DE60129841T2 - Indolderivate und deren verwendung als 5-ht2b- und 5-ht2c-rezeptorliganden - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Indolderivate, auf Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und auf ihre medizinische Verwendung. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit, Diabetes und anderen Störungen nützlich.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Ester
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff oder Fluor ist;
    R2 Ethyl, Methoxyethyl, Cyclopropyl, Hydroxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Methoxyethoxyethyl, Methoxyethoxypropyl oder Hydroxyethyl ist;
    R3 Wasserstoff oder Fluor ist;
    R4 Wasserstoff oder Methyl ist;
    n 1, 2 oder 3 ist;
    und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Ester.
  • Es ist erkannt worden, daß Fettleibigkeit ein Krankheitsprozeß ist, der durch Umweltfaktoren beeinflußt wird, bei dem die traditionellen Gewichtsverlustverfahren wie Diät und Sport durch therapeutische Produkte ergänzt werden müssen (S. Parker, „Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd., 1996).
  • Ob jemand als übergewichtig oder fettleibig eingestuft wird, wird im allgemeinen auf der Grundlage des Body-Mass-Index (BMI) bestimmt, der durch Teilen des Körpergewichts (kg) durch die Größe im Quadrat (m2) berechnet wird. Daher sind die Einheiten des BMI kg/m2 und es ist möglich, den BMI-Bereich, der mit minimaler Sterblichkeit verbunden ist, in jedem Jahrzehnt des Lebens zu berechnen. Übergewicht wird als ein BMI in dem Bereich von 25 bis 30 kg/m2 und Fettleibigkeit als ein BMI von mehr als 30 kg/m2 definiert. Es gibt Probleme mit dieser Definition, da es das Verhältnis der Körpermasse, das Muskeln in bezug auf Fett (Fettgewebe) ist, nicht berücksichtigt. Um dies zu berücksichtigen, kann die Fettleibigkeit ebenso auf der Grundlage des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25 % und 30 % bei Männern bzw. Frauen.
  • Wenn sich der BMI erhöht, besteht ein erhöhtes Todesrisiko aus einer Vielzahl von Ursachen, was unabhängig von anderen Risikofaktoren ist. Die bekanntesten Krankheiten mit Fettleibigkeit sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (speziell Hypertension), Diabetes (Fettleibigkeit verschlimmert die Entwicklung von Diabetes), Gallenblasenerkrankung (speziell Krebs) und Krankheiten der Fortpflanzung. Die Forschung zeigte, daß sogar eine einfache Reduktion des Körpergewichts einer signifikanten Reduktion des Risikos der Entwicklung von koronarer Herzerkrankung entsprechen kann.
  • Verbindungen, die als Appetitzügler vermarktet werden, umfassen Orlistat (XENICAL®) und Sibutramin. Orlistat (ein Lipaseinhibitor) inhibiert die Fettabsorption direkt und erzeugt gewöhnlich eine hohe Häufigkeit von unangenehmen (obgleich relativ unschädlichen) Nebenwirkungen, wie Diarrhöe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor) kann den Blutdruck und die Herzfrequenz bei einigen Patienten erhöhen. Es wurde berichtet, daß die Serotonin-Freisetzungs-/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin®) und Dexfenfluramin (ReduxTM) die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (mehr als 6 Monate) verringern. Jedoch wurden beide Produkte nach Berichten über frühzeitige Nachweise von Herzklappenabnormalitäten, die mit ihrer Verwendung in Verbindung stehen, vom Markt genommen. Daher besteht Bedarf an der Entwicklung eines sicheren Appetitzüglers.
  • Es ist gezeigt worden, daß die nicht-selektiven 5-HT2C-Rezeptoragonisten/Teilagonisten m-Chlorphenylpiperazin (mCPP) und Trifluormethylphenylpiperazin (TFMPP) die Nah rungsaufnahme bei Ratten verringern (G. A. Kennett und G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93–100; G. A. Kennett, C. T. Dourish und G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429–435) und das Auftreten der Verhaltenssättigungssequenz beschleunigt (S. J. Kitchener und C. T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369–377). Jüngste Studien mit mCPP bei normalen menschlichen freiwilligen Versuchspersonen und fettleibigen Patienten zeigten ebenso die Verringerung der Nahrungsaufnahme. Daher verringerte eine einzelne Dosis von mCPP die Nahrungsaufnahme bei weiblichen Versuchspersonen (A. E. S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120–122) und verringerte den Appetit und das Körpergewicht von fettleibigen männlichen und weiblichen Patienten während der subchronischen Behandlung für einen Zeitraum von 14 Tagen (P. A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309–312). Die Appetitlosigkeitswirkung von mCPP fehlt bei 5-HT2c-Rezeptor-Knockout-Mutantenmäusen (L. H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542–546) und wird durch den 5-HT2C-Rezeptorantagonisten SB-242084 in Ratten antagonisiert (G. A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609–620). Es scheint daher, daß mCPP die Nahrungsaufnahme über eine Agonistenwirkung bei dem 5-HT2C-Rezeptor verringert.
  • Andere Verbindungen, die als 5-HT2C-Rezeptoragonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit vorgeschlagen worden sind, umfassen die substituierten 1-Aminoethylindole, die in EP-A-0655440 offenbart werden. CA-2132887 und CA-2153937 offenbaren, daß tricyclische 1-Aminoethylpyrrolderivate und tricyclische 1-Aminoethylpyrazolderivate an 5-HT2C-Rezeptoren binden, und bei der Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden können. WO-A-98/30548 offenbart Aminoalkylindazolverbindungen als 5-HT2C-Agonisten für die Behandlung von ZNS-Krankheiten und Appetitregulierungsstörungen. WO 00/35922 offenbart 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)one als 5-HT2C-Agonisten.
  • Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT2-Rezeptorliganden gemäß Formel I zur Verwendung in der Therapie und insbesondere als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, direkt wirkende Liganden gemäß Formel I, die für 5-HT2B- und/oder 5-HT2C-Rezeptoren selektiv sind, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT2C-Rezeptorliganden ge mäß Formel I, bevorzugt 5-HT2C-Rezeptoragonisten, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, einschließlich erhöhtem Plasmablutzucker, speziell Diabetes mellitus (einschließlich Typ II oder nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (NIDDM); Typ I oder insulinpflichtigem Diabetes mellitus (IDDM); und Typ III oder mit Malnutrition verbundenem Diabetes), nützlich. Der Diabetes kann Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, oder Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, sein. Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenso bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Folgeerscheinungen von Hyperglykämie; bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von diabetischen Komplikationen und bei der Behandlung von Insulinabhängigkeit nützlich.
  • Die Erfindung wird insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus (einschließlich Typ II oder nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (NIDDM); Typ I oder insulinpflichtigem Diabetes mellitus (IDDM), und Typ III oder mit Malnutrition verbundenem Diabetes) und insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes vom Typ II verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung von Verbindungen nach Formel I für die akute und/oder chronische Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind, speziell die akute und/oder chronische Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind, und speziell die akute Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind.
  • Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Kontrollfähigkeit des Patienten über den Glukosespiegel im Blut beeinträchtigt ist, da die richtige Reaktionsfähigkeit auf die Wirkung von Insulin teilweise verloren gegangen ist. Bei Diabetes vom Typ II, der oftmals als nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet wird und der 80 bis 90 % aller Diabetespatienten in Industrieländern betrifft, erzeugen die Langerhans'schen Inseln in der Bauchspeicheldrüse noch Insulin. Jedoch zeigen die Zielorgane, hauptsächlich Muskeln, Leber und Fettgewebe, eine starke Resistenz gegen die Insulinstimulation, was der Körper durch Erzeu gung abnormal hoher Niveaus an Insulin ausgleicht. In den späteren Phasen der Krankheit verringert sich jedoch die Insulinsekretion aufgrund der Bauchspeicheldrüsenerschöpfung.
  • Die aktuelle First-Line-Behandlung für Diabetes umfaßt im allgemeinen die Aufnahme einer fett- und glukosearmen Diät und die regelmäßige Ausübung von Sport. Jedoch kann die Compliance mäßig sein, und wenn die Krankheit fortschreitet, wird die Behandlung mit Hypoglykämika, beispielsweise Sulfonylharnstoffen oder Metformin, notwendig. Eine vielversprechende neue Klasse an Arzneimitteln ist kürzlich eingeführt worden, welche die Patienten wieder auf ihr eigenes Insulin sensibilisieren (Insulinsensibilisatoren), wodurch die Blutzucker- und Triglyceridspiegel auf normal umschlagen, und wodurch die Notwendigkeit für exogenes Insulin aufgehoben oder zumindest verringert wird. Troglitazon (ResulinTM) und Rosiglitazon (AvandiaTM) gehören zu der Thiazolidindionklasse (TZD-Klasse) von PPARy-Agonisten und waren die ersten Vertreter der Klasse, die für die NIDDM-Behandlung in mehreren Ländern zugelassen wurden. Diese Verbindungen verursachen jedoch Nebenwirkungen, einschließlich seltener, aber schwerer Lebertoxizität (wie mit Troglitazon) und erhöhtes Körpergewicht bei Menschen. Daher sind neue, bessere und effizientere Arzneimittel zur Behandlung von Zuständen, die mit Hyperglykämie, speziell NIDDM, verbunden sind, dringend notwendig. Jüngste Studien stellten den Nachweis bereit, daß der Coagonismus von PPARα und PPARγ zu Verbindungen mit verbessertem therapeutischem Potential führen würde, d. h. mit einer verbesserten Lipidprofilwirkung auf die Spitze der Normalisierung der Glukose- und Insulinspiegel (Keller und Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291–296, Macdonald und Lane: Current Biology, Bd. 5, S. 618–621 (1995)). Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als wirksame Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, verwendet werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von geradkettigen und verzweigten C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C3-C8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, bevorzugt Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Ausdruck „Alkyl" die vorher angegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy.
  • Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch einen oder mehrere, bevorzugt einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Cyano und dergleichen, substituiert sein kann. Beispiele von Aryl sind Phenyl, p-Tolyl, Methoxyphenyl, tert-Butoxyphenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Naphthyl, 4-Cyanophenyl und 3-Cyanophenyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen aromatischen 5- oder 6gliedrigen Ring, umfassend 1 bis 3 Atome, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Gegebenenfalls kann der Heteroarylring an einem oder mehreren Kohlenstoffatom(en) mit Halogen, Alkyl, Alkoxy und Cyano substituiert sein. Beispiele von Heteroarylringen umfassen Furyl, Pyridyl, 1,2-, 1,3- und 1,4-Diazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl und Pyrrolyl.
  • Der Ausdruck „Aralkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, in der ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe, wie zuvor definiert, ersetzt worden ist. Ein Beispiel ist Benzyl.
  • Der Ausdruck „Amino", allein oder in Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei ähnliche oder unterschiedliche Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stick stoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden, wie beispielsweise -NH2, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidino usw., bevorzugt Amino, Dimethylamino und Diethylamino und insbesondere primäres Amino.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Fluor und Chlor.
  • Der Ausdruck „Heteroarylalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, in der ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom durch eine Heteroarylgruppe, wie zuvor definiert, ersetzt worden ist.
  • Der Ausdruck „Alkoxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie zuvor definiert, in der ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe, wie zuvor definiert, ersetzt worden ist. Beispiele sind Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Methoxypropyl und Ethoxyethyl.
  • Der Ausdruck „Hydroxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie zuvor definiert, in der ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt worden ist. Beispiele sind Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl.
  • Beispiele von pharmazeutisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure. Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel I sind Hydrochloridsalze, Succinatsalze und Fumaratsalze. Besonders bevorzugte Salze von Verbindungen gemäß der Formel I sind Hydrochloridsalze. Die Verbindungen der Formel I können ebenso Salze mit physiologisch verträglichen Basen bilden. Beispiele von solchen Salzen sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz. Die Verbindungen der Formel I können ebenso in Form von Zwitterionen vorliegen.
  • Die Erfindung umfaßt ausdrücklich pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der Formel I. Beispielsweise können Hydroxygruppen von Verbindungen der Formel I verestert werden. Beispiele von pharmazeutisch verwendbaren Estern von Verbindungen gemäß Formel I sind Formiat, Acetate, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, 2-Methylbutyrat, Isovalerat und N,N-Dimethylaminoacetat. Bevorzugte Ester sind Acetat und N,N-Dimethylaminoacetat.
  • Ebenso eingeschlossen sind pharmazeutisch verwendbare Solvate von Verbindungen gemäß Formel I, wie beispielsweise Hydrate. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens bewirkt werden oder kann beispielsweise infolge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I stattfinden (Hydratisierung).
  • Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs, und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die allgemein als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., J. Antibiot., 47(12): 1369–1375 (1994)). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf Polymer-gebundene Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben werden. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, subsituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich bevorzugt auf Orlistat.
  • Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089 , erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996 , das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichung Nr. 185,359, 189,577 , 443,449 und 524,495 offenbart.
  • Orlistat wird bevorzugt von 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal täglich oral verabreicht. Bevorzugt ist, wo 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg, pro Tag eines Lipaseinhibitors einem Patienten verabreicht werden, bevorzugt in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal täglich. Der Patient ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Body-Mass-Index von 25 oder mehr. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer Fett-enthaltenden Mahlzeit verabreicht wird. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen erfolgt, der eine starke Familienkrankengeschichte von Fettleibigkeit aufweist und einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr erreicht hat.
  • Orlistat kann Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen verabreicht werden, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittler wie Natriumstärkeglykolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch jegliche Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Bevorzugt wird Orlistat gemäß der Formulierung verabreicht, die in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt wird.
  • In der Nomenklatur, die in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, werden die Kohlenstoffatome des Grundringsystems der Verbindungen der Formel I folgendermaßen beziffert:
    Figure 00100001
    worin R1 an die 7-Stellung angelagert ist, R3 an die 5-Stellung angelagert ist und R4 an die 4-Stellung angelagert ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können beispielsweise durch Trennung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie (Chromatographie mit einem chiralen Adsorptionsmittel oder Elutionsmittel) erhalten werden.
  • Unter dem Ausdruck „asymmetrisches Kohlenstoffatom (C*)" ist ein Kohlenstoffatom mit vier unterschiedlichen Substituenten zu verstehen. Gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Regel kann das asymmetrische Kohlenstoffatom die „R"- oder „S"-Konfiguration aufweisen.
  • Bevorzugt sind chirale Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00100002
    worin R1 bis R4 und n wie zuvor definiert sind. Formel (I) bedeutet, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom C*
    Figure 00110001
    die S-Konfiguration hat.
  • Bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R2 Ethyl, Methoxyethyl, Cyclopropyl, Hydroxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Methoxyethoxyethyl, Methoxyethoxypropyl oder Hydroxyethyl ist.
  • Am stärksten bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, wobei R2 Ethyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Methoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Ethoxypropyl, 2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl, 3-(2-Methoxy-ethoxy)-propyl oder Hydroxyethyl ist.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, wobei R2 Ethyl ist.
  • Ferner sind Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, wobei R2 Methoxypropyl ist.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, wobei n 1 oder 2 ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei n 1 ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei R1 Wasserstoff ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, wobei R1 Fluor ist.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei R3 Wasserstoff ist.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R3 Fluor ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel I, wobei R4 Wasserstoff ist.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung (S)-2-(6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]finden-8-yl)-1-methylethylamin.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung (S)-2-[6-(2-Methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung (S)-2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanol.
  • Eine andere besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung (S)-2-[6-(3-Methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin.
  • Ferner ist eine Verbindung gemäß Formel I bevorzugt, wobei die Verbindung aus einer der folgenden Verbindungen ausgewählt ist
    (S)-2-[6-(4-Methoxy-butoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin;
    (S)-2-[6-(2-Ethoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin;
    (S)-2-[6-(3-Ethoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin;
    (S)-2-{6-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methylethylamin;
    (S)-2-{6-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-propoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methylethylamin;
    (S)-2-(6-Ethoxy-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin;
    (S)-2-[5-Fluor-6-(2-methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin;
    (S)-2-[5-Fluor-6-(3-Methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin;
    (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanol;
    (S)-2-(6-Ethoxy-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin;
    (S)-2-(7-Fluor-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin;
    (S)-2-[7-Fluor-6-(2-methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin;
    (S)-2-[7-Fluor-6-(3-methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin;
    (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanol und
    (S)-2-(6-Cyclopropoxy-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin.
  • Ferner bevorzugt sind die Hydrochloridsalze der Verbindungen gemäß Formel I, insbesondere das Hydrochloridsalz von (S)-2-(6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I sind ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Substituenten und Kennziffern, die in den folgenden Schemen verwendet werden, haben die oben angegebenen Bedeutungen, wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist.
  • Verbindungen der Formel (I), wo R1 bis R4 und n wie zuvor definiert sind, können günstigerweise gemäß Schema 1 hergestellt werden:
  • Schema 1:
    Figure 00140001
  • Gemäß Schema 1 kann ein Phenolzwischenprodukt der Formel A, das mit einer geeigneten Schutzgruppe (z. B. einer tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe (Boc-Schutzgruppe)) an der Aminogruppe geschützt ist, mit geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln (X bedeutet beispielsweise Cl, Br oder I) (R2-X) in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. DMSO, DMF oder THF) alkyliert oder acyliert werden, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel B erhalten wird. In einem zweiten Schritt wird die Schutzgruppe durch in der Technik bekannte Verfahren entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird (z. B. die Boc-Gruppe wird durch Säuren, bevorzugt durch Salzsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat, Dioxan oder Diethylether, entfernt).
