JP2001506277A

JP2001506277A - マグネシウム吸収を高め、アテローム性動脈硬化症を防ぐ方法

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Publication number: JP2001506277A
Application number: JP50566799A
Authority: JP
Inventors: ディクソン，マイケル・ダブリュ
Original assignee: ディクソン，マイケル・ダブリュ
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-25
Publication date: 2001-05-15
Anticipated expiration: 2018-06-25
Also published as: ATE461705T1; US5849337A; WO1999000015A1; EP1003370A1; EP1003370B1; DE69841573D1; JP3622985B2; AU7986798A; EP1003370A4; CA2295108A1; CA2295108C

Abstract

(57)【要約】有効量の増強されたマグネシウムの生物学的吸収を高め、医薬的に有効な用量で投与されると、カルシウム代謝の釣り合いをとり、心臓血管系のホメオスタシスを維持し、人体におけるアテローム性動脈硬化症を防ぐマグネシウムの複合配位錯体を作り、投与するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】マグネシウム吸収を高め、アテローム性動脈硬化症を防ぐ方法発明の背景１．発明の分野この発明は適量の生化学的かつ生理学的に重要なマグネシウム無機塩の生物学的吸収を高める方法に関し、特にアテローム性動脈硬化症を防ぐ方法および化合物に関する。２．背景技術マグネシウム塩は人の栄養に不可欠である。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の一部として、マグネシウムは全生合成プロセス、解糖、環状アデノシン−リン酸（環状ＡＭＰ）形成のために必要であり、エネルギ代謝およびエネルギ依存膜輸送に関わり、リボ核酸（ＲＮＡ）合成および遺伝暗号伝達のために必要とされる。マグネシウム塩（陽イオン）は（基質と活性部位との間の相互作用または立体配座変化の導入による）３００を越える酵素、特に酸化的リン酸化に関わる酵素の活性のために必要とされる。マグネシウム塩は細胞内液および細胞外液の両方の重要な成分である。細胞内マグネシウムは律速酵素の活性を調整することによって細胞代謝を調節すると考えられている。細胞外マグネシウムは神経膜および筋膜の電位の維持と神経筋接合部でのインパルス伝達とのために重要である。マグネシウム塩は心筋組織および平滑筋組織のホメオスタシスを維持するのに重要である。これらの生理学的プロセスの各々において、相乗的または拮抗的に作用し得るカルシウム無機塩との相互作用が存在する。成人の体の中には２０ｇから２８ｇのマグネシウムが存在すると考えられている。約５９％が体の骨格および骨構造にあり、約４０％が体の筋肉組織および柔らかい身体組織にあり、約１％（約２ｇから２．８ｇ）が体の細胞外液に存在する。血清濃度は健康な個体において１．１から２．１ｍＥｑ．／１であり、主として腎臓によって調整されると考えられている。腎臓によって濾過可能なマグネシウム（タンパク質と結合しない血清マグネシウム）は、血清濃度に対する主な調節が行なわれると考えられている、腎臓の近位曲尿細管またはヘレンわなのいずれかで再吸収される。骨格のマグネシウムの一部と血中のそれとの間には受動的平衡があり、これは細胞外マグネシウム濃度の変動に対して調整を行なうものと考えられている。マグネシウムは人体内でカルシウムとその機能とを釣りあわせる。成人の体は約１２００ｇのカルシウムを含み、その約９９％が骨格にあり、約１％（約１２ｇ）が細胞外液、細胞内構造および細胞膜にあると考えられている。この約１％がマグネシウムと関連して、神経伝導、筋肉収縮、血液凝固および膜透過性の機能において重要な役割を果たす。血清のカルシウム濃度はエストロゲンおよびテストステロンを含むいくつかのホルモンによって維持されると考えられている。食物タンパク質がカルシウム吸収を高め、食物リンがカルシウム保持をもたらすとわかっている。カルシウム不足は、吐き気、筋肉虚弱、神経筋および心臓の過敏、テタニー、痙攣、震え、精神的な落込み、精神病性の行動を引起こし、適切な筋肉機能および収縮を阻害し、カルシウムおよびカリウムの適切な利用を妨げるとわかっている。マグネシウムは無機質であり、人体によって生成されない。人は必要なマグネシウムを体に与えるためには食事に頼らなければならない。マグネシウムは地球の地殻の天然成分であり、土壌で育った食物から人の食事に利用される。最高濃度のマグネシウムを含む食物は加工されていない穀物全般、豆科植物および種子である。製粉されていない穀物の８０％を越えるマグネシウム含有量が胚部分を除去し、製粉加工の間に穀物の外側の層を除去することによって失われる。タンパク質消費によりカルシウム吸収が増加し、リン消費によりカルシウムが保持されることに加え、精製および加工された食物、肉および乳製品の豊富な食事はマグネシウム含有量が低い。食事によるマグネシウム摂取量は米国において低下しており、（食物流通機構を流通する食物で推定した）米国の食物供給のうちの１人当りのマグネシウム摂取量は１９０９年の１日当り４０８ｍｇから１９８６年の１日当り３２９ｍｇまで低下し、ほぼ２０％の低下を示した。