JPH0753731B2 - 複素環式キノキサリン化合物、その製造方法並びその用途 - Google Patents
複素環式キノキサリン化合物、その製造方法並びその用途Info
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- JPH0753731B2 JPH0753731B2 JP61247307A JP24730786A JPH0753731B2 JP H0753731 B2 JPH0753731 B2 JP H0753731B2 JP 61247307 A JP61247307 A JP 61247307A JP 24730786 A JP24730786 A JP 24730786A JP H0753731 B2 JPH0753731 B2 JP H0753731B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、薬学的に活性な複素環式キノキサリン化合
物、それらの化合物の製法、薬学的組成物及びそのよう
な薬学的組成物の使用に関するものである。この新しい
化合物は、鎮痙剤（anticonvulsants）又は精神安定剤
（anxiolytics）として中枢神経系の病気に有用であ
る。
物、それらの化合物の製法、薬学的組成物及びそのよう
な薬学的組成物の使用に関するものである。この新しい
化合物は、鎮痙剤（anticonvulsants）又は精神安定剤
（anxiolytics）として中枢神経系の病気に有用であ
る。
脊椎動物の中枢神経中の特異的部位が、1,4及び1,5−ベ
ンゾジアゼピンの結合に、高い特異的親和性を示すこと
はよく知られている（スクワイヤーズ（Squirers）,R.
F.と、ブラエストラップ（Braestrup）、Ｃ、ネイチャ
ー（Nature）（ロンドン）、266巻（1977年）732〜734
頁）。これらの部位は、ベンゾジアゼピン受容体と呼ば
れている。
ンゾジアゼピンの結合に、高い特異的親和性を示すこと
はよく知られている（スクワイヤーズ（Squirers）,R.
F.と、ブラエストラップ（Braestrup）、Ｃ、ネイチャ
ー（Nature）（ロンドン）、266巻（1977年）732〜734
頁）。これらの部位は、ベンゾジアゼピン受容体と呼ば
れている。
新しい、キノキサリン化合物のグループがベンゾジアゼ
ピン受容体に対し、強い親和性をもち、神経薬学的調合
物に有用であることが分った。
ピン受容体に対し、強い親和性をもち、神経薬学的調合
物に有用であることが分った。
本発明のキノキサリン化合物は一般式（Ｉ）で示される
複素環式化合物である。
複素環式化合物である。
ここでＸは であり、 Ｒ′はC1〜C6のアルキル基、C3〜7のシクロアルキル
基、フェニル基、チエニル基又はC1〜3のアルコキシメ
チル基であり、 R6及びR7は各々、水素又はハロゲンであり、 −Ａ−は−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は、水素、C3〜7のシクロアルキル基、 又はC1〜6のアルキル基である。
基、フェニル基、チエニル基又はC1〜3のアルコキシメ
チル基であり、 R6及びR7は各々、水素又はハロゲンであり、 −Ａ−は−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は、水素、C3〜7のシクロアルキル基、 又はC1〜6のアルキル基である。
また本発明は、上述化合物の製法に関する。
この方法は、次にあげる工程を含んでいる。
（ａ） −Ａ−、R6及びR7が前述の内容のものであり、
そしてＹは放出基である、式（II）の化合物、 を、Ｘが前述の内容のものである化学式（III）で示さ
れる化合物 CN-CH2−Ｘ （III） と反応させる工程、 （ｂ） −Ａ−、R6及びR7が前述の内容のものである、
一般式（IV）で示される化合物の反応性誘導体を、 Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｖ）で示され
る化合物、 と反応させ、Ｘが であり、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｉ）
の化合物を生成する工程、 （ｃ） −Ａ−、R6及びR7が前述の内容のものである、
一般式（VI）で示される化合物 を、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（VII）で
示される化合物 Ｒ′−C(OCH3)2N(CH3)2 （VII） と反応させ、Ｒ′、−Ａ−、R6及びR7が前述の内容のも
のである、一般式（VIII）で示される化合物 を生成し、及び このようにして生成した化合物を、NH2OH又は他のアミ
ノ化試薬と反応させ、Ｘが で、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｉ）で示
される化合物を生成する工程、 （ｄ） −Ａ−、R6及びR7が前述の内容のものである、
一般式（IX）で示される化合物 を、NH2OHと反応させ、−Ａ−、R6及びR7が前述の内容
のものである、一般式（Ｘ）で示される化合物。
そしてＹは放出基である、式（II）の化合物、 を、Ｘが前述の内容のものである化学式（III）で示さ
れる化合物 CN-CH2−Ｘ （III） と反応させる工程、 （ｂ） −Ａ−、R6及びR7が前述の内容のものである、
一般式（IV）で示される化合物の反応性誘導体を、 Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｖ）で示され
る化合物、 と反応させ、Ｘが であり、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｉ）
の化合物を生成する工程、 （ｃ） −Ａ−、R6及びR7が前述の内容のものである、
一般式（VI）で示される化合物 を、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（VII）で
示される化合物 Ｒ′−C(OCH3)2N(CH3)2 （VII） と反応させ、Ｒ′、−Ａ−、R6及びR7が前述の内容のも
のである、一般式（VIII）で示される化合物 を生成し、及び このようにして生成した化合物を、NH2OH又は他のアミ
ノ化試薬と反応させ、Ｘが で、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｉ）で示
される化合物を生成する工程、 （ｄ） −Ａ−、R6及びR7が前述の内容のものである、
一般式（IX）で示される化合物 を、NH2OHと反応させ、−Ａ−、R6及びR7が前述の内容
のものである、一般式（Ｘ）で示される化合物。
を生成し、及びこのようにして生成した化合物を、Ｒ′
が前述の内容のものである、Ｒ′−COClと反応させ、Ｘ
が で、Ｒ′が前述の内容のものである、化学式（Ｉ）の化
合物を生成する工程。
が前述の内容のものである、Ｒ′−COClと反応させ、Ｘ
が で、Ｒ′が前述の内容のものである、化学式（Ｉ）の化
合物を生成する工程。
適当な放出基、Ｙは、米国特許、4,031,079号又は4,35
9,420号に開示されている。そのような放出基の例とし
ては、ハロゲン、メチルチオ基のようなアルキルチオ
基、アラルキルチオ基、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ
基、アルコキシ基、メルカプト基、Ｒが低級アルキル基
か、又はＲ′及びＲ″が各々低級アルキル基、フェニル
基、又は、それらが結合する窒素と一緒にモルホリノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、又は、メチルピペラ
