DE69820103T2

DE69820103T2 - Substituierte chromanderivate

Info

Publication number: DE69820103T2
Application number: DE69820103T
Authority: DE
Inventors: Stefan Berg; Mats Linderberg; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg; Bengt Ulff
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2018-09-10
Also published as: JP2001516755A; PL339661A1; US6387899B1; BR9812239A; WO1999014213A1; TR200000737T2; SK2872000A3; JP4002392B2; HUP0100276A3; US6384225B1; SE9703378D0; NO20001403D0; EP1025096B1; CA2303926A1; AU9193398A; AR016651A1; ATE255099T1; KR20010024078A; IS5403A; HRP20000133A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue piperidinyl- oder piperazinylsubstituierte 3,4Dihydro-2H-1-benzopyran-Derivate als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemate in Form einer freien Base oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze oder Solvate davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe bei der Therapie.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen zur therapeutischen Verwendung, insbesondere Verbindungen mit selektiver Wirkung an einer Untergruppe der 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren, die als h5-HT_1B-Rezeptor (früher 5-HT_1Dβ-Rezeptor) bezeichnet wird, bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen mit therapeutischer Wirkung nach oraler Verabreichung.
Hintergrund der Erfindung
Bei verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. Depression, Angst usw., scheint die Störung der Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das auch unter der Bezeichnung Serotonin bekannt ist, eine Rolle zu spielen. Es wird angenommen, daß die bei der Behandlung von Depression am häufigsten verwendeten Arzneistoffe durch Verbesserung der Neurotransmission eines oder beider dieser physiologischen Agonisten wirken. Es scheint, daß die Verbesserung der 5-HT- Neurotransmission in erster Linie die depressive Stimmung und die Angst beeinflußt, wohingegen die Verbesserung der Noradrenalin-Neurotransmission die bei depressiven Patienten auftretenden Retardierungssymptome beeinflußt. Die Erfindung betrifft Verbindungen, die eine Wirkung auf die 5-HT-Neurotransmission ausüben.
Es wird angenommen, daß die Serotonin- bzw. 5-HT-Aktivität bei zahlreichen verschiedenen Arten psychiatrischer Erkrankungen eine Rolle spielt. So wird beispielsweise angenommen, daß eine Erhöhung der 5-HT-Aktivität mit Angst assoziiert ist, wohingegen eine Verringerung der 5-HT-Freisetzung mit Depression in Verbindung gebracht worden ist. Serotonin wurde darüber hinaus mit so unterschiedlichen Zuständen wie Eßstörungen, gastrointestinalen Störungen, Störungen der kardiovaskulären Regulation und Sexualstörungen in Zusammenhang gebracht.
Die 5-HT-Rezeptoren
Die verschiedenen Wirkungen von 5-HT können darauf zurückgeführt werden, daß serotonerge Neuronen die Sezernierung mehrerer Hormone, z. B. Cortisol, Prolactin, β-Endorphin, Vasopressin usw., stimulieren. Die Sezernierung jedes dieser anderen Hormone scheint auf spezifischer Basis durch mehrere verschiedene 5-HT-Rezeptorsubtypen (Serotonin-Rezeptorsubtypen) reguliert zu werden. Mit Hilfe von molekularbiologischen Methoden konnten diese Rezeptoren bislang in 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ und 5-HT₇ unterteilt werden, wobei der 5-HT₁-Rezeptor weiter in die Subtypen 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E und 5-HT_1F unterteilt wird. Jeder Rezeptorsubtyp ist an einer anderen Serotoninfunktion beteiligt und hat andere Eigenschaften.
Regulierung der 5-HT-Transmission
Die Ausschüttung von 5-HT wird durch zwei verschiedene Subtypen von 5-HT-Rezeptoren feedback-reguliert. Inhibitorische 5-HT_1A-Autorezeptoren befinden sich auf den Zellkörpern in den Ncc. raphae, die bei Stimulierung durch 5-HT die Impulsübertragung in den 5-HT-Neuronen verringern und dadurch die 5-HT-Ausschüttung an den Nervenenden vermindern. Ein anderer Subtyp inhibitorischer 5-HT-Rezeptoren befindet sich an den 5-HT-Nervenenden, nämlich die h5-HT_1B-Rezeptoren (bei Nagetieren die r5-HT_1B-Rezeptoren), die durch Steuerung der ausgeschütteten 5-HT-Menge die synaptische Konzentration von 5-HT regulieren. Ein Antagonist dieser an den Nervenenden sitzenden Autorezeptoren erhöht somit die durch Nervenimpulse ausgeschüttete 5-HT-Menge, wie sowohl in-vitro- als auch in-vivo-Versuche ergeben haben.
Durch die Verwendung eines Antagonisten des an den Nervenenden sitzenden h5-HT_1B-Autorezeptors wird demgemäß die synaptische 5-HT-Konzentration erhöht und die Transmission im 5-HT-System verstärkt. Er würde somit eine antidepressive Wirkung hervorrufen und als Medikation für Depression geeignet sein.
Rezeptoren des h5-HT_1B-Subtyps können sich auch an anderen Stellen befinden. Ein großer Teil dieser postsynaptischen Rezeptoren scheint an den Nervenenden anderer Neuronensysteme zu sitzen (sogenannte Heterorezeptoren). Da der h5-HT_1B-Rezeptor inhibitorische Reaktionen vermittelt, kann ein Antagonist dieses Rezeptorsubtyps möglicherweise auch die Ausschüttung anderer Neurotransmitter als 5-HT erhöhen.
Verbindungen mit h5-HT_1B-Aktivität können nach gut bekannten und anerkannten pharmakologischen Tests in Vollagonisten, Partialagonisten und Antagonisten eingeteilt werden.
In der US 5-5420151 werden substituierte 3-Aminochromane und -thiochromane mit therapeutischer Wirkung über das Zentralnervensystem (ZNS) beschrieben. Eine weitere dort beschriebene Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Verbindungen mit selektiver Wirkung auf den 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Darstellung der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit selektiver Wirkung am h5-HT_1B-Rezeptor, vorzugsweise antagonistischen Eigenschaften, sowie guter Bioverfügbarkeit bereitzustellen. Die Wirkung auf die anderen Rezeptoren, beispielsweise ausgewählt unter dem 5-HT_1A-, 5-HT_2A-, D₁-, D_2A-, D₃-, α₁- und α₂-Rezeptor, wurde untersucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I