  • Funktionelle Gruppen R2, die das Verfahren, das für die Synthese von Zwischenprodukt B beschrieben ist, nicht tolerieren, können aus solchen funktionellen Gruppen, die dieses tun, durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden (z. B. March, Advanced Organic Chemistry 4. Auflage oder Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995). Als ein Beispiel kann die Hydroxyethylgruppe durch erstes Alkylieren der Verbindung A mit einem geeigneten alpha-Halogenessigsäureester eingeführt werden, gefolgt von der Reduktion dieses Esters mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel B erhalten wird, wobei R2 Hydroxyethyl ist. Die Verfahren, wie oben beschrieben, können durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu erhalten. Wenn die Verbindung der Erfindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Alkalisieren einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Umgekehrt kann, wenn das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Saure gemäß konventioneller Verfahrensweisen zum Herstellen von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen erhalten werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, umfassend die Alkylierung eines Zwischenproduktes der Formel C mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (R2-X) (X bedeutet beispielsweise Cl, Br oder I) in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMSO oder DMF), wodurch ein Zwischenprodukt der Formel D erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt D wird dann bromiert oder iodiert, bevorzugt iodiert mit geeigneten Iodierungsmitteln (z. B. N-Iodsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril), wodurch ein Zwischenprodukt der Formel E erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt E wird mit einem Mittel behandelt, das den Halogen-Metall-Austausch, bevorzugt Halogen-Lithium-Austausch, bewirkt (z. B. mit Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, z. B. THF), und mit dem neuen Sulfamidat F behandelt, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel B erhalten wird. Dieses letztere Zwischenprodukt B wird zu einer Verbindung der Formel I, wie zuvor beschrieben, umgewandelt.
  • Schema 2:
    Figure 00160001
  • Eine Verbindung der Formel A, wobei die Schutzgruppe die Boc-Schutzgruppe ist, kann günstigerweise gemäß Schema 3 in der folgenden Weise hergestellt werden:
    Eine Verbindung der Formel C wird mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt, die resistent gegen basische Reaktionsmedien ist, die in die weitere Verarbeitung des Zwischenproduktes A involviert sind (z. B. wird C mit der Thexylgruppe (1,1,2-Trimethyl-propyl)-silanylgruppe) durch Umsetzen von bevorzugt Thexylchlorid mit C in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem inerten Lösungsmittel geschützt). Das so geschützte Zwischenprodukt C wird dann der Verfahrensweise, wie für Schema 2 beschrieben, unterzogen, um nach der Entschützung durch in der Technik bekannte Verfahren (z. B. mit Ammoniumfluorid in Methanol) ein Zwischenprodukt der Formel A zu liefern, wobei die Schutzgruppe PG die Boc-Schutzgruppe ist. Boc bedeutet eine tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • Schema 3:
    Figure 00170001
  • Eine Verbindung der Formel C kann günstigerweise gemäß Schema 4 in folgender Weise hergestellt werden:
    Ein geeignet substituiertes p-Bromanilin wird in das Methylcarbamat durch Umsetzen mit Methylchlorformiat in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) in Gegenwart einer Base (z. B. wässerigem Natriumbicarbonat) umgewandelt. Das intermediäre Anilinocarbamat wird dann durch in der Technik bekannte Verfahren iodiert (z. B. mit N-Iodsuccinimid (NIS) in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, in Gegenwart einer Lewis- oder Brönsted-Säure, z. B. Trifluormethansulfonsäure (TfOH)). Dieses iodierte Zwischenprodukt wird dann einer Sonogashira-Kopplungsreaktion (Kondo, Yoshinori; Kojima, Satoshi; Sakamoto, Takao. General and Facile Synthesis of Indoles with Oxygen-Bearing Substituents at the Benzene Moiety. J. Org. Chem. (1997), 62(19), 6507–6511) mit einem geeigneten Chloralkin (z. B. 5-Chlor-1-pentin) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Triethylamin) in Gegenwart eines Metallkatalysators oder Katalysatorgemisches (z. B. Bis (triphenylphosphin)-palladium(II)dichlorid und Kupfer(I)iodid) unterzogen. Das Sonogashira-Kopplungsprodukt wird in das tricyclische Indol G durch die Wirkung von geeigneten Basen (z. B. Alkalimetallhydroxid, insbesondere Lithiumhydroxid) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (wie tert-Butanol oder DMSO) umgewandelt. Das Zwischenprodukt G wird in C durch Halogen-Metall-Austausch, bevorzugt mit Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt THF, gefolgt von der Umsetzung mit einem geeigneten Trialkylborat, bevorzugt Tri-isopropylborat, und Oxidation des resultierenden Boronsäurederivats mit Wasserstoffperoxid umgewandelt.
  • Schema 4:
    Figure 00180001
  • Eine Verbindung der Formel D kann günstigerweise gemäß Schema 5 in der folgenden Weise hergestellt werden:
    Ein geeignet substituiertes p-Aminophenol wird in ein Zwischenprodukt der Formel H durch Umwandeln mit Methylchlorformiat in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. THF) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) umgewandelt. Das Zwischenprodukt H wird dann durch in der Technik bekannte Verfahren iodiert (z. B. mit N-Iodsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, in Gegenwart einer Lewis- oder Brönsted-Säure (z. B. Trifluormethansulfonsäure)). Dieses iodierte Zwischenprodukt wird dann einer Sonogashira-Kopplungsreaktion mit einem geeigneten Chloralkin (z. B. 5-Chlor-1-pentin) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch (z. B. Triethylamin und Acetonitril) in Gegenwart eines Metallkatalysators oder Katalysatorgemisches (z. B. Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)dichlorid und Kupfer(I)iodid) unterzogen. Das Produkt der Sonogashira-Reaktion wird dann mit einer geeigneten Base (z. B. Ammoniak) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. THF) mono-entschützt, um das Phenol zu erhalten, das durch geeignete Alkylierungsmittel R2-X (X bedeutet beispielsweise Cl, Br oder I) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. DMF) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Kaliumcarbonat) alkyliert oder acyliert wird. Der Ringschluß zu dem Zwischenprodukt D wird in zwei Schritten erreicht: zunächst Behandlung mit einem Katalysator (z. B. Palladium(II)chlorid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Acetonitril) bei erhöhten Temperaturen; dann Behandlung des intermediären Indols mit einer Base (z. B. Kaliumhydroxid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. tert-Butanol) bei einer erhöhten Temperatur.
  • Schema 5:
    Figure 00190001
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend die Entschützung einer Verbindung der Formel B
    Figure 00200001
    worin R1 bis R4 und n wie zuvor definiert sind und PG eine Schutzgruppe bedeutet. Dieses Verfahren ist zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I, wie Hydrochloridsalze, besonders bevorzugt. Ein Beispiel einer geeigneten Schutzgruppe PG ist die tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe (Boc-Schutzgruppe). Die Boc-Gruppe kann durch in der Technik bekannte Verfahren, wie die Behandlung mit einer Säure, bevorzugt Salzsäure, Trifluoressigsäure und Gemischen aus Trifluoressigsäure und inerten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, entfernt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, wenn sie gemäß dem obigen Verfahren hergestellt werden.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt dieser Erfindung sind die folgenden Zwischenprodukte:
    Verbindungen der Formel E, wobei X Brom oder Iod, bevorzugt Iod, bedeutet, wie in Schema 2 beschrieben.
  • Schema 6:
    Figure 00200002
  • Die Zwischenprodukte der Formel F können günstigerweise gemäß Schema 6 aus N-Boc-Alaninol durch die Umsetzung mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetra hydrofuran oder Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, Triethylamin oder Imidazol, und dann Oxidation des intermediären Sulfamidits mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Natriummetaperiodat, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Rutheniumdioxid oder Rutheniumtrichlorid, hergestellt werden.
  • Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, Verbindungen gemäß Formel I zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen bereitzustellen.
  • Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung, Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, zur Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Erkrankungen verursacht werden, welche mit den 5-HT2-Rezeptoren, speziell mit den 5-HT2A-, 5-HT2B- und 5-HT2C-Subtypen, in Verbindung stehen, bereitzustellen. Am stärksten bevorzugt ist der 5-HT2C-Subtyp.
  • Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die eine Verbindung der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger umfassen.
  • Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, eine Verbindung gemäß Formel I zur Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Eßstörungen und Fettleibigkeit bereitzustellen.
  • Ebenso bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus (DM), einschließlich Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz.
  • Es ist ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung, eine Verbindung gemäß Formel I zur Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bereitzustellen.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen und Schlafapnoe.
  • Insbesondere ist ein Gegenstand der Erfindung die obige Verwendung, wobei die Erkrankungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, verbunden mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz, erhöhtem Gehirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, verbunden mit Demenz, organischen psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Ermüdungssyndrom, Arzneimittel- und Alkoholabhängigkeit, Bulimie, Magersucht, prämenstrueller Spannung, Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen, Enzephalitis und Meningitis.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die obengenannte Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei die Herz-Kreislauf-Erkrankung Thrombose ist.
  • Ebenso bevorzugt ist die zuvor genannte Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei die Magen-Darm-Erkrankung eine Funktionsstörung der Magen-Darm-Motalität ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, wenn sie gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems, von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen und Schlafapnoe, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie beschrieben, umfaßt.
  • Bevorzugt ist dieses Verfahren, wobei die Störungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, verbunden mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz, erhöhtem Gehirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, verbunden mit Demenz, organischen psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Ermüdungssyndrom, Arzneimittel- und Alkoholabhängigkeit, Bulimie, Magersucht, prämenstrueller Spannung, Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen, Enzephalitis und Meningitis.
  • Bevorzugt ist ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I umfaßt.
  • Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I umfaßt.
  • Es ist ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Eßstörungen und Fettleibigkeit bereitzustellen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt.
  • Es ist ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes von Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bereitzustellen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt.
  • Es ist ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Menschen bereitzustellen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist, umfaßt. Ebenso ist das Verfahren, wie oben beschrieben, zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verabreichung ein Gegenstand der Erfindung.
