出物のCa拮抗薬受容体への結合活性
受容体標品の調製
SDラットをイソフルラン麻酔下で開腹し,腹部下行大動脈より採血し屠殺した後,脳を摘出した.摘出した脳は小脳を取り除いた。 (+)-[3H]PN200-110 の測定には,摘出後の脳に30 mM Tris-HCl buffer (pH 7.2 または 7.5) を 19 倍量加え, ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズした.ホモジネートを遠心分離 (4℃, 40,000×g, 20min) した後, 沈渣に32.3倍量の buffer を加え懸濁し, 受容体膜標品とした。
1,4-DHP Ca 拮抗薬受容体結合活性の測定は,標識リガンドとして (+)-[3H]PN200-110 を用いるラジオレセプターアッセイ法に従った。即ち,受容体標品を50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) 中でシークワーサー抽出物(SE),0.3 nM (+)-[3H]PN200-110 と25℃,60 分間,遮光条件下でインキュベーションした。インキュベーション後,反応液をガラス濾紙繊維上に急速吸引濾過し,直ちに濾紙を 50 mM Na+/K+ phosphate buffer (pH 7.5) で洗浄した。この濾紙を乾燥後,バイアル瓶に取り,トルエンシンチレーターを加えて室温中に約 6 時間放置後,その放射活性を測定し,特異的結合量を算出した。このとき,displacer として1 μM nifedipine を用いた.測定は全て duplicate で行った。
シークワーサー抽出物のカルシウム拮抗薬受容体への結合
1,4-DHP Ca 拮抗薬受容体に対するリガンドである(+)-[3H]PN200-110の受容体に対する結合はシークワーサー抽出物によってわずかに抑制された(図12)。このことから、シークワーサー抽出物はカルシウム受容体拮抗薬結合サイトに結合する活性も有し、カルシウム拮抗作用が期待出来る。カルシウムは膀胱平滑筋収縮を引き起こすことから、シークワーサー抽出物はカルシウム拮抗作用による平滑筋弛緩作用を介しても過活動膀胱における頻尿や尿失禁を改善することが示唆された。
ラット摘出膀胱におけるノビレチンおよびタンゲレチンの作用
1. 試薬類
AtropineおよびTetrodotoxinは、Sigma-Aldrich Co.(St Louis, MO, U.S.A.)から購入した。Pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2', 4'-disulfonic acid tetrasodium salt(PPADS; a selective P2X antagonist)は、Tocris Bioscience (Minneapolis, MN, U.S.A.)から購入した。Nobiletin(ノビレチン)およびTangeretin(タンゲレチン)はシークワーサーより抽出精製した物を用いた。その他の試薬は、Wako Pure Chemical Industries Ltd.(Osaka, Japan)から購入した。
Japan SLC, Inc.(Shizuoka, Japan)より購入したWistar系雄性ラット(300-350 g)を実験に使用した。実験動物は全て恒温(22±2℃)、恒湿(55±2%)、定時照明(7~19時)の条件下で飼養した。また、動物実験は動物愛護法を尊守し、「武庫川女子大学動物実験規定」に基づいて実施した。
標本は酸素を通気したKrebs-Henseleit液(5 mL, 37℃)を満たしたマグヌス管内の白金電極に装着し、静止張力1 gの条件下で懸垂した。30分間の平衡時間をとって標本を安定化させた後、3分ごとに5回Krebs-Henseleit液でwash outし、経壁電気刺激(transmural electrical stimulation, 10 Hz, 0.1 msec duration, 10 V, 10 sec)を加え、生ずる収縮反応を測定した。測定には、トランスデューサー(T7-15-240, A&D Co. Ltd., Tokyo, Japan)を使用し、データの取得と解析にはPowerLab(登録商標) software(ADInstruments Pty Ltd, CO, U.S.A.)を用いた。経壁電気刺激は5分間隔で標本に加えた。経壁電気刺激の2 分後に、ノビレチン(最終濃度10-4 M)またはタンゲレチン(最終濃度10-4 M)もしくは同量の溶媒(Ethanol)を対照として投与し、3分後に2回目の経壁電気刺激を加え収縮反応を測定した。さらに、アトロピン(最終濃度:10-6 M)、α,β-methylene ATP(最終濃度:10-5 M)およびテトロドトキシン(最終濃度:10-6 M)を順に処置し、経壁電気刺激に対する影響を検討した。経壁電気刺激の流れは図13のとおりである。アトロピンで抑制される収縮はコリン作動性の収縮、更にα,β-methylene ATPの反復添加により脱感作される収縮はプリン作動性収縮、テトロドトキシンで抑制される収縮を非コリン、非プリン作動性収縮とし、テトロドトキシンでも抑制されない収縮をテトロドトキシン抵抗性収縮と定義した。
得られたデータは平均値±標準誤差で示した。有意差検定は、Dunnett's testを使用し、危険率5%未満の場合を有意であると判定した。なお、データの解析には、GraphPad Prism 4.03 software(GraphPad Software, La Jolla, CA, U.S.A.)を用いた。
経壁電気刺激による収縮に対し、ノビレチン(10-4 M)およびタンゲレチンは(10-4 M)はいずれも抑制作用を示し、その抑制率はそれぞれ約30%もしくは19%であった(図14)。この経壁電気刺激による収縮反応について、関与経路を明らかにするために、各種化合物を用いてさらに検討した。図14に示すように、コントロールでは約100%あった収縮反応がアトロピ(10-6 M)ン存在下で約68%に減弱し、α,β-methylene ATP(10-6 M)を共存させると約5%にまで減弱した(図14a)。図14bに示されているように、ノビレチン存在下で観察される収縮反応は約70%に減弱し、アトロピン存在下で約32%に、α,β-methylene ATP共存下で約2%にまで減弱した。同順にして、タンゲレチン存在下では約81%、アトロピン存在下で約42%、α,β-methylene ATP共存下で約3%にまで減弱した(図14c)。なお、経壁電気刺激による収縮反応のうち、テトロドトキシン(10-6 M)存在下で残るテトロドトキシン抵抗性の収縮反応は約1%前後のみであった(Data not shown)。
「This work was carried out with the support of "Cooperative Research Program for Agriculture Science &Technology Development (Project No.PJ009583)" Rural Development Administration, Republic of Korea.」
農生命バイオ食医薬素材開発事業団(韓国 農村振興庁)
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- ノビレチンを含有するシークワーサー抽出物を含有する、頻尿を予防又は改善するために使用される医薬組成物。
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