JPS62161785A - 複素環式キノキサリン化合物、その製造方法並びその用途 - Google Patents
複素環式キノキサリン化合物、その製造方法並びその用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬学的に活性な複素環式化合物、それらの化
合物の製法、薬学的組成物及びそのような薬学的組成物
の使用に関するものである。この新しい化合物は、例え
ば鎮痙剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）又は精神
安定剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）として中枢神経系の
病気の治療等のような、神経薬学的応用に有用である。
合物の製法、薬学的組成物及びそのような薬学的組成物
の使用に関するものである。この新しい化合物は、例え
ば鎮痙剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）又は精神
安定剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）として中枢神経系の
病気の治療等のような、神経薬学的応用に有用である。
を推動物の中枢神経中の特異的部位が、１．４及び１，
５−ベンゾジアゼピンの結合に、高い特異的親和性を示
すことはよく知られている （スクワイヤーズ（Ｓｑｕｉｒｅｒｓ） 、Ｒ，Ｆ、
と、ブラエストラップ（Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ）、
Ｃ，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ） （ロンドン）、２６
６巻（１９７７年）７３２〜７３４頁）。これらの部位
は、ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれている。
５−ベンゾジアゼピンの結合に、高い特異的親和性を示
すことはよく知られている （スクワイヤーズ（Ｓｑｕｉｒｅｒｓ） 、Ｒ，Ｆ、
と、ブラエストラップ（Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ）、
Ｃ，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ） （ロンドン）、２６
６巻（１９７７年）７３２〜７３４頁）。これらの部位
は、ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれている。
新しい、キノキサリン化合物のグループがベンゾジアゼ
ピン受容体に対し、強い親和性をもち、神経薬学的調合
物に有用であることが分った。
ピン受容体に対し、強い親和性をもち、神経薬学的調合
物に有用であることが分った。
本発明のキノキサリン化合物は一般式（１）で示される
複素環式化合物である。
複素環式化合物である。
ｈ
ここでＸは
であり、
Ｒ′はＣ２〜６のアルキル基、Ｃ１〜、のシクロアルキ
ル基、フェニル基、チェニル基又はＣ８〜３のアルコキ
シメチル基であり、 Ｒ６及びＲ７は各々、水素又はハロゲンであり、−Ａ−
は−Ｎ（Ｒ′） −Ｃ（０）−１−Ｎ（Ｒ”） ＣＨ
２−又は Ｒ“は、水素、０３〜７のシクロアルキル基、又はＣ４
〜６のアルキル基である。
ル基、フェニル基、チェニル基又はＣ８〜３のアルコキ
シメチル基であり、 Ｒ６及びＲ７は各々、水素又はハロゲンであり、−Ａ−
は−Ｎ（Ｒ′） −Ｃ（０）−１−Ｎ（Ｒ”） ＣＨ
２−又は Ｒ“は、水素、０３〜７のシクロアルキル基、又はＣ４
〜６のアルキル基である。
また本発明は、上述化合物の製法に関する。
この方法は、次にあげる工程を含んでいる。
＋ａｌ −Ａ−１Ｒ６及びＲ７が前述の内容のもので
あり、そしてＹは放出基である、式（Ｉｌ）の化合物、 Ｒ′ を、Ｘが前述の内容のものである化学式（Ｉｌｌ）で示
される化合物 ＣＮ ＣＨ２Ｘ （［）と反応さ
ゼる工程、 （ｂ）−Ａ−１Ｒ６及びＲ７が前述の内容のものである
、一般式（ＩＶ）で示される化合物の反応性誘導体を、 ｈ Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｖ）で示され
る化合物、 と反応させ、Ｘが であり、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（１）
の化合物を生成する工程、 （Ｃ） −Ａ−１Ｒ６及びＲ７が前述の内容のもので
ある、一般式（Ｖｌ）で示される化合物を、Ｒ′が前述
の内容のものである、一般式（■）で示される化合物 Ｒ’ −Ｃ（ＯＣＨ：＋）ｚＮ（ＣＨ：＋）ｚ （
■）と反応させ、Ｒ’、−Ａ−１Ｒ６及びＲ７が前述の
内容のものである、一般式（■）で示される化合物 ｈ を生成し、及び このようにして生成した化合物を、ＮＨ，ＯＨ又は他の
アミノ化試薬と反応させ、Ｘが で、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（１）で示
される化合物を生成する工程、（ｄ）−Ａ−１Ｒ６及び
Ｒ７が前述の内容のものである、一般式（ＩＸ）で示さ
れる化合物を、ＮＨ２０Ｈと反応させ、−Ａ−１Ｒｈ及
びＲ７が前述の内容のものである、一般式（Ｘ）で示さ
れる化合物。
あり、そしてＹは放出基である、式（Ｉｌ）の化合物、 Ｒ′ を、Ｘが前述の内容のものである化学式（Ｉｌｌ）で示
される化合物 ＣＮ ＣＨ２Ｘ （［）と反応さ
ゼる工程、 （ｂ）−Ａ−１Ｒ６及びＲ７が前述の内容のものである
、一般式（ＩＶ）で示される化合物の反応性誘導体を、 ｈ Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｖ）で示され
る化合物、 と反応させ、Ｘが であり、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（１）
の化合物を生成する工程、 （Ｃ） −Ａ−１Ｒ６及びＲ７が前述の内容のもので
ある、一般式（Ｖｌ）で示される化合物を、Ｒ′が前述
の内容のものである、一般式（■）で示される化合物 Ｒ’ −Ｃ（ＯＣＨ：＋）ｚＮ（ＣＨ：＋）ｚ （
■）と反応させ、Ｒ’、−Ａ−１Ｒ６及びＲ７が前述の
内容のものである、一般式（■）で示される化合物 ｈ を生成し、及び このようにして生成した化合物を、ＮＨ，ＯＨ又は他の
アミノ化試薬と反応させ、Ｘが で、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（１）で示
される化合物を生成する工程、（ｄ）−Ａ−１Ｒ６及び
Ｒ７が前述の内容のものである、一般式（ＩＸ）で示さ
れる化合物を、ＮＨ２０Ｈと反応させ、−Ａ−１Ｒｈ及
びＲ７が前述の内容のものである、一般式（Ｘ）で示さ
れる化合物。
を生成し、及びこのようにして生成した化合物を、Ｒ′
が前述の内容のものである、 Ｒ’−ＣＯＣｌと反応させ、Ｘが で、Ｒ′が前述の内容のものである、化学式（Ｉ）の化
合物を生成する工程。
が前述の内容のものである、 Ｒ’−ＣＯＣｌと反応させ、Ｘが で、Ｒ′が前述の内容のものである、化学式（Ｉ）の化
合物を生成する工程。
適当な放出基、Ｙは、米国特許、４，０３１．０７９号
又は４，３５９．４２０号に開示されている。そのよう
な放出基の例としては、ハロゲン、メチルチオ基のよう
なアルキルチオ基、アラルキルチオ基、Ｎ−ニトロソア
ルキルアミノ基、アルコキシ基、メルカプト基、Ｒが低
級アルキル基か、又はＲ′及びＲ“が各々低級アルキル
基、フェニル基、又は、それらが結合する窒素と一緒に
モルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、又は、メ
チルピペラジノ基のような、ヘテロ環ラジカルを表わし
ている、−ＯＰ （０） −（ＮＲ’ Ｒ“）である、
−ＯＰ （０）（ＯＲ）ｚがある。
又は４，３５９．４２０号に開示されている。そのよう
な放出基の例としては、ハロゲン、メチルチオ基のよう
なアルキルチオ基、アラルキルチオ基、Ｎ−ニトロソア
ルキルアミノ基、アルコキシ基、メルカプト基、Ｒが低
級アルキル基か、又はＲ′及びＲ“が各々低級アルキル
基、フェニル基、又は、それらが結合する窒素と一緒に
モルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、又は、メ
チルピペラジノ基のような、ヘテロ環ラジカルを表わし
ている、−ＯＰ （０） −（ＮＲ’ Ｒ“）である、
−ＯＰ （０）（ＯＲ）ｚがある。
反応は、ａ）アルカリ性条件、例えば、塩基存在下で行
なわれるのが好ましく、そして、塩基の中でもカリウム
やナトリウムなどのアルカリ金属のアルコキサイド、又
は水酸化物が好ましい。この反応は、その反応条件下で
、反応物及び生成物と反応しない有機溶剤の存在下で進
行させるのが望ましい。その溶剤は好ましくは無水で、
特に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やその類似物の