  • Es ist ein weiterer bevorzugter Gegenstand, ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bei einem Menschen bereitzustellen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist, umfaßt. Ebenso ist das Verfahren, wie oben beschrieben, zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel I und eines Lipaseinhibitors, speziell Orlistat, ein Gegenstand der Erfindung.
  • Es ist ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Menschen bereitzustellen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist, umfaßt. Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren, wie oben beschrieben, zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel I und eines Lipaseininhibitors, speziell Orlistat, bereitzustellen.
  • Es ist ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Menschen bereitzustellen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist, umfaßt. Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren, wie oben beschrieben, zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel I und eines Lipaseininhibitors, speziell Orlistat, bereitzustellen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, und wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, und wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  • Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung der Formel I, einen therapeutisch inerten Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors umfaßt, wobei der Lipaseinhibitor insbesondere Orlistat ist.
  • Es ist ebenso ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen bei Säugern bereitzustellen, wo eine Reduktion der Blutzuckerkonzentration vorteilhaft ist, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I. Besonders bevorzugt ist diese Verwendung oder das Verfahren, wobei die Erkrankungen Erkrankungen sind, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, die mit der 5-HT2-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder -antagonisten fungieren. Vorzugsweise können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, die mit der 5-HT2B- und/oder 5-HT2C-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Bevorzugt können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, wo ein 5-HT2C-Rezeptoragonist erforderlich ist, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in konventioneller Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. Daher können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen), transdermalen oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise quellbarer Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk oder Siliciumdioxid); Lösungsvermittlern (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat) oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), Bindemitteln (beispielsweise Crospovidon, N-Methylpyrrolidon) hergestellt werden. Die Tabletten können durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen. Diese flüssigen Präparate können durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln/Viskositätsverstärkungsmitteln (beispielsweise Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akazie); nicht wässerigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol, Triglyceriden mit mittlerer Kettenlänge) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in konventioneller Weise formuliert werden, annehmen.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich zur Verwendung konventioneller Katheterungstechniken, oder Infusion formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosierungsform, beispielsweise in Ampullen, oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zusätzlichen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln annehmen, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
  • Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem Pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können ebenso in rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionseinlauf, beispielsweise enthaltend konventionelle Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter, Polyethylenglycole oder andere Glyceride, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung günstigerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten unter Druck gesetzt oder gepumpt wird, oder als ein Aerosolspraypräparat aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, geliefert. Bei einem unter Druck gesetzten Aerosol kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils bestimmt werden, um eine dosierte Menge abzugeben. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (aus beispielsweise Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, enthaltend eine Pulvermi schung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage zur Inhalation, wie Lactose oder Stärke.
  • Eine vorgeschlagene Dosierung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung für einen Durchschnittserwachsenen für die Behandlung der obengenannten Zustände (beispielsweise Fettleibigkeit) beträgt 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden könnte.
  • Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden Beispiele ausführlich beschrieben. Es ist zu verstehen, daß die Erfindung nur durch die Beispiele beschrieben wird und Modifikationen von Einzelheiten ohne Abweichung vom Umfang der Erfindung gemacht werden können.
  • Assayverfahren
  • 1. Bindung an Serotoninrezeptoren
  • Die Bindung von Verbindungen der Formel (I) an Serotoninrezeptoren wurde in vitro durch Standardverfahren bestimmt. Die Präparate wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Assays untersucht.
  • Verfahren (a): Für das Binden an den 5-HT2C-Rezeptor wurden die 5-HT2C-Rezeptoren mit [3H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT2C-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. Hoyer, G. Engel und H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13–23 bestimmt.
  • Verfahren (b): Für das Binden an den 5-HT2B-Rezeptor wurden die 5-HT2B-Rezeptoren mit [3H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für menschliche 5-HT2B-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels und H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85–90 bestimmt.
  • Verfahren (c): Für das Binden an den 5-HT2A-Rezeptor wurden die 5-HT2A-Rezeptoren mit [125I]-DOI radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT2A-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. J. McKenna und S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482–90 bestimmt.
  • Die dadurch bestimmte Aktivität der Verbindungen der Formel I wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Verbindung Verfahren (a) Ki (2C) Verfahren (b) Ki (2B) Verfahren (c) Ki (2A)
    Beispiel 1 11 nM 830 nM 410 nM
    Beispiel 2 19 nM 480 nM 520 nM
  • Bevorzugte Ki(2C)-Werte liegen unter 1000 nM; besonders bevorzugte Ki(2C)-Werte liegen unter 100 nM, besonders bevorzugte Ki(2C)-Werte liegen unter 50 nM. Am stärksten bevorzugte Ki(2C)-Werte liegen unter 30 nM.
  • 2. Funktionelle Aktivität
  • Die funktionelle Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesers (FLIPR) analysiert. Die CHO-Zellen, die die menschlichen 5-HT2C- oder menschlichen 5-HT2A-Rezeptoren exprimieren, wurden gezählt und in Standard-96-Loch-Mikrotiterplatten an dem Tag vor dem Testen plattiert, um eine konfluierende Einzelschicht zu erhalten. Die Zellen wurden dann mit dem Calcium-empfindlichen Farbstoff, Fluo-3-AM, gefärbt. Der nicht eingeführte Farbstoff wurde unter Verwendung eines automatischen Zellwaschers entfernt, wodurch ein Gesamtvolumen von 100 μl/Loch Assaypuffer verbleibt (Ranks-Mineralsalzmedium, enthaltend 20 mM Hepes und 2,5 mM Probenecid). Das Arzneimittel (gelöst in 50 μl Assaypuffer) wurde bei einer Rate von 70 μl/s zu jedem Loch der FLIPR-96-Loch-Platte während der Fluoreszenzmessungen zugegeben. Die Messungen wurden bei Intervallen von 1 s vorgenommen, und das maximale Fluoreszenzsignal wurde gemessen (ungef. 10 bis 15 s nach der Arzneimittelzugabe) und mit der Reaktion, erzeugt durch 10 μM 5-HT (definiert als 100 %), die als prozentuale Reaktion (relative Wirksamkeit) ausgedrückt wird, verglichen. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden unter Verwendung von Graphpad Prism (Graph Software Inc.) ausgearbeitet.
  • Die dadurch bestimmte Aktivität der Verbindungen der Formel I wird in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Verbindung h5-HT2C h5-HT2A
    EC50 (nM) rel. Wirk. (%) EC50 (nM) rel. Wirk. (%)
    Beispiel 1 4 87 % 1760 33 %
    Beispiel 3 3 84 % > 1000 –%
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine Aktivität an dem h5-HT2C-Rezeptor in dem Bereich von 10.000 bis 0,1 nM auf.
  • Bevorzugte Aktivitäten an dem h5-HT2C-Rezeptor liegen unter 1.000 nM; besonders bevorzugt unter 100 nM, besonders bevorzugte Aktivitäten liegen unter 50 nM. Am stärksten bevorzugte Aktivitäten an dem h5-HT2C-Rezeptor liegen unter 30 nM.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine maximale funktionelle Aktivität an dem h5-HT2C-Rezeptor in dem Bereich von 0 bis 100 % auf.
  • Die bevorzugte maximale funktionelle Aktivität an dem h5-HT2C-Rezeptor, wie oben beschrieben, liegt unter 50 %; die am stärksten bevorzugte maximale funktionelle Aktivität an dem h5-HT2C-Rezeptor liegt über 70 %.
  • 3. Regulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens
  • Die In-vivo-Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Regulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens durch Aufzeichnen des Nahrungsverbrauchs bei Tieren unter Nahrungsentzug bewertet.
  • Testverbindungen werden nach akuter Verabreichung bewertet. Jede Studie nutzt ein Zwischen-Patientendesign (typischerweise n = 8) und vergleicht die Wirkungen der Dosierungen des Testmittels mit denen des Vehikels und einer positiven Kontrolle.
  • Der Appetitzügler d-Fenfluramin dient normalerweise als eine positive Kontrolle. Der Weg der Arzneimittelverabreichung, das Arzneimittelvolumen und das Injektions-Test-Intervall sind von den verwendeten Verbindungen abhängig. Eine genießbare nasse Masse, hergestellt durch Zugeben von pulverisiertem Laborfutter und Wasser in einem Verhältnis von 1 : 2 und Mischen auf eine glatte Konsistenz, liegt in 120-ml-Glasbehältern für 60 Minuten jeden Tag vor. Die Aufnahme wird durch Wiegen vor und nach jeder Sitzung gemessen. Man beachtete, alles Verschüttete zu sammeln. Die Tiere gewöhnten sich an die nasse Mahlzeit für 10 Tage. Nach der Arzneimittelverabreichung konnten die Tiere die nasse Masse fressen. Der Futterverbrauch wird zu vorbestimmten Zeitpunkten (typischerweise 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung) bewertet. Futteraufnahmedaten werden der Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Arzneimittel als ein Zwischen-Patientenfaktor unterzogen. Eine signifikante Hauptwirkung wird durch die Leistung vom Dunnett's Test zur Bewertung weiterverfolgt, wobei sich die Behandlungsmittel von dem Kontrollmittel signifikant unterscheiden. Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung der Statistica Software, Version 5.0 (Statsoft Inc.) und Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.) durchgeführt. Die dadurch bestimmte Aktivität der Beispiele zeigt, daß die Verbindungen signifikante Hypophagie 3 Stunden nach einer Dosis von 30 mg/kg per os halten. Die dadurch bestimmte Aktivität von Beispiel 1 zeigt, daß die Verbindung signifikante Hypophagie 1 Stunde nach einer Dosis von 10 mg/kg p.o. an Ratten hält.