これは、精製および加工されていない食物と肉および乳製品のより少ない消費とが米国の標準的食事であった何十年も前の時期と比較すると比較的僅かな低下であると考えられる。これは、１９７６年、１９７７年、１９８０年、１９８１年および１９８２年の食品医薬品局による食事全体調査（Total Diet Study）における典型的な米国の食事の化学分析と、米国農務省による１９８５年の成人男性の平均的マグネシウム摂取量および同省による１９８７年の成人女性の平均的マグネシウム摂取量とに密接に関連する。米国において食事によるマグネシウム摂取量が低下したのは、未加工の穀物全般、豆科植物および種子の食事が減少し、同時に精製および加工された食物、肉および乳製品の食事が増加したことに直接原因がある。通常の消化および同化機能を有する人では、食物からのマグネシウム吸収は約４０％から６０％が食物摂取によるものと考えられており、フィチン酸塩／フィチン酸エステル（フィチン酸の負に荷電したもの、すなわち、植物の葉に見られるイノシットヘキサリン酸または繊維の存在の下では吸収が僅かに減少する。人のマグネシウム不足は、不十分な食事による摂取、過度のカルシウム摂取、過度または長期にわたるストレス、吸収不良に関連した胃腸管異常、腎臓再吸収機能不全、全身性または利尿薬による過度の流動および電解質の損失の症状のある人において、およびある薬物の妨害によって生じ得る。マグネシウムの大量の経口摂取は一般に安全であるとみなされており、通常の腎臓機能を有する人に有害であるという証拠はない。マグネシウムの過度の経口摂取は一時的な下痢を引起こし得るとわかっている。経口摂取されたマグネシウムは体に吸収されにくい。典型的に酸化マグネシウムの形態である、僅か３％から１２％の元素のマグネシウムが体が使用するために吸収されると考えられている。体が吸収可能なマグネシウム量を増加させようとする過去の試みは一部成功したに過ぎない。これらの過去の試みはマグネシウムをタンパク質アミノ酸またはタンパク質誘導体、たとえばタンパク質加水分解物でキレート化するか、より最近ではマグネシウムをフリーのアミノ酸でキレート化することに関連した。マグネシウムキレートは、無機塩がタンパク質アミノ酸と共有結合的に結合するものである。これらは典型的にアスパラギン酸の塩またはエステル、クエン酸の塩またはエステル、フマル酸の塩またはエステル、グルコル酸の塩またはエステル、ケトグルタル酸の塩またはエステル、コハク酸の塩またはエステル、タウリン酸の塩またはエステル等のマグネシウム錯体、またはその任意の組合せを生じる。このような化合物は通常アミノ酸キレートまたは単にキレート化されたものと呼ばれる。マグネシウムのキレート化は、消化された食物から吸収されると考えられるものの下限にほぼ等しい程度まで、体が吸収可能にされるマグネシウム量を増加させると考える人もいる。この吸収増加は実際的であるというよりも理論的であるかもしれない約３７％であると考える人もあり、この吸収の割合は理想的な条件下、すなわちその吸収を妨害するものが他にない場合のみにおいて可能とされる最大量であり得、吸収可能な実際の量は約２５％未満に近いことが研究により示されている。タンパク質アミノ酸でキレート化されたマグネシウムは体により効果的に吸収され、元素のマグネシウムよりも効率的に腸細胞を通って血液中に至るという証拠があるが、これがどの程度より効果的であるかについては完全には明らかでない。したがって、マグネシウムの適切な用量の選択にはある程度の不確実さが残っている。動脈の血流を減らし、最終的に心臓発作、脳卒中および末梢動脈不全となり得る心臓血管疾患が米国における主な死因であることが広く知られている。心臓血管疾患を防ぐ過去の試みは一般に、食物脂肪およびコレステロールを減少させること、血液中のコレステロールを下げる薬剤、および血圧を下げる薬物療法に限定されており、それらすべての有効性は１００％に満たず、時には実質的に心身に有害な副作用をもたらす。心臓血管疾患を防ぐ最近の試みは、血清のリポタンパク質（ａ）を低下させ、動脈壁におけるリポタンパク質（ａ）の析出を阻止すると考えられる化合物を含んでいる。Matthias W．Rath他の米国特許第５，２７８，１８９号がこれについてより十分に述べている。しかしながら、このアプローチは著しい副作用を生じ得るものであり、それが投与された人は凝固およびフィブリン溶解性系を定期的に監視および評価されなければならない。リポタンパク質（ａ）結合抑制剤の長期的投与は安全性の理由のため低用量の処方を必要とし、これが結合抑制剤の有効性を減少させる。さらに、重要なことに、人におけるこのような化合物の長期的安全性は証明されていない。ある程度の心臓血管疾患の予防はリポタンパク質（ａ）結合抑制剤化合物によるものと考えられるが、どの程度であれ、化合物の有効性の基本は心臓血管疾患の治療にその使用が勧められていることから明らかであるようにリポタンパク質（ａ）結合抑制剤自体であると考えられる。さらに、より重要なことに、生きている人の心臓血管疾患予防としてのリポタンパク質（ａ）結合抑制剤化合物の長期的投与の有効性および安全性を確立するための研究が行なわれていない。過去の調査は研究室での動物および死体組織への使用に焦点を当てている。さらに、リポタンパク質（ａ）結合抑制剤化合物の治療上の効果を最適化するために、徐放性組成物の投与が勧められる。このような徐放性組成物は傷ついたまたは敏感な胃腸管を有する人には禁忌であり得、これはさらに心身に有害な副作用およびさらに低い有効性さえも有するであろう。したがって、人体がより容易に吸収可能であり、かつより正確に経口投与でき、生体において長期的投与の安全性およびアテローム性動脈硬化症予防能力を示した改良された形態のマグネシウムが必要である。