ような無水の非プロトン性溶剤が良い。使用する温度範
囲は、不適当な遅延や分解が起きず、反応が理にかなっ
た速度で進行するのに適する範囲ならば良いが、通常は
、−４０℃から室温までの範囲が特に適している。
なわれるのが好ましく、そして、塩基の中でもカリウム
やナトリウムなどのアルカリ金属のアルコキサイド、又
は水酸化物が好ましい。この反応は、その反応条件下で
、反応物及び生成物と反応しない有機溶剤の存在下で進
行させるのが望ましい。その溶剤は好ましくは無水で、
特に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やその類似物の
ような無水の非プロトン性溶剤が良い。使用する温度範
囲は、不適当な遅延や分解が起きず、反応が理にかなっ
た速度で進行するのに適する範囲ならば良いが、通常は
、−４０℃から室温までの範囲が特に適している。
出発物質は、市販されているベンゼン誘専体から、よく
知られている合成方法を使って、シンセシス（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓ ｉｓ）、１０巻、頁６８１〜６８２に記述さ
れているように合成することができる。
知られている合成方法を使って、シンセシス（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓ ｉｓ）、１０巻、頁６８１〜６８２に記述さ
れているように合成することができる。
本発明の化合物を、−ａ的な補助薬、キャリヤー、又は
希釈剤と共に、そして、望まれるなら、薬学的に許容で
きる、その酸付加塩の形で、薬学的組成物又は単位投与
物に定型化され、その型によって、経口的使用のための
錠剤又はカプセルのような固体として、又は溶液、サス
ペンション、エマルジョン、エリキサ−１又は液体を満
したカプセルのような液体として、直腸投与のための座
薬の形で、又は非経口的（皮下注射を含む）使用のため
の無菌的接種可能溶液として使用される。
希釈剤と共に、そして、望まれるなら、薬学的に許容で
きる、その酸付加塩の形で、薬学的組成物又は単位投与
物に定型化され、その型によって、経口的使用のための
錠剤又はカプセルのような固体として、又は溶液、サス
ペンション、エマルジョン、エリキサ−１又は液体を満
したカプセルのような液体として、直腸投与のための座
薬の形で、又は非経口的（皮下注射を含む）使用のため
の無菌的接種可能溶液として使用される。
そのような薬学的組成物及び単位投与型は、付加的な活
性化合物もしくは主要物の存否とは別に、一般的な成分
を一般的組成で含んでおり、そして、そのような単位投
与型は、計画的な１日当りの投与量範囲と同量の活性成
分の効果的な中枢神経系病の緩和量を含有しなければな
らない。錠剤当り、１０ミリグラムの活性成分、もしぐ
は１０から３０ミＩＪグラムの活性成分を含む錠剤が、
代表的単位投与型である。
性化合物もしくは主要物の存否とは別に、一般的な成分
を一般的組成で含んでおり、そして、そのような単位投
与型は、計画的な１日当りの投与量範囲と同量の活性成
分の効果的な中枢神経系病の緩和量を含有しなければな
らない。錠剤当り、１０ミリグラムの活性成分、もしぐ
は１０から３０ミＩＪグラムの活性成分を含む錠剤が、
代表的単位投与型である。
このように、本発明の化合物は、例えば、ガレン式調剤
の従来法と同様に、ヒトを含むホ乳類への経口及び非経
口的投与のための、薬学的組成物の定型化に使うことが
できる。
の従来法と同様に、ヒトを含むホ乳類への経口及び非経
口的投与のための、薬学的組成物の定型化に使うことが
できる。
一般的賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
、非経口又は経口的利用に適した薬学的に許容できる有
機又は無機キャリヤー物質である。
、非経口又は経口的利用に適した薬学的に許容できる有
機又は無機キャリヤー物質である。
そのようなキャリヤーの例としては、水、塩溶ン夜、ア
ルコール ポリヒドロキシエトキシレート・カストロール油、ゼラ
チン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、シリリック酸、脂肪酸モノグリセライド及
びジグリセライド、ペンタエリスリトール・脂肪酸エス
テル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロ
リドンがある。
ルコール ポリヒドロキシエトキシレート・カストロール油、ゼラ
チン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、シリリック酸、脂肪酸モノグリセライド及
びジグリセライド、ペンタエリスリトール・脂肪酸エス
テル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロ
リドンがある。
その薬学的組成物は滅菌され、望まれるならば、その活
性物質と有害な反応を起こさない、潤滑剤、防腐剤、安
定化剤、湿潤剤、エマルジョン化剤、浸透圧を調整する
塩、緩衝液、色素及びそれに類するものなどの補助試薬
と混合する。
性物質と有害な反応を起こさない、潤滑剤、防腐剤、安
定化剤、湿潤剤、エマルジョン化剤、浸透圧を調整する
塩、緩衝液、色素及びそれに類するものなどの補助試薬
と混合する。
接種可能な溶液又はサスペンション、好ましくは、ポリ
ハイドロキシレート・キャストロール油に活性化合物を
含む水溶液が、特に、非経口的利用に適している。
ハイドロキシレート・キャストロール油に活性化合物を
含む水溶液が、特に、非経口的利用に適している。
アンプルは、単位投与量に便利である。
滑石又は炭水化物キャリヤーもしくはバインダーもしく
はそれに類するもので、望ましくは、ラクトース、コー
ンスターチ、ポテト・スターチの中から選択したものを
キャリヤーとするものを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセ
ルは経口的利用に特に適している。甘味をつけた賦形薬
が用いられるときは、シロップ、エリキサ−及びそれに
頻するものが使われる。一般的に、本発明の化合物は、
単位投与当り薬学的に許容できるキャリヤー中に０、０
５〜１００■の活性化合物を含む単位投与型として調剤
される。
はそれに類するもので、望ましくは、ラクトース、コー
ンスターチ、ポテト・スターチの中から選択したものを
キャリヤーとするものを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセ
ルは経口的利用に特に適している。甘味をつけた賦形薬
が用いられるときは、シロップ、エリキサ−及びそれに
頻するものが使われる。一般的に、本発明の化合物は、
単位投与当り薬学的に許容できるキャリヤー中に０、０
５〜１００■の活性化合物を含む単位投与型として調剤
される。
一般的な錠剤化技術で調剤される典型的錠剤は、活性化
合物 １．０、ラクトサム（Ｌａｃｔ
ｏｓｕｍ） ６７．８ ｒｒｖｚ Ｐｈ、Ｅｕｒ
。
合物 １．０、ラクトサム（Ｌａｃｔ
ｏｓｕｍ） ６７．８ ｒｒｖｚ Ｐｈ、Ｅｕｒ
。
アビセル （Ａｖｉｃｅｌ■） ３１．４ａ＋ｇ
アンバーライト （）−ｍｂｅｒｌｉｔｅ ■〉 夏 ＲＰ８Ｂ
１．０ ■マグネジ・ステアラス ０．２５呵
Ｐｈ、Ｅｕｒ。
アンバーライト （）−ｍｂｅｒｌｉｔｅ ■〉 夏 ＲＰ８Ｂ
１．０ ■マグネジ・ステアラス ０．２５呵
Ｐｈ、Ｅｕｒ。
（Ｍａｇｎｅｓｉｉ ５ｔｅａｒａｓ）を含む。
ベンゾジアゼピンに対する高い親和性により、本発明の
化合物は、中枢神経系の病気や不調の治療に、それらの
軽減、改善及び除去に対し、効果的な量が投与されたな
らば、非常に有効である。
化合物は、中枢神経系の病気や不調の治療に、それらの
軽減、改善及び除去に対し、効果的な量が投与されたな
らば、非常に有効である。
本発明の化合物の、重要なＣＮＳ活性は、低い毒性で鎮
痙的及び精神安定活性を含み、最も好ましい治療指数を
示す。
痙的及び精神安定活性を含み、最も好ましい治療指数を
示す。
本発明の化合物は、例えば、中枢神経系やベンゾジアゼ
ピン受容体に関係する、症状の治療、軽減、改善又は除
去の為に、これを必要とするヒトや、例えば、痙彎や不
安状態にあるヒト等のような、神経薬学的治療を必要と
するヒト等の患者に投与される。望まれるならば、その
化合物は、例えば、そのフリーな塩基や酸の溶液を、エ
バポレーションによって乾燥して調製される、薬学的に
許容できる酸付加塩（臭酸、塩酸又は硫酸塩のような）
の形で使用される。
ピン受容体に関係する、症状の治療、軽減、改善又は除
去の為に、これを必要とするヒトや、例えば、痙彎や不
安状態にあるヒト等のような、神経薬学的治療を必要と
するヒト等の患者に投与される。望まれるならば、その
化合物は、例えば、そのフリーな塩基や酸の溶液を、エ
バポレーションによって乾燥して調製される、薬学的に
許容できる酸付加塩（臭酸、塩酸又は硫酸塩のような）
の形で使用される。
本発明の化合物の薬学的性質は、ベンゾジアゼピン受容