  • 4. Pharmakodynamische Studie von Verbindungen der Formel (I):
  • Die In-vivo-Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Regulierung des Nahrungsverhaltens während eines Zeitraums von bis zu 16 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung bewertet.
  • Die Testverbindung wurde nach der akuten Verabreichung bewertet. Jede Studie nutzte ein Zwischen-Patientendesign (typischerweise n = 8) und verglich die Wirkungen einer einzelnen Dosis des Testmittels mit der des Vehikels.
  • Beispiel 1 wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg p. o. in einem Vehikel aus destilliertem Wasser 2, 4, 8 oder 16 Stunden nach der Futtervorlage verabreicht. Zum Zeitpunkt der Futtervorlage (Standardlaborfutter) wurden alle Tiere einem Nahrungsentzug für einen Zeitraum von 23 Stunden unterzogen. Wasser stand während der Studie zur freien Verfügung. Die Menge an verbrauchtem Futter über 1 Stunde wurde bestimmt. Die Futteraufnahmedaten wurden eine Zweiweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Arzneimittelbehandlung als ein Zwischen-Patientenfaktor und Injektions-Test-Intervall als ein Zwischen-Patientenfaktor unterzogen. Newman-Keuls-Tests wurden durchgeführt, um zu bewerten, ob die Unterschiede zwischen dem Vehikelmittel und dem Arzneimittel-behandelten Mittel bei jedem Level des Injektionsrest-Intervalls signifikant waren. Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung von Statistica Software, Version 5.0 (Statsoft Inc.) und Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.) durchgeführt.
  • Die Behandlung mit Beispiel 1 führte zu einer signifikanten Reduktion der Futteraufnahme bei Ratten unter 23stündigem Futterentzug, selbst wenn die Verbindung bis zu 16 Stunden vor der Futtervorlage verabreicht wurde.
  • Der Assay zeigte, daß Beispiel 1 eine Wirkungsdauer von mindestens 16 Stunden beim Reduzieren der Rattenfutteraufnahme aufwies.
  • 5. Regulierung des Körpergewichts durch Verbindungen der Formel (I):
  • Die In-vivo-Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Regulierung des Körpergewichtes (BW) und des Blutzuckers, gemessen während eines oralen Glucosetoleranztests (OGTT), bewertet.
  • Sprague-Dawley-Ratten (ungef. 10 Wochen alt), die ein fettreiches Futter (43 % Energie) für 17 Tage erhielten, wurden fettleibig und diabetisch. Diese sogenannten DIO-Ratten (Diet-Induced Obesity) wurden zweimal täglich mit Verbindungen, die sie oral erhielten, behandelt. Eine zweite Gruppe von Ratten erhielt diätisches Futter und nahm daher an Gewicht nicht zu. Diese mageren Kontrollratten erhielten keine Behandlung, aber unterstützten den Vergleich der BW-Entwicklung mit der von DIO-Ratten, die mit Placebo behandelt wurden.
  • Jede Studie nutze ein Zwischen-Patientendesign (typischerweise n = 7 bis 9) und verglich die Wirkungen des Testmittels mit denen vom Vehikel und einer positiven Kontrolle, typischerweise Sibutramin.
  • Die Wirkungen des Arzneimittels (täglich als Futterzusatz verabreicht) auf das BW wurden täglich für die Dauer des Experiments bewertet. Am Ende der Behandlung fasteten die Tiere über Nacht. Ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT, Glucosereizung: 1 g/kg Körpergewicht) wurde dann durchgeführt. Eine Blutprobe wurde vor der Glucoseinjektion entnommen (Nüchtern-Blutzucker), dann fünfmal nachdem Glucose injiziert wurde (typischerweise bei 5, 20, 40, 60 und 120 Minuten). Die Wirkungen von Arzneimittel auf BW und Glucose (gemessen während OGTT) wurden bewertet. Daten wurden einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Arzneimittelbehandlung als ein Zwischen-Patientenfaktor unterzogen. Eine signifikante Hauptwirkung wird durch die Leistung des t-Tests zur Bewertung weiterverfolgt, wobei sich die Behandlungsmittel signifikant von dem Kontrollmittel unterscheiden. Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung von Statview Software und Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.) durchgeführt.
  • 17 Tage Behandlung mit Beispiel 1 (30 mg/kg pro Tag als Futterzusatz) führte zu einer signifikanten Reduktion des BW. Der mittlere Nüchtern- und Nicht-Nüchtern-Blutzucker, gemessen während OGTT, am Ende der Behandlung waren signifikant nach 2 Wochen der Behandlung im Vergleich zu Placebo-behandelten Tieren verringert.
  • 6. Modulation von Glucose, gemessen während OGTT durch Verbindungen der Formel (I):
  • Die In-vivo-Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde hinsichtlich der Fähigkeit zur Regulierung der Glucoseverwertung bei Tieren unter Futterentzug, die dem oralen Glucosetoleranztest (OGTT) unterlagen, folgendermaßen bewertet.
  • Die Testverbindungen wurden nach der akuten und subchronischen Verabreichung bewertet (1 Woche). Jede Studie nutzte ein Zwischen-Patientendesign (typischerweise n = 5) und verglich die Wirkungen des Testmittels mit denen vom Vehikel.
  • Tiere (Ratten, normal oder diabetisch) wurden 2 pro Käfig untergebracht und erhielten kein Futter, aber Wasser. Der Nüchtern-Blutzucker und das Körpergewicht unter nicht-nüchternen Bedingungen werden vor der Injektion des Arzneimittels gemessen und verwendet, um homogene Gruppen von Tieren zu etablieren. Für den akuten Test wurde das Arzneimittel oral 2 Stunden vor der Glucose verabreicht (1 g/kg Körpergewicht). Blutproben wurden an 5 Zeitpunkten nach der Glucoseinjektion entnommen, typischerweise bei 5, 20, 40, 60, 120 Minuten. Für 1-Woche behandelte Tiere wurde das Arzneimittel zweimal täglich verabreicht. OGTT wurde vor Beginn der Behandlung durchgeführt und nach dem Ende der Behandlung bei denselben Tieren wiederholt. Die Blutzucker- und Plasmainsulinkonzentrationen werden einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Arzneimittel als ein Zwischen-Patientenfaktor unterzogen. Eine signifikante Hauptwirkung auf die Glucose- oder Insulinkonzentration wird durch die Leistung des t-Tests weiterverfolgt. Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung von Statview Software und Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.) durchgeführt.
  • Die Behandlung mit der Verbindung von Beispiel 1, die akut bei 3 und 10 mg/kg (p. o.) verabreicht wird, verbessert signifikant die Glucoseverwertung nach der oralen Glucosereizung im Vergleich zu Placebo-behandelten Ratten.
  • Beispiel 1, subchronisch verabreicht bei 5 mg/kg zweimal täglich (p. o.), verbessert signifikant die Nüchtern-Blutzucker- und Glucosekonzentration, gemessen während OGTT, im Vergleich zu Ratten derselben Gruppe, die vor Beginn der Behandlung getestet wurden. Die Blutparameter waren im Vergleich zu denen von Placebo-behandelten Tieren, gemessen am Ende der Behandlungsdauer, signifikant verbessert.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (S)-2-(6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin:
  • Weg A: Synthese von 4-Aminophenol
  • a) Kohlensäure-4-methoxycarbonylamino-phenylestermethylester
  • Zu einer gerührten Suspension aus 4-Aminophenol (10,92 g, 0,10 mol) in Tetrahydrofuran (450 ml) wurde Triethylamin (33,46 ml, 0,24 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C (Eisbad) abgekühlt, und eine Lösung aus Methylchlorformiat (16,15 ml, 0,21 mol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde tropfenweise über 50 min zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in 1M Phosphatpuffer mit pH 4 (500 ml) gegossen und die Phasen getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die vereinigten Reste aus zwei Durchläufen wurden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (1 kg, Elutionsmittel 3 : 2 Hexan/Ethylacetat), wodurch das Produkt als weißer Feststoff (40 g, 88 %) erhalten wurde. Smp. 75–76 °C.
  • b) Kohlensäure-3-iod-4-methoxycarbonylamino-phenylestermethylester
  • Ein Gemisch aus Kohlensäure-4-methoxycarbonylamino-phenylestermethylester (20,0 g, 88,8 mmol) und N-Iodsuccinimid (23,8 g, 105,78 mmol) in Acetonitril (330 ml) wurde auf 0 °C (Eisbad) abgekühlt. Trifluormethansulfonsäure (1,6 ml, 18,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion 72 h bei Raumtemperatur gerührt. DC zeigte die Beendigung der Reaktion. Das Gemisch wurde in 1 M Phosphatpuffer mit pH 7 gegossen, mit Ethylacetat gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 10 % Natriumthiosulfatlösung, Salzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (500 g, Elutionsmittel 3 : 2 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch das Produkt als gebrochen weißer Feststoff (28,7 g, 92 %) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, Smp. 106 °C.