発明の概要簡単に一般に述べると、経口投与される場合に人体によるマグネシウム吸収を高めるための方法を開示する。これは、マグネシウム無機塩の強アルカリ性と、容認可能であり、安全であり、かつ適合性のある有機食物酸とを適切な割合で釣合わせて、中性のｐＨを生じ、増強したマグネシウム化合物を生成することによって達成され、これはより高い吸収を可能にし、有効量で投与されると、カルシウム代謝を釣合わせ、人体の心臓血管系のホメオスタシスを維持し、かつアテローム性動脈硬化症を防ぐ能力を有する。この発見に従うと、この発明の目的は、人に本質的にマグネシウム無機塩を選択的に投与して、腸細胞によるこの無機塩組成の吸収を容易にし、細胞代謝と関連したマグネシウム利用を容易にすることである。また、この発明の目的は、体が容易に受入可能な安全な生物学的形態でマグネシウム組成を投与することである。また、この発明の目的は、体によってうまく許容されるマグネシウム組成を投与することである。この発明の他の目的は、正確な予め選択された態様で経口投与され得るマグネシウム組成を提供することにある。この発明の他の目的は、有効量で投与されると人体のマグネシウムとカルシウムの釣合を保つことができるマグネシウム組成を提供することである。この発明の他の目的は、有効量で投与されると体の心臓血管系のホメオスタシスを維持することができるマグネシウム組成を提供することである。用語「ホメオスタシス」をここで、体の健康的な釣合、安定化および平衡、そのオーガニズム、ならびにその機能を識別するものとして用いる。この発明の他の目的は、有効量で投与されると血圧を下げて正常化できるマグネシウム組成を提供することである。この発明の他の目的は、有効量で投与されると不整脈期外収縮を軽減して調節することができるマグネシウム組成を提供することである。この発明の他の目的は、有効量で投与されるとジストロフィー性石灰化を防ぐことができるマグネシウム組成を提供することである。この発明の他の目的は、有効量で投与されると動脈プラークの形成を防ぐことができるマグネシウム組成を提供することである。この発明の他の目的は、有効量で投与されるとアテローム性動脈硬化症を防ぐことができるマグネシウム組成を提供することである。用語「アテローム性動脈硬化症」をここで、何らかの形の心臓血管疾患、特に動脈プラーク形成、動脈収縮または痙攣、血栓形成、制限または低減された動脈血流、または動脈血圧上昇によって特徴付けられる心臓血管疾患を識別するものとして用いる。この発明のさらなる目的は、簡単に生成され、商業的に見て経済的に流通可能な形態のマグネシウム組成を提供することである。この発明の他の目的および利点は、以下の詳細な説明および臨床的な事例研究から容易に明らかとなるであろう。発明の詳細な説明用語「増強されたマグネシウム」をここではこの発明の化合物を識別するために用いる。増強されたマグネシウムは、１：１：２の比のマグネシウム、タンパク質アミノ酸およびアスコルビン酸の配位錯体を含むマグネシウム化合物の組成であり、すなわち、この比は重量でマグネシウム１に対し、タンパク質アミノ酸１およびアスコルビン酸２の割合である。増強されたマグネシウムのこの組成は水素の釣合のとれたポテンシャルにつながり、これは本質的に中性のｐＨ係数を生じる（すなわち、溶液１リットル当り０．００００００１ｇの水素イオン原子 −本質的に蒸留水を同じｐＨ）。指示されたとおりに調整すると、陰イオンアスコルビン酸成分が陽イオンマグネシウム成分を結合可能な強い錯化剤として作用し、配位子配位錯体を効果的に生出す。加えて、アスコルビン酸成分との第２の錯化がマグネシウム成分とタンパク質アミノ酸との第１の錯化を強化し、それを、間細胞吸収、セル利用および有効性のためのポテンシャルの指数関数的な増加により、その十分なポテンシャルに達成させる。この二重の錯化工程が段階的な二重錯化または複合配位錯体として考えられる。この複合配位錯体はマグネシウムを効果的に増強し、腸細胞が本質的に１００％吸収可能な組成を生じ、効力を最大にする。増強されたマグネシウムは何らかの他の形態の経口投与または食事摂取されるマグネシウムを改良したものである。この増強されたマグネシウム化合物は、１の割合のタンパク質アミノ酸と錯化されたマグネシウムの１の割合の水溶性塩の水溶液に２の割合のアスコルビン酸を加え、次に従来の手順によって回収し、乾燥する方法か、または、単に大気の条件下で、１の割合のタンパク質アミノ酸と錯化した１の割合のマグネシウムと、２の割合のアスコルビン酸とを完全に混合させる方法かの一方によって調整される。結果として生じる複合配位錯体マグネシウム組成は十分に増強されている。出願人は何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、増強されたマグネシウムの有効性に寄与する少なくとも１０のメカニズムまたはレベルが作用しているように思われる。その第１はマグネシウムの複合化された配位錯体であり、第２は化合物の水素のポテンシャルの釣り合いをとることであり、第３は電気的な陰イオン／陽イオンの釣り合いであり、第４は配位錯体の成分の強い相乗効果であり、第５は配位錯体の成分の比率であり、第６は無機食物と有機食物との比率であり、第７は無機食物と有機食物との釣り合いをとることであり、第７はカルシウム代謝の釣り合いをとる化合物の能力であり、第８は血液のホメオスタシスに対する化合物の寄与であり、第９は心筋および血管のホメオスタシスへの化合物の寄与であり、第１０は化合物の酸化防止の利点である。この発明の化合物は主に経口摂取のためのものであるが、これが胃腸管へと直接摂取されてもよく、または非経口応用によって投与されてもよいことがわかる。経口投与されると、それは濃縮物として食物に組入れられ得るか、または粉末、結晶または液体として単独で用いられ得る。