体において、放射性ラベルしたフラニトラゼバンと置換
する能力を測定することにより示すことができる。
体において、放射性ラベルしたフラニトラゼバンと置換
する能力を測定することにより示すことができる。
本発明の化合物の置換活性は、ＥＤ、。値を決定するこ
とにより測定される。ＥＤ、。値は、生きた脳中におい
て、ベンゾジアゼピン受容体に対し、フルニトラゼパン
の特異的結合を、コントロール値の５０％にまで減じて
しまうテスト物質の投与量（■／ｋｇ）を表わしている
。
とにより測定される。ＥＤ、。値は、生きた脳中におい
て、ベンゾジアゼピン受容体に対し、フルニトラゼパン
の特異的結合を、コントロール値の５０％にまで減じて
しまうテスト物質の投与量（■／ｋｇ）を表わしている
。
このような生体内でのテストは、次のように行った。
皿−立
３Ｈ−フルニトラゼパン（”）Ｉ−ＦＮＭ）＜２００μ
Ｃｉ／ｋｓｒ）の投与後２０分で、脳のベンゾジアゼピ
ン受容体に対する’Ｈ−Ｆ ＮＭの特異的結合量は、最
高値に値する。この’Ｈ−ＦＮＭの特異的結合は、薬学
的に活性のあるベンゾジアゼピンの同時もしくは事前の
投与により、またい（つかのベンゾジアゼピン様試薬に
より、部分的もしく□は完全に阻害される。（チ＋ング
（Ｃｈａｎｇ）及びスニデール（Ｓｎｙｄｅｒ）、ヨー
ロッパ、薬学雑誌（Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、） ４８巻、頁２１２〜２１８．１９７８年） 跋腋王皿 試験物質（２０■／ＩＩ＋１）のサスペンションを、５
％デュファゾールーＸ （Ｄｕｐｈａｓｏｌ Ｏ−Ｘ
） （油及び他の非水溶性物質をエマルジョン化及び溶
解するためのキャストール油−エチレンオキシド誘導体
）中、１０分間、ブランノン製（Ｂｒａｎｓｏｎ） Ｂ
１５マイクロチップ超音波発生器（装置７）により超音
波処理をすることにより調製した。三四のネズミ （メ
ス、ＮＭＲ，１８〜２２グラム）に、１００■／ｋｇの
試験物質を腹腔内注射する。試験物質投与１５分後に、
それらのネズミに、２００９ｇ（Ｄ生理食塩水中（７）
４ μＣ１（７）３Ｈ−’ＦＮＭ（７０”９０’Ｃｉ／
ｍ ｍｏｌ ）を静脈注射する。３Ｈ−ＦＮＭ投与後、
２０分にそのネズミを話頭により犠牲とし、大脳を即座
に切って（３０秒以内）、ＮＩＯシャフトを付けた、ウ
ルトラータラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）ホモ
ジナイザーを使い、１２ミリリツトルの氷冷した２５ｎ
ｔＭ ＫＨ２Ｐｏｄ （ρＩＩ ７．１ ＞中で未
モジナイズする。１ミリリツトルの２試料を直ちにワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ）のＣＦ／Ｃガラス繊維口紙で
口過し、上述の干渉液５ミリリットルで２回洗浄する。
Ｃｉ／ｋｓｒ）の投与後２０分で、脳のベンゾジアゼピ
ン受容体に対する’Ｈ−Ｆ ＮＭの特異的結合量は、最
高値に値する。この’Ｈ−ＦＮＭの特異的結合は、薬学
的に活性のあるベンゾジアゼピンの同時もしくは事前の
投与により、またい（つかのベンゾジアゼピン様試薬に
より、部分的もしく□は完全に阻害される。（チ＋ング
（Ｃｈａｎｇ）及びスニデール（Ｓｎｙｄｅｒ）、ヨー
ロッパ、薬学雑誌（Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、） ４８巻、頁２１２〜２１８．１９７８年） 跋腋王皿 試験物質（２０■／ＩＩ＋１）のサスペンションを、５
％デュファゾールーＸ （Ｄｕｐｈａｓｏｌ Ｏ−Ｘ
） （油及び他の非水溶性物質をエマルジョン化及び溶
解するためのキャストール油−エチレンオキシド誘導体
）中、１０分間、ブランノン製（Ｂｒａｎｓｏｎ） Ｂ
１５マイクロチップ超音波発生器（装置７）により超音
波処理をすることにより調製した。三四のネズミ （メ
ス、ＮＭＲ，１８〜２２グラム）に、１００■／ｋｇの
試験物質を腹腔内注射する。試験物質投与１５分後に、
それらのネズミに、２００９ｇ（Ｄ生理食塩水中（７）
４ μＣ１（７）３Ｈ−’ＦＮＭ（７０”９０’Ｃｉ／
ｍ ｍｏｌ ）を静脈注射する。３Ｈ−ＦＮＭ投与後、
２０分にそのネズミを話頭により犠牲とし、大脳を即座
に切って（３０秒以内）、ＮＩＯシャフトを付けた、ウ
ルトラータラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）ホモ
ジナイザーを使い、１２ミリリツトルの氷冷した２５ｎ
ｔＭ ＫＨ２Ｐｏｄ （ρＩＩ ７．１ ＞中で未
モジナイズする。１ミリリツトルの２試料を直ちにワッ
トマン（Ｗｈａｔｍａｎ）のＣＦ／Ｃガラス繊維口紙で
口過し、上述の干渉液５ミリリットルで２回洗浄する。
口紙上の放射活性を一般的なシンチレーシヨン・カウン
ティングにより測定する。
ティングにより測定する。
未処理のネズミのグループをコントロールとして用いる
。１〜３匹のネズミに対し３Ｈ−ＦＮＭ投与３０分前に
、２５ｇ／ｈｇのクロネゼパンｉ、ｐ、を注掬寸し、全
結合の８〜１５％であるべく、非特異的Ｈ３−ＦＮＭ結
合量を測定する。１００ｍｇ／ｋｇの投与が、特異的３
Ｈ−フルニトラゼパン結合の５０％以上を阻害するとき
、その試験物質は、１００■／ｋｇより、３．１６倍も
小さい量が投与される。上述のように、ＥＤｓｏ値の物
質とは特異的’Ｈ−Ｆ ＮＭ結合の５０％を阻害する投
与物として定義される。特異的結合とは、クロナゼバン
処理したネズミ中の結合量を引いたコントロール中の結
合量である。
。１〜３匹のネズミに対し３Ｈ−ＦＮＭ投与３０分前に
、２５ｇ／ｈｇのクロネゼパンｉ、ｐ、を注掬寸し、全
結合の８〜１５％であるべく、非特異的Ｈ３−ＦＮＭ結
合量を測定する。１００ｍｇ／ｋｇの投与が、特異的３
Ｈ−フルニトラゼパン結合の５０％以上を阻害するとき
、その試験物質は、１００■／ｋｇより、３．１６倍も
小さい量が投与される。上述のように、ＥＤｓｏ値の物
質とは特異的’Ｈ−Ｆ ＮＭ結合の５０％を阻害する投
与物として定義される。特異的結合とは、クロナゼバン
処理したネズミ中の結合量を引いたコントロール中の結
合量である。
猪−来
ＥＤ、。値は投与応答曲線から決定する。もし試験物質
のたった１度の投与・がなされ、特異的結合の阻害が２
５〜７５％の範囲にあるならば、ＥＤ、。値は次のよう
に計算される。
のたった１度の投与・がなされ、特異的結合の阻害が２
５〜７５％の範囲にあるならば、ＥＤ、。値は次のよう
に計算される。
Ｃ０はコントロール中の特異的結合、
ＣＸは試験物質で処理したネズミ中の特異的結合
本発明のいくつかの化合物をテストして得た試験結果は
、次の表１に明らかにされている。
、次の表１に明らかにされている。
表 １
生体内での置換活性
本発明は、次の実施例を参照することにより、より詳細
に記述されることになろう。
に記述されることになろう。
実施例Ｉ
Ａ、 １．２．３．４−テトラハイドロ−１−メチル−
２，３−ジオキソキノキサリン １９．５ｍｊ２のトリエチルアミン及び５０ｎｌのトル
エン中、１２ｇの９８％オキサリルクロライドを含む混
合物を、８０ｎｊ！のトルエン中８．５ｇのｏ−Ｎ−メ
チルアミノアニリン溶液に、攪拌しながら滴下する。そ
の混合物を１時間、還流する。
２，３−ジオキソキノキサリン １９．５ｍｊ２のトリエチルアミン及び５０ｎｌのトル
エン中、１２ｇの９８％オキサリルクロライドを含む混
合物を、８０ｎｊ！のトルエン中８．５ｇのｏ−Ｎ−メ
チルアミノアニリン溶液に、攪拌しながら滴下する。そ
の混合物を１時間、還流する。
沈澱をエーテルで洗浄し、その残香を水と攪拌して、濾
過すると、１，２，３．４−テトラハイドロ−１−メチ
ル−２，３−ジオキソ−キノキサリンを与える。
過すると、１，２，３．４−テトラハイドロ−１−メチ
ル−２，３−ジオキソ−キノキサリンを与える。
８−クロロ−Ｃ２，３，４−テトラハイドロ−１−メチ
ル−２，３−ジオキソ−キノキサリンは、３〜クロロ−
ｏ−（Ｎ−メチルアミノ）アニリンから同様の方法で製
造する。
ル−２，３−ジオキソ−キノキサリンは、３〜クロロ−
ｏ−（Ｎ−メチルアミノ）アニリンから同様の方法で製
造する。
１．２，３．４−テトラハイドロ−１−シクロプロピル
−２，３−ジオキソ・キノキサリンは、０−Ｎ−シクロ
プロピルアミノアニリンから同様の方法で製造する。
−２，３−ジオキソ・キノキサリンは、０−Ｎ−シクロ
プロピルアミノアニリンから同様の方法で製造する。
Ｂ、 １，２．３．３ａ、４．５−ヘキサハイドロ−４
−オキソ−ピロロ（１，２−ａ）キノキサリン。
−オキソ−ピロロ（１，２−ａ）キノキサリン。
５０＋ＩＩＩＤＭＳＯ中、１．５ｍｌの０−フルオロ−
ニトロベンゼンと８．２ｇＬ−７”ロリンを６０℃で３
時間攪拌する。その後、その混合物を減圧下、エバボレ
ートすると、黄色の油が与えられる。この油を２５０ｍ
ｊ！の９６％エタノールに溶かし、２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ
を触媒として、常圧下、室温で水素化する。水素の取込
