JP2002145767A - 循環器疾患治療剤および健康食品 - Google Patents
循環器疾患治療剤および健康食品Info
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- JP2002145767A JP2002145767A JP2001257639A JP2001257639A JP2002145767A JP 2002145767 A JP2002145767 A JP 2002145767A JP 2001257639 A JP2001257639 A JP 2001257639A JP 2001257639 A JP2001257639 A JP 2001257639A JP 2002145767 A JP2002145767 A JP 2002145767A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高血圧症および脳卒中、糖尿病などの循環器
障害の治療と予防に対して有用な薬剤および健康食品に
関する。 【構成】 本発明の循環器疾患治療剤、および健康食品
は、３−メトキシ−４−ハイドロキシ桂皮酸すなわちフ
ェルラ酸および／またはフェルラ酸の生理学的に許容さ
れる塩を少なくとも１種以上を含有するものである。
障害の治療と予防に対して有用な薬剤および健康食品に
関する。 【構成】 本発明の循環器疾患治療剤、および健康食品
は、３−メトキシ−４−ハイドロキシ桂皮酸すなわちフ
ェルラ酸および／またはフェルラ酸の生理学的に許容さ
れる塩を少なくとも１種以上を含有するものである。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、フェルラ酸（Feru
lic acid）および／または生理学的に許容されるフェル
ラ酸塩における新規な薬理作用である血圧低下作用、脳
卒中発症抑制作用、微細血管保護作用、および体重増加
抑制作用に基づく高血圧症および高血圧性脳血管疾患、
糖尿病などの治療と予防に有用な薬剤、および健康食品
に関する。
lic acid）および／または生理学的に許容されるフェル
ラ酸塩における新規な薬理作用である血圧低下作用、脳
卒中発症抑制作用、微細血管保護作用、および体重増加
抑制作用に基づく高血圧症および高血圧性脳血管疾患、
糖尿病などの治療と予防に有用な薬剤、および健康食品
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、フェルラ酸は米、大麦、小麦など
の穀物、アスパラ、トマト、オリーブの実、イチゴ、柑
橘類、黒糖、その他の多くの植物の細胞壁に存在する。
例えば、米糠から得られる医薬品用素材としてγ−オリ
ザノールではその中に各種のステロールとエステル体を
形成して存在する。米糠は、精米の副産物として日本国
内で年間約１００万トンが生産され、コメ油の原料など
に使われているが、さらにこの貴重な天然資源の活用法
の開発が求められている。フェルラ酸にはシス体とトラ
ンス体の２種類の異性体が存在するが、γ−オリザノー
ル中に含まれるフェルラ酸はトランス体である。トラン
ス体は、γ−オリザノールを含む米糠由来の原料をアル
カリ加水分解する方法により得られる。フェルラ酸の作
用は、例えば、抗酸化作用（特開平７−３００４１２号
公報、Graf E., Free Radical Biology & Medicine Vo
l.13 435-484 (1992)〕、紫外線吸収作用〔特開平１−
１３０１６号公報、村上太郎ほか FOOD Style Vol.21 6
1-65 (1999) 〕、抗ＨＢＶ剤（特開平４−２３４３１９
号公報）、細胞分化促進剤（特開平５−３１０５２６号
公報）、活性酸素消去剤（特開平７−３３０４１２号公
報）、ホスホリパーゼＡ２阻害剤（特開平７−３３０６
１１号公報）、パ−オキシナイトライト（ONOO-:peroxy
nitrite ）の捕捉作用(Pannala A. et al., Free Radi
cal Biology &Medicine Vol.24 594-606 (1998)) およ
びコラーゲンの合成抑制作用（特開平９−４０５５３号
公報）などが公知であるが、本発明による抗高血圧作用
および脳卒中などの脳血管障害に対する治療効果、なら
びに脳および末梢の微細血管の保護効果、体重増加抑制
効果については知られていない。
の穀物、アスパラ、トマト、オリーブの実、イチゴ、柑
橘類、黒糖、その他の多くの植物の細胞壁に存在する。
例えば、米糠から得られる医薬品用素材としてγ−オリ
ザノールではその中に各種のステロールとエステル体を
形成して存在する。米糠は、精米の副産物として日本国
内で年間約１００万トンが生産され、コメ油の原料など
に使われているが、さらにこの貴重な天然資源の活用法
の開発が求められている。フェルラ酸にはシス体とトラ
ンス体の２種類の異性体が存在するが、γ−オリザノー
ル中に含まれるフェルラ酸はトランス体である。トラン
ス体は、γ−オリザノールを含む米糠由来の原料をアル
カリ加水分解する方法により得られる。フェルラ酸の作
用は、例えば、抗酸化作用（特開平７−３００４１２号
公報、Graf E., Free Radical Biology & Medicine Vo
l.13 435-484 (1992)〕、紫外線吸収作用〔特開平１−
１３０１６号公報、村上太郎ほか FOOD Style Vol.21 6
1-65 (1999) 〕、抗ＨＢＶ剤（特開平４−２３４３１９
号公報）、細胞分化促進剤（特開平５−３１０５２６号
