WO2017026471A1 - 動脈スティフネス改善用組成物 - Google Patents

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WO2017026471A1
WO2017026471A1 PCT/JP2016/073387 JP2016073387W WO2017026471A1 WO 2017026471 A1 WO2017026471 A1 WO 2017026471A1 JP 2016073387 W JP2016073387 W JP 2016073387W WO 2017026471 A1 WO2017026471 A1 WO 2017026471A1
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WO
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arterial stiffness
cocoa
composition
improving
polyphenol
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PCT/JP2016/073387
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孝信 岡本
浩一 中里
みどり 夏目
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株式会社明治
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)

Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving arterial stiffness, and in particular, to a composition for improving arterial stiffness comprising cocoa polyphenol as an active ingredient.
  • blood plays an important role in transporting oxygen and nutrients necessary for life activities and discharging waste products in the body.
  • blood circulates around the body through blood vessels. That is, a blood vessel is an indispensable organ in a living organism having blood, and if the function of the blood vessel decreases due to aging and / or a specific disease, life activity is threatened.
  • a typical example of a decrease in blood vessel function is cardiovascular disease.
  • Two aspects of plaque and vascular dysfunction are known for arteriosclerotic lesions, which are the main causes of cardiovascular diseases.
  • the vascular function test for evaluating vascular dysfunction includes vascular endothelial function test, pulse wave velocity (PMV), cardiac ankle vascular index (CAVI), central blood pressure, increase index (AI), ankle brachial blood pressure ratio ( ABI) (Non-Patent Document 1).
  • a component (compound) derived from cacao has physiological activity related to “blood”.
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis using non-chocolate foods containing certain cocoa procyanidins and sterol and / or stanol-based cholesterol lowering agents
  • Patent Document 1 A method of improving (Patent Document 1) is known.
  • Patent Document 2 a method for improving the cooling property that can be brought about not only by blood flow disturbance but also by malfunctioning of the autonomic nervous system including deterioration of nerve function that senses the temperature existing in the skin, using processed cocoa beans (Patent Document 2) )It has been known.
  • Patent Document 1 a combination of a predetermined cocoa polyphenol and a cholesterol-lowering agent is essential, and atherosclerosis, which is caused by adhesion of cholesterol in blood to blood vessels, is considered as atherosclerosis. Only improvements are described. This suggests treatment and / or amelioration of the cardiovascular disease that directly corresponds to plaque.
  • Patent Document 2 describes the improvement of blood flow and the accompanying improvement in cooling properties by processing cocoa beans. This is only described for blood fluidity and does not directly correspond to plaque and vascular dysfunction among the cardiovascular diseases.
  • vascular dysfunction As described above, it is known that components (compounds) derived from cacao have a physiological activity related to blood, but no report has been made on the effect of improving vascular dysfunction. On the other hand, a decrease in vascular function due to vascular dysfunction is a phenomenon that is particularly common in postmenopausal women, and blood vessels suddenly lose their flexibility, resulting in an increased risk of cardiovascular diseases such as arteriosclerosis.
  • a cholesterol-lowering agent As a method for coping with such cardiovascular diseases, after the onset of treatment, a cholesterol-lowering agent has been taken after the illness to reduce the cholesterol content in the blood. In addition, there are also concerns such as side effects associated with administration of drugs called cholesterol lowering agents. Therefore, prevent cardiovascular diseases associated with vascular dysfunction, especially cardiovascular diseases whose morbidity increases with aging, with few side effects, in advance, or in the initial state of cardiovascular disease. Therefore, there is a need for an arterial stiffness improving agent and a composition for improving arterial stiffness that can maintain the flexibility of blood vessels.
  • an object of the present invention is to provide a novel arterial stiffness improving agent and a composition for improving arterial stiffness.
  • cocoa containing high concentrations of cocoa polyphenols reduces leg arterial stiffness by significantly reducing human femoral artery-ankle pulse wave velocity (faPWV) and endothelin-1 concentration in human plasma. Found to improve.
  • the present invention is based on this finding.
  • a composition for improving arterial stiffness and an agent for improving arterial stiffness comprising cocoa polyphenol as an active ingredient.
  • the composition and the agent according to [1] above comprising a daily or two-day intake of cocoa polyphenol effective in improving arterial stiffness.
  • the composition and agent according to the above [1] or [2] comprising 200 to 1400 mg of cocoa polyphenol.
  • composition and preparation according to [5] above comprising 1 day or 2 days of theobromine effective for improving arterial stiffness.
  • the composition and agent according to [5] or [6] above comprising 100 to 700 mg of theobromine.
  • a composition for treating, preventing or ameliorating a disease and symptom in which improvement of arterial stiffness is effective for its treatment, prevention or amelioration, and treatment and prevention of the disease and symptom comprising cocoa polyphenol as an active ingredient Or an improving agent.
  • a method for improving arterial stiffness comprising causing a subject to take cacao polyphenol in an amount effective for improving arterial stiffness.
  • the arterial stiffness improving agent and the composition for improving arterial stiffness of the present invention uses polyphenols contained in cacao that has been used as a raw material for food for many years, there are few side effects even when taken over a long period of time. This is advantageous in terms of high safety.
  • cocoa polyphenol means a polyphenol contained in cocoa, that is, a cocoa-derived polyphenol. Therefore, typically, a cocoa polyphenol extracted (including crude extraction) or purified (including crude purification) from a cocoa plant or a processed product thereof can be used as an active ingredient of the present invention. A part or all of the polyphenol prepared by the chemical synthesis method may be used as the cocoa polyphenol.
  • examples of the cocoa polyphenol include monomers such as catechin, epicatechin, and clobamide, and oligomers (more than dimers) such as theobromine, procyanidin, and tannin obtained by polymerization of catechin and the like.
  • cacao plants that can be used as raw materials for cacao polyphenols or processed products thereof include cacao bark, cacao leaves, cacao beans, cacao shells, cacao mass, defatted cacao mass, cocoa powder, etc.
  • a processed product can be mentioned.
  • the cocoa mass is obtained by grinding cocoa beans, and the defatted cocoa mass can be obtained by removing fats and oils from the cocoa mass.
  • the method for removing oil and fat is not particularly limited, and can be performed according to a known method such as pressing. If defatted cocoa mass is crushed, it becomes cocoa powder.
  • cacao mass or cocoa powder that has been subjected to atomization such as grinding or pulverization.
  • the cacao plant may include other than the cacao plant, either intentionally or unintentionally.
  • a product other than a cacao plant can be included without intention or intention.
  • the cocoa mass or cocoa powder can include substances other than cocoa plants unintentionally or unintentionally.
  • An extraction method using a cocoa plant or a processed product thereof as a raw material is known.
  • a cocoa polyphenol-containing composition can be prepared according to the description in JP2009-183229A and JP2011-93807A.
  • the extraction solvent is not particularly limited, but it is preferable to use water or alcohol such as ethanol.
  • a purification method using a cacao plant or a processed product thereof as a raw material may be a known method such as a synthetic adsorbent, an ion exchange resin, ultrafiltration, or activated clay treatment, and is particularly limited. is not.
  • the cocoa polyphenol can contain 8% by mass or more, preferably 8 to 50% by mass, more preferably 8 to 30% by mass, based on the total mass of the cocoa polyphenol. More preferably 8 to 20% by mass, still more preferably 8 to 15% by mass, still more preferably 8 to 12% by mass, and particularly preferably 10 to 12% by mass.
  • the polyphenol content can be measured by the Prussian blue method.
  • commercially available epicatechin can be calculated as a standard substance according to the method described in Martin L. Price and Larry G. Butler, J. Agric Food Chem., Vol. 25, No. 6, 1268-1273, 1977. it can.
  • cocoa polyphenols In order to efficiently ingest (administer) cocoa polyphenols, it is preferable to use a composition in which cocoa polyphenols are concentrated in the present invention.
  • a known method for example, JP 2009-183229 A
  • the arterial stiffness improving agent and arterial stiffness improving composition of the present invention may contain components derived from cocoa beans other than cocoa polyphenols. Good. Examples of such components include theobromine, caffeine, amino acids, peptides, fatty acids and the like.
  • the arterial stiffness improving agent and arterial stiffness improving composition of the present invention may contain a component not derived from cocoa beans. Preferably, it is a form containing theobromine shown in Examples described later.
  • cacao polyphenol has an effect of improving arterial stiffness. Therefore, cocoa polyphenol can be used as an arterial stiffness improving agent and can be used in a method for improving arterial stiffness. Cocoa polyphenols can also be used as a composition for improving arterial stiffness.