代替的に、それが何らかの公知の技術を用いて何らかの適切な結合剤または担体とともに錠剤、丸薬またはカプセルへと製造されてもよい。この発明の化合物は体の腸細胞によって実質的に１００％吸収可能であるので、投与はより正確に調節可能であり、要件を満たす生理学的量に制限され得る。これは、必要に合う消費量に対しての正確な予め選択された調節を与える点で、増強されたマグネシウムの重要な利点をもたらす。増強されたマグネシウムの釣り合いをとる性質のため、それは食物とともに経口投与されてもいずれかの妨害なしに他の栄養素とともに投与されてもよく、胃の不調および有効性の低下なしに空腹状態で投与され得る。ある種の全身性吸収困難、たとえば、（徐放性としても知られる）遅延または持続製剤がときに強い胃腸管刺激を引き起こし得る過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を抱える人にもよく許容されるように思われる。増強されたマグネシウムの他の主な利点はそのアスコルビン酸成分の相補的局面である。それがマグネシウムに対して釣り合いをとり、支援を行なうことに加え、いくつかのその機能および利点はマグネシウムのそれに非常に類似しており、それは決して数多くの酵素とのアスコルビン酸の機能でなく、平滑筋組織のホメオスタシスを維持するその有利な役割である。同様に、マグネシウムもシュウ酸塩結晶の起こり得る形成、すなわちシュウ酸カルシウム腎結石を調整することによってアスコルビン酸を補う。この相乗作用は化合物の指数関数的な効力の起こり得るメカニズムを強く指し示すものである。マグネシウム同様、アスコルビン酸は一般に通常の腎機能を有する人には、摂取量が多くても安全であるとみなされている。この発明に従うと、以下に示すように、増強されたマグネシウムの投与からの予期せぬ発見および利点があり、それはアテローム性動脈硬化症を防ぐことによって心臓血管系を守る上での利点が与えられることである。増強されたマグネシウムは何らかの他の形態の経口投与型心臓血管疾患防止製剤を著しく向上させる。生体におけるその有効性および安全性は以下の臨床的な事例研究で明らかに述べるとおりである。以下の例はこの発明をさらに例示するための目的であるにすぎず、この発明の精神または範囲を限定するものとは意図されない。例１非反応性のガラス容器内で、植物タンパク質からのアミノ酸によって等しい割合で錯化された５００ｍｇの塩化マグネシウム（ＵＳＰ）が室温の１００ｍｌの蒸留水で溶解させられた。その後、植物源からの１０００ｍｇのアスコルビン酸（ＵＳＰ）がこの溶液に付加され、溶液は連続して撹拌された。溶液を含むガラス容器は加熱容器の中に配置された。次に、水が溶液の高さのちょうど上まで加熱容器に付加された。ガラス容器内の溶液と加熱容器内の水は決して接触しないようにされている。加熱容器の水は次に沸騰するまで加熱され、その間、ガラス容器内の溶液は連続して撹拌された。溶液を沸騰させずに、溶液はその混合物が完全に溶解するまで加熱され、撹拌され、その後、ガラス容器は氷浴内に沈められ、２４時間冷蔵室に保管された。２４時間後、結晶が分離され、凍結乾燥された。結晶のアッセイは、増強されたマグネシウムの配位錯体変換が約４２５ｍｇの錯化されたマグネシウムと８４８ｍｇのアスコルビン酸とを７．０の中性のｐＨで含むことを示した。例２加熱された溶液が、冷却、結晶化および凍結乾燥工程の代わりに蒸気加熱乾燥機内で乾燥されたことを除き、例１の手順が繰返された。生成物のアッセイは本質的に例１と同じ結果を示した。例３蒸留水の量が５ｍｌに低減され、加熱された溶液が冷却、結晶化および凍結乾燥工程の代わりに温風乾燥されたことを除き、例１の手順が繰返された。生成物のアッセイは本質的に例１と同じ結果を示した。例４非反応性ガラス容器内で、植物タンパク質からのアミノ酸によって等しい割合で錯化された５００ｍｇの塩化マグネシウム（ＵＳＰ）と、植物源からの１０００ｍｇのアスコルビン酸（ＵＳＰ）とを室温の５ｍｌの蒸留水に溶解させ、その間混合物溶液が連続して撹拌されるようにして溶液が調整された。水性混合物溶液は加熱されず、生成物は空気乾燥された。生成物のアッセイは増強されたマグネシウムの配位錯体変換が約１００％であることを示し、これは約５００ｍｇの錯化されたマグネシウムと１０００ｍｇのアスコルビン酸とを示した。例５植物タンパク質からのアミノ酸によって等しい割合で錯化された５００ｍｇの酸化マグネシウム（ＵＳＰ）と植物源からの１０００ｍｇのアスコルビン酸（ＵＳＰ）とを完全に混合させることによって化合物が調整された。混合物は水性溶液内で調整されず、その結果、乾燥する必要がなかった。生成物のアッセイは増強されたマグネシウムの配位錯体変換が約１００％であることを示し、これは５００ｍｇの錯化されたマグネシウムと１０００ｍｇのアスコルビン酸とを示した。臨床的な事例研究ある男性患者の２６歳から５２歳までの経過を綿密に観察し、評価した。患者の家系では、ほとんど血縁者の全員がアテローム性動脈硬化症を患っている。父親は進行性不整脈を経験し、ペースメーカーを埋込まれ、広範囲のアテローム性動脈硬化症の結果として広範囲にわたる２つの大腿部左右のバイパスを有し、７８歳で亡くなるまでに２回の発作を引き起こした。母親は手術不能な癌に冒されながら６６歳のときに心臓発作で亡くなった。父方の親戚では、患者の叔父で父親の唯一の弟もまたペースメーカーを埋込まれ、三重心臓バイパス手術を受け、発作を起こした。この叔父の一人息子であり、患者の４歳年下の従兄弟はアテローム性動脈硬化症を患っている。患者の伯母である父親の姉と、彼女の一人息子であり、患者の８歳年上の従兄弟はともに広範囲のアテローム性動脈硬化症を患っている。患者の祖母である、父親の母親は２８歳のときに心臓発作で亡くなった。