TW201717980A - 動脈硬化改善用組成物 - Google Patents

Abstract

本發明之目的為提供新穎的動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物，其可針對血管機能不全所伴隨之心血管疾病，尤其因年齡增長而提高罹患率之心血管疾病，在副作用較少之狀態下，在未發生前、或者在心血管疾病之初期狀態等，預防血管機能不全，可維持血管的柔韌性。根據本發明，係提供動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物，其係包含可可多酚作為有效成分而成。根據本發明，復提供動脈硬化改善方法，其係包含使對象以有效於動脈硬化改善之攝取量攝取可可多酚而成。

Description

動脈硬化改善用組成物 〔相關申請案之參照〕

本案係享受先行提出之日本申請案日本專利特願2015-158435(申請日：2015年8月10日)之優先權的利益，其揭示內容係全部藉由引用而視為本說明書之一部分。

本發明係關於動脈硬化改善用組成物，詳細而言，係關於包含可可多酚作為有效成分而成之動脈硬化改善用組成物。

在具有血液之生物中，血液係擔任搬運在生命活動中所必要的氧及營養素等，並排出體內的廢棄物之重要的角色。此外，在具有血液之生物中，血液係通過血管而繞行體內，並進行循環。即，血管在具有血液之生物中為必要不可欠缺的器官，只要因年齡增長及/或特定的疾病而使血管的機能降低，生命活動便會受到威脅。

作為血管的機能降低之代表例，有心血管疾 病。在屬於心血管疾病的主要原因之動脈硬化的病變中，已知斑塊及血管機能不全之2個方面。近年來，因影像診斷的進步，已能夠進行針對斑塊之正確的評估。此外，在針對血管機能不全進行評估之血管機能檢查中，有血管內皮機能檢查、脈波傳播速度(PMV)、心臟腳腕血管指數(CAVI)、中心血壓、增大指數(AI)、足關節上臂血壓比(ABI)等(非專利文獻1)。

另外，已知源自可可之成分(化合物)係具有「血液」相關之生理活性。舉例而言，已知使用包含既定的可可原花青素、以及固醇及/或固烷醇類膽固醇降低劑之非巧克力食品之藉由治療及預防粥狀動脈硬化症等心血管疾病來改善血管的健康狀態之方法(專利文獻1)。此外，已知使用可可豆加工物之改善不僅可能由血流障礙所造成，亦可能由包含存在於皮膚之感受溫度之神經的機能降低在內之自律神經系統的失調等所造成之虛冷症之方法(專利文獻2)。

在專利文獻1中，必須併用既定的可可多酚及膽固醇降低劑，並僅記載以因粥狀動脈硬化之類的血液中膽固醇附著於血管等而發作之已進展之動脈硬化症作為對象來進行改善。此係暗示直接該當於前述心血管疾病之中之斑塊者的治療及/或改善。

在專利文獻2中，已記載可可豆加工物所引發之血流的改善、及其所伴隨之虛冷症的改善。此僅針對血液的流動性加以記載，並未直接該當於前述心血管疾病 之中之斑塊及血管機能不全。

〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕

〔專利文獻1〕日本專利特表2003-530410號公報

〔專利文獻2〕日本專利特開2004-018512號公報

〔非專利文獻〕

〔非專利文獻1〕循環器官疾病的診斷及治療相關之指南2013：113-145，2013

如此，在源自可可之成分(化合物)中，迄今為止已知有血液相關之生理活性，但針對改善血管機能不全之效果則尚未報告。另一方面，血管機能不全所引發之血管機能降低，尤其在停經後之女性中係屬常見的現象，血管急遽地喪失柔韌性，其所伴隨之動脈硬化等心血管疾病的危險性提高。

作為應付此種心血管疾病之方法，已採取在罹患後服用膽固醇降低劑，使血中膽固醇含量減低之發作後之處置，而無法採取發作前之事前的預防等處置，此外，亦有膽固醇降低劑之類的藥劑的投予所伴隨之副作用等之疑慮。於是，正謀求可針對血管機能不全所伴隨之心血管疾病，尤其因年齡增長而提高罹患率之心血管疾病，在副作用較少之狀態下，在未發生前、或者在心血管疾病 之初期狀態等，預防血管機能不全，維持血管的柔韌性之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物。