  • “improvement of arterial stiffness” means that the suppleness of the blood vessel is improved, and the degree of improvement of arterial stiffness is, for example, the femoral artery-ankle pulse wave velocity as an index of lower limb arterial stiffness. It can be evaluated using (faPWV) and / or plasma endothelin-1 concentration as an index (see Example 1). Specifically, when the femoral artery-ankle pulse wave velocity (faPWV) after intake or administration of cocoa polyphenol is lower than the femoral artery-ankle pulse wave velocity (faPWV) before intake or administration, the arterial stiffness is It can be determined that it has improved. Further, when the plasma endothelin-1 concentration after intake or administration of cocoa polyphenol is lower than the plasma endothelin-1 concentration before intake or administration, it can be determined that the arterial stiffness has improved.
  • faPWV femoral artery-ankle pulse wave velocity
  • faPWV femoral artery-ank
  • the improvement of the arterial stiffness of the present invention can also be determined by a known method other than the femoral artery-ankle pulse wave velocity (faPWV) and / or plasma endothelin-1 concentration as the index of lower limb arterial stiffness.
  • faPWV femoral artery-ankle pulse wave velocity
  • plasma endothelin-1 concentration as the index of lower limb arterial stiffness.
  • a vascular function test for evaluating vascular dysfunction described in Non-Patent Document 1 vascular endothelial function test, pulse wave velocity (PMV), cardiac ankle vascular index (CAVI), central blood pressure, increase index ( AI), ankle brachial blood pressure ratio (ABI), and the like can be used as an index to determine improvement in arterial stiffness.
  • the method for improving arterial stiffness of the present invention can be carried out by ingesting or administering an effective amount of cocoa polyphenol to a human or non-human animal.
  • cocoa polyphenol in the present invention may be used in humans and non-human animals, and is intended for both therapeutic use and non-therapeutic use.
  • “non-therapeutic” means that it does not include an act of operating, treating or diagnosing a human (ie, a medical act on a human). Specifically, a doctor or a person who has received instructions from a doctor It means not including methods for performing surgery, treatment or diagnosis on humans.
  • cocoa polyphenols can be used for the treatment, prevention or improvement of diseases and symptoms in which improvement of arterial stiffness is effective in the treatment, prevention or improvement. Therefore, according to the present invention, a composition for the treatment, prevention or amelioration of diseases and conditions in which improvement of arterial stiffness is effective in the treatment, prevention or amelioration, comprising cocoa polyphenol as an active ingredient, and the diseases and symptoms (In the present specification, these and the arterial stiffness improving agent and the arterial stiffness improving composition of the present invention may be referred to as “the composition and the agent of the present invention”).
  • cardiovascular diseases examples include hypertension, diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, renal disease, coronary artery disease, heart failure, aortic disease, peripheral arterial disease, arteriosclerosis and the like. Therefore, cocoa polyphenol can be used as a pharmaceutical composition for treating, preventing and ameliorating cardiovascular disease, and as a therapeutic agent, preventing agent and ameliorating agent for cardiovascular disease, and also for treating, preventing and improving cardiovascular disease. Can be used.
  • the arterial stiffness improvement effect of cacao polyphenols could be demonstrated in postmenopausal women. It is said that premenopausal women are less at risk of developing cardiovascular diseases such as arteriosclerosis than men of the same age due to secretion of female hormones. It is known that with great changes in body function, the flexibility of blood vessels is lost, thereby increasing the risk of cardiovascular diseases such as arteriosclerosis. On the other hand, by ingesting (administering) the arterial stiffness improving agent and arterial stiffness improving composition containing cocoa polyphenols found in the present invention, the suppleness of blood vessels such as postmenopausal women begins to be lost.
  • preventing and / or ameliorating such a reduction in the suppleness of blood vessels i.e., preventing and / or improving vascular dysfunction, thereby preventing and / or preventing cardiovascular diseases such as arteriosclerosis.
  • cardiovascular diseases such as arteriosclerosis.
  • treatments aimed at dealing with the onset after onset such as taking cholesterol-lowering agents after the disease and reducing the cholesterol content in the blood, have been made.
  • treatment such as prior prevention before the onset was not possible, and there were also concerns such as side effects associated with administration of a drug called a cholesterol lowering agent.
  • composition and the agent of the present invention can be used for cardiovascular diseases associated with vascular dysfunction, particularly cardiovascular diseases whose morbidity increases with aging, in a state with few side effects, or for cardiovascular diseases.
  • cardiovascular diseases associated with vascular dysfunction, particularly cardiovascular diseases whose morbidity increases with aging, in a state with few side effects, or for cardiovascular diseases.
  • it is advantageous in that it can be prevented and the suppleness of blood vessels can be maintained.
  • composition and agent of the present invention are used in particular for women before and after menopause, such as women immediately after menopause, women within 1 year after menopause, women within 2 years after menopause, women within 3 years after menopause, It is preferable to ingest (administer) a woman within 4 years after menopause and a woman within 5 years after menopause.
  • cardiovascular disease is a disease that can occur in any age group, not limited to postmenopausal women, and particularly with age, the composition and the preparation of the present invention exert their effects.
  • the composition and the agent of the present invention are preferably 20 to 100 years old, more preferably 30 to 95 years old, further preferably 40 to 90 years old, further preferably 45 to 85 years old for humans. Particularly preferably, it can be ingested (administered) to a human aged 50 to 80 years.
  • composition and the preparation of the present invention can be provided in the form of pharmaceuticals, quasi-drugs, foods and drinks, feeds, etc., and can be carried out according to the description below.
  • the arterial stiffness improving method of the present invention and the treating method, preventing method and improving method of the present invention can be carried out in accordance with the description below regarding the composition and the preparation of the present invention.
  • the cacao polyphenol which is an active ingredient of the present invention can be orally administered to humans and non-human animals.
  • Oral preparations include granules, powders, tablets (including sugar-coated tablets), pills, capsules, syrups, emulsions, and suspensions. These preparations can be formulated using a pharmaceutically acceptable carrier by a technique usually performed in this field.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, diluents, additives, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc. Is mentioned.
  • the cacao polyphenol which is the active ingredient of the present invention, can be administered to humans and non-human animals in the body other than oral administration such as tube administration, nasal tube administration, infusion, suppository, etc. Is possible depending on.
  • a viscous liquid composition containing cocoa polyphenols such as a cocoa beverage, or a semi-solid composition containing cocoa polyphenols such as chocolate can reduce chewing and swallowing functions. It can also be administered to human and non-human animals that cannot be ingested or administered orally.
  • cardiovascular diseases of these humans and non-human animals For example, treatment, prevention and improvement of hypertension, diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, kidney disease, coronary artery disease, heart failure, aortic disease, peripheral artery disease, arteriosclerosis and the like can be expected.
  • the cacao polyphenol which is an active ingredient of the present invention can be taken orally by humans and non-human animals.
  • the cocoa-derived polyphenol may be in an isolated, purified or crudely purified form, or may be in the form of a food containing cocoa polyphenol or a raw material for food.
  • the cocoa polyphenol can be arbitrarily selected from a normal temperature state, a warm state, a cold state and the like when orally ingested by humans and non-human animals.
  • a viscous liquid composition containing cocoa polyphenols such as a cocoa beverage, or a semi-solid composition containing cocoa polyphenols such as chocolate can reduce chewing and swallowing functions. It can also be taken by humans and non-human animals that cannot be taken orally.
  • the cocoa polyphenol which is an active ingredient of the present invention can be directly contained in the food, and the food is a food containing an effective amount of the cocoa polyphenol.
  • “containing an effective amount” of cocoa polyphenol refers to a content such that cocoa polyphenol is ingested within the range described below when an amount normally consumed in each food is ingested.
  • Food means health food, functional food, health functional food (for example, food for specified health use, functional nutrition food, functional indication food), food for special use (for example, food for infants, food for pregnant women, disease, etc.) Food).
  • the form of “food” is not particularly limited, and may be, for example, a beverage form, a semi-liquid or gel form, or a solid form.
  • a viscous liquid composition containing cocoa polyphenols such as a cocoa beverage, or a semi-solid composition containing cocoa polyphenols such as chocolate can reduce chewing and swallowing functions. It can also be taken by humans and non-human animals that cannot be taken orally.
  • cacao polyphenol Since cacao polyphenol has an effect of improving arterial stiffness, it can be provided by being added to foods taken daily or foods taken as supplements.
  • the food provided in the present invention is not particularly limited in its form or shape, but preferably includes foods mainly made from cocoa beans, more preferably an oil and fat processing composition, and even more preferably.
  • cocoa For example, a viscous liquid composition containing cocoa polyphenols such as a cocoa beverage, or a semisolid composition containing cocoa polyphenols such as chocolate can reduce chewing and swallowing functions. It can also be taken by humans and non-human animals that cannot be taken orally.