みの完了後、その混合物を口過し、減圧下でエバボレー
トすると、融点１６９〜１７２℃の表題の化合物が得ら
れる。
ニトロベンゼンと８．２ｇＬ−７”ロリンを６０℃で３
時間攪拌する。その後、その混合物を減圧下、エバボレ
ートすると、黄色の油が与えられる。この油を２５０ｍ
ｊ！の９６％エタノールに溶かし、２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ
を触媒として、常圧下、室温で水素化する。水素の取込
みの完了後、その混合物を口過し、減圧下でエバボレー
トすると、融点１６９〜１７２℃の表題の化合物が得ら
れる。
Ｃ，エチル４．５−シバイドロー５−メチル−４−オキ
ソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−３−カルボ
キシレート 室温下、５０ｍｊｌのジメチルホルムアミド中に、５．
３ｇの１．２，３．４−テトラハイドロ−１−メチル−
２，３−ジオキロ−キノキサリンと４．５ｇのに−ｔ−
ブトキサイドを含む混合物に、６．２ｍｊ！のジエチル
・クロロホスフェートを添加する。その混合物を溶解す
るまで加熱し、それから−３０℃まで冷却する。この溶
液に、２０ｍ１の乾燥ＤＭＦ中に４．８ｇのに−ｔ−ブ
トキサイドと４．５ｍ７２のエチル イソシアノアセテ
ートを含む、−３０℃に冷却した混合物を加える。この
混合物を室温で１時間攪拌する。さらに１００ｍ１の水
を添加し、その混合物を口過する。得られる残香を結晶
化すると、融点２１８．５〜２１９．８℃の表題の化合
物が２．５ｇ得られる。
ソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−３−カルボ
キシレート 室温下、５０ｍｊｌのジメチルホルムアミド中に、５．
３ｇの１．２，３．４−テトラハイドロ−１−メチル−
２，３−ジオキロ−キノキサリンと４．５ｇのに−ｔ−
ブトキサイドを含む混合物に、６．２ｍｊ！のジエチル
・クロロホスフェートを添加する。その混合物を溶解す
るまで加熱し、それから−３０℃まで冷却する。この溶
液に、２０ｍ１の乾燥ＤＭＦ中に４．８ｇのに−ｔ−ブ
トキサイドと４．５ｍ７２のエチル イソシアノアセテ
ートを含む、−３０℃に冷却した混合物を加える。この
混合物を室温で１時間攪拌する。さらに１００ｍ１の水
を添加し、その混合物を口過する。得られる残香を結晶
化すると、融点２１８．５〜２１９．８℃の表題の化合
物が２．５ｇ得られる。
エチル１０．１１．１２．１２ａ−テトラハイドロ−イ
ミダゾ（１，５−ａ）ピロＯ（２，１−ｃ）−キノキサ
リン−１−カルボキシレート（融点１６３．６〜１６４
．４℃）は、１．２．３．３ａ、４．５−ヘキサハイド
ロ−４−オキソ−ピロロ（１，２−Ｃ）キノキサリンか
ら同様の方法で製造する。
ミダゾ（１，５−ａ）ピロＯ（２，１−ｃ）−キノキサ
リン−１−カルボキシレート（融点１６３．６〜１６４
．４℃）は、１．２．３．３ａ、４．５−ヘキサハイド
ロ−４−オキソ−ピロロ（１，２−Ｃ）キノキサリンか
ら同様の方法で製造する。
エチル６−クロロ−４，５−シバイドロー５−メチル−
４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）−キノキサリン−
３−カルボキシレート（融点１７９℃）は、８−クロロ
−１，２，３，４−テトラハイドロ−１−メチル−２，
３−ジオキソキノキサリンから同様の方法で製造する。
４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）−キノキサリン−
３−カルボキシレート（融点１７９℃）は、８−クロロ
−１，２，３，４−テトラハイドロ−１−メチル−２，
３−ジオキソキノキサリンから同様の方法で製造する。
Ｄ、メトキシアセトアミド オキシム
３３ｔａｌの乾燥メタノール中の２．３ｇのナトリウム
を、６６＋＋＋ｔ！の乾燥メタノール中の６．５５ ｇ
のヒドロキシアミン・ハイドロクロライドと混合する。
を、６６＋＋＋ｔ！の乾燥メタノール中の６．５５ ｇ
のヒドロキシアミン・ハイドロクロライドと混合する。
その混合物を口過し、その０液に、７．８ｇのメトキシ
アセトニトリルを滴下する。その混合物を室温で４８時
間放置する。さらにその混合物を４℃に冷却し、口過後
、その０液をエバボレートすると、８．７ｇの表題の化
合物が得られる。
アセトニトリルを滴下する。その混合物を室温で４８時
間放置する。さらにその混合物を４℃に冷却し、口過後
、その０液をエバボレートすると、８．７ｇの表題の化
合物が得られる。
次に掲げる化合物は、８４１１の方法で、適当なニトリ
ルから合成した。
ルから合成した。
プロピオンアミド オキシム
シクロプロピルカルボキサミド オキシム２−チェニル
カルボキサミド オキシムベンズアミド オキシム アセトアミド オキシム Ｅ、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル”）−４，５−シバイドロー５−メ
チル−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリ
ン ５０ｒｒｇのナトリウムを、３ｇのモレキュラー・レー
ブス（４人）を含む２５ｍｊ！の乾燥エタノールに溶か
し、この混合物に０．５ｇのシクロプロピル・カルボキ
サミド・オキシムを添加し、さらに、０．６ｇのエチル
４，５−シバイドロー５−メチル−４−オキソ−イミダ
ゾ（１，５−ａ）キノキサリン−３−カルボキシレート
を加える。得られる混合物を２時間還流し、その後、モ
レキュラー・レーブスを口過して除く。この溶液を減圧
下、エバポレーションし、氷水を加え、口過することに
よって、表題の化合物が単離される。融点２２４．７〜
２２５、６℃のこの表題の化合物の収量は０．４ｇであ
る。
カルボキサミド オキシムベンズアミド オキシム アセトアミド オキシム Ｅ、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル”）−４，５−シバイドロー５−メ
チル−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリ
ン ５０ｒｒｇのナトリウムを、３ｇのモレキュラー・レー
ブス（４人）を含む２５ｍｊ！の乾燥エタノールに溶か
し、この混合物に０．５ｇのシクロプロピル・カルボキ
サミド・オキシムを添加し、さらに、０．６ｇのエチル
４，５−シバイドロー５−メチル−４−オキソ−イミダ
ゾ（１，５−ａ）キノキサリン−３−カルボキシレート
を加える。得られる混合物を２時間還流し、その後、モ
レキュラー・レーブスを口過して除く。この溶液を減圧
下、エバポレーションし、氷水を加え、口過することに
よって、表題の化合物が単離される。融点２２４．７〜
２２５、６℃のこの表題の化合物の収量は０．４ｇであ
る。
次にあげる化合物も同様の方法で合成した。
３−（３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル”）−４，５−シバイドロー５−メチル
−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（
融点１８４〜１９０℃）は、エチル−４，５−シバイド
ロー５−メチル−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）
キノキサリン−３−カルボキシレートをメトキシアセト
アミド・オキシムと反応させることにより得られる。
ール−５−イル”）−４，５−シバイドロー５−メチル
−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（
融点１８４〜１９０℃）は、エチル−４，５−シバイド
ロー５−メチル−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）
キノキサリン−３−カルボキシレートをメトキシアセト
アミド・オキシムと反応させることにより得られる。
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−４，５−シバイドロー５−メチル−
６−クロロ−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノ
キサリン（融点２１６．５〜２１８．４℃）は、エチル
６−クロロ−４，５−シバイドロー５−メチル−４−オ
キソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−３−カル
ボキシレートをシクロプロピル・カルボキサミド・オキ
シムと反応させることにより得られる。
ール−５−イル）−４，５−シバイドロー５−メチル−
６−クロロ−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノ
キサリン（融点２１６．５〜２１８．４℃）は、エチル
６−クロロ−４，５−シバイドロー５−メチル−４−オ