即，本發明之目的為提供新穎的動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物。

本發明者等人發現以高濃度含有可可多酚之可可係藉由使人類大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)及人類血漿中內皮素-1濃度顯著地減低而改善下肢動脈硬化。本發明係基於此見解而成者。

前述下肢動脈硬化的改善已以停經後之女性當作對象獲得實證。已知停經後之女性一般而言係隨著身體機能的巨大變化，喪失血管的柔韌性，其所引發之動脈硬化等心血管疾病的危險性提高。另一方面，藉由攝取本發明所發現之包含可可多酚之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善組成物，對於尤其是停經後之女性等開始喪失血管的柔韌性之人類及動物而言，可預防及/或改善該種血管的柔韌性降低，即，其可預防及/或改善血管機能不全，並預防及/或改善其所引發之動脈硬化等心血管疾病。

根據本發明，係提供以下發明。

〔1〕一種動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係包含可可多酚作為有效成分而成。

〔2〕如前述〔1〕所記載之組成物及用劑，其係包含有效於動脈硬化改善之1日份或2日份攝取量的可可多酚而成。

〔3〕如前述〔1〕或〔2〕所記載之組成物及用劑， 其係包含可可多酚200~1400mg而成。

〔4〕如前述〔1〕~〔3〕中任一項所記載之組成物及用劑，其係使可可多酚被攝取200~700mg作為每1日之攝取量。

〔5〕如前述〔1〕~〔4〕中任一項所記載之組成物及用劑，其係進一步包含可可鹼而成。

〔6〕如前述〔5〕所記載之組成物及用劑，其係包含有效於動脈硬化改善之1日份或2日份攝取量的可可鹼而成。

〔7〕如前述〔5〕或〔6〕所記載之組成物及用劑，其係包含可可鹼100~700mg而成。

〔8〕如前述〔5〕~〔7〕中任一項所記載之組成物及用劑，其係使可可鹼被攝取100~350mg作為每1日之攝取量。

〔9〕如前述〔1〕~〔8〕中任一項所記載之組成物及用劑，其係按1日份或2日份有效攝取量進行包裝而成。

〔10〕如前述〔1〕~〔9〕中任一項所記載之組成物及用劑，其係使可可多酚被攝取6週以上。

〔11〕一種動脈硬化的改善有效於其治療、預防或改善之疾病及症狀之治療、預防或改善用組成物、以及該疾病及症狀之治療、預防或改善劑，其係包含可可多酚作為有效成分而成。

〔12〕一種動脈硬化改善方法，其係包含使對象以有 效於動脈硬化改善之攝取量攝取可可多酚而成。

〔13〕一種動脈硬化的改善有效於其治療、預防或改善之疾病及症狀之治療、預防或改善方法，其係包含對有此需要之對象投予有效量的可可多酚而成。

〔14〕一種可可多酚之用途，其係用於製造動脈硬化改善用組成物或動脈硬化改善劑。

〔15〕一種可可多酚之用途，其係用於製造動脈硬化的改善有效於其治療、預防或改善之疾病及症狀之治療、預防或改善用組成物、或該疾病及症狀之治療、預防或改善劑。

由於本發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物係利用已長年用作食品的原料之可可中所包含之多酚，因而即便歷經長期服用，副作用亦較少，在安全性較高之方面而言實屬有利。

在本發明中，「可可多酚」係意味可可中所包含之多酚，即，源自可可之多酚。從而，典型而言，可使用自可可的植物體或其加工品萃取(包含粗萃取)或精製(包含粗精製)而成之可可的多酚作為本發明之有效成分，亦可一部分或全部使用藉由化學合成法調製而成之多酚作為可可多酚。在此處，作為可可多酚，可列舉例如兒茶素、表兒茶素、丁香醯胺(clovamide)等單體、或兒茶素等聚合而成之可可鹼、原花青素、鞣質等寡聚物(二 聚體以上)。

在本發明中，作為可成為可可多酚的原料之可可的植物體或其加工品，可列舉可可樹皮、可可葉、可可豆、可可殼、可可塊、脫脂可可塊、可可粉等植物體的各種部位或可可豆加工品。可可塊為將可可豆磨碎而成者，脫脂可可塊可藉由自可可塊中去除油脂而獲得。油脂之去除方法並無特別限制，可依照壓榨等公知的方法施行。只要將脫脂可可塊進行粉碎便成為可可粉。此外，在以可可的植物體或其加工品作為原料施行萃取之情況，從萃取效率之觀點而言，較佳係使用經實施磨碎、粉碎等微粒化處理之可可塊或可可粉。另外，在可可的植物體中，可意圖或非意圖地亦包含可可的植物體以外之物。此外，在以可可的植物體或其加工品作為原料施行萃取時，亦可意圖或非意圖地亦包含可可的植物體以外之物。再者，在可可塊或可可粉中，亦可意圖或非意圖地亦包含可可的植物體以外之物。