ジノ基のような、ヘテロ環ラジカルを表わしている、−
OP（Ｏ）−（NR′Ｒ″）である、−OP（Ｏ）（OR）2が
ある。
9,420号に開示されている。そのような放出基の例とし
ては、ハロゲン、メチルチオ基のようなアルキルチオ
基、アラルキルチオ基、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ
基、アルコキシ基、メルカプト基、Ｒが低級アルキル基
か、又はＲ′及びＲ″が各々低級アルキル基、フェニル
基、又は、それらが結合する窒素と一緒にモルホリノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、又は、メチルピペラ
ジノ基のような、ヘテロ環ラジカルを表わしている、−
OP（Ｏ）−（NR′Ｒ″）である、−OP（Ｏ）（OR）2が
ある。
反応は、ａ）アルカリ性条件、例えば、塩基存在下で行
なわれるのが好ましく、そして、塩基の中でもカリウム
やナトリウムなどのアルカリ金属のアルコキサイド、又
は水酸化物が好ましい。この反応は、その反応条件下
で、反応物及び生成物と反応しない有機溶剤の存在下で
進行させるのが望ましい。その溶剤は好ましくは無水
で、特に、ジメチルホルムアミド（DMF）やその類似物
のような無水の非プロトン性溶剤が良い。使用する温度
範囲は、不適当な遅延や分解が起きず、反応が理にかな
った速度で進行するのに適する範囲ならば良いが、通常
は、−40℃から室温までの範囲が特に適している。
なわれるのが好ましく、そして、塩基の中でもカリウム
やナトリウムなどのアルカリ金属のアルコキサイド、又
は水酸化物が好ましい。この反応は、その反応条件下
で、反応物及び生成物と反応しない有機溶剤の存在下で
進行させるのが望ましい。その溶剤は好ましくは無水
で、特に、ジメチルホルムアミド（DMF）やその類似物
のような無水の非プロトン性溶剤が良い。使用する温度
範囲は、不適当な遅延や分解が起きず、反応が理にかな
った速度で進行するのに適する範囲ならば良いが、通常
は、−40℃から室温までの範囲が特に適している。
出発物質は、市販されているベンゼン誘導体から、よく
知られている合成方法を使って、シンセシス（Synthesi
s）、10巻、頁681〜682に記述されているように合成す
ることができる。
知られている合成方法を使って、シンセシス（Synthesi
s）、10巻、頁681〜682に記述されているように合成す
ることができる。
本発明の化合物を、一般的な補助薬、キャリヤー、又は
希釈剤と共に、そして、望まれるなら、薬学的に許容で
きる。その酸付加塩の形で、薬学的組成物又は単位投与
物に定型化され、その型によって、経口的使用のための
錠剤又はカプセルのような固体として、又は溶液、サス
ペンジョン、エマルジョン、エリキサー、又は液体を満
したカプセルのような液体として、直腸投与のための座
薬の形で、又は非経口的（皮下注射を含む）使用のため
の無菌的接種可能溶液として使用される。そのような薬
学的組成物及び単位投与型は、付加的な活性化合物もし
くは主要物の存否とは別に、一般的な成分を一般的組成
で含んでおり、そして、そのような単位投与型は、計画
的な１日当りの投与量範囲と同量の活性成分の効果的な
中枢神経系病の緩和量を含有しなければならない。錠剤
当り、10ミリグラムの活性成分、もしくは10から30ミリ
グラムの活性成分を含む錠剤が、代表的単位投与型であ
る。
希釈剤と共に、そして、望まれるなら、薬学的に許容で
きる。その酸付加塩の形で、薬学的組成物又は単位投与
物に定型化され、その型によって、経口的使用のための
錠剤又はカプセルのような固体として、又は溶液、サス
ペンジョン、エマルジョン、エリキサー、又は液体を満
したカプセルのような液体として、直腸投与のための座
薬の形で、又は非経口的（皮下注射を含む）使用のため
の無菌的接種可能溶液として使用される。そのような薬
学的組成物及び単位投与型は、付加的な活性化合物もし
くは主要物の存否とは別に、一般的な成分を一般的組成
で含んでおり、そして、そのような単位投与型は、計画
的な１日当りの投与量範囲と同量の活性成分の効果的な
中枢神経系病の緩和量を含有しなければならない。錠剤
当り、10ミリグラムの活性成分、もしくは10から30ミリ
グラムの活性成分を含む錠剤が、代表的単位投与型であ
る。
このように、本発明の化合物は、例えば、ガレン式調剤
の従来法と同様に、ヒトを含むホ乳類への経口及び非経
口的投与のための、薬学的組成物の定型化に使うことが
できる。
の従来法と同様に、ヒトを含むホ乳類への経口及び非経
口的投与のための、薬学的組成物の定型化に使うことが
できる。
一般的賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさな
い、非経口又は経口的利用に適した薬学的に許容できる
有機又は無機キャリヤー物質である。
い、非経口又は経口的利用に適した薬学的に許容できる
有機又は無機キャリヤー物質である。
そのようなキャリヤーの例としては、水、塩溶液、アル
コール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシ
エトキシレート・カストロール油、ゼラチン、ラクトー
ス、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、シ
リリック酸、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライ
ド、ペンタエリスリトール・脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロース及びピリビニルピロリドンがある。
コール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシ
エトキシレート・カストロール油、ゼラチン、ラクトー
ス、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、シ
リリック酸、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライ
ド、ペンタエリスリトール・脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロース及びピリビニルピロリドンがある。
その薬学的組成物は滅菌され、望まれるならば、その活
性物質と有害な反応を起こさない、潤滑剤、防腐剤、安
定化剤、湿潤剤、エマルジョン化剤、浸透圧を調製する
塩、緩衝液、色素及びそれに類するものなどの補助試薬
と混合する。
性物質と有害な反応を起こさない、潤滑剤、防腐剤、安
定化剤、湿潤剤、エマルジョン化剤、浸透圧を調製する
塩、緩衝液、色素及びそれに類するものなどの補助試薬
と混合する。
接種可能な溶液又はサスペンジョン、好ましくは、ポリ
ハイドロキシレート・キャストロール油に活性化合物を
含む水溶液が、特に、非経口的利用に適している。
ハイドロキシレート・キャストロール油に活性化合物を
含む水溶液が、特に、非経口的利用に適している。
アンプルは、単位投与量に便利である。
滑石又は炭水化物キャリヤーもしくはバインダーもしく
はそれに類するもので、望ましくは、ラクトース、コー
ンスターチ、ポテト・スターチの中から選択したものを
キャリヤーとするものを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセ
ルは経口的利用に特に適している。甘味をつけた賦形薬
が用いられるときは、シロップ、エリキサー及びそれに
類するものが使われる。一般的に、本発明の化合物は、