公報）、活性酸素消去剤（特開平７−３３０４１２号公
報）、ホスホリパーゼＡ２阻害剤（特開平７−３３０６
１１号公報）、パ−オキシナイトライト（ONOO-:peroxy
nitrite ）の捕捉作用(Pannala A. et al., Free Radi
cal Biology &Medicine Vol.24 594-606 (1998)) およ
びコラーゲンの合成抑制作用（特開平９−４０５５３号
公報）などが公知であるが、本発明による抗高血圧作用
および脳卒中などの脳血管障害に対する治療効果、なら
びに脳および末梢の微細血管の保護効果、体重増加抑制
効果については知られていない。
【０００３】高血圧症は、主要臓器である脳、心臓およ
び腎臓における血管性の合併症の基礎疾患である。高血
圧症の薬物治療は高血圧緊急時の場合を除き、脳虚血あ
るいは心機能などへの悪影響を回避するために、目標血
圧値まで時間をかけて徐々に降圧する方法がとられてい
る。一般に軽度の高血圧症あるいは高血圧症の合併症の
予防と進展抑制においては、食塩摂取制限などの食生活
の改善、規則的な運動および体重制限などによるライフ
スタイルの修正が推奨されている。しかしながら生活習
慣の改善による効果には限界があり、薬物療法あるいは
その補助療法としての高血圧発症時における健康食品を
必要としており、このことは、ペット動物にあっても同
様である。
び腎臓における血管性の合併症の基礎疾患である。高血
圧症の薬物治療は高血圧緊急時の場合を除き、脳虚血あ
るいは心機能などへの悪影響を回避するために、目標血
圧値まで時間をかけて徐々に降圧する方法がとられてい
る。一般に軽度の高血圧症あるいは高血圧症の合併症の
予防と進展抑制においては、食塩摂取制限などの食生活
の改善、規則的な運動および体重制限などによるライフ
スタイルの修正が推奨されている。しかしながら生活習
慣の改善による効果には限界があり、薬物療法あるいは
その補助療法としての高血圧発症時における健康食品を
必要としており、このことは、ペット動物にあっても同
様である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】わが国においては、生
活習慣の欧米化により高脂肪・高蛋白食などの高カロリ
ー食の摂取による肥満などに起因する生活習慣病の増加
と人口の高齢化社会によって、糖尿病、高血圧症および
その合併症である脳卒中、心肥大、心筋梗塞、鬱血性心
不全、冠動脈狭窄などの循環器系疾患の増大が危惧され
ている。従って、これらの疾患の予防法と治療法の開発
は、早期に解決すべき社会的重要課題である。なかでも
脳卒中は、わが国において癌、心疾患に次ぐ三大死因の
一つであるが、降圧療法の発達により脳出血による死亡
は減少したものの、逆に脳梗塞などの死に至らない軽症
の脳卒中は増加傾向にある。脳卒中にもとづく痴呆、意
欲の低下、ＱＯＬの低下などの脳神経障害の増加するな
か、このような病態の発症と進展を防止し、且つ予後の
改善に経済的で安全且つ効果的な方法の開発が求められ
ている。
活習慣の欧米化により高脂肪・高蛋白食などの高カロリ
ー食の摂取による肥満などに起因する生活習慣病の増加
と人口の高齢化社会によって、糖尿病、高血圧症および
その合併症である脳卒中、心肥大、心筋梗塞、鬱血性心
不全、冠動脈狭窄などの循環器系疾患の増大が危惧され
ている。従って、これらの疾患の予防法と治療法の開発
は、早期に解決すべき社会的重要課題である。なかでも
脳卒中は、わが国において癌、心疾患に次ぐ三大死因の
一つであるが、降圧療法の発達により脳出血による死亡
は減少したものの、逆に脳梗塞などの死に至らない軽症
の脳卒中は増加傾向にある。脳卒中にもとづく痴呆、意
欲の低下、ＱＯＬの低下などの脳神経障害の増加するな
か、このような病態の発症と進展を防止し、且つ予後の
改善に経済的で安全且つ効果的な方法の開発が求められ
ている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題に答えるため主食の米に含まれる成分について、鋭意
研究を行った結果、フェルラ酸および／またはフェルラ
酸の生理学的に許容される塩が高血圧および脳卒中なら
びに脳血管内皮障害等の血管病変、微細血管の異常に基
づく疾患である糖尿病、動脈硬化症、痴呆等に対する優
れた抑制効果、また、微細血管保護作用や体重増加抑制
作用を示し、且つ副作用が少ないことを見出し、本発明
を完成させるに至った。
題に答えるため主食の米に含まれる成分について、鋭意
研究を行った結果、フェルラ酸および／またはフェルラ
酸の生理学的に許容される塩が高血圧および脳卒中なら
びに脳血管内皮障害等の血管病変、微細血管の異常に基
づく疾患である糖尿病、動脈硬化症、痴呆等に対する優
れた抑制効果、また、微細血管保護作用や体重増加抑制
作用を示し、且つ副作用が少ないことを見出し、本発明
を完成させるに至った。
【０００６】即ち、本発明の循環器疾患治療剤は、フェ
ルラ酸および／またはフェルラ酸の生理学的に許容され
る塩（以下、フェルラ酸系化合物、ＦＡともいう）を少
なくとも１種以上を有効成分として含有することを特徴
とする。循環器疾患治療剤が脳血管疾患治療剤であるこ
とを特徴とする。循環器疾患治療剤が高血圧治療剤であ
ることを特徴とする。循環器疾患治療剤が微細血管保護
作用を有するものであることを特徴とする。循環器疾患
治療剤が体重増加抑制作用を有するものであることを特
徴とする。本発明の健康食品は、フェルラ酸および／ま
たは該フェルラ酸の生理学的に許容される塩を少なくと
も１種以上を飲食品中に有効成分として含有することを