以可可的植物體或其加工品作為原料之萃取方法係屬公知，舉例而言，可依照日本專利特開2009-183229號公報或日本專利特開2011-93807號公報之記載來調製含有可可多酚之組成物。萃取溶媒並無特別限定，較佳係使用水或乙醇等醇。此外，以可可的植物體或其加工品作為原料之精製方法，可使用合成吸附劑、離子交換樹脂、超過濾、活性白土處理等公知的方法，並無特別限定。

在本發明中，可可多酚係相對於可可多酚的總質量而言可包含1~4聚體的多酚8質量%以上，較佳係可包含8~50質量%，更佳為8~30質量%，再佳為8~20質量%，再更佳為8~15質量%，又更佳為8~12質量%，特佳為10~12質量%。

在本發明中，多酚含量可藉由普魯士藍法予以測定。舉例而言，可依照Martin L.Price and Larry G.Butler,J.Agric Food Chem.,Vol.25,No.6,1268-1273,1977所記載之方法，以市售的表兒茶素作為標準物質予以算出。

為了效率良好地攝取(投予)可可多酚，較佳係將可可多酚濃縮而成之組成物用於本發明中，在此情況，可將依照公知的方法(例如日本專利特開2009-183229號公報所記載之方法)所獲得之可可多酚濃縮組成物使用於本發明中。

由於可可多酚可以可可的植物體當作原料予以調製，故在本發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物中，亦可包含可可多酚以外之源自可可豆之成分。作為該種成分，可列舉可可鹼、咖啡因、胺基酸類、胜肽、脂肪酸等。此外，在本發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物中，亦可包含非源自可可豆之成分。較佳為後述實施例所示之包含可可鹼之形態。

如後述實施例所示，可可多酚具有動脈硬化之改善作用。從而，可可多酚可使用作為動脈硬化之改善 劑，同時可使用於動脈硬化之改善方法中。此外，可可多酚亦可使用作為動脈硬化之改善用組成物。

在此處，「動脈硬化的改善」係意味改善血管的柔韌性，動脈硬化的改善程度可例如以作為下肢動脈硬化的指標之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)及/或血漿內皮素-1濃度當作指標予以評估(參照實施例1)。具體而言，在可可多酚的攝取或投予後之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)低於攝取或投予前之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)之情況，可判定為動脈硬化獲得改善。此外，在可可多酚的攝取或投予後之血漿內皮素-1濃度低於攝取或投予前之血漿內皮素-1濃度之情況，可判定為動脈硬化獲得改善。

本發明之動脈硬化的改善，在前述作為下肢動脈硬化的指標之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)及/或血漿內皮素-1濃度以外之公知的方法中，亦可進行判斷。舉例而言，亦可以非專利文獻1所記載之屬於評估血管機能不全之血管機能檢查之血管內皮機能檢查、脈波傳播速度(PMV)、心臟腳腕血管指數(CAVI)、中心血壓、增大指數(AI)、足關節上臂血壓比(ABI)等當作指標，對動脈硬化的改善進行判斷。

本發明之動脈硬化之改善方法可藉由使人類或非人類動物攝取、或被投予有效量的可可多酚而實施。

另外，本發明中之可可多酚之用途係在人類及非人類動物中之用途皆可，治療用途及非治療用途皆為 所意圖。在此處，「非治療」係意味不包含對人類進行手術、治療或診斷之行為(即，對人類之醫療行為)，具體而言，係意味不包含醫師或接受醫師的指示者對人類施行手術、治療或診斷之方法。

在本發明中，可將可可多酚使用於動脈硬化的改善有效於其治療、預防或改善之疾病及症狀的治療、預防或改善。從而，根據本發明，係提供動脈硬化的改善有效於其治療、預防或改善之疾病及症狀之治療、預防或改善用組成物、以及該疾病及症狀之治療、預防或改善劑(本說明書中，有時將此等及本發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物稱為「本發明之組成物及用劑」)，其係包含可可多酚作為有效成分而成。