  • a concentrated cocoa polyphenol composition can be used in the present invention in order to efficiently ingest cocoa polyphenol.
  • foods and supplements mainly made from cocoa beans are preferably those containing a high concentration of cocoa polyphenol, more preferably an oil and fat processing composition containing a high concentration of cocoa polyphenol, and still more preferably a cocoa polyphenol.
  • chocolate and cocoa containing high concentrations of polyphenols are preferably those containing a high concentration of cocoa polyphenol, more preferably an oil and fat processing composition containing a high concentration of cocoa polyphenol, and still more preferably a cocoa polyphenol.
  • the content of the cocoa polyphenol in the food and supplement is not particularly limited as long as the cocoa polyphenol can be ingested, but from the viewpoint of efficient intake of the cocoa polyphenol,
  • the amount can be, for example, 1 to 10% by weight, preferably 1.2 to 8% by weight, more preferably 1.4 to 7% by weight, and still more preferably 1.6%, based on the solid content of the composition. It is ⁇ 6% by mass, more preferably 1.8 to 5% by mass, particularly preferably 2 to 4.5% by mass.
  • the food provided in the present invention is not particularly limited as long as it is a food that can contain cocoa polyphenols as well as foods mainly made from cocoa beans such as chocolate and cocoa.
  • cocoa polyphenols for example, starch-based foods such as breads, biscuits, noodles, crackers, nutrition bars; confectioneries such as candies, gums, gummi, snacks; milk, processed milk, ice cream, fermented milk (yogurt, etc.) ), Milk and dairy products such as milk drinks, cheeses, butters and creams; desserts such as pudding, jelly, bavaroa and mousse; beverages such as non-alcoholic drinks and alcoholic drinks; processing of meat such as ham and sausage Products; processed fish products such as sea cucumbers, bamboo rings and fish sausages; processed fruit products such as jams and purees; seasonings such as roux and sauces.
  • Cocoa polyphenol can be appropriately blended at the stage of an appropriate production process according to the characteristics and purpose of each food.
  • the pharmaceuticals and foods of the present invention utilize polyphenols contained in cacao beans that have been heavily used as foods for a long time, mammals that require them (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, Cattle, horses, pigs, monkeys, etc.).
  • the dose or intake of cocoa polyphenol can be determined depending on the recipient's sex, age and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration route, combined drugs and the like.
  • cocoa polyphenol when cocoa polyphenol is orally administered as a medicine, it is preferably 200 to 700 mg, more preferably 250 to 650 mg, more preferably 300 to 600 mg, further preferably 350 to 550 mg, particularly preferably 400 to 500 mg per day for an adult. It can be administered so as to be in the range.
  • a 1- to 4-mer polyphenol catechin, epicatechin, procyanidin B2, procyanidin C1, cinnamtannin A2
  • cocoa polyphenol When cocoa polyphenol is ingested as a food, it is preferably 200 to 700 mg, more preferably 250 to 650 mg, more preferably 300 to 600 mg, still more preferably 350 to 550 mg, particularly preferably 400 to 500 mg per day for an adult. Thus, the cocoa polyphenol can be ingested so that it falls within the range.
  • a 1 to 4 mer polyphenol As a component of cocoa polyphenol to be ingested as a food per day, a 1 to 4 mer polyphenol (catechin, epicatechin, procyanidin B2, procyanidin C1, cinnamtannin A2) is preferably 20 to 60 mg, preferably 25 It can be ingested in a range of ⁇ 55 mg, more preferably 30-50 mg, even more preferably 35-45 mg, particularly preferably 37-43 mg.
  • the intake (administration) amount of the catechin is preferably 5 to 30 mg, more preferably 7 to 25 mg, still more preferably 8 to 20 mg, still more preferably 9 to 18 mg, and particularly preferably 10 to 15 mg.
  • the intake (administration) amount of epicatechin is preferably 5 to 30 mg, more preferably 7 to 25 mg, still more preferably 8 to 20 mg, still more preferably 9 to 18 mg, and particularly preferably 10 to 15 mg.
  • the amount of procyanidin B2 taken (administered) is preferably 2 to 20 mg, more preferably 3 to 15 mg, still more preferably 4 to 12 mg, still more preferably 5 to 10 mg, and particularly preferably 6 to 8 mg.
  • the amount of procyanidin B5 taken (administered) is preferably 0.4 to 5 mg, more preferably 0.5 to 4 mg, still more preferably 0.6 to 3 mg, still more preferably 0.7 to 2 mg, particularly preferably. Is 0.8 to 1.5 mg.
  • the amount of procyanidin C1 consumed (administered) is preferably 1 to 10 mg, more preferably 1.5 to 8 mg, still more preferably 1.8 to 6 mg, still more preferably 2 to 5 mg, and particularly preferably 2.5. ⁇ 4 mg.
  • the intake (administration) amount of the cinnamtannin A2 is preferably 0.5 to 5 mg, more preferably 1 to 4 mg, still more preferably 1.2 to 3 mg, still more preferably 1.5 to 2.5 mg, Particularly preferred is 1.7 to 2.3 mg.
  • theobromine can be added to the composition and agent of the present invention and the pharmaceutical and food of the present invention in addition to cocoa polyphenol.
  • the dose or intake of theobromine can be determined depending on the recipient's sex, age and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration route, combined drugs and the like.
  • theobromine is orally administered as a pharmaceutical, it is preferably in the range of 100 to 350 mg, more preferably 125 to 325 mg, more preferably 150 to 300 mg, more preferably 175 to 275 mg, particularly preferably 200 to 250 mg per day for an adult. Can be added.
  • theobromine when taking theobromine as a food, it is preferably 100 to 350 mg, more preferably 125 to 325 mg, more preferably 150 to 300 mg, further preferably 175 to 275 mg, particularly preferably 200 to 250 m per day for an adult.
  • Theobromine can be ingested so that
  • composition and agent of the present invention are not limited to use in combination with other orally ingestible compositions and agents.
  • compositions and agents that can be expected to prevent, treat and improve cardiovascular diseases such as hypertension, diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, kidney disease, coronary artery disease, heart failure, aortic disease, peripheral artery disease, arteriosclerosis By doing so, the effect of improving arterial stiffness can be further enhanced.
  • composition and the agent of the present invention include cocoa polyphenols in a daily or two-day intake effective for improving arterial stiffness. Can be provided in the composition.
  • the composition and agent of the present invention may be packaged so that an effective intake for one day or two days can be ingested. As long as the effective intake for one day or two days can be ingested, the packaging form may be one package or a plurality of packages.
  • a description relating to the intake amount is provided on the package so that an effective intake amount for one or two days can be ingested, or a document with the description is provided together.
  • a plurality of packages for the effective intake for one or two days can be provided as a set for convenience of intake.
  • the composition containing the cocoa polyphenol of the daily intake is preferably taken once a day, and the composition containing the cocoa polyphenol of the two daily intake is preferably 1 every 2 days. Ingestion is preferred.
  • the packaging form for providing the composition and agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a form that defines a certain amount. Examples include wrapping paper, bags, soft bags, paper containers, cans, bottles, capsules and other containers that can be accommodated.
  • the administration and intake period is preferably continued for 6 weeks or more.
  • Administration or ingestion more preferably continuous administration or ingestion for 6 to 18 weeks, particularly preferably continuous administration or ingestion for 9 to 15 weeks.
  • “continuously” means that administration is continued daily or once every two days.
  • a composition for improving arterial stiffness and an arterial stiffness improving agent comprising cocoa polyphenols.
  • the composition for improving arterial stiffness and the arterial stiffness improving agent according to [104] further comprising taking 100 to 350 mg of theobromine per day.
  • a method for improving arterial stiffness comprising excluding cocoa polyphenols for 6 weeks or more at a daily intake effective for improving arterial stiffness (excluding medical practice for humans).
  • Example 1 Examination of arterial stiffness improvement effect by daily intake of cacao polyphenol The following test was conducted to verify the effect of cacao polyphenol on arterial stiffness improvement.
  • Theobro Cocoa Co., Ltd. Meiji Meiji
  • the fat and oil processing composition contained 440 mg of cocoa polyphenol (total amount of polyphenol) and 220 mg of theobromine per day.
  • the content of 1 to 4 polyphenols to be ingested per day in the oil and fat processing composition was 40 mg.
  • the breakdown of main components is as follows: catechin (monomer) 12.3 mg, epicatechin (monomer) 14.6 mg, procyanidin B2 (dimer) 6.8 mg, procyanidin B5 (dimer) 1.1 mg, procyanidin C1 (trimer) was 3.1 mg, and cinnamtannin A2 (tetramer) was 2.1 mg.