単位投与当り薬学的に許容できるキャリヤー中に0.05〜
100mgの活性化合物を含む単位投与型として調剤され
る。
はそれに類するもので、望ましくは、ラクトース、コー
ンスターチ、ポテト・スターチの中から選択したものを
キャリヤーとするものを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセ
ルは経口的利用に特に適している。甘味をつけた賦形薬
が用いられるときは、シロップ、エリキサー及びそれに
類するものが使われる。一般的に、本発明の化合物は、
単位投与当り薬学的に許容できるキャリヤー中に0.05〜
100mgの活性化合物を含む単位投与型として調剤され
る。
一般的な錠剤化技術で調剤される典型的錠剤は、 活性化合物 1.0mg ラクトサム（Lactosum） 67.8mg Ph.Eur. アビセル（Avicel ） 31.4mg アンバーライト （Amberlite ）IRP88 1.0mg マグネシ・ステアラス 0.25mg Ph.Eur. （Magnesii stearas） を含む。
ベンゾジアゼピンに対する高い親和性により、本発明の
化合物は、中枢神経系の病気や不調の治療に、それらの
軽減、改善及び除去に対し、効果的な量が投与されたな
らば、非常に有効である。本発明の化合物の、重要なCN
S活性は、低い毒性で鎮痙的及び精神安定活性を含み、
最も好ましい治療指数を示す。
化合物は、中枢神経系の病気や不調の治療に、それらの
軽減、改善及び除去に対し、効果的な量が投与されたな
らば、非常に有効である。本発明の化合物の、重要なCN
S活性は、低い毒性で鎮痙的及び精神安定活性を含み、
最も好ましい治療指数を示す。
本発明の化合物は、例えば、中枢神経系やベンゾジアゼ
ピン受容体に関係する、症状の治療、軽減、改善又は除
去の為に、これを必要とするヒトや、例えば、痙攣や不
安状態にあるヒト等のような、神経薬学的治療を必要と
するヒト等の患者に投与される。望まれるならば、その
化合物は、例えば、そのフリーな塩基や酸の溶液を、エ
バポレーションによって乾燥して調製される、薬学的に
許容できる酸付加塩（臭酸、塩酸又は硫酸塩のような）
の形で使用される。
ピン受容体に関係する、症状の治療、軽減、改善又は除
去の為に、これを必要とするヒトや、例えば、痙攣や不
安状態にあるヒト等のような、神経薬学的治療を必要と
するヒト等の患者に投与される。望まれるならば、その
化合物は、例えば、そのフリーな塩基や酸の溶液を、エ
バポレーションによって乾燥して調製される、薬学的に
許容できる酸付加塩（臭酸、塩酸又は硫酸塩のような）
の形で使用される。
本発明の化合物の薬学的性質は、ベンゾジアゼピン受容
体において、放射性ラベルしたフラニトラゼパンと置換
する能力を測定することにより示すことができる。
体において、放射性ラベルしたフラニトラゼパンと置換
する能力を測定することにより示すことができる。
本発明の化合物の置換活性は、ED50値を決定することに
より測定される。ED50値は、生きた脳中において、ベン
ゾジアゼピン受容体に対し、フルニトラゼパンの特異的
結合を、コントロール値の50％にまで減じてしまうテス
ト物質の投与量（mg/kg）を表わしている。
より測定される。ED50値は、生きた脳中において、ベン
ゾジアゼピン受容体に対し、フルニトラゼパンの特異的
結合を、コントロール値の50％にまで減じてしまうテス
ト物質の投与量（mg/kg）を表わしている。
このような生体内でのテストは、次のように行った。
原理3 H−フルニトラゼパン（3H‐FNM）（200μCi/kg）の投
与後20分で、脳のベンゾジアゼピン受容体に対する3H‐
FNMの特異的結合量は、最高値に値する。この3H‐FNMの
特異的結合は、薬学的に活性のあるベンゾジアゼピンの
同時もしくは事前の投与により、またいくつかのベンゾ
ジアゼピン様試薬により、部分的もしくは完全に阻害さ
れる。（チャング（Chang）及びスニデール（Snyde
r）、ヨーロッパ、薬学雑誌（Eur.J.Pharmacol.）48
巻、頁212〜218、1978年） 試験手順 試験物質（20mg/ml）のサスペンジョンを、５％デュフ
ァゾール−Ｘ（Duphasol −Ｘ）（油及び他の非水溶性
物質をエマルジョン化及び溶解するためのキャストール
油−エチレンオキシド誘導体）中、10分間、ブランソン
製（Branson）B15マイクロチップ超音波発生器（装置
７）により超音波処理することにより調製した。三匹の
ネズミ（メス、NMR、18〜22グラム）に、100mg/kgの試
験物質を腹腔内注射する。試験物質投与15分後に、それ
らのネズミに、200μｌの生理食塩水中の４μCiの3H‐F
NM（70〜90Ci/mmol）を静脈注射する。3H‐FNM投与後、
20分にそのネズミを断頭により犠牲とし、大脳を即座に
切って（30秒以内）、N10シャフトを付けた、ウルトラ
ータラックス（Ultra-Turrax）ホモジナイザーを使い、
12ミリリットルの氷冷した25mM KH2PO4（pH7.1）中でホ
モジナイズする。１ミリリットルの２試料を直ちにワッ
トマン（Whatman）のGF/Cガラス繊維ロ紙でロ過し、上
述の干渉液５ミリリットルで２回洗浄する。ロ紙上の放
射活性を一般的なシンチレーション・カウンティングに
より測定する。未処理のネズミのグループをコントロー
ルとして用いる。１〜３匹のネズミに対し3H‐FNM投与3
0分前に、25g/kgのクロネゼパンi.p.を注射し、全結合
の８〜15％であるべく、非特異的3H‐FNM結合量を測定
する。100mg/kgの投与が、特異的3H−フルニトラゼパン
結合の50％以上を阻害するとき、その試験物質は、100m
g/kgより、3.16倍も小さい量が投与される。上述のよう
に、ED50値の物質とは特異的3H‐FNM結合の50％を阻害
する投与物として定義される。特異的結合とは、クロナ
ゼパン処理したネズミ中の結合量を引いたコントロール
中の結合量である。
与後20分で、脳のベンゾジアゼピン受容体に対する3H‐
FNMの特異的結合量は、最高値に値する。この3H‐FNMの
特異的結合は、薬学的に活性のあるベンゾジアゼピンの
同時もしくは事前の投与により、またいくつかのベンゾ
ジアゼピン様試薬により、部分的もしくは完全に阻害さ
れる。（チャング（Chang）及びスニデール（Snyde
r）、ヨーロッパ、薬学雑誌（Eur.J.Pharmacol.）48
巻、頁212〜218、1978年） 試験手順 試験物質（20mg/ml）のサスペンジョンを、５％デュフ
ァゾール−Ｘ（Duphasol −Ｘ）（油及び他の非水溶性
物質をエマルジョン化及び溶解するためのキャストール
油−エチレンオキシド誘導体）中、10分間、ブランソン
製（Branson）B15マイクロチップ超音波発生器（装置
７）により超音波処理することにより調製した。三匹の
ネズミ（メス、NMR、18〜22グラム）に、100mg/kgの試
験物質を腹腔内注射する。試験物質投与15分後に、それ
らのネズミに、200μｌの生理食塩水中の４μCiの3H‐F
NM（70〜90Ci/mmol）を静脈注射する。3H‐FNM投与後、
20分にそのネズミを断頭により犠牲とし、大脳を即座に
切って（30秒以内）、N10シャフトを付けた、ウルトラ
ータラックス（Ultra-Turrax）ホモジナイザーを使い、
12ミリリットルの氷冷した25mM KH2PO4（pH7.1）中でホ
モジナイズする。１ミリリットルの２試料を直ちにワッ
トマン（Whatman）のGF/Cガラス繊維ロ紙でロ過し、上
述の干渉液５ミリリットルで２回洗浄する。ロ紙上の放
射活性を一般的なシンチレーション・カウンティングに