作為動脈硬化的改善有效於其治療、預防或改善之疾病及症狀，可列舉例如心血管疾病。作為心血管疾病，可列舉例如高血壓、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、腎疾病、冠狀動脈疾病、心功能不全、大動脈疾病、末稍動脈疾病、動脈硬化等。從而，可可多酚可使用作為心血管疾病的治療、預防及改善用醫藥組成物以及心血管疾病的治療劑、預防劑及改善劑，同時可使用於心血管疾病的治療方法、預防方法及改善方法中。

如後述實施例所示，可可多酚所引發之動脈硬化改善效果已在停經後之女性中獲得實證。一般認為停經前之女性係因女性激素等的分泌，而相較於同年齡的男性而言，罹患動脈硬化等心血管疾病之危險性較低，但已 知停經後之女性一般而言係隨著身體機能的巨大變化，喪失血管的柔韌性，其所引發之動脈硬化等心血管疾病的危險性提高。另一方面，藉由攝取(投予)本發明所發現之包含可可多酚之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善組成物，對於尤其是停經後之女性等開始喪失血管的柔韌性之人類及動物而言，可預防及/或改善該種血管的柔韌性降低，即，其可預防及/或改善血管機能不全，並預防及/或改善其所引發之動脈硬化等心血管疾病。此外，迄今為止，作為應付此種心血管疾病之方法，已採取在罹患後服用膽固醇降低劑，使血中膽固醇含量減低之以發作後之對應為目的之處置，而無法採取發作前之事前的預防等處置，此外，亦有膽固醇降低劑之類的藥劑的投予所伴隨之副作用等之疑慮。另一方面，藉由持續地攝取可可多酚來改善動脈硬化，可在無副作用之情形下治療、預防或改善此等疾病。即，本發明之組成物及用劑就可在副作用較少之狀態下，在未發生前、或者在心血管疾病之初期狀態等，預防血管機能不全所伴隨之心血管疾病，尤其因年齡增長而提高罹患率之心血管疾病，維持血管的柔韌性之方面而言實屬有利。

即，較佳係使尤其是停經前後之女性，例如剛停經後之女性、停經後1年以內之女性、停經後2年以內之女性、停經後3年以內之女性、停經後4年以內之女性、停經後5年以內之女性攝取(被投予)本發明之組成物及用劑。

再者，心血管疾病並不限於前述停經後之女性，其係在老幼男女所有年齡層中皆可能發生之疾病，尤其隨著年齡增長，本發明之組成物及用劑係發揮其效果。從年齡方面而言，在人類之情況，可對於較佳為20~100歲，更佳為30~95歲，再佳為40~90歲，再更佳為45~85歲，特佳為50~80歲的人類，使其攝取(被投予)本發明之組成物及用劑。

本發明之組成物及用劑可以醫藥品、醫藥部外品、飲食品、飼料等之形態來提供，並可依照後述記載予以實施。此外，本發明之動脈硬化改善方法、以及本發明之治療方法、預防方法及改善方法可依照與本發明之組成物及用劑相關之後述記載予以實施。

屬於本發明之有效成分之可可多酚可經口投予至人類及非人類動物。作為經口劑，可列舉顆粒劑、散劑、錠劑(包含糖衣錠)、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑。此等製劑可藉由該領域中通常施行之手法，使用藥學上可容許之載體予以製劑化。作為藥學上可容許之載體，可列舉賦形劑、黏合劑、稀釋劑、添加劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、安定劑、乳化劑、分散劑、懸浮化劑、防腐劑等。

屬於本發明之有效成分之可可多酚亦能夠因應本發明之組成物及用劑的形狀而對人類及非人類動物進行經管投予、經鼻管投予、點滴、栓藥等經口投予以外之對體內之投予。舉例而言，藉由製成諸如可可飲料般包含 可可多酚之具有黏性之液狀組成物、或諸如巧克力般包含可可多酚之半固形狀組成物，即便對於咀嚼或吞嚥的機能降低而無法進行經口攝取或者經口投予之人類及非人類動物，亦可進行投予。藉由以經口攝取以外攝取、或投予本發明之組成物及用劑，即便咀嚼或吞嚥的機能因年齡增長等而降低，亦可期待此等人類及非人類動物的心血管疾病，例如高血壓、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、腎疾病、冠狀動脈疾病、心功能不全、大動脈疾病、末稍動脈疾病、動脈硬化等的治療、預防及改善。