キソ−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−３−カル
ボキシレートをシクロプロピル・カルボキサミド・オキ
シムと反応させることにより得られる。
１−（３−エチル−１、２、−４−オキサジアゾール−
５−イル） １０．１１，１２．１２ａ−テトラハイ
ドロイミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノ
キサリン（融点１２３〜１２４．９℃）は、エチル１０
、１１ 、１２．１２ａ−テトラハイドロ−イミダゾ（
ｌ、５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノキサリンをプロ
ピオンアミドオキシムと反応させることにより得られる
。
５−イル） １０．１１，１２．１２ａ−テトラハイ
ドロイミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノ
キサリン（融点１２３〜１２４．９℃）は、エチル１０
、１１ 、１２．１２ａ−テトラハイドロ−イミダゾ（
ｌ、５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノキサリンをプロ
ピオンアミドオキシムと反応させることにより得られる
。
１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ルルー５−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テト
ラハイドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−
Ｃ）キノキサリン（融点１４２．５℃）は、エチル１０
、１１．１２．１２ａ−テトラハイドロ−イミダゾ（１
，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）−キノキサリンを、シ
クロプロピル・カルボキサミド・オキシムと反応させる
ことにより得られる。
ルルー５−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テト
ラハイドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−
Ｃ）キノキサリン（融点１４２．５℃）は、エチル１０
、１１．１２．１２ａ−テトラハイドロ−イミダゾ（１
，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）−キノキサリンを、シ
クロプロピル・カルボキサミド・オキシムと反応させる
ことにより得られる。
１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テトラハイ
ドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キ
ノキサリン（融点１９５〜２００℃）は、エチル１０、
１１．１２．１２ａ−テトラハイドロ−イミダゾ（１，
５−ａ） ピロロ（２，１−ｃ）キノキサリンをベンズ
アミド・オキシムと反応させることにより得られる。
５−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テトラハイ
ドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キ
ノキサリン（融点１９５〜２００℃）は、エチル１０、
１１．１２．１２ａ−テトラハイドロ−イミダゾ（１，
５−ａ） ピロロ（２，１−ｃ）キノキサリンをベンズ
アミド・オキシムと反応させることにより得られる。
１− （３−（２−チェニル”）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル） −１０，１１，１２，１２ａ
−テトラハイドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２
，１−Ｃ）キノキサリン（融点１７５．２〜１７６．６
℃）は、エチル１０．１１．１２．１２ａ−テトラハイ
ドロイミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノ
キサリンを、２−チェニルカルボキサミド・オキシムと
反応させることにより得られる。
ジアゾール−５−イル） −１０，１１，１２，１２ａ
−テトラハイドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２
，１−Ｃ）キノキサリン（融点１７５．２〜１７６．６
℃）は、エチル１０．１１．１２．１２ａ−テトラハイ
ドロイミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノ
キサリンを、２−チェニルカルボキサミド・オキシムと
反応させることにより得られる。
実施例２
Ａ、３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール。
２，４−オキサジアゾール。
（ａ）３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル
−Ｌ２，４−オキサジアゾール １００％ＥｔＯＨ（１００ｍｊり中のエチル・ホルミル
アミノエチル−カルボキシレート（１５０ｍ ｍｏｌ
）及びシクロプロピルカルボキサミドオキシム（１００
ｍ ｍｏｌ ）を含む溶液にＮａ（２００■）及び粒状
モレキュラー・シーブス（４人）（１０ｇ）を添加する
。そして、この得られた混合物を１６時間、攪拌しなが
ら還流する。この混合物を室温まで冷却し、口過器具に
通して口遇し、その０液を減圧下でエバポレートする。
−Ｌ２，４−オキサジアゾール １００％ＥｔＯＨ（１００ｍｊり中のエチル・ホルミル
アミノエチル−カルボキシレート（１５０ｍ ｍｏｌ
）及びシクロプロピルカルボキサミドオキシム（１００
ｍ ｍｏｌ ）を含む溶液にＮａ（２００■）及び粒状
モレキュラー・シーブス（４人）（１０ｇ）を添加する
。そして、この得られた混合物を１６時間、攪拌しなが
ら還流する。この混合物を室温まで冷却し、口過器具に
通して口遇し、その０液を減圧下でエバポレートする。
その油状残香を、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥したＣＨＣＡ’、
Ｊｉに分配し、エバボレートすると、油として表題の化
合物が得られる。
Ｊｉに分配し、エバボレートすると、油として表題の化
合物が得られる。
（ｂ）３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−１
，２，４−オキサジアゾール ’ＣＨｚＣｊ２ｚ（１００ｍＪ）中に、３−シクロプロ
ピル−５−ホルミルアミノ−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール（６０ｍ ｍｏｌ ）及びトリエチルアミ
ン（１７６ｍ ｍｏｌ ）を含む溶液に、攪拌しながら
、０℃でＰ ＯＣ（１３（６０ｍ ｍｏｌ ）を滴下し
ながら加える。その混合物をそのまま、０℃で３０分間
攪拌しつづける。その後、水（５０ｍｌ）にＮａ２Ｃ０
３（６０ｍ ｍｏｌ ）を溶かした溶液を加える。その
混合物を室温まで加熱し、その後、有機層を分離、乾燥
し、減圧下でエバボレートする。残香をエーテルで処理
し、デカンテーション後、その溶液をエバポレートする
と、油として、表題の化合物が得られる。
，２，４−オキサジアゾール ’ＣＨｚＣｊ２ｚ（１００ｍＪ）中に、３−シクロプロ
ピル−５−ホルミルアミノ−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール（６０ｍ ｍｏｌ ）及びトリエチルアミ
ン（１７６ｍ ｍｏｌ ）を含む溶液に、攪拌しながら
、０℃でＰ ＯＣ（１３（６０ｍ ｍｏｌ ）を滴下し
ながら加える。その混合物をそのまま、０℃で３０分間
攪拌しつづける。その後、水（５０ｍｌ）にＮａ２Ｃ０
３（６０ｍ ｍｏｌ ）を溶かした溶液を加える。その
混合物を室温まで加熱し、その後、有機層を分離、乾燥
し、減圧下でエバボレートする。残香をエーテルで処理
し、デカンテーション後、その溶液をエバポレートする
と、油として、表題の化合物が得られる。
その油はその後なんら精製工程を踏まない。その化合物
は２１６０ｃｍ−’のＩＲ吸収帯により特徴づけられる
。
は２１６０ｃｍ−’のＩＲ吸収帯により特徴づけられる
。
３−エチル−５−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾールを同様の方法により、３−エチル−５−ホ
ルミルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾールか
ら合成した。
サジアゾールを同様の方法により、３−エチル−５−ホ
ルミルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾールか
ら合成した。
ＩＲ： ２１７０ｃｍ−’