母方の親戚では、彼の叔母である、母親の妹が三重心臓バイパス手術を受けた。患者の伯父である、母親の兄は四重心臓バイパス手術を受けた。母親の兄の息子である、彼の６歳年上の従兄弟は３重心臓バイパス手術を２回受けた。患者には２人の妹がいるが男兄弟はいない。妹の１人は患者よりも４歳若く、もう１人は７歳若い。妹たちは２人ともアテローム性動脈硬化症を患っている。現在３０歳の患者の息子は２６歳のときから不整脈期外収縮を患っている。患者は７年間２箱のたばこを喫煙していたが、徴候が出る３年前にやめている。患者は、カロリーの少なくとも４０％が消費されると推定される主に食物脂肪の豊富な平均的食事を摂っていた。患者は若いときは定期的に適度な運動をしていたが、年をとるにつれて運動しなくなった。患者は２９歳から３９歳にかけての１０年間に特にストレスの大きな職業に就いており、その間、慢性の過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が３３歳のときに大腸炎と誤診された。これは後に４３歳のときに慢性ＩＢＳと正しく診断された。患者は興奮しやすい性格、いわゆるＡ型行動様式の性格を有する。ストレスを調節するため、患者はバイオフィードバック訓練、自己催眠、および弛緩反応の訓練をさまざまな疲労度で行なったが、いくらかのストレス緩和が定期的な運動で得られた。２６歳のとき、患者はマグネシウム不足の徴候、すなわち、筋肉虚弱と、神経筋被刺激性と、早期心室収縮（ＰＶＣ）と考えられる期外収縮型の進行性不整脈とを経験した。心電図、心エコー図、ホルターモニタ、単調な仕事によるストレステスト、血管写像および神経学評価を含む当時の完全な医療精密検査が他の可能性を除外した。症状が始まったとき、患者は骨粉錠剤型のカルシウムを１日当り約１２００ｍｇ消費していた。カルシウムは中断され、酸化マグネシウム錠剤型のマグネシウムが投与された。いくらかの僅かな改善が見られたが、それは１日当り約１５００ｍｇの酸化マグネシウム錠剤の高レベルな消費を行なっていたときのみであった。このような高レベルな酸化マグネシウム錠剤の消費は患者に一時的な下痢を引き起こす傾向があり、これが彼の慢性的ＩＢＳの状況を悪化させた。酸化マグネシウム錠剤のいくつかが本質的にそのままの状態で体内から出ることが患者によって時々観察された。これは、患者がＩＢＳの状況の結果として特に敏感であることとあいまって、酸化マグネシウムの吸収されにくい性質の結果として起こったものだと考えられる。患者の敏感な腸管、マグネシウムの吸収されにくい性質、および患者の有効なマグネシウム投与の必要性とのために、患者はより効果的に吸収されるマグネシウム化合物を開発するための完全な被験者となった。マグネシウムの必要性に加え、患者は歯茎の出血の問題に対処するためにアスコルビン酸摂取量を増やす必要があった。患者が酸化マグネシウムを摂り、アスコルビン酸の摂取量を増加させた後、酸化マグネシウムをアスコルビン酸とともに摂るとマグネシウムの吸収が高まる傾向があり、それにはアスコルビン酸の刺激的な酸性の性質がマグネシウムのアルカリ性で調整される副次的効果があることが発見された。実験により、マグネシウム対アスコルビン酸の最適な比は１対２であろうことがわかった。マグネシウム吸収の改善された方法は見つかったが、マグネシウム吸収の向上量は著しくはなかった。これは酸化マグネシウムの最適とはいえない性質のためである。腸管をあまり敏感にさせない、ＩＢＳを調節する所与のオオバコ種子親水粘着性繊維を日々消費することによって、より効果的なマグネシウム化合物が求められた。キレート化マグネシウム（アミノ酸キレート）の利用可能性により有効性がまた僅かに増加したが、いくつかの徴候がなお残った。次に、キレート化マグネシウムの有効性を高めるために、この発明の組成が開発された。この点で、例５の組成が患者に投与され、これは全症状をおさえ、うまく許容された。この後、例４の組成が同じ量だけ投与され、例５の組成に対して効果の相違は見られなかった。全徴候がなくなった。例４および５の両方の組成は非常にうまく許容され、これは判断を行なうのに十分な期間オオバコ種子繊維が中断されたときに患者の腸の敏感性のレベルで試験された。例４および５の組成の有効性は、製剤が中断されたときに徴候、特に不整脈期外収縮の戻り方に注目することによって何度も試験された。そして、患者は製剤を再開することで完全に無症候になることが注目された。さらに、患者の息子も同じ製剤によって不整脈期外収縮を調節した。患者はどのような薬物療法もとっていなかったので、例４および５の組成が生じる観察された有利な影響の原因と他の方法ではなり得るような、摂取されたものまたは生活方式が特別でなかったことが注目された。患者におけるマグネシウム吸収レベルの増加を表１に示す。表１血清マグネシウムレベルマグネシウム投与なし 1.0mEq/l 酸化マグネシウム 1.1mEq/l 酸化マグネシウムおよびアスコルビン酸 1.3mEq/l キレート化マグネシウム 1.4mEq/l 増強されたマグネシウム 1.7から1.9mEq/l 表１に示すように、増強されたマグネシウムは他のどのマグネシウム製剤よりも患者において著しく高いレベルの吸収を示し、キレート化マグネシウムよりも２６％高く、酸化マグネシウムおよびアスコルビン酸よりも３２％高く、元素の酸化マグネシウムよりも４２％高く、マグネシウムが患者に投与されない場合よりも４７％高い血清レベルを一貫して示した。表２は、表１の血清マグネシウムレベルと相関する、患者に投与されたマグネシウムの量を示す。