  • epicatechin (monomer) 14.6 mg
  • procyanidin B5 (dimer) 1.1 mg
  • procyanidin C1 (trimer) was 3.1 mg
  • cinnamtannin A2 (tetramer) was 2.1 mg.
  • Develosil-ODS-HG5 (4.6 mm ⁇ 250 mm, ⁇ 5 ⁇ , manufactured by Nomura Chemical
  • the eluent was composed of liquid A and liquid B.
  • the liquid A was a 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • the liquid B was a 0.1% trifluoroacetic acid / acetonitrile solution.
  • the flow rate of the eluent passed through the column is 0.8 ml / min.
  • the gradient conditions are as follows: the ratio of B solution in the total eluent is 10% at the start, 10% after 5 minutes, and 35 minutes after start. 25%, 100% after 40 minutes from the start, and 100% after 45 minutes from the start.
  • the sample injection amount was 10 ⁇ L
  • epicatechin was used as a standard product, and each component was quantified by epicatechin equivalent.
  • the polyphenol content was measured by the Prussian blue method. Specifically, according to the method described in Martin L. Price and Larry G. Butler, J. Agric Food Chem., Vol. 25, No.6, 1268-1273, 1977, using commercially available epicatechin as a standard substance,
  • the ingestion start date was the first day, and the femoral artery-ankle pulse wave velocity (faPWV) and plasma endothelin-1 concentration were measured on the day before ingestion day (day 0) and the last day of ingestion (after 12 weeks).
  • faPWV femoral artery-ankle pulse wave velocity
  • plasma endothelin-1 concentration were measured on the day before ingestion day (day 0) and the last day of ingestion (after 12 weeks).
  • the femoral artery-ankle pulse wave velocity (faPWV) on Day 0 was 1124.3 ⁇ 119.0 (cm / sec), whereas the femoral artery-ankle after 12 weeks
  • the pulse wave velocity (faPWV) is 1016.7 ⁇ 114.8 (cm / sec)
  • Wilcoxon's sign rank test is performed, and the risk factor (p value) is 0.032%, less than 5% If so, the difference was determined to be significant.
  • the plasma endothelin-1 concentration on day 0 was 1.8 ⁇ 0.3 (pg / ml), whereas the plasma endothelin-1 concentration after 12 weeks was 1.4 ⁇ 0.2 (pg / ml), Wilcoxon's sign rank test was performed, and it was determined that the difference was significant when the risk factor (p value) was 0.004% and less than 5% .
  • Example 2 Examination of arterial stiffness improvement effect by daily intake of cocoa polyphenol The following test was conducted to verify the effect of cocoa polyphenol on arterial stiffness improvement.
  • the subjects were 13 postmenopausal women aged 47 to 80 years, and a commercially available cocoa polyphenol-rich oil and fat processing composition (“Theobro Cocoa” Co., Ltd. Meiji Meiji) was continued once every two days at 34 g for 12 weeks. Ingested.
  • the oil and fat processing composition contained 880 mg of cocoa polyphenol (total amount of polyphenol) and 440 mg of theobromine per one time.
  • the content of 1 to 4 mer polyphenols taken at a time in the composition was 80 mg.
  • the breakdown of main components is as follows: catechin (monomer) 24.6 mg, epicatechin (monomer) 29.2 mg, procyanidin B2 (dimer) 13.6 mg, procyanidin B5 (dimer) 2.2 mg, procyanidin C1 (trimer) was 6.2 mg, and cinnamtannin A2 (tetramer) was 4.2 mg.
  • epicatechin (monomer) 29.2 mg procyanidin B2 (dimer) 13.6 mg
  • procyanidin B5 (dimer) 2.2 mg
  • procyanidin C1 (trimer) was 6.2 mg
  • cinnamtannin A2 (tetramer) was 4.2 mg.
  • about each component it measured using HPLC similarly to Example 1.
  • the first day of intake was taken as the first day, and the femoral artery-ankle pulse wave velocity was measured on the day before the start of intake (day 0) and the last day of intake (after 12 weeks).
  • FaPWV plasma endothelin-1 concentrations were measured.
  • the femoral artery-ankle pulse wave velocity (faPWV) on Day 0 was 1135.5 ⁇ 128.4 (cm / sec), whereas the femoral artery-ankle after 12 weeks
  • the pulse wave velocity (faPWV) is 1029.5 ⁇ 113.5 (cm / sec)
  • Wilcoxon's sign rank test is performed, and the risk factor (p value) is 0.034%, less than 5% If so, the difference was determined to be significant.
  • the plasma endothelin-1 concentration on day 0 was 2.0 ⁇ 0.6 (pg / ml), whereas the plasma endothelin-1 concentration after 12 weeks was 1.6 ⁇ 0.2 (pg / ml), Wilcoxon's sign rank test was performed, and it was determined that the difference was significant when the risk factor (p value) was 0.004% and less than 5% .
  • cocoa polyphenol improves arterial stiffness
  • cocoa polyphenol intake has an effect of improving the pathology of cardiovascular disease due to the effect of improving arterial stiffness.

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Abstract