屬於本發明之有效成分之可可多酚可被經口攝取至人類及非人類動物中。在經口攝取可可多酚之情況，可可多酚可為經單離、精製或粗精製之形態，亦可為包含可可多酚之食品或食品的原料之形態。此外，在可可多酚被經口攝取至人類及非人類動物中時，可自常溫狀態、溫熱狀態、冷涼狀態等中任意選擇。舉例而言，藉由製成諸如可可飲料般包含可可多酚之具有黏性之液狀組成物、或諸如巧克力般包含可可多酚之半固形狀組成物，即便對於咀嚼或吞嚥的機能降低而無法進行經口攝取或者經口投予之人類及非人類動物，亦可使其進行攝取。

在將屬於本發明之有效成分之可可多酚提供作為食品之情況，可使可可多酚依原樣含在食品中，該食品為有效量含有可可多酚之食品。在此處，「有效量含有」可可多酚係指在已攝取各個食品中通常所食用之量之情況下，以如後述之範圍攝取到可可多酚之含有量。此 外，「食品」係在包含健康食品、機能性食品、保健機能食品(例如特定保健用食品、營養機能食品、機能性表示食品)、特別用途食品(例如幼兒用食品、妊產婦用食品、病者用食品)之意義下使用。「食品」的形態並無特別限定，舉例而言，飲料之形態、半液體或凝膠狀之形態、固形狀之形態皆可。舉例而言，藉由製成諸如可可飲料般包含可可多酚之具有黏性之液狀組成物、或諸如巧克力般包含可可多酚之半固形狀組成物，即便對於咀嚼或吞嚥的機能降低而無法進行經口攝取或者經口投予之人類及非人類動物，亦可使其進行攝取。

由於可可多酚具有改善動脈硬化之效果，故可含在日常攝取之食品、或作為補充品攝取之食品中來提供。作為本發明所提供之食品，其形態或形狀並無特別限制，較佳可列舉以可可豆作為主原料之食品，更佳為油脂加工組成物，再佳為巧克力及可可。舉例而言，藉由製成諸如可可飲料般包含可可多酚之具有黏性之液狀組成物、或諸如巧克力般包含可可多酚之半固形狀組成物，即便對於咀嚼或吞嚥的機能降低而無法進行經口攝取或者經口投予之人類及非人類動物，亦可使其進行攝取。

如前述，為了效率良好地攝取可可多酚，可將經濃縮之可可多酚組成物使用於本發明中。從而，以可可豆作為主原料之食品及補充品係例如較佳為以高濃度包含可可多酚之物，更佳為以高濃度包含可可多酚之油脂加工組成物，再佳為以高濃度包含可可多酚之巧克力及可 可。

在此處，食品及補充品中之可可多酚的含有量在能夠攝取到可可多酚之前提下並無特別限定，從有效率攝取可可多酚之觀點而言，油脂加工組成物中之含有量係每組成物之固形份可設為例如1~10質量%，較佳為1.2~8質量%，更佳為1.4~7質量%，再佳為1.6~6質量%，再更佳為1.8~5質量%，特佳為2~4.5質量%。

作為本發明所提供之食品，諸如巧克力或可可般以可可豆作為主原料之食品自是當然，只要是可含有可可多酚之食品，即無特別限定。舉例而言，可列舉麵包類、軟餅類、麵類、薄脆餅乾、營養補給棒等澱粉系食品；糖果類、口香糖類、軟糖、零食等各種點心類；牛乳、加工乳、冰淇淋類、發酵乳(優酪乳等)、乳飲料、乳酪類、奶油類、鮮奶油類等乳及乳製品；布丁、果凍、巴伐利亞奶油、慕斯等甜點類；非酒精飲料、酒精飲料等飲料類；火腿、香腸等畜肉加工品；魚板、竹輪、魚肉香腸等魚肉加工品；果醬、果泥等果實加工品；油炒麵粉糊、醬汁等調味料類等。可可多酚可因應各食品的特性、目的，在適當的製造步驟之階段予以適宜摻合。