より測定する。未処理のネズミのグループをコントロー
ルとして用いる。１〜３匹のネズミに対し3H‐FNM投与3
0分前に、25g/kgのクロネゼパンi.p.を注射し、全結合
の８〜15％であるべく、非特異的3H‐FNM結合量を測定
する。100mg/kgの投与が、特異的3H−フルニトラゼパン
結合の50％以上を阻害するとき、その試験物質は、100m
g/kgより、3.16倍も小さい量が投与される。上述のよう
に、ED50値の物質とは特異的3H‐FNM結合の50％を阻害
する投与物として定義される。特異的結合とは、クロナ
ゼパン処理したネズミ中の結合量を引いたコントロール
中の結合量である。
結果 ED50値は投与応答曲線から決定する。もし試験物質のた
った１度の投与がなされ、特異的結合の阻害が25〜75％
の範囲にあるならば、ED50値は次のように計算される。
った１度の投与がなされ、特異的結合の阻害が25〜75％
の範囲にあるならば、ED50値は次のように計算される。
COはコントロール中の特異的結合、 CXは試験物質で処理したネズミ中の特異的結合 本発明のいくつかの化合物をテストして得た試験結果
は、次の表１に明らかにされている。
は、次の表１に明らかにされている。
本発明は、次に実施例を参照することにより、より詳細
に記述されることになろう。
に記述されることになろう。
実施例１ A.1,2,3,4−テトラハイドロ−１−メチル−2,3−ジオキ
ソキノキサリン 19.5mlのトリエチルアミン及び50mlのトルエン中、12g
の98％オキサリルクロライドを含む混合物を、80mlのト
ルエン中8.5gのｏ−Ｎ−メチルアミノアニリン溶液に、
撹拌しながら滴下する。その混合物を１時間、還流す
る。沈澱をエーテルで洗浄し、その残査を水と撹拌し
て、濾過すると、1,2,3,4−テトラハイドロ−１−メチ
ル−2,3−ジオキソ−キノキサリンを与える。
ソキノキサリン 19.5mlのトリエチルアミン及び50mlのトルエン中、12g
の98％オキサリルクロライドを含む混合物を、80mlのト
ルエン中8.5gのｏ−Ｎ−メチルアミノアニリン溶液に、
撹拌しながら滴下する。その混合物を１時間、還流す
る。沈澱をエーテルで洗浄し、その残査を水と撹拌し
て、濾過すると、1,2,3,4−テトラハイドロ−１−メチ
ル−2,3−ジオキソ−キノキサリンを与える。
８−クロロ−1,2,3,4−テトラハイドロ−１−メチル−
2,3−ジオキソ−キノキサリンは、３−クロロ−ｏ−
（Ｎ−メチルアミノ）アニリンから同様の方法で製造す
る。
2,3−ジオキソ−キノキサリンは、３−クロロ−ｏ−
（Ｎ−メチルアミノ）アニリンから同様の方法で製造す
る。
1,2,3,4−テトラハイドロ−１−シクロプロピル−2,3−
ジオキソ・キノキサリンは、ｏ−Ｎ−シクロプロピルア
ミノアニリンから同様の方法で製造する。
ジオキソ・キノキサリンは、ｏ−Ｎ−シクロプロピルア
ミノアニリンから同様の方法で製造する。
B.1,2,3,3a,4,5−ヘイサハイドロ−４−オキソ−ピロロ
（1,2−ａ）キノキサリン。
（1,2−ａ）キノキサリン。
50mlDMSO中、1.5mlのｏ−フルオロ−ニトロベンゼンと
8.2gL−プロリンを60℃で３時間撹拌する。その後、そ
の混合物を減圧下、エバポレートすると、黄色の油が与
えられる。この油を250mlの96％エタノールに溶かし、2
gの５％Pd/Cを触媒として、常圧下、室温で水素化す
る。水素の取込みの完了後、その混合物をロ過し、減圧
下でエバポレートすると、融点169〜172℃の表題の化合
物が得られる。
8.2gL−プロリンを60℃で３時間撹拌する。その後、そ
の混合物を減圧下、エバポレートすると、黄色の油が与
えられる。この油を250mlの96％エタノールに溶かし、2
gの５％Pd/Cを触媒として、常圧下、室温で水素化す
る。水素の取込みの完了後、その混合物をロ過し、減圧
下でエバポレートすると、融点169〜172℃の表題の化合
物が得られる。
C.エチル4,5−ジハイドロ−５−メチル−４−オキソ−
イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン−３−カルボキシレ
ート 室温下、50mlのジメチルホルムアミド中に、5.3gの1,2,
3,4−テトラハイドロ−１−メチル−2,3−ジオキロ−キ
ノキサリンと4.5gのＫ−ｔ−ブトキサイドを含む混合物
に、6.2mlのジエチル・クロロホスフェートを添加す
る。その混合物を溶解するまで加熱し、それから−30℃
まで冷却する。この溶液に、20mlの乾燥DMF中に4.8gの
Ｋ−ｔ−ブトキサイドと4.5mlのエチルイソシアノアセ
テートを含む、−30℃に冷却した混合物を加える。この
混合物を室温で１時間撹拌する。さらに100mlの水を添
加し、その混合物をロ過する。得られる残査を結晶化す
ると、融点218.5〜219.8℃の表題の化合物が2.5g得られ
る。
イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン−３−カルボキシレ
ート 室温下、50mlのジメチルホルムアミド中に、5.3gの1,2,
3,4−テトラハイドロ−１−メチル−2,3−ジオキロ−キ
ノキサリンと4.5gのＫ−ｔ−ブトキサイドを含む混合物
に、6.2mlのジエチル・クロロホスフェートを添加す
る。その混合物を溶解するまで加熱し、それから−30℃
まで冷却する。この溶液に、20mlの乾燥DMF中に4.8gの
Ｋ−ｔ−ブトキサイドと4.5mlのエチルイソシアノアセ
テートを含む、−30℃に冷却した混合物を加える。この
混合物を室温で１時間撹拌する。さらに100mlの水を添
加し、その混合物をロ過する。得られる残査を結晶化す
ると、融点218.5〜219.8℃の表題の化合物が2.5g得られ
る。
エチル10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダゾ（1,5
−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）−キノキサリン−１−カルボ
キシレート（融点163.6〜164.4℃）は、1,2,3,3a,4,5−
ヘキサハイドロ−４−オキソ−ピロロ（1,2−ｃ）キノ
キサリンから同様の方法で製造する。
−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）−キノキサリン−１−カルボ
キシレート（融点163.6〜164.4℃）は、1,2,3,3a,4,5−
ヘキサハイドロ−４−オキソ−ピロロ（1,2−ｃ）キノ
キサリンから同様の方法で製造する。
エチル６−クロロ−4,5−ジハイドロ−５−メチル−４
−オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）−キノキサリン−３−
カルボキシレート（融点179℃）は、８−クロロ−1,2,
3,4−テトラハイロドー１−メチル−2,3−ジオキソキノ
キサリンから同様の方法で製造する。
−オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）−キノキサリン−３−
カルボキシレート（融点179℃）は、８−クロロ−1,2,
3,4−テトラハイロドー１−メチル−2,3−ジオキソキノ
キサリンから同様の方法で製造する。
D.メトキシアセトアミド オキシム 33mlの乾燥メタノール中の2.3gのナトリウムを、66mlの
乾燥メタノール中の6.55gのヒドロキシアミン・ハイド
ロクロライドと混合する。その混合物をロ過し、そのロ
液に、7.8gのメトキシアセトニトリルを滴下する。その
混合物を室温で48時間放置する。さらにその混合物を４
℃に冷却し、ロ過後、そのロ液をエバポレートすると、