本発明は、血管機能不全に伴う心血管疾患、特に、加齢により罹患率の高まる心血管疾患を、副作用の少ない状態で、未然に、若しくは、心血管疾患の初期状態などで、血管機能不全を予防し、血管のしなやかさを維持できる、新規な動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物の提供を目的とする。本発明によれば、カカオポリフェノールを有効成分として含んでなる動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物が提供される。本発明によればまた、カカオポリフェノールを動脈スティフネス改善に有効な摂取量で対象に摂取させることを含んでなる、動脈スティフネス改善方法が提供される。

Description

動脈スティフネス改善用組成物 関連出願の参照
　本願は、先行する日本国出願である特願２０１５－１５８４３５（出願日：２０１５年８月１０日）の優先権の利益を享受するものであり、その開示内容全体は引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、動脈スティフネス改善用組成物に関し、詳細には、カカオポリフェノールを有効成分として含んでなる、動脈スティフネス改善用組成物に関する。
　血液を有する生物において、血液とは、生命活動において必要とされる酸素及び栄養素などを運搬し、体内の老廃物を排出する、重要な役割を担っている。また、血液を有する生物において、血液は、血管を通して体内をめぐり、循環している。すなわち、血管は、血液を有する生物において、必要不可欠な器官であり、加齢及び／又は特定の疾患により、血管の機能が低下すれば、生命活動がおびやかされることになる。
　血管の機能の低下の代表的な例として、心血管疾患がある。心血管疾患の主原因である動脈硬化の病変には、プラークと血管機能不全の２つの側面が知られている。近年、画像診断の進歩により、プラークについての正確な評価が可能となった。また、血管機能不全について評価する血管機能検査には、血管内皮機能検査、脈波伝播速度（ＰＭＶ）、心臓足首血管指数（ＣＡＶＩ）、中心血圧、増大指数（ＡＩ）、足関節上腕血圧比（ＡＢＩ）などがある（非特許文献１）。
　ところで、カカオに由来する成分（化合物）は、「血液」に関する生理活性を有することが知られている。例えば、所定のカカオプロシアニジンと、ステロール及び／又はスタノールベースのコレステロール低下剤とを含む非チョコレート食品を用いた、粥状動脈硬化症などの心血管疾患を治療及び予防することによる血管の健康状態を改善する方法（特許文献１）が知られている。また、カカオ豆加工物を用いた、血流障害のみならず、皮膚に存在する温度を感じる神経の機能低下を含む自律神経系の失調などによってもたらされ得る冷え性を改善する方法（特許文献２）が知られている。
　特許文献１においては、所定のカカオポリフェノールとコレステロール低下剤の併用を必須としており、粥状動脈硬化という、血液中のコレステロールの血管への付着などにより発症する、進行した動脈硬化症を対象とした改善が記載されているだけである。これは、前記の心血管疾患のうち、プラークに直接的に該当するものの治療及び／又は改善を示唆するものである。
　特許文献２においては、カカオ豆加工物による血流の改善と、それ伴う冷え性の改善が記載されている。これは、血液の流動性について記載されているだけであり、前記の心血管疾患のうち、プラーク及び血管機能不全に直接的に該当するものではない。
特表２００３－５３０４１０号公報 特開２００４－０１８５１２号公報
循環器病の診断と治療に関するガイドライン２０１３：１１３－１４５，２０１３
　このように、カカオに由来する成分（化合物）には、これまで、血液に関する生理活性があることが知られているが、血管機能不全を改善する効果については報告がなされていない。一方、血管機能不全による、血管機能の低下は、特に閉経後の女性においてよくみられる現象であり、血管が急激にしなやかさを失い、それに伴う動脈硬化などの心血管疾患の危険性が高まる。
　このような心血管疾患への対処方法として、罹患後にコレステロール低下剤を服用し、血中のコレステロール含量を低減させる、発症後の処置がなされてきたが、発症前の事前の予防などの処置ができず、また、コレステロール低下剤という薬剤の投与に伴う副作用などの懸念もある。そこで、血管機能不全に伴う心血管疾患、特に、加齢により罹患率の高まる心血管疾患を、副作用の少ない状態で、未然に、若しくは、心血管疾患の初期状態などで、血管機能不全を予防し、血管のしなやかさを維持できる、動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物が求められている。
　すなわち、本発明は、新規な動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、カカオポリフェノールを高濃度で含有するココアが、ヒト大腿動脈－足首脈波伝播速度（ｆａＰＷＶ）とヒト血漿中のエンドセリン－１濃度を有意に低減させることにより、下肢動脈スティフネスを改善することを見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
　前記の下肢動脈スティフネスの改善は、閉経後の女性を対象に実証したものである。閉経後の女性は、一般的に、身体機能の大きな変化に伴い、血管のしなやかさが失われ、それによる動脈硬化などの心血管疾患の危険性が高まることが知られている。一方、本発明で見出された、カカオポリフェノールを含む動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善組成物を摂取させることにより、特に閉経後の女性などの、血管のしなやかさが失われ始めるヒト及び動物に対し、かかる血管のしなやかさの低下を予防及び／又は改善し、すなわち、それは、血管機能不全を予防及び／又は改善し、これによる動脈硬化などの心血管疾患を予防及び／又は改善できる。
　本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］カカオポリフェノールを有効成分として含んでなる、動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［２］動脈スティフネス改善に有効な１日分又は２日分の摂取量のカカオポリフェノールを含んでなる、前記［１］に記載の組成物及び用剤。
［３］カカオポリフェノールを２００～１４００ｍｇ含んでなる、前記［１］又は［２］に記載の組成物及び用剤。
［４］カカオポリフェノールを１日あたりの摂取量として２００～７００ｍｇ摂取させる、前記［１］～［３］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［５］テオブロミンをさらに含んでなる、前記［１］～［４］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［６］動脈スティフネス改善に有効な１日分又は２日分の摂取量のテオブロミンを含んでなる、前記［５］に記載の組成物及び用剤。
［７］テオブロミンを１００～７００ｍｇ含んでなる、前記［５］又は［６］に記載の組成物及び用剤。
［８］テオブロミンを１日あたりの摂取量として１００～３５０ｍｇ摂取させる、前記［５］～［７］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［９］１日分又は２日分の有効摂取量ごとに包装されてなる、前記［１］～［８］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［１０］カカオポリフェノールを６週間以上摂取させる、前記［１］～［９］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［１１］カカオポリフェノールを有効成分として含んでなる、動脈スティフネスの改善がその治療、予防又は改善に有効である疾患及び症状の治療、予防又は改善用組成物、並びに該疾患及び症状の治療、予防又は改善剤。
［１２］カカオポリフェノールを動脈スティフネス改善に有効な摂取量で対象に摂取させることを含んでなる、動脈スティフネス改善方法。
［１３］有効量のカカオポリフェノールをそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、動脈スティフネスの改善がその治療、予防又は改善に有効である疾患及び症状の治療、予防又は改善方法。
［１４］動脈スティフネス改善用組成物又は動脈スティフネス改善剤を製造するための、カカオポリフェノールの使用。
［１５］動脈スティフネスの改善がその治療、予防又は改善に有効である疾患及び症状の治療、予防又は改善用組成物、又は該疾患及び症状の治療、予防又は改善剤を製造するための、カカオポリフェノールの使用。
　本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物は、長年食品の原料として用いられてきたカカオに含まれるポリフェノールを利用するものであることから、長期間にわたって服用しても副作用が少なく、安全性が高い点において有利である。
　本発明において「カカオポリフェノール」は、カカオに含まれるポリフェノール、すなわち、カカオ由来ポリフェノールを意味する。従って、典型的には、カカオの植物体又はその加工品から抽出（粗抽出を含む）或いは精製（粗精製を含む）したカカオのポリフェノールを、本発明の有効成分として使用することができるが、化学合成法によって調製したポリフェノールを一部又は全部をカカオポリフェノールとして使用してもよい。ここで、カカオポリフェノールとしては、例えば、カテキン、エピカテキン、クロバミド等の単量体や、カテキン等が重合してなるテオブロミン、プロシアニジン、タンニン等のオリゴマー（二量体以上）が挙げられる。
　本発明において、カカオポリフェノールの原料となりうるカカオの植物体又はその加工品としては、カカオ樹皮、カカオ葉、カカオ豆、カカオシェル、カカオマス、脱脂カカオマス、ココアパウダー等、植物体の各種部位又はカカオ豆加工品を挙げることができる。カカオマスは、カカオ豆を磨砕したものであり、脱脂カカオマスは、カカオマスから油脂を除去することにより得ることができる。油脂の除去方法は特に制限されず、圧搾などの公知の方法に従って行うことができる。脱脂カカオマスを粉砕すればココアパウダーとなる。また、カカオの植物体又はその加工品を原料として抽出を行う場合は、抽出効率の観点から、磨砕、粉砕等の微粒化処理が施されているカカオマスやココアパウダーを用いるのが好ましい。なお、カカオの植物体には、意図してないしは意図せずに、カカオの植物体以外の物も含めることができる。また、カカオの植物体又はその加工品を原料として抽出を行う際にも、意図してないしは意図せずに、カカオの植物体以外の物も含めることができる。さらに、カカオマス又はココアパウダーにも、意図してないしは意図せずに、カカオの植物体以外の物も含めることができる。