由於本發明之醫藥品及食品係利用自古以來被重用為食品之可可豆中所包含之多酚，因而對於有此需要之哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬、猴等)而言可安全地使用。可可多酚的投予量或攝取量可依接受者的性別、年齡及體重、症狀、投予 時間、劑型、投予路徑以及組合之藥劑等而決定。

舉例而言，在將可可多酚作為醫藥進行經口投予之情況，可以成人每1日較佳係成為200~700mg，更佳為250~650mg，再佳為300~600mg，再更佳為350~550mg，特佳為400~500mg之範圍之方式進行投予。作為1日中作為醫藥所投予之可可多酚之成分，可以1~4聚體的多酚(兒茶素、表兒茶素、原花青素B2、原花青素C1、桂皮鞣質A2)較佳係成為20~60mg，更佳為25~55mg，再佳為30~50mg，再更佳為35~45mg，特佳為37~43mg之範圍之方式進行投予。

此外，在使可可多酚作為食品被攝取之情況，可以成人每1日較佳係成為200~700mg，更佳為250~650mg，再佳為300~600mg，再佳為350~550mg，特佳為400~500mg之範圍之方式攝取可可多酚。作為1日中作為食品所攝取之可可多酚之成分，可以1~4聚體的多酚(兒茶素、表兒茶素、原花青素B2、原花青素C1、桂皮鞣質A2)較佳係成為20~60mg，更佳為25~55mg，再佳為30~50mg，再更佳為35~45mg，特佳為37~43mg之範圍之方式進行攝取。

舉例而言，前述兒茶素的攝取(投予)量較佳為5~30mg，更佳為7~25mg，再佳為8~20mg，再更佳為9~18mg，特佳為10~15mg。

舉例而言，前述表兒茶素的攝取(投予)量較佳為5~30mg，更佳為7~25mg，再佳為8~20mg， 再更佳為9~18mg，特佳為10~15mg。

舉例而言，前述原花青素B2的攝取(投予)量較佳為2~20mg，更佳為3~15mg，再佳為4~12mg，再更佳為5~10mg，特佳為6~8mg。

舉例而言，前述原花青素B5的攝取(投予)量較佳為0.4~5mg，更佳為0.5~4mg，再佳為0.6~3mg，再更佳為0.7~2mg，特佳為0.8~1.5mg。

舉例而言，前述原花青素C1的攝取(投予)量較佳為1~10mg，更佳為1.5~8mg，再佳為1.8~6mg，再更佳為2~5mg，特佳為2.5~4mg。

舉例而言，前述桂皮鞣質A2的攝取(投予)量較佳為0.5~5mg，更佳為1~4mg，再佳為1.2~3mg，再更佳為1.5~2.5mg，特佳為1.7~2.3mg。

此外，在本發明之組成物及用劑以及本發明之醫藥品及食品中，除了可可多酚以外，可亦進一步添加可可鹼。可可鹼的投予量或攝取量可依接受者的性別、年齡及體重、症狀、投予時間、劑型、投予路徑以及組合之藥劑等而決定。舉例而言，在將可可鹼作為醫藥進行經口投予之情況，可以成人每1日較佳係成為100~350mg，更佳為125~325mg，再佳為150~300mg，再更佳為175~275mg，特佳為200~250mg之範圍之方式進行添加。此外，在進一步使可可鹼作為食品被攝取之情況，可以成人每1日較佳係成為100~350mg，更佳為125~325mg，再佳為150~300mg，再更佳為175~275mg，特佳 為200~250mg之範圍之方式攝取可可鹼。

本發明之組成物及用劑在與其他可經口攝取之組成物或用劑併用之方面，並無限制。舉例而言，藉由與可期待高血壓、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、腎疾病、冠狀動脈疾病、心功能不全、大動脈疾病、末稍動脈疾病、動脈硬化等心血管疾病的預防、治療及改善之素材或組成物併用，可進一步提高動脈硬化改善效果。

本發明之組成物及用劑(尤其是本發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物)可以包含有效於動脈硬化改善之1日份或2日份攝取量的可可多酚而成之組成物來提供。在此情況，本發明之組成物及用劑(尤其是動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑)可以可攝取1日份或2日份有效攝取量之方式進行包裝，在可攝取1日份或2日份有效攝取量之前提下，包裝形態係單一包裝、複數包裝皆可。在以包裝形態來提供之情況，較理想係關於可攝取1日份或2日份有效攝取量的攝取量之記載係載於包裝、或一併提供載有該記載之文件。此外，在以複數包裝提供1日份或2日份有效攝取量之情況，在攝取的方便性上，亦可將1日份或2日份有效攝取量的複數包裝以成套組合來提供。

