CN112807292B - 白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用，属于医药技术领域。试验结果表明，白首乌二苯酮可显著降低对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，其效价强于阳性药非布索坦1mg/kg剂量组，差异有统计学显著意义；同时，白首乌二苯酮8.0mg/kg和16.0mg/kg剂量组可以显著降低对尿酸诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，且有一定的剂量依赖性，与阳性药相比其效价强于阳性药苯溴马隆25mg/kg剂量组，差异有统计学显著意义。本发明提供的白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用中取得了良好的降尿酸的效果且安全无后遗症。

Description

白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用。

背景技术

痛风是由嘌呤类物质代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少引起血尿酸增高的异质性疾病，其临床特点为高尿酸血症(HUA)。HUA不仅是痛风发生的生化基础，也是代谢综合征、糖尿病、高血压、心肌梗死、脑卒中、心血管疾病、冠心病、全因死亡、代谢性疾病以及慢性肾病等的独立危险因素。HUA患病率在世界范围内也呈上升趋势，成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。

目前，抑制尿酸合成的代表药物为别嘌醇，促进尿酸排泄的代表药物为苯溴马隆。患者长期服用会出现不良反应，其中别嘌醇不良反应主要包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等；苯溴马隆不良反应主要有腹泻、胃部不适、恶心等消化系统症状，风团、斑疹、潮红、瘙痒等皮肤过敏症状，肝功能损害及谷草转氨酶、谷丙转氨酶及碱性磷酸酶升高。

非布索坦是2009年获批用于治疗慢性高尿酸血症的药物。相比传统治疗药别嘌呤醇和苯溴马隆，非布索坦降低尿酸的有效性较好，但常出现不良肝功能异常、腹泻、皮疹、胸痛、晕厥或头晕、加快或不规则心跳、说话困难、视力突然模糊或头痛等心血管疾病等不良副作用，目前已有心脏病发作、中风和心脏相关死亡的报道。2019年11月4日，加拿大卫生部以信函方式警示医务人员非布索坦可增加心血管死亡风险。

因此，急需开发一种安全、高效的降尿酸药物。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用。本发明白首乌二苯酮制备的药物具有明显的降低血尿酸活性，且安全无毒副作用。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了白首乌二苯酮在制备降尿酸的药物中的应用。

本发明提供了白首乌二苯酮在制备治疗氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症药物中的应用。

本发明还提供了白首乌二苯酮在制备治疗尿酸诱导的高尿酸血症药物中的应用。

有益效果：

本发明提供了白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用。试验结果表明，白首乌二苯酮可显著降低对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，其效价强于阳性药非布索坦1mg/kg剂量组，差异有统计学显著意义；同时，白首乌二苯酮还可以显著降低对尿酸诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平。本发明提供的白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用中取得了良好的降尿酸的效果且安全无后遗症。

具体实施方式

本发明提供了白首乌二苯酮在制备降尿酸的药物中的应用。本发明对白首乌二苯酮的来源没有特殊要求，可以从耳叶牛皮消、隔山牛皮消、戟叶牛皮消等含有白首乌二苯酮的植物中分离得到，也可以直接购买市售标准品。在本发明中，所述白首乌二苯酮为耳叶牛皮消中分离得到，纯度优选不低于95％，进一步优选为98％。本发明所述白首乌二苯酮可以显著降低尿酸的水平，而且白首乌二苯酮是来源于植物的纯天然物质，安全无毒副作用。

本发明提供了白首乌二苯酮在制备治疗氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症药物中的应用。本发明所述白首乌二苯酮可显著降低对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，其效价强于阳性药非布索坦1mg/kg剂量组，可以用于制备治疗氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症药物。

本发明还提供了白首乌二苯酮在制备治疗尿酸诱导的高尿酸血症药物中的应用。本发明所述白首乌二苯酮可以显著降低对尿酸诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，可以用于制备治疗尿酸诱导的高尿酸血症药物。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

白首乌二苯酮对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影响

试验动物：雄性KM小鼠(购自北京华阜康生物科技股份有限公司，动物许可证号：SCXK(京)2019-0008)，18～22g。

操作步骤：小鼠随机分组，每组10只，分别为正常组、模型组、各给药组以及阳性对照组(阳性对照药物为非布索坦1.0mg/kg，各给药组分别按10mL/kg体积灌胃给予受试药物白首乌二苯酮5次，每天两次，间隔8h，其中，白首乌二苯酮的剂量分别为4mg/kg、8mg/kg和16mg/kg；阳性对照组与给药组的处理相同，不同之处在于给予的药物为阳性对照药物。末次给予受试药物或阳性对照药后1h，正常对照组注射等体积的0.5％CMC-Na，模型对照组及各给药组一次腹腔注射氧嗪酸钾500mg/kg诱导成高尿酸血症小鼠，在腹腔注射氧嗪酸钾1h后，眶静脉采血(3600r/min离心10min)，取血清测尿酸水平，检测尿酸的试剂购自南京建成生物技术有限公司，检测结果见表1。