  • c) Kohlensäure-3-(5-chlor-pent-1-inyl)-4-methoxycarbonylamino-phenylestermethylester
  • Kohlensäure-3-iod-4-methoxycarbonylamino-phenylestermethylester (28,0 g, 79,75 mmol) wurde in Acetonitril (350 ml) gelöst. Triethylamin (22,2 ml, 160 mmol), Kupfer(I)-iodid (300 mg, 1,58 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (1,12 g, 1,6 mmol) und 5-Chlor-1-pentin (10,0 ml, 95,54 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch 3 h bei 70 °C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und 1M Phosphatpuffer mit pH 4 (100 ml) geteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässerige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 10 % Natriumthiosulfatlösung, Salzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der orangefarbene/braune Rest (23,5 g, 90 %) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. (Eine kleine Probe wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (5 : 1 Hexan/Ethylacetat) für analytische Zwecke gereinigt). ISP-MS: m/e = 326,3 ([M-H]+)
  • d) 2-(5-Chlor-pent-1-inyl)-4-hydroxy-phenyl]-carbamidsäuremethylester
  • Kohlensäure-3-(5-chlor-pent-1-inyl)-4-methoxycarbonylamino-phenylestermethylester wurde in Tetrahydrofuran (600 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (25 %, 30 ml) in Wasser gelöst. Das Gemisch wurde 4 h bei 60 °C gerührt. Die Reaktion war nicht vollständig, und weiteres konzentriertes Ammoniak (25 %, 20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch bei 60 °C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und unter reduziertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingedampft, in 1M Phosphatpuffer mit pH 4 gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die wässerige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das resultierende orangefarbene Öl (26 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. EI-MS: m/e = 267,0 ([M]+)
  • e) 2-(5-Chlor-pent-1-inyl)-4-ethoxy-phenyl]-carbamidsäuremethylester
  • Zu [2-(5-Chlor-pent-1-inyl)-4-hydroxy-phenyl]-carbamidsäuremethylester (39 g, 145,68 mmol) in N,N-Dimethylformamid (300 ml) wurden Iodethan (15,8 ml, 220,64 mmol) und Kaliumcarbonat (28,4 g, 220,05 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 1M Phosphatpuffer mit pH 7 gegossen und die organische Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel 6 : 1 bis 5 : 1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch das Produkt als ein Öl (29 g, 67 % über zwei Schritte) erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen im Kühlschrank verfestigte. Smp. 55–56 °C
  • f) 6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
  • [2-(5-Chlor-pent-1-inyl)-4-ethoxy-phenyl]-carbamidsäuremethylester (28,5 g, 96,36 mmol) wurde in Acetonitril (600 ml) gelöst. Palladium(II)-chlorid (0,9 g, 5,08 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 70 °C erhitzt. Das dunkle Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein kleines Pad Celite filtriert, das Pad mit Acetonitril gewaschen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der braune Rest (30 g) in tert-Butanol (600 ml) aufgenommen. Pulverisiertes Kaliumhydroxid (22 g, 392,09 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 40 min in einem Ölbad bei 105 °C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und auf Eis gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der braune Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (5 : 1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wodurch das Produkt als gebrochen weißer Feststoff (13,4 g, 69 %) erhalten wurde. Smp. 101–102 °C
  • Weg B:
  • Synthese von 4-Bromanilin
  • a) 4-Brom-phenyl)-carbamidsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 100 g (0,5813 mol) p-Bromanilin in 1000 ml Dichlormethan wurden 1000 ml einer 10%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, und 66,3 g (54 ml, 0,702 mol) Methylchlorformiat wurden unter Rühren über 15 min zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Mutterlauge wurde mit 1500 ml n-Hexan verdünnt und auf ca. 1000 ml konzentriert, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 133,2 g (99 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle, die bei 125,6–126,5 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • b) (4-Brom-2-iod-phenyl)-carbamidsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 130,0 g (0,5651 mol) (4-Brom-phenyl)-carbamidsäuremethylester in 660 ml Acetonitril wurden 133 g (0,591 mol) N-Iodsuccinimid und 5,0 ml (8,60 g, 0,0573 mol) Trifuormethansulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit 160 ml eiskaltem Acetonitril gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wodurch 187,0 g (92 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle, die bei 129,4 bis 130,0 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • c) 6-Brom-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
  • Eine Suspension aus 3,350 g (0,0048 mol) Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)-dichlorid und 1,90 g (0,010 mol) Kupfer(I)-iodid in 500 ml Triethylamin wurde unter Rückfluß für 30 min erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 190 g (0,534 mol) (4-Brom-2-iod-phenyl)-carbamidsäuremethylester und 66,462 ml 5-Chlor-1-pentin (65 g, 0,634 mol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. War eine Temperatur von 70 °C erreicht, wurde eine starke exotherme Reaktion beobachtet, die zu kräftigem Rückfluß führte. Eine dicke Suspension bildete sich. Das Rückflußkochen wurde für 15 min fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde mit ca. 200 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Saugvakuum konzentriert, in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 10%iger Zitronensäurelösung, 10%iger Natriumthiosulfatlösung, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der Lösung wurden 200 ml Dimethylsulfoxid zugegeben und das Gemisch unter Saugvakuum konzentriert. Das restliche Ethylacetat wurde unter Hochvakuum entfernt. Die resultierende Dimethylsulfoxidlösung wurde zu einer Suspension aus 70 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 120 ml Wasser und 1000 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die resultierende Suspension wurde auf 80 °C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1500 ml Eiswasser und 600 ml Dichlormethan wurden zugegeben. Der pH wurde auf 6 durch die Zugabe von 25%iger Salzsäure eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit halbkonzentrierter Salzsäure gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf ein Volumen von 2000 ml mit n-Hexan verdünnt. Die resultierende Lösung wurde über 1 kg Kieselgel mit Hexan : Dichlormethan = 2 : 1 filtriert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und unter Saugvakuum konzentriert, wodurch Kristallisation stattfand, wodurch 95 g weiße Kristalle erhalten wurden. (HPLC 100 %). Die Mutterlauge wurde eingedampft, wodurch ein zweites Kristallisationsprodukt (7,2 g, 87 % Reinheit durch HPLC) erhalten wurde, das umkristallisiert wurde, wodurch weitere 6 g (100 % Reinheit durch HPLC) erhalten wurden. Gesamtausbeute: 101 g (80 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp.: 78,7–79,4 °C.
  • d) 2,3-Dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (–78 °C) aus 47,2 g 6-Brom-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden (0,20 mol) in 800 ml Tetrahydrofuran wurden über 20 min 187,5 ml einer 1,6M-Lösung aus n-Butyllithium (0,30 mol) in n-Hexan zugegeben. Die resultierende beigefarbene Suspension wurde auf –50 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 45 min gerührt. Das Gemisch wurde auf –78 °C abgekühlt, und 92,0 ml (0,40 mol) Triisopropyl-borat wurden über 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei –78 °C gerührt und konnte sich über 30 min auf 0 °C erwärmen. Das leicht trübe Gemisch wurde bei 0 bis 10 °C für 15 min gerührt, und 100 ml (0,875 mol) 50%ige Essigsäure wurden tropfenweise zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden über 15 min 30 ml einer 35%igen Wasserstoffperoxidlösung (0,31 mol) bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für 30 min und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2500 ml Diethylether und 1000 ml Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 1000 ml Wasser, zweimal mit 1000 ml 5%igem Natriumthiosulfat, erneut mit 1000 ml Wasser und schließlich mit 1000 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Saugvakuum konzentriert. Der feste Rest wurde mit 500 ml n-Hexan für 1 h gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und auf konstantes Gewicht unter Saugvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch 32,56 g (94 %) der Titelverbindung als beigefarbene Kristalle, die bei 116 bis 118 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • e) 6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
  • Zu einer gekühlten Suspension (0 °C) aus 17,73 g (0,406 mol) Natriumhydrid (55 % in Öl) in 400 ml N,N-Dimethylformamid wurde über 10 min eine Lösung aus 64,00 g 2,3-Dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-ol in 240 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 32,84 ml (63,39 g, 0,406 mol) Ethyliodid tropfenweise über 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Eiswasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 10%iger Zitronensäure, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rest wurde mit 600 ml n-Hexan für 1 h gerührt und das Produkt durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch ein zweites Kristallisationsprodukt erhalten wurde, wodurch eine vereinigte Ausbeute von 66,4 g (89,3 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle, die bei 101 bis 102 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • f) 6-Ethoxy-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
  • Zu einer Lösung aus 44,00 g (0,201 mol) 6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden in 440 ml Acetonitril (leichte Erwärmung ist notwendig) wurde bei 30 °C (bevor irgendwelches Ausgangsmaterial ausfiel) eine Lösung aus 51,64 g (0,230 mol) N-Iodsuccimimid in 330 ml Acetonitril über 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf 0 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 30 min gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt und aus 500 ml Acetonitril umkristallisiert, wodurch 56,2 g (78,6 %) der Titelverbindung erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde konzentriert, und der Rest wurde aus 25 ml Acetonitril umkristallisiert, wodurch weitere 2,00 g (2,7 %) der Titelverbindung erhalten wurden. Gesamtausbeute: 58,2 g (81,4 %). Smp.: 128–129 °C.