表２投与されたマグネシウムマグネシウム投与なし 0 酸化マグネシウム 1500mg./日酸化マグネシウムおよびアスコルビン酸 1500mg./日キレート化マグネシウム 1500mg./日増強されたマグネシウム 1500mg./日増強されたマグネシウムを除き、表２に示すような患者に投与される全量が、患者によって許容されるであろうそれらの製剤の各々の上限である。患者が許容できるであろう増強されたマグネシウムの上限は１日当り約２２５０ｍｇから２５００ｍｇであり、３３％から４０％の増加であった。表２に示す全製剤が、２等分したマグネシウム用量の７５０ｍｇで１日２回、朝と晩に約１２時間の間隔をあけて、通常食事の直後に投与された。増強されたマグネシウム化合物と、幾分より低い程度の、アスコルビン酸とともに摂られた酸化マグネシウムとが、キレート化マグネシウムまたは酸化マグネシウム単独でとられた場合よりも患者の敏感な腸管によってより良く許容されることが注目された。増強されたマグネシウムは患者によってよく許容されたので、これは副作用または目に見える不快感なしで空腹時に摂ることができた。さらに、増強されたマグネシウムは、マグネシウムの過度の消費の証拠となる徴候（一時的な下痢）が起こるまでに他のどのマグネシウム製剤よりも多量の用量で投与することができ、増強されたマグネシウムのより高い吸収能力を示すことがさらに注目された。患者は増強されたマグネシウム化合物を投与され、その結果どのような不利なまたは心身に有害な副作用も経験しなかったことが注目され、よく記録された。増強されたマグネシウム化合物は、それが通常の腎臓機能を有する人に投与される限り、完全にかつ１００％安全に投与されるように思われる。患者は５２歳のときに完全な医療精密検査を要求した。なぜなら、患者は彼の家系への強いアテローム性動脈硬化症の影響と年をとるにつれてそれが心身に有害な影響として現われる可能性とについて懸念したためである。患者の心臓血管系全体、特に頚動脈の分岐、心臓動脈および大腿動脈に焦点をあてて広範囲なドプラー超音波を含む完全な精密検査が行なわれた。精密検査の予期しない結果が、患者の心臓血管系中のどこにも動脈プラークが形成されていないことを明らかにした。この発見はドプラー超音波手順の間に担当医師によって個々に確認された。この発見は、患者の家系に対するアテローム性動脈硬化症の強い影響、精密検査時の患者の年齢、患者の不満足な食事習慣、患者の運動不足な生活様式、患者の興奮しやすい性質、患者の高いストレスレベル、および患者の高い血液中コレステロールのために予期しないものであった。不明であるのはこの発見と患者の高い血液中コレステロールのプロファイルとの相関がなかった点であった（患者はコレステロールを下げる薬物療法をいかなるときにも受けていなかった）。患者の血液コレステロールレベルを表３に示す。表３血清コレステロールレベル全体のコレステロール 241から293mg./dl ＨＤＬコレステロール 50から70mg./dl^* ＬＤＬコレステロール 148から200mg./dl トリグリセリド 49から165mg./dl ＊一血清サンプルが92mg./dlのＨＤＬコレステロールレベルを示した。すべての点で、この５２歳の男性患者はある程度のアテローム性動脈硬化症を患っているはずであったが何も検出されなかった。患者を厳密に評価してわかったのは、彼がアテローム性動脈硬化症を患っておらず、彼は増強されたマグネシウム組成を摂っていたという証拠の、患者についての特別な局面だけであった。患者の血圧測定値は増強されたマグネシウム摂取を始める前では一貫して収縮期が約１４０ｍｍ．Ｈｇであり、弛緩期が９０ｍｍ．Ｈｇであり（１４０／９Ｏ）、時々１５０／１００もの高さになった。患者はいかなるときも血圧低下薬物療法を受けていなかった。患者がマグネシウム摂取を始めた後、患者の血圧は一貫して約１３０／７３になり、時々１２８／６８の低さになったことがわかった。患者の血圧をこのように下げた理由となり得る他の影響がなかったので、これは患者の増強されたマグネシウム摂取の直接的な結果であると考えられる。マグネシウムは身体の筋肉を弛緩させる効果があるとわかっている。これは身体の心筋組織および平滑筋組織、すなわち、心臓および血管を含む。したがって、増強されたマグネシウムは人体へとより効果的に吸収され、有効量で投与されると身体の心臓血管系のホメオスタシスに対する大きな有利な影響を与え、増強されたマグネシウムは血圧を下げて正常化し、不整脈期外収縮を軽減して調節し、アテローム性動脈硬化症を防ぐ能力を有することがここで発見された。増強されたマグネシウム組成を投与する結果として観察された、有利な効果を起こす可能性のあるメカニズムは、この組成といくつかの異なるが関連したレベルのカルシウムとの相互作用と、この組成が与える動脈の強化および弾性支援と、この組成のフリーラジカルによる損傷を防ぐ能力と、生体内での化合物成分とその指数関数的な効果増大との特別に相補的な相乗作用とである。フリーラジカル損傷によって引き起こされると考えられるカルシウム代謝の減損は過度のカルシウムを細胞に入れさせ、損傷および機能不全を起こす。カルシウムは膜のリン脂質からのアラキドン酸と結合するホスホリパーゼ−Ａを活性化させることが知られている。アラキドン酸はプロスタグランジンおよびロイコトリエンを生成し、これはフリーラジカルを生む。炎症性の基質ロイコトリエンは白血球を引きつけ、刺激し、これは貧食の間に超酸化物フリーラジカルを生じ、フリーラジカルに周囲の組織を損傷させる。損傷を受けた血管の小動脈および毛細管は拡張して血管壁に水腫および赤血球の漏れを引き起こす。微小血栓が刺激された血小板によって引き起こされ、その一方で赤血球がフリーな鉄および銅を解放し、それが組織の損傷を増大させる。細胞へのフリーラジカルの損傷の結果としての、平滑筋細胞（すなわち、血管細胞）内の過度のカルシウムがカルモジュリンと結合し、それはミオシンキナーゼを活性化させ、そのリン酸化ミオシンはミオシンおよびアクチンを圧縮させて筋肉細胞の収縮をもたらす。