特徴とする。上記の飲食品が動物用であることを特徴と
する。健康食品が体重増加抑制作用を有するものである
ことを特徴とする。フェルラ酸はシス体とトランス体の
２種類の異性体のいずれも使用することができる。ま
た、フェルラ酸の生理学的に許容される塩としては、下
記一般式
ルラ酸および／またはフェルラ酸の生理学的に許容され
る塩（以下、フェルラ酸系化合物、ＦＡともいう）を少
なくとも１種以上を有効成分として含有することを特徴
とする。循環器疾患治療剤が脳血管疾患治療剤であるこ
とを特徴とする。循環器疾患治療剤が高血圧治療剤であ
ることを特徴とする。循環器疾患治療剤が微細血管保護
作用を有するものであることを特徴とする。循環器疾患
治療剤が体重増加抑制作用を有するものであることを特
徴とする。本発明の健康食品は、フェルラ酸および／ま
たは該フェルラ酸の生理学的に許容される塩を少なくと
も１種以上を飲食品中に有効成分として含有することを
特徴とする。上記の飲食品が動物用であることを特徴と
する。健康食品が体重増加抑制作用を有するものである
ことを特徴とする。フェルラ酸はシス体とトランス体の
２種類の異性体のいずれも使用することができる。ま
た、フェルラ酸の生理学的に許容される塩としては、下
記一般式
【０００７】
【化１】
【０００８】で示され、式中、Ｂはフェルラ酸と一体と
なり塩を形成する塩基性成分であり、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
亜鉛などの金属イオン類であり、アルギニン、アルギニ
ンエチルエステル、リジン、リジンエチルエステルなど
のアミノ酸化合物を挙げることが出来る。
なり塩を形成する塩基性成分であり、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
亜鉛などの金属イオン類であり、アルギニン、アルギニ
ンエチルエステル、リジン、リジンエチルエステルなど
のアミノ酸化合物を挙げることが出来る。
【０００９】通常、フェルラ酸のアミノ酸塩化合物は、
フェルラ酸１当量比に対して１または２当量比のアミノ
酸化合物とから製造することができる。アミノ酸化合物
は、必要に応じてフェルラ酸１当量比に対して３〜１０
当量比の過剰量を使用することができる。
フェルラ酸１当量比に対して１または２当量比のアミノ
酸化合物とから製造することができる。アミノ酸化合物
は、必要に応じてフェルラ酸１当量比に対して３〜１０
当量比の過剰量を使用することができる。
【００１０】本発明において、フェルラ酸系化合物は公
知の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、散剤、リピッドマ
イクロスフェア、硬カプセル剤、軟カプセル剤、リポゾ
ーム、軟膏、湿布剤、点眼剤、輸液、血液透析液、腹膜
透析液、液剤などの任意の製剤形態をとることができ、
使用目的に応じて適切な投与法を選択して使用すること
ができる。本発明の製剤を構成する成分例としては、賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、付湿剤、安定
化剤、溶解補助剤、精製水、ｐＨ調整剤、保存剤、荷電
リポゾーム担体、コラーゲン、ポリビニールピロリド
ン、水溶性高分子化合物などを挙げることができ、投与
形態に応じて選択し公知の慣用される製造法により調製
することができる。
知の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、散剤、リピッドマ
イクロスフェア、硬カプセル剤、軟カプセル剤、リポゾ
ーム、軟膏、湿布剤、点眼剤、輸液、血液透析液、腹膜
透析液、液剤などの任意の製剤形態をとることができ、
使用目的に応じて適切な投与法を選択して使用すること
ができる。本発明の製剤を構成する成分例としては、賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、付湿剤、安定
化剤、溶解補助剤、精製水、ｐＨ調整剤、保存剤、荷電
リポゾーム担体、コラーゲン、ポリビニールピロリド
ン、水溶性高分子化合物などを挙げることができ、投与
形態に応じて選択し公知の慣用される製造法により調製
することができる。
【００１１】さらに本発明化合物は、米飯、味噌、醤
油、カップ麺を含む各種の麺類、カレールー、シチュ
ー、各種スープ類、ソーセージ、竹輪、蒲鉾、はんぺん
などの練り製品、ドレッング類、パン類、粉ミルク、ヨ
ーグルド、乳飲料、乳酸飲料、トマト飲料、清涼飲料、
スポーツ飲料、チョコレート、クッキー、チーウインガ
ム、アメなどに添加して特定保健用食品、健康食品など
に使用することができる。本発明化合物を含む食品類に
おいては、必要に応じて食物繊維、乳清蛋白質、乳清蛋
白質加水分解物、糖類、ビタミンＡ、ビタミンＢ1 、リ
ボフラビン、リボフラビン燐酸エステル、アスコルビン
酸、ビタミンＤなどのレチノール類、ビタミンＥなどの
トコフェロール類、シアノコバラミン、ビオチン、ニコ
チン酸アミド、葉酸、パントテン酸カルシウム、タウリ
ン、カゼイン、レシチン、モノグリセライド、ポリグリ
セライド、および葉緑素などの中から適宜選択し、添加
して使用することができる。また、動物用の餌に本発明
化合物を添加して、動物用健康食品として肥満、糖尿病
および高血圧等の血管疾患に起因する各種病態の改善に
有用である。
油、カップ麺を含む各種の麺類、カレールー、シチュ
ー、各種スープ類、ソーセージ、竹輪、蒲鉾、はんぺん
などの練り製品、ドレッング類、パン類、粉ミルク、ヨ