　カカオの植物体又はその加工品を原料とする抽出方法は公知であり、例えば、特開２００９－１８３２２９号公報や特開２０１１－９３８０７号公報の記載に従ってカカオポリフェノール含有組成物を調製することができる。抽出溶媒は、特に限定されるものではないが、水又はエタノール等のアルコールを用いることが好ましい。また、カカオの植物体又はその加工品を原料とする精製方法は、合成吸着剤、イオン交換樹脂、限外ろ過、活性白土処理等の公知の方法を使用することができ、特に限定されるものではない。
　本発明において、カカオポリフェノールは、カカオポリフェノールの総質量に対し１～４量体のポリフェノールを８質量％以上含むことができ、好ましくは、８～５０質量％、より好ましくは８～３０質量％、さらに好ましくは８～２０質量％、さらに好ましくは８～１５質量％、さらに好ましくは８～１２質量％、特に好ましくは１０～１２質量％含むことができる。
　本発明においてポリフェノール含量は、プルシアンブルー法により測定することができる。例えば、Martin L. Price and Larry G. Butler, J. Agric Food Chem., Vol. 25, No.6, 1268-1273,1977に記載の方法に従い、市販のエピカテキンを標準物質として算出することができる。
　カカオポリフェノールを効率よく摂取させる（投与する）ためには、カカオポリフェノールが濃縮された組成物を本発明に用いることが好ましく、この場合には、公知の方法（例えば、特開２００９－１８３２２９号公報に記載の方法）に従って得られたカカオポリフェノール濃縮組成物を本発明に使用することができる。
　カカオポリフェノールは、カカオの植物体を原料にして調製することができるため、本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物には、カカオポリフェノール以外のカカオ豆由来の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、テオブロミン、カフェイン、アミノ酸類、ペプチド、脂肪酸等が挙げられる。また、本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物には、カカオ豆に由来しない成分を含んでいてもよい。好ましくは、後記実施例に示すテオブロミンを含む形態である。
　後記実施例に示されるように、カカオポリフェノールは動脈スティフネスの改善作用を有する。従って、カカオポリフェノールは動脈スティフネスの改善剤として使用することができるとともに、動脈スティフネスの改善方法に使用することができる。また、カカオポリフェノールは動脈スティフネスの改善用組成物としても使用することができる。
　ここで、「動脈スティフネスの改善」とは、血管のしなやかさが改善されることを意味し、動脈スティフネスの改善の程度は、例えば、下肢動脈スティフネスの指標としての大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）及び／又は血漿エンドセリン－１濃度を指標にして評価することができる（実施例１参照）。具体的には、カカオポリフェノールの摂取又は投与後の大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）が、摂取又は投与前の大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）を下回る場合に、動脈スティフネスが改善したと判定することができる。また、カカオポリフェノールの摂取又は投与後の血漿エンドセリン－１濃度が、摂取又は投与前の血漿エンドセリン－１濃度を下回る場合に、動脈スティフネスが改善したと判定することができる。
　本発明の動脈スティフネスの改善は、前記の下肢動脈スティフネスの指標としての大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）及び／又は血漿エンドセリン－１濃度以外の公知の方法においても、判断することができる。例えば、非特許文献１に記載された、血管機能不全を評価する血管機能検査である、血管内皮機能検査、脈波伝播速度（ＰＭＶ）、心臓足首血管指数（ＣＡＶＩ）、中心血圧、増大指数（ＡＩ）、足関節上腕血圧比（ＡＢＩ）などを指標に、動脈スティフネスの改善を判断することもできる。
　本発明の動脈スティフネスの改善方法は、有効量のカカオポリフェノールをヒト又は非ヒト動物に摂取させるか、或いは投与することにより実施することができる。
　なお、本発明におけるカカオポリフェノールの使用は、ヒト及び非ヒト動物における使用であってもよく、治療的使用と非治療的使用のいずれもが意図される。ここで、「非治療的」とはヒトを手術、治療又は診断する行為（すなわち、ヒトに対する医療行為）を含まないことを意味し、具体的には、医師又は医師の指示を受けた者がヒトに対して手術、治療又は診断を行う方法を含まないことを意味する。
　本発明では動脈スティフネスの改善がその治療、予防又は改善に有効である疾患及び症状の治療、予防又は改善にカカオポリフェノールを使用することができる。従って、本発明によればカカオポリフェノールを有効成分として含んでなる、動脈スティフネスの改善がその治療、予防又は改善に有効である疾患及び症状の治療、予防又は改善用組成物、並びに該疾患及び症状の治療、予防又は改善剤（本明細書中、これらと本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物を「本発明の組成物及び用剤」ということがある）が提供される。
　動脈スティフネスの改善が、治療、予防又は改善に有効である疾患及び症状としては、例えば、心血管疾患が挙げられる。心血管疾患としては、例えば、高血圧、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、腎疾患、冠動脈疾患、心不全、大動脈疾患、抹消動脈疾患、動脈硬化などが挙げられる。従って、カカオポリフェノールは、心血管疾患の治療、予防及び改善用医薬組成物並びに心血管疾患の治療剤、予防剤及び改善剤として使用できるとともに、心血管疾患の治療方法、予防方法及び改善方法に使用することができる。
　後記実施例に示す通り、カカオポリフェノールによる動脈スティフネス改善効果は、閉経後の女性において、実証することができた。閉経前の女性は、女性ホルモンなどの分泌により、同年齢の男性と比較して、動脈硬化などの心血管疾患にかかる危険性は低いといわれているが、閉経後の女性は、一般的に、身体機能の大きな変化に伴い、血管のしなやかさが失われ、それによる動脈硬化などの心血管疾患の危険性が高まることが知られている。一方、本発明で見出された、カカオポリフェノールを含む動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善組成物を摂取させる（投与する）ことにより、特に閉経後の女性などの、血管のしなやかさが失われ始めるヒト及び動物に対し、かかる血管のしなやかさの低下を予防及び／又は改善し、すなわち、それは、血管機能不全を予防及び／又は改善し、これによる動脈硬化などの心血管疾患を予防及び／又は改善できる。また、これまでは、このような心血管疾患への対処方法として、罹患後にコレステロール低下剤を服用し、血中のコレステロール含量を低減させるという、発症後の対応を目的とする処置がなされてきたが、発症前の事前の予防などの処置ができず、また、コレステロール低下剤という薬剤の投与に伴う副作用などの懸念もあった。一方、カカオポリフェノールを継続的に摂取することで、動脈スティフネスが改善されることにより、これらの疾患を副作用なく、治療、予防又は改善させることができる。すなわち、本発明の組成物及び用剤は、血管機能不全に伴う心血管疾患、特に、加齢により罹患率の高まる心血管疾患を、副作用の少ない状態で、未然に、若しくは、心血管疾患の初期状態などで、予防し、血管のしなやかさを維持できる点で有利である。
　すなわち、本発明の組成物及び用剤を、特に、閉経前後の女性、例えば、閉経直後の女性、閉経後１年以内の女性、閉経後２年以内の女性、閉経後３年以内の女性、閉経後４年以内の女性、閉経後５年以内の女性に摂取（投与）させることが好ましい。
　さらに、心血管疾患は前記の閉経後の女性に限らず、老若男女どの年齢層でも起こり得る疾患であり、特に加齢に伴い、本発明の組成物及び用剤は、その効果を発揮する。年齢的な側面から、本発明の組成物及び用剤は、ヒトの場合、好ましくは２０～１００歳、より好ましくは３０～９５歳、さらに好ましくは４０～９０歳、さらに好ましくは４５～８５歳、特に好ましくは５０～８０歳のヒトに対して摂取（投与）させることができる。
　本発明の組成物及び用剤は、医薬品、医薬部外品、飲食品、飼料などの形態で提供することができ、後記の記載に従い、実施することができる。また、本発明の動脈スティフネス改善方法、並びに本発明の治療方法、予防方法及び改善方法は本発明の組成物及び用剤に関する後記の記載に従い、実施することができる。
　本発明の有効成分であるカカオポリフェノールは、ヒト及び非ヒト動物に経口投与することができる。経口剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられる。これらの製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
　本発明の有効成分であるカカオポリフェノールは、ヒト及び非ヒト動物に経管投与、経鼻管投与、点滴、座薬等の経口投与以外の体内への投与も本発明の組成物及び用剤の形状に応じて可能である。例えば、ココア飲料のような、カカオポリフェノールを含む粘性を有する液状の組成物、あるいは、チョコレートのような、カカオポリフェノールを含む半固形状の組成物とすることで、咀嚼や嚥下の機能が低下し、経口摂取ないしは経口投与ができないヒト及び非ヒト動物に対しても投与することができる。本発明の組成物及び用剤を経口摂取以外で摂取させるか、或いは投与することにより、咀嚼や嚥下の機能が加齢などにより低下したとしても、これらのヒト及び非ヒト動物の心血管疾患、例えば、高血圧、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、腎疾患、冠動脈疾患、心不全、大動脈疾患、抹消動脈疾患、動脈硬化などの治療、予防及び改善が期待できる。
　本発明の有効成分であるカカオポリフェノールは、ヒト及び非ヒト動物に経口摂取させることができる。カカオポリフェノールを経口摂取させる場合にはカカオ来ポリフェノールは単離、精製又は粗精製された形態のものであっても、カカオポリフェノールを含む食品あるいは食品の原料の形態であってもよい。また、カカオポリフェノールは、ヒト及び非ヒト動物に経口摂取させるにあたり、常温の状態、温かい状態、冷たい状態等から任意に選択することができる。例えば、ココア飲料のような、カカオポリフェノールを含む粘性を有する液状の組成物、あるいは、チョコレートのような、カカオポリフェノールを含む半固形状の組成物とすることで、咀嚼や嚥下の機能が低下し、経口摂取ないしは経口投与ができないヒト及び非ヒト動物に対しても摂取させることができる。