同じことが心筋細胞にも起こる。筋肉細胞内のカルシウム増加が筋肉の痙攣を引き起こし得る。血管の平滑筋繊維内で圧縮が起こると、血流が低減され、血圧が上昇する。圧縮が心臓の心筋繊維内で起こると、アンギナまたは心筋梗塞さえもが起こり得る。過度の細胞内カルシウムが酸素利用効率を下げることによって心筋機能を損なうことがわかっている。細胞内の過度のカルシウムは、過度の食物リン酸の結果でもある、年齢とともにゆっくりと増加する増加したイオン化血清カルシウムレベルからも生じ、過度のカルシウムが細胞に入らないように防ぐのをより困難にする。もう１つの要因であるストレスも、ストレスにより増加する循環カテコールアミンの結果として細胞内カルシウムの保持を引き起こし、マグネシウムカルシウムＡＴＰアーゼの統合性を緩める。代謝されるとカテコールアミンはフリーラジカルを生む。フリーラジカルはアテローム性動脈硬化症に関連している。マグネシウムは、カルシウムが細胞に入ることを阻止し、細胞内保管場所からのカルシウムの流動化を阻止する自然のカルシウムチャネルブロッカであり、房室伝導および洞室伝導を遅め、動脈の平滑筋および心筋を弛緩させる。これが、患者に見られた期外収縮の除去と血圧低下および正常化効果との両方を与える。マグネシウムはカルシウムが引き起こすストレスの影響に対抗する。ストレスとともにフリーラジカルの損傷につながる複雑な一連の事象がアテローム性動脈硬化症のもとである。カルシウムの不適切な利用が少なくともアテローム性動脈硬化症を引き起こす法則の一部であるように思われる。増強されたマグネシウムがカルシウム代謝の安定化と釣り合いをとることに役立ち、こうしてその機能を正常化する。動脈プラークの１つの成分がカルシウムであることがよく知られている。動脈プラークの石灰化がプラーク形成の終わりの段階で生じることが知られているが、増強されたマグネシウムが与えるようなマグネシウムの通常の高い血清レベルは、血清カルシウムの機能の釣り合いをとり、正常化することによってプラーク石灰化を防止するのに役立つと考えられている。マグネシウムは公知のカルシウムと相反する性質を有しているが、これはカルシウムを使い切ったりなくすことはせず、その機能の釣り合いをとる。これは、カルシウムの投与なしで８．８から９．９ｍｇ／ｄｌの通常の範囲内に一貫して留まった、増強されたマグネシウム摂取の間の患者の監視された血清カルシウムレベルによって証明された。投与されたカルシウムは釣り合いのとれていないカルシウムとその有害な効果を悪化させると考えられる。アスコルビン酸が血管のような身体の膠原性構造のホメオスタシスを維持することがよく知られている。アスコルビン酸の臨床的な不足が、毛細管の出血を拡げる血管の弱まりによって特徴づけられる壊血症の深刻な状態につながる。特に長期にわたるアスコルビン酸の潜在的不足が血管を弱めるが臨床的な不足よりも深刻ではないと考えられている。血管の一般に弱体化された性質のため、潜在的な不足が歯茎の出血または非常に小さい血管の出血となり得る。身体は非常に僅かな出血を修復するので、自然の修復材料および機能、たとえば、内因性および外因性のプロトロンビンおよびトロンビンの形成と、したがって安定したフィブリンポリマーの形成とがアテローム性動脈硬化症に寄与する。定期的に投与された増強されたマグネシウムはこれらの状況を、そのアスコルビン酸成分の効果のため、かつアスコルビン酸成分をさらに効果的にさえする化合物の特に強いマグネシウム相乗作用のために防ぐと考えられる。また、アスコルビン酸の性質が強い抗酸化剤であるので、これはさらに、多くの人によってアテローム性動脈硬化症の根本的な原因であると考えられているフリーラジカル損傷から身体を守るその能力の結果としてアテローム性動脈硬化症の予防に貢献することも考えられる。一般に、投与された増強されたマグネシウムは血液、心臓および血管に対する正常化の効果という明らかに相補的な機能を生む出すものと考えられ得る。臨床的事例研究の分析の結果として達した結論は以下のとおりである。１．増強されたマグネシウムは経口投与される形態の他のどのマグネシウムよりも効果的に吸収される。２．増強されたマグネシウムは経口投与される形態の他のどのマグネシウムよりも身体による使用のためにより利用可能なマグネシウムを与える。３．傷ついたまたは敏感な胃腸管を持つ人においても、増強されたマグネシウムはよく許容され、胃の不調または腸の被刺激性を起こさない。１４．アテローム性動脈硬化症の原因の１つは、釣り合いのとれていないカルシウムによって引き起こされる細胞損傷、動脈弱化およびフリーラジカル損傷を防ぐために身体の中で利用可能でない有効量の容易に吸収可能なマグネシウムおよびアスコルビン酸が長年にわたつて不十分であることに対する身体の反応であり得る。１５．適量のマグネシウムが血液、細胞および心臓血管系の神経筋組織に有利に影響し、適量のアスコルビン酸が血液および血管構造に有利に影響するが、タンパク質アミノ酸錯化マグネシウムおよびアスコルビン酸が複合して増強されたマグネシウムの複合配位錯体を形成すると、有効性が指数関数的に高まり、適量で投与されるとアテローム性動脈硬化症を防ぐ。この発明の好ましい実施例を説明したが、さまざまな変更および変化がこの発明の真の精神および範囲から逸脱せずに行なわれ得る。この点で、ここに開示される増強されたマグネシウム化合物はどのような医薬的に容認可能なマグネシウム、タンパク質アミノ酸およびアスコルビン酸を含んでもよく、ここに説明した目的のために適切な各々の異なる割合を有してもよい。したがって、上に挙げた成分の特定の比率は例示の目的であり、この発明を限定するものとは意図されないことが認識されるべきである。この発明を当業者が理解し、実行できるように説明し、その好ましい実施例を特定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１