ーグルド、乳飲料、乳酸飲料、トマト飲料、清涼飲料、
スポーツ飲料、チョコレート、クッキー、チーウインガ
ム、アメなどに添加して特定保健用食品、健康食品など
に使用することができる。本発明化合物を含む食品類に
おいては、必要に応じて食物繊維、乳清蛋白質、乳清蛋
白質加水分解物、糖類、ビタミンＡ、ビタミンＢ1 、リ
ボフラビン、リボフラビン燐酸エステル、アスコルビン
酸、ビタミンＤなどのレチノール類、ビタミンＥなどの
トコフェロール類、シアノコバラミン、ビオチン、ニコ
チン酸アミド、葉酸、パントテン酸カルシウム、タウリ
ン、カゼイン、レシチン、モノグリセライド、ポリグリ
セライド、および葉緑素などの中から適宜選択し、添加
して使用することができる。また、動物用の餌に本発明
化合物を添加して、動物用健康食品として肥満、糖尿病
および高血圧等の血管疾患に起因する各種病態の改善に
有用である。
【００１２】本発明化合物の投与量は、投与経路、治療
対象となる病態の種類と程度、患者の年齢と性別、体
重、投与薬物に対する感受性、投与時期と投与間隔など
によって異なるが、通常成人において一日当たり約 1〜
１０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇを症状と投与
経路に応じて増減することが出来る。動物に対しては、
餌に０．０１〜５％、好ましくは０．１〜５％を混合し
て使用し、症状に応じて増減するとよい。
対象となる病態の種類と程度、患者の年齢と性別、体
重、投与薬物に対する感受性、投与時期と投与間隔など
によって異なるが、通常成人において一日当たり約 1〜
１０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇを症状と投与
経路に応じて増減することが出来る。動物に対しては、
餌に０．０１〜５％、好ましくは０．１〜５％を混合し
て使用し、症状に応じて増減するとよい。
【００１３】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【実施例】下記の実施例で使用するフェルラ酸−Ｌ−ア
ルギニン塩の調製方法は下記の通りである。
ルギニン塩の調製方法は下記の通りである。
【００１４】Ｌ−アルギニン 17.4 g (0.1 mol) の水溶
液 (100 ml) に攪拌下、フェルラ酸19.43 g のエタノー
ル溶液 (50 ml) を滴下して塩を形成させた後、減圧濃
縮して粗結晶を得た。これを水から再結晶して mp １６
０℃（分解）の無色結晶（収率８７％) を得た。
液 (100 ml) に攪拌下、フェルラ酸19.43 g のエタノー
ル溶液 (50 ml) を滴下して塩を形成させた後、減圧濃
縮して粗結晶を得た。これを水から再結晶して mp １６
０℃（分解）の無色結晶（収率８７％) を得た。
【００１５】
【実施例１】（自然発症高血圧ラットに対する降圧作用
の評価）自然発症高血圧ラット（SHR : SHR 等疾患モデ
ル共同研究会より購入）と比較対照動物には正常血圧を
示すＷＫＹラット（Wistar-Kyoto rat）に対し、試験開
始（５週齢）と同時に飲料水として１％食塩水と、被験
物質としてフェルラ酸 (ＦＡ）を飼料（粉末飼料ＳＰ：
船橋農場より購入）に倍散希釈法により混合した被験物
質混入飼料を試験期間中自由摂取させた。
の評価）自然発症高血圧ラット（SHR : SHR 等疾患モデ
ル共同研究会より購入）と比較対照動物には正常血圧を
示すＷＫＹラット（Wistar-Kyoto rat）に対し、試験開
始（５週齢）と同時に飲料水として１％食塩水と、被験
物質としてフェルラ酸 (ＦＡ）を飼料（粉末飼料ＳＰ：
船橋農場より購入）に倍散希釈法により混合した被験物
質混入飼料を試験期間中自由摂取させた。
【００１６】血圧測定は、非観血式自動血圧計（株式会
社理研開発）を用いて収縮期血圧を毎週１回測定した。
６週目の血圧、体重測定後、ＦＡ混入飼料からＦＡを除
いた普通飼料に置換、それ以降も同様に１２週目まで血
圧、体重を測定した。その結果を表１と表２に示した。
社理研開発）を用いて収縮期血圧を毎週１回測定した。
６週目の血圧、体重測定後、ＦＡ混入飼料からＦＡを除
いた普通飼料に置換、それ以降も同様に１２週目まで血
圧、体重を測定した。その結果を表１と表２に示した。
【００１７】表中、被験物質非投与対照群は１％食塩水
のみ摂取させたもの、ＦＡ1.8 ％投与群は、１％食塩水
と1.8 ％ＦＡとを併用摂取したもの、ＦＡ2.7 ％投与群
は１％食塩水と2.7 ％ＦＡとを併用摂取したものであ
る。
のみ摂取させたもの、ＦＡ1.8 ％投与群は、１％食塩水
と1.8 ％ＦＡとを併用摂取したもの、ＦＡ2.7 ％投与群
は１％食塩水と2.7 ％ＦＡとを併用摂取したものであ
る。
【００１８】なお、下記表１〜表７における変化の有意
差検定は、平均値±標準誤差を算出したのち、対応のな
い Student′s t-testにもとづき統計処理したものであ
る。Ｐは被験物質非投与対照群との有意差検定（ｔ−検
定法）を示し、危険率５％未満（ｐ＜０．０５）を有意
差ありとした。また、* を付していない場合は、被験物
質非投与対照群に比較し有意な差が無かった場合であ
る。
差検定は、平均値±標準誤差を算出したのち、対応のな
い Student′s t-testにもとづき統計処理したものであ
る。Ｐは被験物質非投与対照群との有意差検定（ｔ−検
定法）を示し、危険率５％未満（ｐ＜０．０５）を有意
差ありとした。また、* を付していない場合は、被験物
質非投与対照群に比較し有意な差が無かった場合であ
る。