此時，包含1日份攝取量的可可多酚而成之組成物較佳係1日攝取1次，包含2日份攝取量的可可多酚而成之組成物較佳係2日攝取1次。

用於提供本發明之組成物及用劑(尤其是本 發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物)之包裝形態只要是規定出一定量之形態，即無特別限定，可列舉例如包裝紙、袋、軟包、紙容器、罐、瓶、膠囊等能夠收容之容器等。

本發明之組成物及用劑(尤其是本發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物)係為了更充分地發揮其效果，投予及攝取期較佳為6週以上之持續投予或攝取，更佳為6~18週之持續投予或攝取，特佳為9~15週之持續投予或攝取。在此處，「持續」係意味連續進行每日投予或2日1次的投予。在以包裝形態提供本發明之組成物及用劑(尤其是本發明之動脈硬化改善劑及動脈硬化改善用組成物)之情況，為了持續的攝取，亦可將一定期間(例如1週)之有效攝取量以成套組合來提供。

根據本發明，復提供以下發明。

〔101〕一種動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係包含可可多酚而成。

〔102〕如前述〔101〕所記載之動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係包含可可多酚200~1400mg而成。

〔103〕如前述〔101〕或〔102〕所記載之動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係進一步包含可可鹼100~700mg而成。

〔104〕如前述〔101〕所記載之動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係使可可多酚被攝取200~700 mg作為每1日之攝取量。

〔105〕如前述〔104〕所記載之動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係進一步使可可鹼每1日被攝取100~350mg。

〔106〕如前述〔101〕~〔105〕中任一項所記載之動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係包含有效於動脈硬化改善之1日份或2日份攝取量的可可多酚而成。

〔107〕如前述〔106〕所記載之動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其係按1日份或2日份有效攝取量進行包裝而成。

〔108〕如前述〔101〕~〔105〕中任一項所記載之動脈硬化改善用組成物及動脈硬化改善劑，其特徵為使可可多酚被攝取6週以上。

〔109〕一種動脈硬化改善方法(惟，對人類之醫療行為除外)，其係包含使可可多酚以有效於動脈硬化改善之1日份攝取量被攝取6週以上而成。

〔110〕如前述〔109〕所記載之動脈硬化改善方法，其係使可可多酚被攝取200~700mg作為每1日之攝取量。

〔111〕如前述〔109〕或〔110〕所記載之動脈硬化改善方法，其係進一步使可可鹼每1日被攝取100~350mg。

〔實施例〕

基於以下之例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等例。

(例1：每日攝取可可多酚所引發之動脈硬化改善效果的檢討)

為了驗證可可多酚給予動脈硬化改善之影響，施行以下試驗。

以47~80歲的停經後之女性13名作為被驗者，使其持續12週每日每次攝取17g市售的大量含有可可多酚之油脂加工組成物(「Theobro Cocoa」明治股份有限公司)。上述油脂加工組成物係每1日包含可可多酚440mg(總多酚量)、可可鹼220mg。

此外，前述油脂加工組成物中之1日所攝取之1~4聚體的多酚的含量為40mg。作為主要成分的詳細內容，係兒茶素(單體)12.3mg、表兒茶素(單體)14.6mg、原花青素B2(2聚體)6.8mg、原花青素B5(2聚體)1.1mg、原花青素C1(3聚體)3.1mg、桂皮鞣質A2(4聚體)2.1mg。另外，針對各成分，係使用HPLC進行測定。管柱係使用Deverosil-ODS-HG5(4.6mm×250mm， 5μ，野村化學股份有限公司製)。溶離液係由A液及B液所構成，A液係使用0.1%三氟醋酸水溶液，B液係使用0.1%三氟醋酸/乙腈溶液。通至管柱之溶離液的流速為0.8ml/分鐘，梯度條件為將在溶離液整體中所 佔之B液的比例設為在開始時10%、開始5分鐘後10%、開始35分鐘後25%、開始40分鐘後100%、開始45分鐘後100%。樣品注射量為10μL，以表兒茶素作為標準品，對各成分以表兒茶素當量進行定量。此外，多酚含量係藉由普魯士藍法予以測定。具體而言，依照Martin L.Price and Larry G.Butler,J.Agric Food Chem.,Vol.25,No.6,1268-1273,1977所記載之方法，以市售的表兒茶素作為標準物質算出多酚含量。