８．５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール （ａｌ ホルミルアミノメチル−カルボキサミド・オ
キシム 新しく生成した０、 ５５ｍ ｍｏｌのヒドロキシルア
ミンを３７０ｍｊ！のメタノールに溶かしたものに、５
３．６ ｇ （０，６３８ｍ ｍｏｌ ）のＮ−ホルミ
ルアミノ−アセトニトリルを加える。添加の間、温度を
２０℃以下に保つために、アイスバスを用いた。その溶
液を室温で一晩放置し、その後、エバポレートすると、
青白い結晶として、表題の化合物が得られる。分解温度
１０４〜１１０℃。
２，４−オキサジアゾール （ａｌ ホルミルアミノメチル−カルボキサミド・オ
キシム 新しく生成した０、 ５５ｍ ｍｏｌのヒドロキシルア
ミンを３７０ｍｊ！のメタノールに溶かしたものに、５
３．６ ｇ （０，６３８ｍ ｍｏｌ ）のＮ−ホルミ
ルアミノ−アセトニトリルを加える。添加の間、温度を
２０℃以下に保つために、アイスバスを用いた。その溶
液を室温で一晩放置し、その後、エバポレートすると、
青白い結晶として、表題の化合物が得られる。分解温度
１０４〜１１０℃。
（ｂ）３−ホルミルアミノメチル−５−シクロプロピル
−１，２，４−オキサジアゾール ３５ｎｊ！のエチル・シクロプロピルカルボキシレート
、２０ｇのホルミルアミノ−メチルカルボキサミドオキ
シム、１ｇナトリウム及び３０ｇの粒状モレキュラー・
シーブス（４人）の混合物を３００ …ｌの無水Ｅ ｔ
ＯＨ中で８時間還流し、その後、さらに１ｇのナトリ
ウムを加える。
−１，２，４−オキサジアゾール ３５ｎｊ！のエチル・シクロプロピルカルボキシレート
、２０ｇのホルミルアミノ−メチルカルボキサミドオキ
シム、１ｇナトリウム及び３０ｇの粒状モレキュラー・
シーブス（４人）の混合物を３００ …ｌの無水Ｅ ｔ
ＯＨ中で８時間還流し、その後、さらに１ｇのナトリ
ウムを加える。
反応混合物を口過し、その０液をエバポレートする。こ
のようにして得られた暗い油状残香を３００ｍ！！のＣ
ＨＣｌ３にサスペンドし、口過し、その０液をエバポレ
ートすると、油として、表題の化合物が得られる。
のようにして得られた暗い油状残香を３００ｍ！！のＣ
ＨＣｌ３にサスペンドし、口過し、その０液をエバポレ
ートすると、油として、表題の化合物が得られる。
Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、ＣＤ ｌｌｚ）（ｐｐｍ）
：１．２ （４１１，ｍ）、 ２．８ （ＩＨ，ｍ）。
：１．２ （４１１，ｍ）、 ２．８ （ＩＨ，ｍ）。
４．５ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝６Ｈｚ）。
７．８ （ＩＨ，ブロード−ＮＨ）、 ８．２ （Ｉ
Ｈ，ｓ ）。
Ｈ，ｓ ）。
次にあげる化合物も、同様の方法を使って、適当なエチ
ル・エステルから合成した。
ル・エステルから合成した。
３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、 ＣＤ Ｃ１１ｓ）（、ｐｐ
Ｒ） ：１．４ （３Ｈ，ｔ＋ Ｊ ＝８Ｈｚ）。
オキサジアゾール ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、 ＣＤ Ｃ１１ｓ）（、ｐｐ
Ｒ） ：１．４ （３Ｈ，ｔ＋ Ｊ ＝８Ｈｚ）。
２．９ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ ＝８１１ｚ）、 ４．５５
（２Ｈ，ｓ）。
（２Ｈ，ｓ）。
７．８ （ＩＨ、ブロード−ＮＯ）、 ８．２５ （Ｉ
Ｈ，ｓ）。
Ｈ，ｓ）。
３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−Ｃ２，４−オ
キサジアゾール ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、ＣＤ ＣＪ、ｌ）（ｐｐｍ）
；２．６ （３１１，ｓ） 、 ４．６ （２Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝３Ｈｚ＞。
キサジアゾール ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、ＣＤ ＣＪ、ｌ）（ｐｐｍ）
；２．６ （３１１，ｓ） 、 ４．６ （２Ｈ，ｄ、
Ｊ ＝３Ｈｚ＞。
７．４ （ＩＨ、ブロード−Ｎｕ）、 ８．２５ （１
８，ｓ）。
８，ｓ）。
３−ホルミルアミノエチル−５−メトキシメチル−１，
２，４−オキサジアゾール。
２，４−オキサジアゾール。
ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ ＳＣＤ ＣＪ３）（ｐｐｍ）；
３．５ （３１１，ｓ）、 ４．７ （４Ｈ，ｓ ＋ｄ
、 Ｊ−６Ｈｚ ）。
３．５ （３１１，ｓ）、 ４．７ （４Ｈ，ｓ ＋ｄ
、 Ｊ−６Ｈｚ ）。
７．８ （ｉｌｌ 、 ブロード−ＮＨ）、 ８．２
５ （ＩＨ，ｓ）。
５ （ＩＨ，ｓ）。
（Ｃ）６−シクロブロピルー３−イソシアノ−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール ＣＨｚＣ１ｚ （１００＋＋＋４り中に、５−シフ。
１，２，４−オキサジアゾール ＣＨｚＣ１ｚ （１００＋＋＋４り中に、５−シフ。
プロピル−３−ホルミルアミノ−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール（６０ｍ ｍｏｌ ）及びトリエチル
アミン（１７６ｍ ｍｏｌ ）を含む溶液に、攪拌しな
がら、０℃で、ＰＯＣＩ！３ （６０ｙａ ｍｏｌ）
を滴下しながら加える。それからこの混合物を０℃でさ
らに３０分間攪拌する。その後、水（５０ｍｌ）にＮａ
ｚＣＯ３（６０ｍ ｍｏｌ ）を溶かした溶液を加える
。その混合物を室温まで加熱し、その後、その有機層を
分離し、乾燥後、減圧下でエバポレートする。その残香
をエーテルで処理し、デカンテーション後、その溶液を
エバポレートすると、油として、表題の化合物が得られ
る。その油はその後、なんら精製工程を踏まない。その
化合物は、２１６０ｃｍ−’のＩＲ吸収帯で特徴づけら
れる。
オキサジアゾール（６０ｍ ｍｏｌ ）及びトリエチル
アミン（１７６ｍ ｍｏｌ ）を含む溶液に、攪拌しな
がら、０℃で、ＰＯＣＩ！３ （６０ｙａ ｍｏｌ）
を滴下しながら加える。それからこの混合物を０℃でさ
らに３０分間攪拌する。その後、水（５０ｍｌ）にＮａ
ｚＣＯ３（６０ｍ ｍｏｌ ）を溶かした溶液を加える
。その混合物を室温まで加熱し、その後、その有機層を
分離し、乾燥後、減圧下でエバポレートする。その残香
をエーテルで処理し、デカンテーション後、その溶液を
エバポレートすると、油として、表題の化合物が得られ
る。その油はその後、なんら精製工程を踏まない。その
化合物は、２１６０ｃｍ−’のＩＲ吸収帯で特徴づけら
れる。
５−エチル−３−イソシアノメチル−Ｃ２，４＝オキサ
ジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール、及び５−メトキシメチル−
３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾール
も同様の方法で製造した。全ての化合物は油状で、２１
６０ｃｍ−’のＩＲ伸縮ハンドにより特徴づけられる。
ジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール、及び５−メトキシメチル−
３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾール
も同様の方法で製造した。全ての化合物は油状で、２１
６０ｃｍ−’のＩＲ伸縮ハンドにより特徴づけられる。
Ｃ，１，２，３，４−テトラハイドロ−１−メチル−３
−オキソ−キノキサリン ５．２ｇ（７）ｏ−フルオロ−ニトロベンゼン、３．２
ｇのサルコシン及び５．２ｍｌのトリエチルアミンを２
５ｍＡのＤＭＳＯ中、７０℃で４日間攪拌する。それか
ら、その混合物を減圧下でエバボレートし、その残香を
水とメチレンクロライドの間で分配する。有機層を減圧
下エバボレートし、その残香を１００ｎｌの９６％エタ
ノールに溶かし、０．５ｇのＰｄ／Ｃを触媒として用い
て、常圧下、水素化した。水素取込みの完了後、その混
合物を口過し、減圧下でエバポレートする。その残香を
炭酸ナトリウムを含む水、エーテル及び水で洗浄する。
−オキソ−キノキサリン ５．２ｇ（７）ｏ−フルオロ−ニトロベンゼン、３．２
ｇのサルコシン及び５．２ｍｌのトリエチルアミンを２
５ｍＡのＤＭＳＯ中、７０℃で４日間攪拌する。それか
ら、その混合物を減圧下でエバボレートし、その残香を
水とメチレンクロライドの間で分配する。有機層を減圧
下エバボレートし、その残香を１００ｎｌの９６％エタ
ノールに溶かし、０．５ｇのＰｄ／Ｃを触媒として用い
て、常圧下、水素化した。水素取込みの完了後、その混
合物を口過し、減圧下でエバポレートする。その残香を