【００１９】
【表１】 ＳＨＲに対するフェルラ酸（ＦＡ）の降圧効果 前値（０週） ６週目 ９週目 １２週目 被験物質非投与対照群 血圧 (mmHg) 134.4 ±4.3 221.4 ±4.6 237.3 ±7.2 236.3 ± 7.6 体重 (g) 135.8 ±2.3 301.0 ±4.8 308.6 ±5.8 333.8 ± 4.1 動物例数(n) 7 7 6 1) 6 1) ＦＡ1.8 ％投与群 血圧 (mmHg) 128.5 ±2.2 201.1 ±6.2 * 225.6 ±6.1 233.6 ± 6.0 体重 (g) 135.5 ±1.8 264.8 ±4.1 ** 293.8 ±5.0 307.0 ± 6.7 動物例数(n) 6 6 6 ５ 2) ＦＡ2.7 ％投与群 血圧 (mmHg) 135.4 ±2.7 192.0 ±2.5*** 211.8 ±3.1** 217.7 ± 4.7 体重 (g) 136.8 ±1.5 239.5 ±3.4** 292.1 ±3.0 309.4 ± 3.1動物例数(n) 7 7 7 7 * P ＜ 0.05 、** P ＜ 0.01 、*** P ＜ 0.001 1)： ７−８週目に１例死亡、 2)： ９−１０週目に１例死亡 （６週目 以降、ＦＡ混入飼料を普通飼料に置換）
【００２０】
【表２】 ＷＫＹラットに対するフェルラ酸の降圧効果 前値（０週） ６週目 ９週目 １２週目 被験物質非投与 ＷＫＹ対照群 血圧 (mmHg) 99.7 ±3.0 124.0 ±3.9 124.0 ±3.7 124.2 ± 6.4 体重 (g) 123.1 ±1.8 302.2 ±4.1 337.2 ±2.9 349.2 ±12.0 動物例数(n) 7 7 7 7 ＦＡ2.7 ％投与ＷＫＹ 血圧 (mmHg) 99.5 ±3.1 128.4 ±4.7 124.0 ±3.7 135.5 ± 2.8 体重 (g) 122.2 ±2.8 263.2 ±4.3** 310.1 ±7.3** 349.2 ±12.0動物例数(n) 7 7 7 7 ** P ＜ 0.01
【００２１】薬効評価：ＦＡは、ＳＨＲに対する６週間
の投与期間中において用量依存的に有意な降圧作用を示
した。一方、ＦＡは正常血圧値を示すＷＫＹラットに対
して降圧作用を示さず、自然発症高血圧ラットの血圧上
昇に対して降圧作用を有することから、高血圧動物に選
択的な作用を有することが明らかである。
の投与期間中において用量依存的に有意な降圧作用を示
した。一方、ＦＡは正常血圧値を示すＷＫＹラットに対
して降圧作用を示さず、自然発症高血圧ラットの血圧上
昇に対して降圧作用を有することから、高血圧動物に選
択的な作用を有することが明らかである。
【００２２】また、表１及び表２から、ＳＨＲおよびＷ
ＫＹに対するＦＡ投与群は、体重の有意な抑制がみられ
た。その後の解剖所見では、被験物質非投与対照群に比
較し、被験物質投与群では著明な下腹部の脂肪重量の減
少が観察されたことから、体脂肪の蓄積抑制作用を有す
ることが示唆された。
ＫＹに対するＦＡ投与群は、体重の有意な抑制がみられ
た。その後の解剖所見では、被験物質非投与対照群に比
較し、被験物質投与群では著明な下腹部の脂肪重量の減
少が観察されたことから、体脂肪の蓄積抑制作用を有す
ることが示唆された。
【００２３】
【実施例２】（自然発症脳卒中ラットに対する降圧作用
の評価）自然発症脳卒中ラット(SHR-SP: SHR 等疾患モ
デル共同研究会より購入）に対し、試験開始（５週齢）
と同時に飲料水として１％食塩水と、被験物質としてフ
ェルラ酸 (ＦＡ）およびフェルラ酸アルギニン塩 (ＦＡ
−Ａｒｇ）をそれぞれ飼料（粉末飼料ＳＰ：船橋農場よ
り購入）に倍散希釈法により混合した被験物質混入飼料
を試験期間中自由摂取させた。
の評価）自然発症脳卒中ラット(SHR-SP: SHR 等疾患モ
デル共同研究会より購入）に対し、試験開始（５週齢）
と同時に飲料水として１％食塩水と、被験物質としてフ
ェルラ酸 (ＦＡ）およびフェルラ酸アルギニン塩 (ＦＡ
−Ａｒｇ）をそれぞれ飼料（粉末飼料ＳＰ：船橋農場よ
り購入）に倍散希釈法により混合した被験物質混入飼料
を試験期間中自由摂取させた。
【００２４】血圧測定は、非観血式自動血圧計（株式会
社理研開発）を用いて収縮期血圧および心拍数を毎週１
回測定した。血圧測定の期間は、動物に対する血圧測定
時に生じるストレスにより高血圧発症の亢進あるいは死
期を早めるなどの副次的作用をまねく可能性があるの
で、５週目までとした。６週目以降は症状の発症ならび
に発症の程度、死亡の有無、体重などの観察を７週目ま
で行った。
社理研開発）を用いて収縮期血圧および心拍数を毎週１
回測定した。血圧測定の期間は、動物に対する血圧測定
時に生じるストレスにより高血圧発症の亢進あるいは死
期を早めるなどの副次的作用をまねく可能性があるの
で、５週目までとした。６週目以降は症状の発症ならび
に発症の程度、死亡の有無、体重などの観察を７週目ま
で行った。
【００２５】表中、被験物質非投与対照群は１％食塩水
のみ単独摂取したもの、ＦＡ1.8 ％投与群は、１％食塩
水と1.8 ％ＦＡとを併用摂取したもの、ＦＡ−Ａｒｇ
1.8％投与群は１％食塩水と 1.8％ＦＡ−Ａｒｇとを併
用摂取したものである。
のみ単独摂取したもの、ＦＡ1.8 ％投与群は、１％食塩
水と1.8 ％ＦＡとを併用摂取したもの、ＦＡ−Ａｒｇ
1.8％投与群は１％食塩水と 1.8％ＦＡ−Ａｒｇとを併
用摂取したものである。
【００２６】