试验结果：

表1白首乌二苯酮对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影响(

n＝10)

与正常组比，^##P＜0.01；与模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01；与非布索坦组比，

P＜0.05，

P＜0.01(t-test)。

由表1的结果可知，与正常组比较，模型组小鼠的血尿酸水平显著升高，差异有统计学意义(P＜0.01)，提示模型复制成功；与模型组比较，灌胃给予白首乌二苯酮(8.0mg/kg，16.0mg/kg)后，能显著降低血尿酸水平，差异有统计学显著意义(P＜0.01)，其效价强于阳性药非布索坦1mg/kg剂量组，差异有统计学显著意义，表明白首乌二苯酮具有良好的降低尿酸的作用，可以用于制备降尿酸药物。

实施例2

白首乌二苯酮对尿酸诱导的高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影响

试验动物：雄性KM小鼠(购自北京华阜康生物科技股份有限公司，动物许可证号：SCXK(京)2019-0008)，18～22g。

操作步骤：小鼠随机分组，每组10只，分别为正常组、模型组、各给药组以及阳性对照组(阳性对照药物为25.0mg/kg苯溴马隆)，各给药组分别按10mL/kg体积灌胃给予受试药物白首乌二苯酮5次，每天两次，间隔8h，其中，白首乌二苯酮的剂量分别为4mg/kg、8mg/kg和16mg/kg；阳性对照组与给药组的处理相同，不同之处在于给予的药物为苯溴马隆。末次给予受试药物后0.5h，正常对照组注射等体积的0.5％CMC-Na，模型对照组及各给药组一次腹腔注尿酸200mg/kg诱导成高尿酸血症小鼠，在腹腔注射尿酸0.5h后，眶静脉采血(3600r/min离心10min)，取血清测尿酸水平，检测尿酸的试剂购自南京建成生物技术有限公司，检测结果见表2。

试验结果：

表2白首乌二苯酮对尿酸诱导的高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影响(

n＝10)

注：与正常组相比，^###P<0.001；与模型组相比，^***P<0.001，^*P<0.05；与苯溴马隆组相比，^&&&P<0.001，^&P<0.05(t-test).

由表2的结果可知，白首乌二苯酮8.0mg/kg和16.0mg/kg剂量组可显著降低尿酸诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，且有一定的剂量依赖性，与阳性药相比，差异有统计学意义，提示白首乌二苯酮的降尿酸作用强于苯溴马隆。

实施例3

白首乌二苯酮的初步毒性安全性评价

选择健康的ICR小鼠40只，雄雌各半，体重18～22g，给药前动物禁食约12h，白首乌二苯酮用0.5％CMC-Na配制成混悬液，按最大浓度、最大体积30mL/kg体重灌胃给药，于上午9时一次性灌胃给药，即为3.0g/kg/d，给药后连续观察14d，记录动物中毒和死亡情况，检测结果见表3和表4。

表3白首乌二苯酮灌胃给药对小鼠0、7、14d体重的影响(n＝10,x±s)

表4白首乌二苯酮灌胃给药后14d小鼠脏器系数(心脏、肾、脾、肝)(n＝10,x±s)

由表3和表4可见，灌胃给药后，动物未出现明显的异常反应，14d连续观察，未见动物出现任何中毒反应，活动自如，进食饮水和大小便均正常，体重正常增长，一般情况良好。40只动物无一死亡，处死动物后尸检，各脏器未见肉眼可见的病理改变，测得白首乌二苯酮小鼠灌胃给药的最大耐受量大于3.0g/kg，毒性远远小于别嘌呤醇(LD₅₀＝700mg/kg)。

上述实施例的结果表明，白首乌二苯酮是是一种安全、高效的降尿酸药物，且来源于植物的纯天然物质，安全无毒副作用。

尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其它实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (3)

1.白首乌二苯酮在制备降尿酸的药物中的应用。

2.白首乌二苯酮在制备治疗氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症药物中的应用。

3.白首乌二苯酮在制备治疗尿酸诱导的高尿酸血症药物中的应用。