以攝取開始日作為第1日，於攝取開始日前日(第0日)及攝取最終日(12週後)測定大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)及血漿內皮素-1濃度。

針對所獲得之結果，第0日之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)為1124.3±119.0(cm/sec)，相對於此，12週後之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)為1016.7±114.8(cm/sec)，施行威爾科克森(Wilcoxon)的符號順位檢定，危險率(p值)為0.032%，在未滿5%之情況下判定為差異顯著。

針對所獲得之結果，第0日之血漿內皮素-1濃度為1.8±0.3(pg/ml)，相對於此，12週後之血漿內皮素-1濃度為1.4±0.2(pg/ml)，施行威爾科克森的符號順位檢定，危險率(p值)為0.004%，在未滿5%之情況下判定為差異顯著。

(例2：每日攝取可可多酚所引發之動脈硬化改善效果的 檢討)

為了驗證可可多酚給予動脈硬化改善之影響，施行以下試驗。

以47~80歲的停經後之女性13名作為被驗者，使其持續12週以2日1次的頻率每次攝取34g市售的大量含有可可多酚之油脂加工組成物(「Theobro Cocoa」明治股份有限公司)。上述油脂加工組成物係每1次包含可可多酚880mg(總多酚量)、可可鹼440mg。

此外，前述組成物中之1次所攝取之1~4聚體的多酚的含量為80mg。作為主要成分的詳細內容，係兒茶素(單體)24.6mg、表兒茶素(單體)29.2mg、原花青素B2(2聚體)13.6mg、原花青素B5(2聚體)2.2mg、原花青素C1(3聚體)6.2mg、桂皮鞣質A2(4聚體)4.2mg。另外，針對各成分，係與例1同樣地，使用HPLC進行測定。

同樣地，針對2日攝取1次之被驗者組，亦以攝取開始日作為第1日，於攝取開始日前日(第0日)及攝取最終日(12週後)測定大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)及血漿內皮素-1濃度。

針對所獲得之結果，第0日之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)為1135.5±128.4(cm/sec)，相對於此，12週後之大腿動脈-腳腕脈波傳播速度(faPWV)為1029.5±113.5(cm/sec)，施行威爾科克 森的符號順位檢定，危險率(p值)為0.034%，在未滿5%之情況下判定為差異顯著。

針對所獲得之結果，第0日之血漿內皮素-1濃度為2.0±0.6(pg/ml)，相對於此，12週後之血漿內皮素-1濃度為1.6±0.2(pg/ml)，施行威爾科克森的符號順位檢定，危險率(p值)為0.004%，在未滿5%之情況下判定為差異顯著。

由以上結果，可確認因可可多酚而改善動脈硬化，顯示可可多酚的攝取係具有動脈硬化改善效果所引發之心血管疾病之病狀的改善效果。

Claims (12)

1. 一種動脈硬化改善用組成物，其係包含可可多酚作為有效成分而成。
2. 如請求項1之組成物，其係包含有效於動脈硬化改善之1日份或2日份攝取量的可可多酚而成。
3. 如請求項1或2之組成物，其係包含可可多酚200~1400mg而成。
4. 如請求項1至3中任一項之組成物，其係使可可多酚被攝取200~700mg作為每1日之攝取量。
5. 如請求項1至4中任一項之組成物，其係進一步包含可可鹼而成。
6. 如請求項5之組成物，其係包含有效於動脈硬化改善之1日份或2日份攝取量的可可鹼而成。
7. 如請求項5或6之組成物，其係包含可可鹼100~700mg而成。
8. 如請求項5至7中任一項之組成物，其係使可可鹼被攝取100~350mg作為每1日之攝取量。
9. 如請求項1至8中任一項之組成物，其係按1日份或2日份有效攝取量進行包裝而成。
10. 如請求項1至9中任一項之組成物，其係使可可多酚被攝取6週以上。
11. 一種動脈硬化改善方法，其係包含使對象以有效於動脈硬化改善之攝取量攝取可可多酚而成。
12. 一種可可多酚之用途，其係用於製造動脈硬化改 善用組成物或動脈硬化改善劑。