【表３】 自然発症脳卒中ラット (ＳＨＲ−ＳＰ) に対するフェルラ酸 (ＦＡ）とフェル ラ酸アルギニン塩 (ＦＡ−Ａｒｇ）の降圧効果 前値（０週） ２週目 ４週目 ７週目 被験物質非投与対照群 血圧 (mmHg) 124.5 ±9.0 172.7 ±4.8 218.4 ±5.0 NT 体重 (g) 102.0 ±4.8 169.4 ±6.2 213.0 ±6.5 173.0 ±14.5 動物例数(n) 7 7 7 4 1) ＦＡ1.8 ％投与群 血圧 (mmHg) 124.5 ±5.5 150.2 ±6.1* 203.4 ±4.6* NT 体重 (g) 94.0 ±2.3 148.8 ±3.3* 198.2 ±3.1 233.0 ± 3.8 *** 動物例数(n) 7 7 7 7 ＦＡ−Ａｒｇ 1.8％投与群 血圧 (mmHg) 122.8 ±4.6 155.2 ±4.6* 196.1 ± 5.8* NT 体重 (g) 103.2 ±3.2 156.7 ±3.8 204.4 ± 4.5 226.4 ±10.9*動物例数(n) 7 7 7 7 * P ＜ 0.05 、 *** P ＜0.001 1) ： ３例死亡 NT: 血圧測定せず（５週目以降は測定せず、実施例２の方法の項で説明）
【００２７】表３から、被験物質非投与ＳＨＲ−ＳＰ対
照群は、４週目以降７週目にかけて神経症状の発症に伴
って著明な体重減少がみられ、７例中３例が死亡した。
一方、被験物質投与群では７週目まで体重は増加し、死
亡例も見られなかった。
照群は、４週目以降７週目にかけて神経症状の発症に伴
って著明な体重減少がみられ、７例中３例が死亡した。
一方、被験物質投与群では７週目まで体重は増加し、死
亡例も見られなかった。
【００２８】
【表４】 被験物質のＳＨＲ−ＳＰに対する神経症状の発症遅延および延命効果 被験物質 例数 神経症状発症まで 発症から死亡まで 平均死亡日数 (n) の平均日数 の平均日数 被験物質非投与対照群 7 41.6 ± 2.1 5.1 ± 1.8 46.7 ± 5.1 ＦＡ 1.8％投与群 7 59.6 ± 1.4*** 10.4 ± 0.6* 70.0 ± 1.8*** ＦＡ−Ａｒｇ塩 1.8％投与群 7 65.4 ± 4.8*** 8.2 ± 2.2 73.9 ± 4.7*** ＊ P < 0.05、 *** P < 0.001 試験結果の判定：被験物質非投与ＳＨＲ−ＳＰ対照群と
比較し、２週目以降ＦＡ投与群、ＦＡ−Ａｒｇ塩投与群
に有意な降圧効果が観察された（表３）。
比較し、２週目以降ＦＡ投与群、ＦＡ−Ａｒｇ塩投与群
に有意な降圧効果が観察された（表３）。
【００２９】表４の試験結果は被験物質非投与ＳＨＲ−
ＳＰ対照群と比較してＦＡ投与群およびＦＡ−Ａｒｇ塩
投与群において、明らかな神経症状発症遅延効果および
延命効果を示している。
ＳＰ対照群と比較してＦＡ投与群およびＦＡ−Ａｒｇ塩
投与群において、明らかな神経症状発症遅延効果および
延命効果を示している。
【００３０】
【実施例３】（自然発症脳卒中ラットに対する脳内微細
血管保護作用の評価）自然発症脳卒中ラット(SHR-SP: S
HR 等疾患モデル共同研究会より購入）に対し試験開始
（５週齢）と同時に0.003 ％のＬ−ニトロアルギニンメ
チルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ：血管内皮での一酸化窒素
合成阻害剤）混入飲料水と、被験物質としてフェルラ酸
(ＦＡ）およびフェルラ酸アルギニン塩 (ＦＡ−Ａｒ
ｇ）をそれぞれ飼料に混合し、0.003 ％Ｌ−ＮＡＭＥ飲
料水と並行して試験期間（８週間）中自由摂取させた。
試験期間中、体重の測定を週１回行った。
血管保護作用の評価）自然発症脳卒中ラット(SHR-SP: S
HR 等疾患モデル共同研究会より購入）に対し試験開始
（５週齢）と同時に0.003 ％のＬ−ニトロアルギニンメ
チルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ：血管内皮での一酸化窒素
合成阻害剤）混入飲料水と、被験物質としてフェルラ酸
(ＦＡ）およびフェルラ酸アルギニン塩 (ＦＡ−Ａｒ
ｇ）をそれぞれ飼料に混合し、0.003 ％Ｌ−ＮＡＭＥ飲
料水と並行して試験期間（８週間）中自由摂取させた。
試験期間中、体重の測定を週１回行った。
【００３１】血圧測定は、非観血式自動血圧計（株式会
社理研開発）を用いて収縮期血圧および心拍数を毎週１
回測定した。血圧測定の期間は、動物に対する血圧測定
時に生じるストレスにより高血圧発症の亢進あるいは死
期を早めるなどの副次的作用をまねく可能性があるの
で、動物の症状を観察しながら、本実験（実施例）の場
合には８週目までとした。試験期間中、症状の発症なら
びに発症の程度、死亡の有無、体重などの観察を８週目
まで行った。
社理研開発）を用いて収縮期血圧および心拍数を毎週１
回測定した。血圧測定の期間は、動物に対する血圧測定
時に生じるストレスにより高血圧発症の亢進あるいは死
期を早めるなどの副次的作用をまねく可能性があるの
で、動物の症状を観察しながら、本実験（実施例）の場
合には８週目までとした。試験期間中、症状の発症なら
びに発症の程度、死亡の有無、体重などの観察を８週目
まで行った。
【００３２】表中、被験物質非投与対照群は 0.003％Ｌ
−ＮＡＭＥ飲料水のみ単独摂取したもの、ＦＡ2.7 ％投
与群は 0.003％Ｌ−ＮＡＭＥ飲料水と2.7 ％ＦＡとを併
用摂取したもの、ＦＡ−Ａｒｇ 1.8％投与群は 0.003％
Ｌ−ＮＡＭＥ飲料水と 1.8％ＦＡ−Ａｒｇとを併用摂取
したものである。
−ＮＡＭＥ飲料水のみ単独摂取したもの、ＦＡ2.7 ％投