8.7gの表題の化合物が得られる。
乾燥メタノール中の6.55gのヒドロキシアミン・ハイド
ロクロライドと混合する。その混合物をロ過し、そのロ
液に、7.8gのメトキシアセトニトリルを滴下する。その
混合物を室温で48時間放置する。さらにその混合物を４
℃に冷却し、ロ過後、そのロ液をエバポレートすると、
8.7gの表題の化合物が得られる。
次に掲げる化合物は、類似の方法で、適当なニトリルか
ら合成した。
ら合成した。
プロピオンアミド オキシム シクロプロピルカルボキサミド オキシム ２−チエニルカルボキサミド オキシム ベンズアミド オキシム アセトアミド オキシム E.3−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−４−オ
キソ−イミダゾ（1,5−ａ）−キノキサリン 50mgのナトリウムを、3gのモレキュラー・シーブス（４
Å）を含む25mlの乾燥エタノールに溶かし、この混合物
に0.5gのシクロプロピル・カルボキサミド・オキシムを
添加し、さらに、0.6gのエチル4,5−ジハイドロ−５−
メチル−４−オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリ
ン−３−カルボキシレートを加える。得られる混合物を
２時間還流し、その後、モレキュラー・シーブスをロ過
して除く。この溶液を減圧下、エバポレーションし、氷
水を加え、ロ過することによって、表題の化合物が単離
される。融点224.7〜225.6℃のこの表題の化合物の収量
は0.4gである。
−５−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−４−オ
キソ−イミダゾ（1,5−ａ）−キノキサリン 50mgのナトリウムを、3gのモレキュラー・シーブス（４
Å）を含む25mlの乾燥エタノールに溶かし、この混合物
に0.5gのシクロプロピル・カルボキサミド・オキシムを
添加し、さらに、0.6gのエチル4,5−ジハイドロ−５−
メチル−４−オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリ
ン−３−カルボキシレートを加える。得られる混合物を
２時間還流し、その後、モレキュラー・シーブスをロ過
して除く。この溶液を減圧下、エバポレーションし、氷
水を加え、ロ過することによって、表題の化合物が単離
される。融点224.7〜225.6℃のこの表題の化合物の収量
は0.4gである。
次にあげる化合物も同様の方法で合成した。
３−（３−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−４−オ
キソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン（融点184〜19
0℃）は、エチル−4,5−ジハイドロ−５−メチル−４−
オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン−３−カル
ボキシレートをメトキシアセトアミド・オキシムと反応
させることにより得られる。
−５−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−４−オ
キソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン（融点184〜19
0℃）は、エチル−4,5−ジハイドロ−５−メチル−４−
オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン−３−カル
ボキシレートをメトキシアセトアミド・オキシムと反応
させることにより得られる。
３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−６−ク
ロロ−４−オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン
（融点216.5〜218.4℃）は、エチル６−クロロ−4,5−
ジハイドロ−５−メチル−４−オキソ−イミダゾ（1,5
−ａ）キノキサリン−３−カルボキシレートをシクロプ
ロピル・カルボキサミド・オキシムと反応させることに
より得られる。
−５−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−６−ク
ロロ−４−オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン
（融点216.5〜218.4℃）は、エチル６−クロロ−4,5−
ジハイドロ−５−メチル−４−オキソ−イミダゾ（1,5
−ａ）キノキサリン−３−カルボキシレートをシクロプ
ロピル・カルボキサミド・オキシムと反応させることに
より得られる。
１−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−10,11,12,12a−テトラハイドロイミダゾ（1,5−
ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点123〜124.9
℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリンをプロピ
オンアミドオキシムと反応させることにより得られる。
ル）−10,11,12,12a−テトラハイドロイミダゾ（1,5−
ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点123〜124.9
℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリンをプロピ
オンアミドオキシムと反応させることにより得られる。
１−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点14
2.5℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイドロ−イ
ミダゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）−キノキサリン
を、シクロプロピル・カルボキサミド・オキシムと反応
させることにより得られる。
−５−イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点14
2.5℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイドロ−イ
ミダゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）−キノキサリン
を、シクロプロピル・カルボキサミド・オキシムと反応
させることにより得られる。
１−（３−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダゾ（1,
5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点195〜200
℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリンをベンズ
アミド・オキシムと反応させることにより得られる。
イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダゾ（1,
5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点195〜200
℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリンをベンズ
アミド・オキシムと反応させることにより得られる。
１−（３−（２−チエニル）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミ
ダゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点
175.2〜176.6℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイ
ドロイミダゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリ
ンを、２−チエニルカルボキサミド・オキシムと反応さ
せることにより得られる。
ル−５−イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミ
ダゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点
175.2〜176.6℃）は、エチル10,11,12,12a−テトラハイ
ドロイミダゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリ
ンを、２−チエニルカルボキサミド・オキシムと反応さ
せることにより得られる。
実施例２ A.3−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール。
オキサジアゾール。
（ａ） ３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール 100％EtOH（100ml）中のエチル・ホルミルアミノエチル
−カルボキシレート（150mmol）及びシクロプロピルカ
ルボキサミドオキシム（100mmol）を含む溶液にNa（200
mg）及び粒状モレキュラー・シーブス（４Å）（10g）
を添加する。そして、この得られた混合物を16時間、撹
拌しながら還流する。この混合物を室温まで冷却し、ロ
過器具に通してロ過し、そのロ液を減圧下でエバポレー
トする。その油状残査を、Na2SO4で乾燥したCHCl3層に
分配し、エバポレートすると、油として表題の化合物が
得られる。
ル−1,2,4−オキサジアゾール 100％EtOH（100ml）中のエチル・ホルミルアミノエチル
−カルボキシレート（150mmol）及びシクロプロピルカ
ルボキサミドオキシム（100mmol）を含む溶液にNa（200
mg）及び粒状モレキュラー・シーブス（４Å）（10g）
を添加する。そして、この得られた混合物を16時間、撹
拌しながら還流する。この混合物を室温まで冷却し、ロ
過器具に通してロ過し、そのロ液を減圧下でエバポレー
トする。その油状残査を、Na2SO4で乾燥したCHCl3層に
分配し、エバポレートすると、油として表題の化合物が
得られる。
（ｂ） ３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−
1,2,4−オキサジアゾール CH2Cl2（100ml）中に、３−シクロプロピル−５−ホル
ミルアミノ−メチル−1,2,4−オキサジアゾール（60mmo
l）及びトリエチルアミン（176mmol）を含む溶液に、撹
拌しながら、０℃でPOCl3（60mmol）を滴下しながら加
える。その混合物をそのまま、０℃で30分間撹拌しつづ
ける。その後、水（50ml）にNa2CO3（60mmol）を溶かし
た溶液を加える。その混合物を室温まで加熱し、その
後、有機層を分離、乾燥し、減圧下でエバポレートす
る。残査をエーテルで処理し、デカンテーション後、そ
の溶液をエバポレートすると、油として、表題の化合物
が得られる。その油はその後なんら精製工程を踏まな
い。その化合物は2160cm-1のIR吸収帯により特徴づけら
れる。
1,2,4−オキサジアゾール CH2Cl2（100ml）中に、３−シクロプロピル−５−ホル
ミルアミノ−メチル−1,2,4−オキサジアゾール（60mmo
l）及びトリエチルアミン（176mmol）を含む溶液に、撹
拌しながら、０℃でPOCl3（60mmol）を滴下しながら加
える。その混合物をそのまま、０℃で30分間撹拌しつづ
ける。その後、水（50ml）にNa2CO3（60mmol）を溶かし
た溶液を加える。その混合物を室温まで加熱し、その
後、有機層を分離、乾燥し、減圧下でエバポレートす
る。残査をエーテルで処理し、デカンテーション後、そ
の溶液をエバポレートすると、油として、表題の化合物
が得られる。その油はその後なんら精製工程を踏まな
い。その化合物は2160cm-1のIR吸収帯により特徴づけら
れる。
３−エチル−５−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジ
アゾールを同様の方法により、３−エチル−５−ホルミ
ルアミノメチル−1,2,4−オキサジアゾールから合成し
た。
アゾールを同様の方法により、３−エチル−５−ホルミ
ルアミノメチル−1,2,4−オキサジアゾールから合成し
た。
IR:2170cm-1 B.5−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−
オキサジアゾール （ａ） ホルミルアミノメチル−カルボキサミド・オキ
シム 新しく生成した0.55mmolのヒドロキシルアミンを370ml
のメタノールに溶かしたものに、53.6g（0.638mmol）の
Ｎ−ホルミルアミノ−アセトニトリルを加える。添加の
間、温度を20℃以下に保つために、アィスバスを用い
た。その溶液を室温で一晩放置し、その後、エバポレー
トすると、青白い結晶として、表題の化合物が得られ
る。分解温度104〜110℃。
オキサジアゾール （ａ） ホルミルアミノメチル−カルボキサミド・オキ
シム 新しく生成した0.55mmolのヒドロキシルアミンを370ml
のメタノールに溶かしたものに、53.6g（0.638mmol）の
Ｎ−ホルミルアミノ−アセトニトリルを加える。添加の
間、温度を20℃以下に保つために、アィスバスを用い
た。その溶液を室温で一晩放置し、その後、エバポレー
トすると、青白い結晶として、表題の化合物が得られ
る。分解温度104〜110℃。
（ｂ） ３−ホルミルアミノメチル−５−シクロプロピ
ル−1,2,4−オキサジアゾール 35mlのエチル・シクロプロピルカルボキシレート、20g
のホルミルアミノ−メチルカルボキサミドオキシム、1g
ナトリウム及び30gの粒状モレキュラー・シーブス（４
Å）の混合物を300mlの無水EtOH中で８時間還流し、そ
の後、さらに1gのナトリウムを加える。
ル−1,2,4−オキサジアゾール 35mlのエチル・シクロプロピルカルボキシレート、20g
のホルミルアミノ−メチルカルボキサミドオキシム、1g
ナトリウム及び30gの粒状モレキュラー・シーブス（４
Å）の混合物を300mlの無水EtOH中で８時間還流し、そ
の後、さらに1gのナトリウムを加える。
反応混合物をロ過し、そのロ液をエバポレートする。こ
のようにして得られた暗い油状残査を300mlのCHCl3にサ
スペンドし、ロ過し、そのロ液をエバポレートすると、
油として、表題の化合物が得られる。
のようにして得られた暗い油状残査を300mlのCHCl3にサ
スペンドし、ロ過し、そのロ液をエバポレートすると、
油として、表題の化合物が得られる。
Ｈ−NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）:1.2（4H,m）,2.8（1
H,m）,4.5（2H,d,J＝6Hz）,7.8（1H,ブロード−NH）,8.
2（1H,s）。
H,m）,4.5（2H,d,J＝6Hz）,7.8（1H,ブロード−NH）,8.