炭酸ナトリウムを含む水、エーテル及び水で洗浄する。
融点１３２℃の表題の化合物の収量は１．３ｇである。
Ｄ、３− （５−シクロプロピル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル） −４，５−シバイドロー４
−オキソ−５−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキ
サリン １．７ｍｆｆのジエチルクロロホスフェートを、室温で
、１５ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に
１．８ｇの１．２，３．４−テトラハイドロ−１−メチ
ル−２，３−ジオキソ−キノキサリン及び２ｍｍｏｌの
水素化ナトリウムを含む混合物に添加した。得られた混
合物を、透明な溶液が得られるまで加熱した。それから
その溶液を一３０℃にまで冷却し、−３０℃に冷却した
、１０１０ｍＩＤ中に１．３５ｇのに−ｔ−ブトキサイ
ド及び１．８ｇの３−イソシアノメチル−５−シクロプ
ロピル−１，２，４−オキサジアゾールを含む混合物を
、−１０〜−２０℃の温度で、この溶液に添加した。
ジアゾール−３−イル） −４，５−シバイドロー４
−オキソ−５−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキ
サリン １．７ｍｆｆのジエチルクロロホスフェートを、室温で
、１５ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に
１．８ｇの１．２，３．４−テトラハイドロ−１−メチ
ル−２，３−ジオキソ−キノキサリン及び２ｍｍｏｌの
水素化ナトリウムを含む混合物に添加した。得られた混
合物を、透明な溶液が得られるまで加熱した。それから
その溶液を一３０℃にまで冷却し、−３０℃に冷却した
、１０１０ｍＩＤ中に１．３５ｇのに−ｔ−ブトキサイ
ド及び１．８ｇの３−イソシアノメチル−５−シクロプ
ロピル−１，２，４−オキサジアゾールを含む混合物を
、−１０〜−２０℃の温度で、この溶液に添加した。
得られた混合物を４℃で１晩放置した。３ ｍｌの氷酢
酸を加え、その混合物を水に注いで、さらにそれを口過
した。その生成物を酢酸エチルで洗い、表題の化合物（
融点２８４．２〜２８８．２℃）が１５０呵得られる。
酸を加え、その混合物を水に注いで、さらにそれを口過
した。その生成物を酢酸エチルで洗い、表題の化合物（
融点２８４．２〜２８８．２℃）が１５０呵得られる。
次にあげる化合物も同様の方法で製造した。
１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テト
ラハイドロ−イミダゾ（１５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ
）キノキサリン（融点塩酸塩１９０〜２００℃）は、１
．２，３，３ａ、４．５−ヘキサハイドロ−４−オキソ
−ピロロ（１，２−ａ）キノキサリンを５−シクロプロ
ピル−３−イソシアノメチル−１，２，４〜オキサ−ジ
アゾールと反応させることにより得られる。
ール−３−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テト
ラハイドロ−イミダゾ（１５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ
）キノキサリン（融点塩酸塩１９０〜２００℃）は、１
．２，３，３ａ、４．５−ヘキサハイドロ−４−オキソ
−ピロロ（１，２−ａ）キノキサリンを５−シクロプロ
ピル−３−イソシアノメチル−１，２，４〜オキサ−ジ
アゾールと反応させることにより得られる。
１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テトラハイド
ロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノ
キサリン（融点１４６．４〜１４８．５℃）は、１．２
，３．３ａ、４．５−ヘキサハイドロ−４−オキソ−ピ
ロロ（１，２−ａ）キノキサリンを、５−メチル−３−
イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールと反
応させることにより得られる。
−イル） −１０，１１，１２，１２ａ−テトラハイド
ロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）キノ
キサリン（融点１４６．４〜１４８．５℃）は、１．２
，３．３ａ、４．５−ヘキサハイドロ−４−オキソ−ピ
ロロ（１，２−ａ）キノキサリンを、５−メチル−３−
イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールと反
応させることにより得られる。
３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
−３−イル）−４，５−シバイドロー５−メチル−
イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（融点：塩酸塩２
７５〜２８０℃）は、１，２，３．４−テトラハイドロ
−１−メチル−３−オキソ−キノキサリンを、５−シク
ロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾールと反応させることにより得られる。
−３−イル）−４，５−シバイドロー５−メチル−
イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（融点：塩酸塩２
７５〜２８０℃）は、１，２，３．４−テトラハイドロ
−１−メチル−３−オキソ−キノキサリンを、５−シク
ロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾールと反応させることにより得られる。
３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル） −４，５−シバイドロー５−シクロ
プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（融点
：塩酸塩２９０〜３００℃）は、１．２，３．４−テト
ラハイドロ−１−シクロプロピル−３−オキソ−キノキ
サリンを、５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル
−Ｌ２，４−オキサジアゾールと反応させることにより
得られる。
ール−３−イル） −４，５−シバイドロー５−シクロ
プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（融点
：塩酸塩２９０〜３００℃）は、１．２，３．４−テト
ラハイドロ−１−シクロプロピル−３−オキソ−キノキ
サリンを、５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル
−Ｌ２，４−オキサジアゾールと反応させることにより
得られる。
手続補正書（方式）
６２．２．−３
昭和 年 月 日
特許庁長官 黒 １）明 雄 殿 −１、事件
の表示 昭和６１年特許願第２４７３０７号２、発
明の名称 複素環式化合物、その製法及び使用３、
補正をする者 事件との関係 出願人 名称（氏名） アクチェセルス力プ フェルロサン４、
代理人 ５、補正命令の日付 昭和６２年１月２７日−° 〜
゛ ′＼、２
の表示 昭和６１年特許願第２４７３０７号２、発
明の名称 複素環式化合物、その製法及び使用３、
補正をする者 事件との関係 出願人 名称（氏名） アクチェセルス力プ フェルロサン４、
代理人 ５、補正命令の日付 昭和６２年１月２７日−° 〜
゛ ′＼、２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）で示される複素環式キノキサリン化合
物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、Ｒ＾１はＣ＿１〜＿６のアルキル基、Ｃ＿３〜
＿７のシクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、又
はＣ＿１〜＿３のアルコキシメチル基であり、Ｒ＾６及
びＲ＾７は、各々水素又はハロゲンであり、−Ａ−は−
Ｎ（Ｒ″）−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ″）−ＣＨ＿２−又は ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ″は、水素、Ｃ＿３〜＿７のシクロプロピル又はＣ＿
１〜＿６のアルキル基である。） （２）該化合物が、３−（３−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）
−キノキサリンである、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 （３）（ａ）−Ａ−、Ｒ＾６及びＲ＾７は前述の内容の