与群は 0.003％Ｌ−ＮＡＭＥ飲料水と2.7 ％ＦＡとを併
用摂取したもの、ＦＡ−Ａｒｇ 1.8％投与群は 0.003％
Ｌ−ＮＡＭＥ飲料水と 1.8％ＦＡ−Ａｒｇとを併用摂取
したものである。
【００３３】
【表５】 自然発症脳卒中ラット (ＳＨＲ−ＳＰ) に対するフェルラ酸 (ＦＡ）とフェ ルラ酸アルギニン塩 (ＦＡ−Ａｒｇ）の降圧効果 前値（０週） ２週目 ４週目 被験物質非投与対照群 血圧 (mmHg) 114.4 ±3.2 154.3 ±2.8 208.0 ± 7.5 体重 (g) 106.0 ±1.4 186.0 ±2.2 210.3 ±15.8 動物例数(n) 7 7 7 ＦＡ2.7 ％投与群 血圧 (mmHg) 115.0 ±4.7 141.4 ±3.1* 185.1± 1.9* 体重 (g) 107.7 ±1.9 137.6 ±3.0*** 175.9± 3.2 動物例数(n) 7 7 7 ＦＡ−Ａｒｇ 1.8％投与群 血圧 (mmHg) 116.0 ±4.3 146.4 ±5.0* 183.6± 5.7* 体重 (g) 102.7 ±2.9 179.9 ±4.0 225.7± 3.0動物例数(n) 7 7 7 * P ＜ 0.05 、 *** P ＜0.001
【００３４】
【表６】 自然発症脳卒中ラット (ＳＨＲ−ＳＰ) に対するフェルラ酸 (ＦＡ）とフェ ルラ酸アルギニン塩 (ＦＡ−Ａｒｇ）の降圧効果（続き） ６週目 ８週目 被験物質非投与対照群 血圧 (mmHg) 222.7 ±19.2 228.0 ±28.0 体重 (g) 222.5 ±27.2 233.0 ±40.0 動物例数(n) 4 1) 2 2) ＦＡ2.7 ％投与群 血圧 (mmHg) 203.1±7.5 207.8± 6.0 体重 (g) 195.1±5.0 213.5± 7.4 動物例数(n) 7 6 3) ＦＡ−Ａｒｇ 1.8％投与群 血圧 (mmHg) 205.7±7.7 221.8± 7.1 体重 (g) 244.3±4.2* 263.6± 6.9動物例数(n) 7 5 4) * P ＜ 0.05 、*** P ＜0.001 1) ： ５週目に２例、６週目に１例死亡、 2) ： ７週目に１例、８週目に １例死亡、 3) ： ６週目に血圧および体重測定後に事故死、 4) ： ７週目に １例、８週目に１例死亡
【００３５】
【表７】 被験物質のＳＨＲ−ＳＰに対する神経症状の発症遅延および延命効果 被験物質 例数 神経症状発症まで 平均死亡日数 (n) の平均日数 被験物質非投与対照群 7 38.9 ± 5.3 (6/7) 44.7 ± 4.0 (5/7) ＦＡ 2.7％投与群 ６ 1) 56.0 ± 0.0** (0/6) 56.0 ± 0.0* (0/6) ＦＡ−Ａｒｇ塩 1.8％投与群 7 54.9 ± 1.1* (2/7) 55.0 ± 1.0* (2/7) * P < 0.05、 ** P < 0.01 （ ）：（発症あるいは死亡した動物数／用いた動物数）、 1) ：６週目の血 圧測定直後に事故死
【００３６】（試験結果の判定）表７の試験結果から、
被験物質非投与対照群においてはＬ−ＮＡＭＥにより血
圧は急激に上昇し、さらに、脳内微細血管は脆弱とな
り、８週間の観察期間中に７例中５例が死亡したが、Ｆ
Ａ投与群およびＦＡ−Ａｒｇ塩投与群においては明らか
な予防効果が見られた。また、表７から被験物質非投与
ＳＨＲ−ＳＰ対照群と比較し、投与開始からの神経症状
の発症あるいは死亡までの平均日数も有意に延長してい
たことから、ＦＡ投与群、ＦＡ−Ａｒｇ塩投与群の順で
脳内微細血管が保護されたことが示唆された。
被験物質非投与対照群においてはＬ−ＮＡＭＥにより血
圧は急激に上昇し、さらに、脳内微細血管は脆弱とな
り、８週間の観察期間中に７例中５例が死亡したが、Ｆ
Ａ投与群およびＦＡ−Ａｒｇ塩投与群においては明らか
な予防効果が見られた。また、表７から被験物質非投与
ＳＨＲ−ＳＰ対照群と比較し、投与開始からの神経症状
の発症あるいは死亡までの平均日数も有意に延長してい
たことから、ＦＡ投与群、ＦＡ−Ａｒｇ塩投与群の順で
脳内微細血管が保護されたことが示唆された。
【００３７】
【発明の効果】本発明はフェルラ酸とその塩の新規な用
途に関する。より詳しくは、高血圧症および高血圧性あ
るいは虚血性の臓器病変、とりわけ脳血管の変性障害を
伴う脳卒中や脳梗塞、また、糖尿病、動脈硬化、痴呆等
の微細血管の異常に基づく疾患などの予防と治療に関す
る。より具体的には、天然物由来の医薬品、特定保健用
食品、健康食品類の有効成分として高血圧症の緩徐な治
療およびその補助療法および／または一過性脳虚血発
作、酸化的ストレス状態の改善、脳血栓、脳梗塞、クモ
膜下出血および脳卒中などにおける脳血管性神経障害の
治療、補助療法、病気予後の改善に対して有用であり、
且つ、動物用飲食品の有効成分として高血圧性あるいは
虚血性の血管病変、ならびに体重増加抑制に有用であ
る。
途に関する。より詳しくは、高血圧症および高血圧性あ
るいは虚血性の臓器病変、とりわけ脳血管の変性障害を
伴う脳卒中や脳梗塞、また、糖尿病、動脈硬化、痴呆等
の微細血管の異常に基づく疾患などの予防と治療に関す
る。より具体的には、天然物由来の医薬品、特定保健用
食品、健康食品類の有効成分として高血圧症の緩徐な治
療およびその補助療法および／または一過性脳虚血発
作、酸化的ストレス状態の改善、脳血栓、脳梗塞、クモ
膜下出血および脳卒中などにおける脳血管性神経障害の
治療、補助療法、病気予後の改善に対して有用であり、
且つ、動物用飲食品の有効成分として高血圧性あるいは