2（1H,s）。
次にあげる化合物も、同様の方法を使って、適当なエチ
ル・エステルから合成した。
ル・エステルから合成した。
３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−1,2,4−オキ
サジアゾール Ｈ−NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）;1.4（3H,t,J＝8Hz）,
2.9（2H,q,J＝8Hz）,4.55（2H,s）,7.8（1H,ブロード−
NH）,8.25（1H,s）。
サジアゾール Ｈ−NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）;1.4（3H,t,J＝8Hz）,
2.9（2H,q,J＝8Hz）,4.55（2H,s）,7.8（1H,ブロード−
NH）,8.25（1H,s）。
３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール Ｈ−NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）;2.6（3H,s）,4.6（2
H,d,J＝3Hz）,7.4（1H,ブロード−NH）,8.25（1H,s）。
サジアゾール Ｈ−NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）;2.6（3H,s）,4.6（2
H,d,J＝3Hz）,7.4（1H,ブロード−NH）,8.25（1H,s）。
３−ホルミルアミノエチル−５−メトキシメチル−1,2,
4−オキサジアゾール。
4−オキサジアゾール。
Ｈ−NMR（60MHz、CDCl3）（ppm）;3.5（3H,s）,4.7（4
H,s＋d,J＝6Hz）,7.8（1H,ブロード−NH）,8.25（1H,
s）。
H,s＋d,J＝6Hz）,7.8（1H,ブロード−NH）,8.25（1H,
s）。
（ｃ） ６−シクロプロピル−３−イソシアノ−メチル
−1,2,4−オキサジアゾール CH2Cl2（100ml）中に、５−シクロプロピル−３−ホル
ミルアミノ−メチル−1,2,4−オキサジアゾール（60mmo
l）及びトリエチルアミン（176mmol）を含む溶液に、撹
拌しながら、０℃で、POCl3（60mmol）を滴下しながら
加える。それからこの混合物を０℃でさらに30分間撹拌
する。その後、水（50ml）にNa2CO3（60mmol）を溶かし
た溶液を加える。その混合物を室温まで加熱し、その
後、その有機層を分離し、乾燥後、減圧下でエバポレー
トする。その残査をエーテルで処理し、デカンテーショ
ン後、その溶液をエバポレートすると、油として、表題
の化合物が得られる。その油はその後、なんら精製工程
を踏まない。その化合物は、2160cm-1のIR吸収帯で特徴
づけられる。
−1,2,4−オキサジアゾール CH2Cl2（100ml）中に、５−シクロプロピル−３−ホル
ミルアミノ−メチル−1,2,4−オキサジアゾール（60mmo
l）及びトリエチルアミン（176mmol）を含む溶液に、撹
拌しながら、０℃で、POCl3（60mmol）を滴下しながら
加える。それからこの混合物を０℃でさらに30分間撹拌
する。その後、水（50ml）にNa2CO3（60mmol）を溶かし
た溶液を加える。その混合物を室温まで加熱し、その
後、その有機層を分離し、乾燥後、減圧下でエバポレー
トする。その残査をエーテルで処理し、デカンテーショ
ン後、その溶液をエバポレートすると、油として、表題
の化合物が得られる。その油はその後、なんら精製工程
を踏まない。その化合物は、2160cm-1のIR吸収帯で特徴
づけられる。
５−エチル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジ
アゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾール、及び５−メトキシメチル−３−イ
ソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールも同様の方
法で製造した。全ての化合物は油状で、2160cm-1のIR伸
縮バンドにより特徴づけられる。
アゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−1,2,4
−オキサジアゾール、及び５−メトキシメチル−３−イ
ソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールも同様の方
法で製造した。全ての化合物は油状で、2160cm-1のIR伸
縮バンドにより特徴づけられる。
C.1,2,3,4−テトラハイドロ−１−メチル−３−オキソ
−キノキサリン 5.2gのｏ−フルオロ−ニトロベンゼン、3.2gのサルコシ
ン及び5.2mlのトリエチルアミノを2.5mlのDMSO中、70℃
で４日間撹拌する。それから、その混合物を減圧下でエ
バポレートし、その残査を水とメチレンクロライドの間
で分配する。有機層を減圧下エバポレートし、その残査
を100mlの96％エタノールに溶かし、0.5gのPd/Cを触媒
として用いて、常圧下、水素化した。水素取込みの完了
後、その混合物をロ過し、減圧下でエバポレートする。
その残査を炭酸ナトリウムを含む水、エーテル及び水で
洗浄する。融点132℃の表題の化合物の収量は1.3gであ
る。
−キノキサリン 5.2gのｏ−フルオロ−ニトロベンゼン、3.2gのサルコシ
ン及び5.2mlのトリエチルアミノを2.5mlのDMSO中、70℃
で４日間撹拌する。それから、その混合物を減圧下でエ
バポレートし、その残査を水とメチレンクロライドの間
で分配する。有機層を減圧下エバポレートし、その残査
を100mlの96％エタノールに溶かし、0.5gのPd/Cを触媒
として用いて、常圧下、水素化した。水素取込みの完了
後、その混合物をロ過し、減圧下でエバポレートする。
その残査を炭酸ナトリウムを含む水、エーテル及び水で
洗浄する。融点132℃の表題の化合物の収量は1.3gであ
る。
D.3−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）4,5−ジハイドロ−４−オキソ−５−メチ
ル−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン 1.7mlのジエチルクロロホスフェートを、室温で、15ml
の乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）中に1.8gの1,2,3,4
−テトラハイドロ−１−メチル−2,3−ジオキソ−キノ
キサリン及び2mmolの水素化ナトリウムを含む混合物に
添加した。得られた混合物を、透明な溶液が得られるま
で加熱した。それからその溶液を−30℃にまで冷却し、
−30℃に冷却した、10mlDMF中に1.35gのＫ−ｔ−ブトキ
サイド及び1.8gの３−イソシアノメチル−５−シクロプ
ロピル−1,2,4−オキサジアゾールを含む混合物を、−1
0〜−20℃の温度で、この溶液に添加した。得られた混
合物を４℃で１晩放置した。3mlの氷酢酸を加え、その
混合物を水に注いで、さらにそれをロ過した。その生成
物を酢酸エチルで洗い、表題の化合物（融点284.2〜28
8.2℃）が150mgに得られる。
−３−イル）4,5−ジハイドロ−４−オキソ−５−メチ
ル−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン 1.7mlのジエチルクロロホスフェートを、室温で、15ml
の乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）中に1.8gの1,2,3,4
−テトラハイドロ−１−メチル−2,3−ジオキソ−キノ
キサリン及び2mmolの水素化ナトリウムを含む混合物に
添加した。得られた混合物を、透明な溶液が得られるま
で加熱した。それからその溶液を−30℃にまで冷却し、
−30℃に冷却した、10mlDMF中に1.35gのＫ−ｔ−ブトキ
サイド及び1.8gの３−イソシアノメチル−５−シクロプ
ロピル−1,2,4−オキサジアゾールを含む混合物を、−1
0〜−20℃の温度で、この溶液に添加した。得られた混
合物を４℃で１晩放置した。3mlの氷酢酸を加え、その
混合物を水に注いで、さらにそれをロ過した。その生成
物を酢酸エチルで洗い、表題の化合物（融点284.2〜28
8.2℃）が150mgに得られる。
次にあげる化合物も同様の方法で製造した。
１−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点塩
酸塩190〜200℃）は、1,2,3,3a,4,5−ヘキサハイドロ−
４−オキソ−ピロロ（1,2−ａ）キノキサリンを５−シ
クロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサ
−ジアゾールと反応させることにより得られる。
−３−イル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダ
ゾ（1,5−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点塩
酸塩190〜200℃）は、1,2,3,3a,4,5−ヘキサハイドロ−
４−オキソ−ピロロ（1,2−ａ）キノキサリンを５−シ
クロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサ
−ジアゾールと反応させることにより得られる。
１−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダゾ（1,5
−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点146.4〜14
8.5℃）は、1,2,3,3a,4,5−ヘキサハイドロ−４−オキ