Claims

【特許請求の範囲】１．人体によるマグネシウムの吸収を高めるのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作るための方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。２．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によって等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。３．医薬的に容認可能なマグネシウム、その塩およびその混合物からなるグループから前記マグネシウムを選択するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。４．医薬的に容認可能なアスコルビン酸、その塩およびその混合物からなるグループから前記アスコルビン酸を選択するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。５．マグネシウムの前記複合配位錯体は経口投与される、請求項１に記載の方法。６．マグネシウムの前記複合配位錯体は非経口投与される、請求項１に記載の方法。７．人体における血圧を下げて正常化するのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作る方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。８．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によって等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項７に記載の方法。９．人体における不整脈期外収縮を軽減して調節するのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作るための方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。１０．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によって等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項９に記載の方法。１１．人体におけるジストロフィー性石灰化を防ぐのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作る方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。１２．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によつて等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項１１に記載の方法。１３．人体における動脈プラークの形成を防ぐのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作る方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。１４．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によって等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項１３に記載の方法。１５．人体におけるアテローム性動脈硬化症を防ぐのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作るための方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。１６．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によって等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項１５に記載の方法。１７．人体におけるカルシウム代謝の釣り合いをとるのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作る方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。１８．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によって等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項１７に記載の方法。１９．人体の心臓血管系のホメオスタシスを維持するのに有効な量で投与されるマグネシウムの複合配位錯体を作る方法であって、マグネシウムをタンパク質アミノ酸によって錯化して配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体をアスコルビン酸によって錯化して前記マグネシウムを十分に増強するステップとを含む、方法。２０．前記マグネシウムを前記タンパク質アミノ酸によって等しい重量で錯化して前記配位錯体を形成するステップと、前記配位錯体を前記アスコルビン酸によって等しい重量で錯化して前記複合配位錯体を形成するステップとをさらに含む、請求項１９に記載の方法。