虚血性の血管病変、ならびに体重増加抑制に有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/10 9/12 9/12 9/14 9/14 43/00 43/00 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ Ｆターム(参考） 2B150 AA06 AB20 DA38 4B017 LC03 LK08 4B018 MD08 ME01 ME14 4C206 DA16 MA36 MA47 MA52 MA54 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA78 MA83 MA86 NA14 ZA36 ZA43 ZA44 ZC35 ZC54
Claims (8)
- 【請求項１】 フェルラ酸および／または該フェルラ酸
の生理学的に許容される塩を少なくとも１種以上を含有
することを特徴とする循環器疾患治療剤。 - 【請求項２】 脳血管疾患治療剤であることを特徴とす
る請求項１記載の循環器疾患治療剤。 - 【請求項３】 高血圧治療剤であることを特徴とする請
求項１記載の循環器疾患治療剤。 - 【請求項４】 微細血管保護作用を有するものであるこ
とを特徴とする請求項１記載の循環器疾患治療剤。 - 【請求項５】 体重増加抑制作用を有するものであるこ
とを特徴とする請求項１記載の循環器疾患治療剤。 - 【請求項６】 フェルラ酸および／または該フェルラ酸
の生理学的に許容される塩を少なくとも１種以上を飲食
品中に含有することを特徴とする健康食品。 - 【請求項７】 飲食品が動物用であることを特徴とする
請求項６記載の健康食品。 - 【請求項８】 体重増加抑制作用を有するものであるこ
とを特徴とする請求項６、または請求項７記載の健康食
品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001257639A JP2002145767A (ja) | 2000-08-30 | 2001-08-28 | 循環器疾患治療剤および健康食品 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000260072 | 2000-08-30 | ||
| JP2000-260072 | 2000-08-30 | ||
| JP2001257639A JP2002145767A (ja) | 2000-08-30 | 2001-08-28 | 循環器疾患治療剤および健康食品 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005184389A Division JP2005314435A (ja) | 2000-08-30 | 2005-06-24 | 循環器疾患治療剤および健康食品 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002145767A true JP2002145767A (ja) | 2002-05-22 |
Family
ID=26598732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001257639A Pending JP2002145767A (ja) | 2000-08-30 | 2001-08-28 | 循環器疾患治療剤および健康食品 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002145767A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041265A1 (ja) * | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Kao Corporation | 血液流動性改善剤 |
| JP2005198645A (ja) * | 2003-05-22 | 2005-07-28 | Lion Corp | トマトの発酵液、及び血圧降下剤及びその製造方法、並びに、飲食用組成物 |
| JP2005272355A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Tsuno Rice Fine Chemicals Co Ltd | 脳機能改善剤 |
| JP2005330240A (ja) * | 2004-05-21 | 2005-12-02 | National Agriculture & Bio-Oriented Research Organization | 抗高血圧剤 |
| CN100431537C (zh) * | 2002-11-06 | 2008-11-12 | 花王株式会社 | 血液流动性改善剂 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2000308477A (ja) * | 1999-04-28 | 2000-11-07 | T Hasegawa Co Ltd | レトルト食品用風味劣化防止剤 |
| JP2001354556A (ja) * | 1999-09-22 | 2001-12-25 | Kao Corp | 高血圧症予防・治療剤 |
-
2001
- 2001-08-28 JP JP2001257639A patent/JP2002145767A/ja active Pending
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