　本発明の有効成分であるカカオポリフェノールを食品として提供する場合には、カカオポリフェノールをそのまま食品に含有させることができ、該食品はカカオポリフェノールを有効量含有した食品である。ここで、カカオポリフェノールを「有効量含有した」とは、個々の食品において通常喫食される量を摂取した場合に後述するような範囲でカカオポリフェノールが摂取されるような含有量をいう。また「食品」とは、健康食品、機能性食品、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、特別用途食品（例えば、幼児用食品、妊産婦用食品、病者用食品）を含む意味で用いられる。「食品」の形態は特に限定されるものではなく、例えば、飲料の形態であっても、半液体やゲル状の形態であっても、固形状の形態であってもよい。例えば、ココア飲料のような、カカオポリフェノールを含む粘性を有する液状の組成物、あるいは、チョコレートのような、カカオポリフェノールを含む半固形状の組成物とすることで、咀嚼や嚥下の機能が低下し、経口摂取ないしは経口投与ができないヒト及び非ヒト動物に対しても摂取させることができる。
　カカオポリフェノールは、動脈スティフネスを改善させる効果を有するため、日常摂取する食品や、サプリメントとして摂取する食品に含有させて提供することができる。本発明で提供される食品としては、その形態や形状に特に制限はないが、好ましくは、カカオ豆を主原料とする食品が挙げられ、より好ましくは、油脂加工組成物であり、より一層好ましくはチョコレート及びココアである。例えば、ココア飲料のような、カカオポリフェノールを含む粘性を有する液状の組成物、或いは、チョコレートのような、カカオポリフェノールを含む半固形状の組成物とすることで、咀嚼や嚥下の機能が低下し、経口摂取ないしは経口投与ができないヒト及び非ヒト動物に対しても摂取させることができる。
　前記の通り、カカオポリフェノールを効率よく摂取させるためには濃縮されたカカオポリフェノール組成物を本発明に使用することができる。従って、カカオ豆を主原料とする食品及びサプリメントは、例えば、カカオポリフェノールを高濃度で含むものであることが好ましく、より好ましくはカカオポリフェノールを高濃度で含む油脂加工組成物であり、より一層好ましくはカカオポリフェノールを高濃度で含むチョコレート及びココアである。
　ここで、食品及びサプリメント中のカカオポリフェノールの含有量はカカオポリフェノールの摂取が可能である限り特に限定されるものではないが、カカオポリフェノールの効率的な摂取の観点から、油脂加工組成物中の含有量は組成物の固形分当たり、例えば、１～１０質量％とすることができ、好ましくは１．２～８質量％、より好ましくは１．４～７質量％、より一層好ましくは１．６～６質量％、さらに好ましくは１．８～５質量％、特に好ましくは２～４．５質量％である。
　本発明で提供される食品としては、チョコレートやココアのようにカカオ豆を主原料とする食品はもちろんのこと、カカオポリフェノールを含有させることができる食品であれば特に限定されない。例えば、パン類、ビスケット類、麺類、クラッカー、栄養補給バー等の澱粉系食品；キャンディー類、ガム類、グミ、スナック等の各種菓子類；牛乳、加工乳、アイスクリーム類、発酵乳（ヨーグルト等）、乳飲料、チーズ類、バター類、クリーム類等の乳及び乳製品；プリン、ゼリー、ババロア、ムース等のデザート類；非アルコール飲料、アルコール飲料等の飲料類；ハム、ソーセージ等の畜肉加工品；カマボコ、竹輪、魚肉ソーセージ等の魚肉加工品；ジャム、ピューレ等の果実加工品；ルウ、ソース等の調味料類等が挙げられる。カカオポリフェノールは各食品の特性、目的に応じ、適当な製造工程の段階で適宜配合することができる。
　本発明の医薬品及び食品は、食品として古くから重用されていたカカオ豆に含まれるポリフェノールを利用することから、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し安全に用いることができる。カカオポリフェノールの投与量又は摂取量は、受容者の性別、年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与経路並びに組み合わせる薬剤等に依存して決定できる。
　例えば、カカオポリフェノールを医薬として経口投与する場合、成人１日当たり、好ましくは、２００～７００ｍｇ、より好ましくは２５０～６５０ｍｇ、さらに好ましくは３００～６００ｍｇ、さらに好ましくは３５０～５５０ｍｇ、特に好ましくは４００～５００ｍｇの範囲となるように、投与することができる。１日に医薬として投与する、カカオポリフェノールの成分としては、１～４量体のポリフェノール（カテキン、エピカテキン、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＣ１、シンナムタンニンＡ２）が、好ましくは２０～６０ｍｇ、より好ましくは２５～５５ｍｇ、さらに好ましくは３０～５０ｍｇ、さらに好ましくは３５～４５ｍｇ、特に好ましくは３７～４３ｍｇの範囲となるように、投与することができる。
　また、カカオポリフェノールを食品として摂取させる場合には、成人１日当たり、好ましくは２００～７００ｍｇ、より好ましくは２５０～６５０ｍｇ、さらに好ましくは３００～６００ｍｇ、さらに好ましくは３５０～５５０ｍｇ、特に好ましくは４００～５００ｍｇの範囲となるように、カカオポリフェノールを摂取させることができる。１日に食品として摂取させる、カカオポリフェノールの成分としては、１～４量体のポリフェノール（カテキン、エピカテキン、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＣ１、シンナムタンニンＡ２）が好ましくは、２０～６０ｍｇ、好ましくは２５～５５ｍｇ、より好ましくは３０～５０ｍｇ、さらに好ましくは３５～４５ｍｇ、特に好ましくは３７～４３ｍｇの範囲となるように、摂取させることができる。
　例えば、前記のカテキンの摂取（投与）量は、好ましくは５～３０ｍｇ、より好ましくは７～２５ｍｇ、さらに好ましくは８～２０ｍｇ、さらに好ましくは９～１８ｍｇ、特に好ましくは１０～１５ｍｇである。
　例えば、前記のエピカテキンの摂取（投与）量は、好ましくは５～３０ｍｇ、より好ましくは７～２５ｍｇ、さらに好ましくは８～２０ｍｇ、さらに好ましくは９～１８ｍｇ、特に好ましくは１０～１５ｍｇである。
　例えば、前記のプロシアニジンＢ２の摂取（投与）量は、好ましく２～２０ｍｇ、より好ましくは３～１５ｍｇ、さらに好ましくは４～１２ｍｇ、さらに好ましくは５～１０ｍｇ、特に好ましくは６～８ｍｇである。
　例えば、前記のプロシアニジンＢ５の摂取（投与）量は、好ましく０．４～５ｍｇ、より好ましくは０．５～４ｍｇ、さらに好ましくは０．６～３ｍｇ、さらに好ましくは０．７～２ｍｇ、特に好ましくは０．８～１．５ｍｇである。
　例えば、前記のプロシアニジンＣ１の摂取（投与）量は、好ましく１～１０ｍｇ、より好ましくは１．５～８ｍｇ、さらに好ましくは１．８～６ｍｇ、さらに好ましくは２～５ｍｇ、特に好ましくは２．５～４ｍｇである。
　例えば、前記のシンナムタンニンＡ２の摂取（投与）量は、好ましく０．５～５ｍｇ、より好ましくは１～４ｍｇ、さらに好ましくは１．２～３ｍｇ、さらに好ましくは１．５～２．５ｍｇ、特に好ましくは１．７～２．３ｍｇである。
　また、本発明の組成物及び用剤並びに本発明の医薬品及び食品には、カカオポリフェノールの他に、さらにテオブロミンも添加することができる。テオブロミンの投与量又は摂取量は、受容者の性別、年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与経路並びに組み合わせる薬剤等に依存して決定できる。例えば、テオブロミンを医薬として経口投与する場合、成人１日当たり、好ましくは１００～３５０ｍｇ、より好ましくは１２５～３２５ｍｇ、さらに好ましくは１５０～３００ｍｇ、さらに好ましくは１７５～２７５ｍｇ、特に好ましくは２００～２５０ｍｇの範囲となるように、添加することができる。また、さらにテオブロミンを食品として摂取させる場合には、成人１日当たり、好ましくは１００～３５０ｍｇ、より好ましくは１２５～３２５ｍｇ、さらに好ましくは１５０～３００ｍｇ、さらに好ましくは１７５～２７５ｍｇ、特に好ましくは２００～２５０ｍの範囲となるように、テオブロミンを摂取させることができる。
　本発明の組成物及び用剤は、他の経口摂取できる組成物や用剤と併用することに、制限はない。例えば、高血圧、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、腎疾患、冠動脈疾患、心不全、大動脈疾患、抹消動脈疾患、動脈硬化などの心血管疾患の予防、治療及び改善が期待できる素材や組成物と併用することで、動脈スティフネスの改善の効果をさらに高めることができる。
　本発明の組成物及び用剤（特に、本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物）は、動脈スティフネス改善に有効な１日分又は２日分の摂取量のカカオポリフェノールを含んでなる組成物で提供することができる。この場合、本発明の組成物及び用剤（特に、動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤）は、１日分又は２日分の有効摂取量を摂取できるように包装されていてもよく、１日分又は２日分の有効摂取量が摂取できる限り、包装形態は一包装であっても、複数包装であってもよい。包装形態で提供する場合、１日分又は２日分の有効摂取量が摂取できるように摂取量に関する記載が包装になされているか、又は当該記載がなされた文書を一緒に提供することが望ましい。また、１日分又は２日分の有効摂取量を複数包装で提供する場合には、摂取の便宜上、１日分又は２日分の有効摂取量の複数包装をセットで提供することもできる。
　このとき、１日分の摂取量のカカオポリフェノールを含んでなる組成物は１日に１回摂取することが好ましく、２日分の摂取量のカカオポリフェノールを含んでなる組成物は２日に１回摂取することが好ましい。
　本発明の組成物及び用剤（特に、本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物）を提供するための包装形態は一定量を規定する形態であれば特に限定されず、例えば、包装紙、袋、ソフトバック、紙容器、缶、ボトル、カプセルなどの収容可能な容器などが挙げられる。