ものであり、Ｙは放出基である、式（II）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を、Ｘは前述の内容のものである、式 ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｘ（III） で示される化合物と反応させ、 （ｂ）−Ａ−、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述の内容のもので
あり、一般式（IV）示される化合物の反 応性誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（Ｖ）で示
される化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） と反応させ、Ｒ′が前述の内容のものであり、Ｘが▲数
式、化学式、表等があります▼である、一般式 （ I ）の化合物を生成し、 （ｃ）−Ａ−、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述の内容のもので
ある、一般式（VI）で示される化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） を、Ｒ′が前述の内容のものである、一般式（VII） Ｒ′−Ｃ（ＯＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（VII
）で示される化合物と反応させ、Ｒ′、−Ａ−、Ｒ＾６
及びＲ′が前述の内容のものである、一般式（VIII）で
示される化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） を生成すること、及び このように生成した化合物を、ＮＨ＿２ＯＨ又は他のア
ミノ化試薬と反応させ、Ｒ′が前述の内容のもので、Ｘ
が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、一般式（ I ）で示される化合物を生成、 （ｄ）−Ａ−、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述の内容のもので
ある、一般式（IX）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） を、ＮＨ＿２ＯＨと反応させ、−Ａ−、Ｒ＾６及びＲ＾
７が前述の内容のものである、一般式（Ｘ）で示される
化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） を生成し、及び このように生成した化合物を、Ｒ′が前述の内容のもの
である、Ｒ′−ＣＯＣｌと反応させ、Ｒ′が前述の内容
のものであり、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、式（ I ）の化合物を生成することを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ４）（ａ）の反応をアルカリ性条件下で行うことを特徴
とする、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５）特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物のい
ずれか及び薬学的に許容されるキャリヤ−又は希釈剤を
含有することを特徴とする、中枢神経系の病気の治療に
適した薬学的組成物。 （６）活性化合物を１〜１００ｍｇを含有する経口投与
単位であることを特徴とする、特許請求の範囲第５項記
載の薬学的組成物。 （７）中枢神経系の病気の治療のために、そのような治
療を必要とする患者に対しての、特許請求の範囲第５項
、又は第６項記載の薬学的組成物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK4768/85 | 1985-10-17 | ||
| DK476885A DK476885D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62161785A true JPS62161785A (ja) | 1987-07-17 |
| JPH0753731B2 JPH0753731B2 (ja) | 1995-06-07 |
Family
ID=8136485
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61247306A Pending JPS62155278A (ja) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | 複素環式化合物、その製法および使用 |
| JP61247307A Expired - Lifetime JPH0753731B2 (ja) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | 複素環式キノキサリン化合物、その製造方法並びその用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61247306A Pending JPS62155278A (ja) | 1985-10-17 | 1986-10-17 | 複素環式化合物、その製法および使用 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4774245A (ja) |
| EP (2) | EP0220845A1 (ja) |
| JP (2) | JPS62155278A (ja) |
| KR (1) | KR940010034B1 (ja) |
| AT (1) | ATE48844T1 (ja) |
| AU (2) | AU591937B2 (ja) |
| CA (2) | CA1275411C (ja) |
| DE (1) | DE3667665D1 (ja) |
| DK (1) | DK476885D0 (ja) |
| ES (1) | ES2014234B3 (ja) |
| FI (2) | FI864124A (ja) |
| GR (1) | GR3000367T3 (ja) |
| IE (1) | IE59642B1 (ja) |
| IL (1) | IL80319A (ja) |
| NO (2) | NO864061L (ja) |
| NZ (2) | NZ217957A (ja) |
| PH (1) | PH22556A (ja) |
| PT (2) | PT83571B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01190684A (ja) * | 1987-12-08 | 1989-07-31 | Ferrosan:As | イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法および用途 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| EP0226282B1 (en) * | 1985-10-17 | 1989-07-05 | A/S Ferrosan | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
| GB8823475D0 (en) * | 1988-10-06 | 1988-11-16 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| DK0389189T3 (da) * | 1989-03-23 | 1994-06-20 | Pfizer | Diazepin antiallergimidler |
| DK443589D0 (da) * | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| DK41191D0 (da) * | 1991-03-07 | 1991-03-07 | Novo Nordisk As | Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| EP0590022A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-04-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES |
| US5561227A (en) * | 1991-07-23 | 1996-10-01 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
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