  • g) [2-(6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • sZu einer Suspension aus 32,72 g (0,100 mol) 6-Ethoxy-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden in 330 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 75 ml einer vorgekühlten 1,6M-Lösung (–78 °C) aus n-Butyllithium in n-Hexan bei –78 °C über 30 min zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei –78 °C gerührt, und 30,85 g (S)-4-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester wurden in einem Teil zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei –78 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich über 50 min auf –30 °C erwärmen. Zu dem resultierenden leicht trüben Gemisch wurden 300 ml 10%ige Zitronensäure zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit 200 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und durch Chromatographie auf 1500 g Kieselgel (43–60 Mesh) mit Dichlormethan (4000 ml) und 19 : 1 Dichlormethan/Ethylacetat (6000 ml) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, und der Rest wurde in 200 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 1000 ml Hexan verdünnt, und das Gemisch wurde auf ein Volumen von 800 ml konzentriert. Die resultierende Suspension wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und 30 min gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 22,00 g der Titelverbindung erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde durch Chromatographie gereinigt, was zu weiteren 4,71 g der Titelverbindung führte. Gesamtausbeute: 26,71 g (74,5 %). Smp.: 89–90 °C.
  • h) (S)-2-(6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin; Hydrochlorid
  • Eine Lösung aus 80,00 g (0,223 mol) [2-(6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in einer 2,26M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und das Produkt durch Filtration gesammelt, wodurch 59,60 g (90,6 %) der Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden. (Die Mutterlauge wurde konzentriert, wodurch weitere 6,6 g eines leicht rosafarbenen Feststoffes erhalten wurden). Gesamtausbeute: 66,2 g (100 %). Smp.: 225 °C (Zers.).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (S)-2-[6-(2-Methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylamin:
  • a) 6-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
  • Zu einer Lösung aus 17,16 g 2,3-Dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-ol in 80 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 8,8 g Imidazol und 21,25 g Thexylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Hexan = 1 : 1 gereinigt, wodurch 25,58 g eines sich verfestigenden farblosen Öls erhalten wurden. Zu einer Lösung aus 25,0 g dieses Materials in 100 ml Acetonitril wurden bei –10 °C (Aceton-Eisbad) 17,82 g N-Iodsuccinimid auf einmal unter tüchtigem Rühren zugegeben. Es bildete sich schnell ein neuer Niederschlag. Das Rühren bei –10 °C wurde für 30 min fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit ca. 70 ml kaltem Acetonitril verdünnt, wodurch eine filtrierbare Suspension erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit ca. 70 ml eiskaltem Acetonitril gewaschen und auf konstantes Gewicht unter Hochvakuum bei 40 °C getrocknet, wodurch 30,0 g 6-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden als beigefarbene Kristalle, die bei 97 bis 98 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • b) (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Zu einer Suspension aus 30,00 g 6-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden in 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei –78 °C 51,3 ml einer 1,6M-Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min gerührt. Zu der resultierenden Suspension wurden 19,35 g (S)-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min gerührt und konnte sich dann über ca. 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird zwischen eiskalter 10%iger Zitronensäure und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 9 : 1 gereinigt, wodurch 27,53 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden, der in 250 ml Methanol gelöst wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 10 g Ammoniumfluorid zugegeben und das Gemisch für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in Hexan aufgenommen, wodurch Kristallisation stattfand. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wodurch 17,00 g (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester, der bei 135 bis 136 °C schmilzt, erhalten wurden.
  • c) (S)-2-[6-(2-Methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus 0,33 g (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,044 g Natriumhydrid, 55–65 %, in Öl zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 0,167 g 2-Bromethylmethylether zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 3 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft und der Rest in 3,3 ml einer 2,26 M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wodurch 0,26 g (S)-2-[6-(2-Methoxy-ethoxy)- 2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid als weiße Kristalle, die bei 194,6 bis 195,3 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (S)-2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin:
  • a) 6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
  • Zu einer Lösung aus 23,5 g 2,3-Dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-ol in 200 ml Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemperatur 6,00 g Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, portionsweise über ca. 30 min zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden 18,75 g Kaliumcarbonat und 1,700 g Kaliumiodid und 34 ml Cyclopropylbromid zugegeben. Die resultierende Suspension wurde unter Argon bei 100 °C für 48 h gerührt. Weitere 17 ml Cyclopropylbromid wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde unter Argon bei 100 °C für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Dichlormethan = 1 : 1 gereinigt, wodurch 17,75 g 6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden als weißer kristalliner Feststoff, der bei 61–63 °C schmilzt, erhalten wurden.
  • b) 6-Cyclopropoxy-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
  • Zu einer Lösung aus 17,55 g 6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden in Acetonitril wurden 18,5 g N-Iodsuccinimid bei 0 °C zugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wodurch 20,1 g 6-Cyclopropoxy-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden als beigefarbene Kristalle, die bei 104 bis 105 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • c) (S)-[2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]carbamidsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 18,65 g 6-Cyclopropoxy-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden in 250 ml Tetrahydrofuran wurden bei –78 °C tropfenweise über 10 min 37,4 ml einer 1,6 M-Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min gerührt. Zu der resultierenden Suspension wurden 15,55 g (S)-4-Methyl-2,2-dioxo- [1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min und bei 0 °C für 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen eiskalter 10%iger Zitronensäure und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 gereinigt, wodurch 11,91 g (S)-[2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester als beigefarbene Kristalle, die bei 83–84 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • d) (S)-2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin; Hydrochlorid
  • Eine Lösung aus 11,81 g (S)-[2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 120 ml einer 2,26-M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit 120 ml Ethylacetat verdünnt, und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und auf ein konstantes Gewicht unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 8,65 g (S)-2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylaminhydrochlorid als weiße Kristalle, die bei 214 bis 217 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yl-oxy]-ethanol:
  • a) (S)-[8-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 3,3 g (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,42 g Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden 1,68 g Bromessigsäuremethylester zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde unter Hexan kristallisiert und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wodurch 3,61 g (S)-[8-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-essigsäuremethylester als gebrochen weiße Kristalle, die bei 87 bis 88 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • b) (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanolhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus 0,40 g (S)-[8-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-essigsäure-methylester in 4 ml Tetrahydrofuran wurden 0,022 g Lithiumborhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, und der Rest wurde in 3 ml einer 2-M-Lösung aus Salzsäure in Dioxan aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Dioxan gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wodurch 0,22 g (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]ethanolhydrochlorid als weiße Kristalle erhalten wurden. MS: M+H = 275,3, M+H-NH3 = 258,1
  • Zwischenprodukt F:
  • (S)-4-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester:
  • Zu einer Lösung aus 17,5 g (S)-N-BOC-Alaninol in 120 ml Tetrahydrofuran bei –78 °C wurden 120 ml einer ca. 1,6-M-Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan unter Rühren über 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei –15 °C für 45 min gerührt. Das Gemisch wurde dann auf –78 °C abgekühlt, und eine Lösung aus 7,3 ml Thionylchlorid in 50 ml THF, die auf –78 °C in einem verkleideten Tropftrichter abgekühlt wurde, wurde auf einmal unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Temperatur stieg auf ca. –38 °C. Das Gemisch wurde dann bei –15 °C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 10%iger Zitronensäure und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in 150 ml Ethylacetat aufgenommen, und eine Lösung aus 35 g Natriummetaperiodat wurde bei 0 °C zugegeben. Zu dem gut gerührten Gemisch wurden 0,20 g Rutheniumdioxidhydrat zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan = 2 : 1 gereinigt, wodurch 13,79 g (S)-4-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester als weiße Kristalle, die bei 121,1 bis 121,8 °C schmelzen, nach der Umkristallisation aus t-Butylmethylether erhalten wurden.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (S)-2-[6-(3-Methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylamin:
  • Zu einer Lösung aus 6,45 g (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 75 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,937 g Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 5,72 g Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-propylester in 15 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft und der Rest in 86 ml einer 2,16-M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wodurch 5,95 g (S)-2-[6-(3-Methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid als weiße Kristalle, die bei 188 bis 190 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (S)-2-[6-(4-Methoxy-butoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cvclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid:
  • Zu einer Lösung aus 244 mg (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 35 mg Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 229 mg Toluol-4-sulfonsäure-4-methoxy-butylester zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat 4 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, und der Rest wurde in 6 ml einer 2,16-M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 148 mg (S)-2-[6-(4-Methoxy-butoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid als weiße Kristalle, die bei 107 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (S)-2-[6-(2-Ethoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid:
  • Zu einer Lösung aus 333 mg (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden 44 mg Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 204 mg 2-Bromethoxyethylether zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, und der Rest wurde in 3 ml einer 2,16-M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 244 mg (S)-2-[6-(2-Ethoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid als weiße Kristalle, die bei 170 bis 172 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von (S)-2-[6-(3-Ethoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid:
  • Zu einer Lösung aus 330 mg (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-azacyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 44 mg Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 310 mg Toluol-4-sulfonsäure-3-ethoxy-propylester zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft und der Rest in 5 ml einer 2,16-M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 255 mg (S)-2-[6-(3-Ethoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid als weiße Kristalle, die bei 132 °C schmelzen, erhalten wurden.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von (S)-2-{6-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methyl-ethylamin
  • Zu einer Lösung aus 165 mg (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 25 mg Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 122 mg 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)-ethan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat 4 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft und der Rest in 1,5 ml einer 2,16-M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit wässerigem Ammoniumhydroxid neutralisiert und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : wässerigem Ammoniumhydroxid = 90 : 9 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 82 mg (S)-2-{6-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methyl-ethylamin als hellbraunes Öl erhalten wurden. MS: M+H = 333,3; M+H-NH3 = 316,3.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von (S)-2-{6-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-propoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methyl-ethylamin
  • Zu einer Lösung aus 165 mg (S)-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 25 mg Natriumhydrid, 55–65 % in Öl, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 120 mg 3-(Methoxyethoxy)propylbromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser, 10%iger Zitronensäure, 10%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, und der Rest wurde in 4,0 ml einer 2,16-M-Lösung aus Salzsäure in Ethylacetat aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit wässerigem Ammoniumhydroxid neutralisiert und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : wässerigem Ammoniumhydroxid = 90 : 9 : 1 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 80 mg (S)-2-{6-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-propoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methyl-ethylamin als hellbraunes Öl erhalten wurden. MS: M+H = 347,5; M+H-NH3 = 330,4.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von (S)-2-(6-Ethoxy-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylamin
  • a) Das Ausgangsmaterial (4-Brom-3-fluor-phenyl)-carbamidsäuremethylester wurde durch die folgende Verfahrensweise hergestellt.