ソ−ピロロ（1,2−ａ）キノキサリンを、５−メチル−
３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールと反
応させることにより得られる。
ル）−10,11,12,12a−テトラハイドロ−イミダゾ（1,5
−ａ）ピロロ（2,1−ｃ）キノキサリン（融点146.4〜14
8.5℃）は、1,2,3,3a,4,5−ヘキサハイドロ−４−オキ
ソ−ピロロ（1,2−ａ）キノキサリンを、５−メチル−
３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾールと反
応させることにより得られる。
３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾ−３
−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−イミダゾ
（1,5−ａ）キノキサリン（融点：塩酸塩275〜280℃）
は、1,2,3,4−テトラハイドロ−１−メチル−３−オキ
ソ−キノキサリンを、５−シクロプロピル−３−イソシ
アノメチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させるこ
とにより得られる。
−イル）−4,5−ジハイドロ−５−メチル−イミダゾ
（1,5−ａ）キノキサリン（融点：塩酸塩275〜280℃）
は、1,2,3,4−テトラハイドロ−１−メチル−３−オキ
ソ−キノキサリンを、５−シクロプロピル−３−イソシ
アノメチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させるこ
とにより得られる。
３−（５−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−３−イル）−4,5−ジハイドロ−５−シクロプロピル
−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン（融点：塩酸塩290
〜300℃）は、1,2,3,4−テトラハイドロ−１−シクロプ
ロピル−３−オキソ−キノキサリンを、５−シクロプロ
ピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾー
ルと反応させることにより得られる。
−３−イル）−4,5−ジハイドロ−５−シクロプロピル
−イミダゾ（1,5−ａ）キノキサリン（融点：塩酸塩290
〜300℃）は、1,2,3,4−テトラハイドロ−１−シクロプ
ロピル−３−オキソ−キノキサリンを、５−シクロプロ
ピル−３−イソシアノメチル−1,2,4−オキサジアゾー
ルと反応させることにより得られる。
Claims (15)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で示される複素環式キノキサ
リン化合物。 （式中、Ｘは であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル基、C3〜C7のシクロア
ルキル基、フェニル基、チエニル基、又はC1〜C3のアル
コキシメチル基であり、R6及びR7は、各々水素又はハロ
ゲンであり、Ａは−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ
（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は水素、C3〜C7のシクロプロピル又はC1〜C6のアル
キル基である） - 【請求項２】３−（３−シクロプロピル−1,2,4,−オキ
サジアゾール−５−イル）−4,5−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−イミダゾ（1,5−ａ）−キノキサリン
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル基、C3〜C7のシクロア
ルキル基、フェニル基、チエニル基、又はC1〜C3のアル
コキシメチル基であり、R6及びR7は、各々水素又はハロ
ゲンであり、Ａは−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は、水素、C3〜C7のシクロプロピル又はC1〜C6のア
ルキル基である） で示される複素環式キノキサリン化合物を製造する方法
であって、 一般式（II）： （式中、Ｙは放出基であり、Ａ、R6及びR7は上記定義の
通りである） で示される化合物を、一般式（III）： CN-CH2−Ｘ （式中、Ｘは上記定義の通りである）で示される化合物
と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項４】前記（ａ）の反応をアルカリ性条件下で行
うことを特徴とする、特許請求の範囲第（３）項記載の
方法。 - 【請求項５】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル基、C3〜C7のシクロア
ルキル基、フェニル基、チエニル基、又はC1〜C3のアル
コキシメチル基であり、R6及びR7は各々水素又はハロゲ
ンであり、Ａは−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は水素、C3〜C7のシクロプロピル又はC1〜C6のアル
キル基である） で示される複素環式キノキサリン化合物を製造する方法
であって、 一般式（IV）： （式中、Ａ、R6及びR7は上記定義の通りである） で示される化合物の反応性誘導体を、一般式（Ｖ）： （式中、Ｒ′は上記定義の通りである）で示される化合
物と反応させて、上記一般式（Ｉ）の化合物を生成する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項６】下記一般式（Ｉ）で示される複素環式キノ
キサリン化合物を含有することを特徴とする、鎮痙性の
薬学的組成物。 一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル基、C3〜C7のシクロア
ルキル基、フェニル基、チエニル基、又はC1〜C3のアル
コキシメチル基であり、R6及びR7は、各々水素又はハロ
ゲンであり、Ａは−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は、水素、C3〜C7のシクロプロピル又はC1〜C6のア
ルキル基である） - 【請求項７】更に薬学的に許容されるキャリヤー又は希
釈剤を含む特許請求の範囲第（６）項記載の組成物。 - 【請求項８】前記キノキサリン化合物が３−（３−シク
ロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−
4,5−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−イミダゾ
（1,5−ａ）−キノキサリンである、特許請求の範囲第
（７）項記載の組成物。 - 【請求項９】前記キノキサリン化合物を１〜100mgを含
有する経口投与単位であることを特徴とする、特許請求
の範囲第（７）項記載の組成物。 - 【請求項１０】下記一般式（Ｉ）で示される複素環式キ
ノキサリン化合物を含有することを特徴とする、精神安
定性の薬学的組成物。 一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル基、C3〜C7のシクロア
ルキル基、フェニル基、チエニル基、又はC1〜C3のアル
コキシメチル基であり、R6及びR7は、各々水素又はハロ
ゲンであり、Ａは−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は、水素、C3〜C7のシクロプロピル又はC1〜C6のア
ルキル基である） - 【請求項１１】更に薬学的に許容されるキャリヤー又は
希釈剤を含む特許請求の範囲第（10）項記載の組成物。 - 【請求項１２】前記キノキサリン化合物が３−（３−シ
クロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−4,5−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソイミダゾ
（1,5−ａ）−キノキサリンである、特許請求の範囲第
（11）項記載の組成物。 - 【請求項１３】前記キノキサリン化合物を１〜100mgを
含有する経口投与単位であることを特徴とする、特許請
求の範囲第（11）項記載の組成物。 - 【請求項１４】非ヒトホ乳類における中枢神経系の病気
を治療する方法において、前記病気を軽減するのに効果
的な量の下記一般式（Ｉ）で示される複素環式キノキサ
リン化合物を前記非ヒトホ乳類に投与することを特徴と
する方法。 一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは であり、Ｒ′はC1〜C6のアルキル基、C3〜C7のシクロア
ルキル基、フェニル基、チエニル基、又はC1〜C3のアル
コキシメチル基であり、R6及びR7は、各々水素又はハロ
ゲンであり、Ａは−Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ″）−CH2−又は Ｒ″は、水素、C3〜C7のシクロプロピル又はC1〜C6のア
ルキル基である） - 【請求項１５】前記キノキサリン化合物が３−（３−シ
クロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−4,5−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−イミダゾ
（1,5−ａ）−キノキサリンである、特許請求の範囲第
（14）項記載の方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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