　本発明の組成物及び用剤（特に、本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物）はその効果をよりよく発揮させるために、投与及び摂取期間は、好ましくは６週間以上の継続的に投与又は摂取であり、より好ましくは６～１８週間の継続的に投与又は摂取であり、特に好ましくは９～１５週間の継続的に投与又は摂取でありである。ここで、「継続的に」とは毎日投与又は２日に１回の投与を続けることを意味する。本発明の組成物及び用剤（特に、本発明の動脈スティフネス改善剤及び動脈スティフネス改善用組成物）を包装形態で提供する場合には、継続的摂取のために一定期間（例えば、１週間）の有効摂取量をセットで提供してもよい。
　本発明によればまた、以下の発明が提供される。
［１０１］カカオポリフェノールを含んでなる、動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０２］カカオポリフェノールを２００～１４００ｍｇ含んでなる、前記［１０１］に記載の動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０３］更にテオブロミンを１００～７００ｍｇ含んでなる、前記［１０１］又は［１０２］に記載の動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０４］カカオポリフェノールを１日あたりの摂取量として２００～７００ｍｇ摂取させる、前記［１０１］に記載の動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０５］さらにテオブロミンを１日あたりの１００～３５０ｍｇ摂取させる、前記［１０４］に記載の動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０６］動脈スティフネス改善に有効な１日分又は２日分の摂取量のカカオポリフェノールを含んでなる、前記［１０１］～［１０５］のいずれかに記載の動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０７］１日分又は２日分の有効摂取量ごとに包装されてなる、前記［１０６］に記載の動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０８］カカオポリフェノールを６週間以上摂取させることを特徴とする、前記［１０１］～［１０５］のいずれかに記載の動脈スティフネス改善用組成物及び動脈スティフネス改善剤。
［１０９］カカオポリフェノールを動脈スティフネス改善に有効な１日分の摂取量で６週間以上摂取させることを含んでなる、動脈スティフネス改善方法（ただし、ヒトに対する医療行為を除く）。
［１１０］カカオポリフェノールを１日あたりの摂取量として２００～７００ｍｇ摂取させる、前記［１０９］に記載の動脈スティフネス改善方法。
［１１１］更にテオブロミンを１日あたりの１００～３５０ｍｇ摂取させる、前記［１０９］又は［１１０］に記載の動脈スティフネス改善方法。
　以下の例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
例１：カカオポリフェノールの毎日摂取による動脈スティフネス改善効果の検討
　カカオポリフェノールが動脈スティフネス改善に与える影響を検証するために以下の試験を行った。
　４７～８０歳の閉経後の女性１３名を被験者とし、市販のカカオポリフェノール高含有油脂加工組成物（「テオブロココア」株式会社 明治）を毎日１７ｇずつ１２週間継続して摂取させた。上記油脂加工組成物は１日当たりカカオポリフェノールを４４０ｍｇ（総ポリフェノール量）、テオブロミン２２０ｍｇ含んでいた。
　また、前記油脂加工組成物における、１日に摂取する１～４量体のポリフェノールの含量は４０ｍｇであった。主な成分の内訳として、カテキン（単量体）が１２．３ｍｇ、エピカテキン（単量体）が１４．６ｍｇ、プロシアニジンＢ２（２量体）が６．８ｍｇ、プロシアニジンＢ５（２量体）が１．１ｍｇ、プロシアニジンＣ１（３量体）が３．１ｍｇ、シンナムタンニンＡ２（４量体）が２．１ｍｇであった。なお、各成分については、ＨＰＬＣを用いて測定した。カラムは、Ｄｅｖｅｒｏｓｉｌ－ＯＤＳ－ＨＧ５（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、φ５μ、野村化学株式会社製)を使用した。溶離液は、Ａ液とＢ液で構成され、Ａ液は０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液は０．１％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液を使用した。カラムへ通す溶離液の流速は０．８ｍｌ／分、グラジェントの条件は、溶離液全体に占めるＢ液の割合を、開始時点で１０％、開始５分後で１０％、開始３５分後で２５％、開始４０分後で１００％、開始４５分後で１００％とした。サンプルインジェクション量は１０μＬであり、エピカテキンを標準品として、各成分をエピカテキン当量で定量した。また、ポリフェノール含量は、プルシアンブルー法により測定した。具体的には、Martin L. Price and Larry G. Butler, J. Agric Food Chem., Vol. 25, No.6, 1268-1273,1977に記載の方法に従い、市販のエピカテキンを標準物質としてポリフェノール含量を算出した。
　摂取開始日を１日目とし、摂取開始日前日（０日目）及び摂取最終日（１２週間後）に大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）と血漿エンドセリン－１濃度を測定した。
　得られた結果について、０日目の大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）は、１１２４．３±１１９．０（ｃｍ／ｓｅｃ）であったのに対し、１２週間後の大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）は、１０１６．７±１１４．８（ｃｍ／ｓｅｃ）であり、ウィルコクソンの符号順位検定を行い、危険率（ｐ値）が０．０３２％であり、５％未満であった場合に差が有意であると判定した。
　得られた結果について、０日目の血漿エンドセリン－１濃度は、１．８±０．３（ｐｇ／ｍｌ）であったのに対し、１２週間後の血漿エンドセリン－１濃度は、１．４±０．２（ｐｇ／ｍｌ）であり、ウィルコクソンの符号順位検定を行い、危険率（ｐ値）が０．００４％であり、５％未満であった場合に差が有意であると判定した。
例２：カカオポリフェノールの毎日摂取による動脈スティフネス改善効果の検討
　カカオポリフェノールが動脈スティフネス改善に与える影響を検証するために以下の試験を行った。
　４７～８０歳の閉経後の女性１３名を被験者とし、市販のカカオポリフェノール高含有油脂加工組成物（「テオブロココア」株式会社 明治）を２日に１回の頻度で、３４ｇずつ１２週間継続して摂取させた。上記油脂加工組成物は１回当たりカカオポリフェノールを８８０ｍｇ（総ポリフェノール量）、テオブロミン４４０ｍｇ含んでいた。
　また、前記組成物における、１回に摂取する１～４量体のポリフェノールの含量は８０ｍｇであった。主な成分の内訳として、カテキン（単量体）が２４．６ｍｇ、エピカテキン（単量体）が２９．２ｍｇ、プロシアニジンＢ２（２量体）が１３．６ｍｇ、プロシアニジンＢ５（２量体）が２．２ｍｇ、プロシアニジンＣ１（３量体）が６．２ｍｇ、シンナムタンニンＡ２（４量体）が４．２ｍｇであった。なお、各成分については、例１と同様に、ＨＰＬＣを用いて測定した。
　同様に、２日に１回摂取した被験者群についても摂取開始日を１日目とし、摂取開始日前日（０日目）及び摂取最終日（１２週間後）に大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）と血漿エンドセリン－１濃度を測定した。
　得られた結果について、０日目の大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）は、１１３５．５±１２８．４（ｃｍ／ｓｅｃ）であったのに対し、１２週間後の大腿動脈－足首脈波伝搬速度（ｆａＰＷＶ）は、１０２９．５±１１３．５（ｃｍ／ｓｅｃ）であり、ウィルコクソンの符号順位検定を行い、危険率（ｐ値）が０．０３４％であり、５％未満であった場合に差が有意であると判定した。
　得られた結果について、０日目の血漿エンドセリン－１濃度は、２．０±０．６（ｐｇ／ｍｌ）であったのに対し、１２週間後の血漿エンドセリン－１濃度は、１．６±０．２（ｐｇ／ｍｌ）であり、ウィルコクソンの符号順位検定を行い、危険率（ｐ値）が０．００４％であり、５％未満であった場合に差が有意であると判定した。
　以上の結果から、カカオポリフェノールにより動脈スティフネスを改善することが確認され、カカオポリフェノールの摂取は動脈スティフネス改善効果による心血管疾患の病状の改善効果を有することが示された。
 

 

Claims (12)

  1. 　カカオポリフェノールを有効成分として含んでなる、動脈スティフネス改善用組成物。
  2. 　動脈スティフネス改善に有効な１日分又は２日分の摂取量のカカオポリフェノールを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
  3. 　カカオポリフェノールを２００～１４００ｍｇ含んでなる、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　カカオポリフェノールを１日あたりの摂取量として２００～７００ｍｇ摂取させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　テオブロミンをさらに含んでなる、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　動脈スティフネス改善に有効な１日分又は２日分の摂取量のテオブロミンを含んでなる、請求項５に記載の組成物。
  7. 　テオブロミンを１００～７００ｍｇ含んでなる、請求項５又は６に記載の組成物。
  8. 　テオブロミンを１日あたりの摂取量として１００～３５０ｍｇ摂取させる、請求項５～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　１日分又は２日分の有効摂取量ごとに包装されてなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　カカオポリフェノールを６週間以上摂取させる、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　カカオポリフェノールを動脈スティフネス改善に有効な摂取量で対象に摂取させることを含んでなる、動脈スティフネス改善方法。
  12. 　動脈スティフネス改善用組成物又は動脈スティフネス改善剤を製造するための、カカオポリフェノールの使用。
     
     

     
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