  • Zu einer Lösung aus 16,92 g (3-Fluor-phenyl)-carbamidsäuremethylester in 200 ml Acetonitril wurden 19,6 g N-Bromsuccinimid und 1,5 g (0,88 ml) Trifluormethansulfonsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 gereinigt, wodurch 18,7 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden. Smp.: 121 bis 122 °C
  • Derselben allgemeinen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Weg B folgend, wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt.
  • b) (4-Brom-5-fluor-2-iod-phenyl)-carbamidsäuremethylester
    • Smp.: 99–100 °C
  • c) 6-Brom-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
    • Smp.: 108–109°C
  • d) 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-ol
    • Smp.: 128 °C
  • Derselben allgemeinen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 folgend, wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt.
  • e) 6-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
    • Smp.: 55–58 °C
  • f) 6-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-5-fluor-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
    • Smp.: 94–97 °C
  • g) (S)-[2-(5-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester
    • MS: M+H = 349,4 und M+Na = 371, Smp.: 141–143 °C
  • h) Die Titelverbindung wurde analog zu der Herstellung von Beispiel 2 durch Alkylieren des obigen Zwischenproduktes (S)-[2-(5-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester mit Ethyliodid und Entfernen der BOC-Schutzgruppe erhalten. Die Verbindung wurde als die freie Base isoliert und bei 107 °C geschmolzen.
  • Beispiel 12
  • (S)-2-[5-Fluor-6-(2-methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
  • Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus (S)-[2-(5-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethyl]-carbamidsäure-tert-butylester als weiße Kristalle erhalten.
    • Smp.: 198–199°C
  • Beispiel 13
  • (S)-2-[5-Fluor-6-(3-methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
  • Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde die Titelverbindung aus (S)-[2-(5-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethyl)-carbamidsäure-tert-butylester als weiße Kristalle erhalten.
    • Smp.: 212–214°C
  • Beispiel 14
  • (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanolhydrochlorid
  • Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 4 wurde die Titelverbindung aus (S)-[2-(5-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethyl]-carbamidsäure-tert-butylester als weiße Kristalle erhalten.
    • Smp.: 142–144°C.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von (S)-2-(6-Ethoxy-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
    • a) Das Ausgangsmaterial (3-Fluor-2-iod-phenyl)-carbamidsäuremethylester wurde aus (3-Fluor-phenyl)-carbamidsäuremethylester durch Doppeldeprotonierung mit sec-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei –78 °C, gefolgt von der Umsetzung mit Iod, hergestellt. Smp.: 80–82 °C
    • b) (4-Brom-3-fluor-2-iod-phenyl)-carbamidsäuremethylester wurde aus (3-Fluor-2-iod-phenyl)-carbamidsäuremethylester durch die Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in Acetonitril in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure hergestellt. Smp.: 162–164 °C
    • c) 6-Brom-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden wurde durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Weg B, aus dem obigen Zwischenprodukt erhalten. Smp.: 78–80, MS: M = 253,0, 255,0
    • d) Gemäß derselben allgemeinen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 und 2 wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt.
    • e) 7-Fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-ol
    • f) 6-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
    • g) 6-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-5-fluor-8-iod-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden
    • h) Gemäß derselben allgemeinen Verfahrensweisen wie in Beispiel 11 wurde (S)-[2-(7-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
  • Das Produkt von Beispiel 15 wurde aus dem obigen Zwischenprodukt durch Umsetzung mit Ethyliodid in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid und Abspaltung der tert-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe mit Salzsäure in Ethylacetat erhalten.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von (S)-2-(7-Fluor-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
  • Das Produkt von Beispiel 16 wurde aus (S)-[2-(7-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester durch die Umsetzung mit Methyliodid in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid und Abspaltung der tert-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe mit Salzsäure in Ethylacetat erhalten.
  • Beispiel 17
  • (S)-2-[7-Fluor-6-(2-methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
  • Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 2 wurde die Titelverbindung aus (S)-[2-(7-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
  • Beispiel 18
  • (S)-2-[7-Fluor-6-(3-methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
  • Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde die Titelverbindung aus (S)-[2-(7-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethyl]-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
  • Beispiel 19
  • (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanolhydrochlorid
  • Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 4 wurde die Titelverbindung aus (S)-[2-(7-Fluor-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethyl]-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
  • Beispiel 20
  • (S)-2-(6-Cyclopropoxy-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methyl-ethylaminhydrochlorid
  • Durch dieselbe allgemeine Verfahrensweise wie in Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus 7-Fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-ol erhalten.
  • BEISPIEL A
  • Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe pro Tablette
    Verbindung der Forme] I 10,0–300,0 mg
    Lactose 125,0 mg
    Maisstärke 75,0 mg
    Talk 4,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • BEISPIEL B
  • Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
    Inhaltsstoffe pro Kapsel
    Verbindung der Formel I 100,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • BEISPIEL C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel I 10,0 mg
    Natriumchlorid q.s. mg
    Wasser für Injektionslösungen auf 2,0 ml

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00570001
    worin R1 Wasserstoff oder Fluor ist; R2 Ethyl, Methoxyethyl, Cyclopropyl, Hydroxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Methoxyethoxyethyl, Methoxyethoxypropyl, Hydroxyethyl ist; R3 Wasserstoff oder Fluor ist; R4 Wasserstoff oder Methyl ist; n 1, 2 oder 3 ist; und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Ester.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Ethyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Methoxypropyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n 1 ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 Fluor ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 Fluor ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 Wasserstoff ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Verbindung (S)-2-(6-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Verbindung (S)-2-[6-(2-Methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Verbindung (S)-2-(6-Cyclopropoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Verbindung (S)-2-[8-(2-Aminopropyl)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanol ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Verbindung (S)-2-[6-(3-Methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, ausgewählt aus (S)-2-[6-(4-Methoxy-butoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin; (S)-2-[6-(2-Ethoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin; (S)-2-[6-(3-Ethoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin; (S)-2-{6-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methylethylamin; (S)-2-{6-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-propoxy]-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl}-1-methylethylamin; (S)-2-(6-Ethoxy-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin; (S)-2-[5-Fluor-6-(2-methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin; (S)-2-[5-Fluor-6-(3-Methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin; (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-5-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]ethanol; (S)-2-(6-Ethoxy-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin; (S)-2-(7-Fluor-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin; (S)-2-[7-Fluor-6-(2-methoxy-ethoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin; (S)-2-[7-Fluor-6-(3-methoxy-propoxy)-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl]-1-methylethylamin; (S)-2-[8-(2-Amino-propyl)-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-6-yloxy]-ethanol und (S)-2-(6-Cyclopropoxy-7-fluor-2,3-dihydro-1H-3a-aza-cyclopenta[a]inden-8-yl)-1-methylethylamin.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, umfassend die Entschützung einer Verbindung der Formel
    Figure 00590001
    worin R1 bis R4 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert sind, und PG eine Schutzgruppe darstellt.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Störungen verursacht werden, die mit 5-HT2-Rezeptoren in Verbindung stehen.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen therapeutisch inerten Träger.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus, Diabetes Typ I, Diabetes Typ II, Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes Typ III, Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Typ II.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Zentralnervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen und Schlafapnoe.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die Störungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, die mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz verbunden sind, erhöhtem Gehirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, verbunden mit Demenz, organisch bedingten psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Bulimie, Magersucht, prämenstrueller Spannung, Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Störungen, Enzephalitis und Meningitis.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, hergestellt nach Anspruch 16.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Fettleibigkeit bei einem Patienten, welcher ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus, Diabetes Typ I, Diabetes Typ II, Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes Typ III, Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, welcher ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Typ 11 bei einem Patienten, welcher ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
  29. Verwendung nach einem der Ansprüche 26 bis 28, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
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