wobei
X für N oder CH steht;
Y für CH₂-NR₂, NR₂-CO oder CO-NR₂ steht,
wobei R₂ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht;
R₁ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht;
R₃ für (CH₂)_n-Aryl steht,
wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht, der durch R₄ und/oder R₅ mono- oder disubstituiert sein kann;
wobei R₄ für H, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, NR₆R₇, OCF₃, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, wobei der Substituent/die Substituenten aus C₁-C₆-Alkyl ausgewählt ist/sind; oder COR₈ steht;
wobei R₆ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht;
R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; und
R₈ für C₁-C₆-Alkyl, CF₃, NR₆R₇ oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
wobei R₅ für H, CF₃, OCF₃, Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy steht;
n für 0–4 steht;
R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei R₆ und R₇ wie oben definiert sind,
als (R)-Enantiomere, als (S)-Enantiomere oder als Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, die eine hochselektive Wirkung am h5-HT_1B-Rezeptor besitzen und außerdem nach oraler Verabreichung eine ausreichende Bioverfügbarkeit zeigen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C₁-C₆-Alkyl gerade oder verzweigt sein und für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C₁-C₆-Alkoxy gerade oder verzweigt sein und für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t- Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy, Neopentyloxy, n-Hexyloxy oder i-Hexyloxy stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C₃-C₆-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclohexyl, stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltende heteroaromatische Ring vorzugsweise für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, bei dem es sich um Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl handeln kann. Der heteroaromatische Ring kann gegebenenfalls substituiert sein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann der ein oder zwei, unter N, O, S, SO und SO₂ ausgewählte Heteroatome enthaltende heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Carbonylfunktion aufweisen, und er steht vorzugsweise für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, bei dem es sich um Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl und vorzugsweise um Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und 4-Piperidon-1-yl handeln kann.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin Y für NHCO oder CONH steht, d. h. Amide. Von diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen R₉ für C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, OCHF₂ oder OCH₂F steht und R₃ für gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Phenyl und speziell ortho-, meta- oder para-substituiertes Phenyl steht, und insbesondere diejenigen, in denen der Substituent R₄ für Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR₈, worin R₈ Phenyl, Cyclohexyl, 4-Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, Piperidino oder NR₆R₇ bedeutet, steht.
Beispiele für Kombinationen von Substituenten sind:
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₃)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH3, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für Cyclohexyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für Morpholino, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für Morpholino, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für Cyclohexyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für NR₆R₇, R₆R₇CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für NR₆R₇, R₆R₇CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für Morpholino, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für, H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₄ für COR₈, R₈ für Morpholino, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für N, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Morpholino, R₅ für H, R₉ für OCH₃;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für N, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Piperidino, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für CONR₂, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für (CH₂)₂-Phenyl, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇;
X steht für CH, Y für NR₂CO, R₁ für H, CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇, R₂ für H, R₃ für CH₂-Phenyl, R₄ für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R₅ für H, R₉ für CH₃, C₂H₅ oder C₃H₇.
Bevorzugte Verbindungen sind:
(S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-y1)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid und
N-(4-Morpholinophenyl)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-y1)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form des Racemats oder des (R)- oder (S)-Enantiomers in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon vor. Bevorzugt sind Verbindungen in Form des (S)-Enantiomers.
Zur Herstellung von nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man sowohl organische als auch anorganische Säuren verwenden. Beispiele hierfür sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Ameisensäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Pamoasäure, Ethandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Apfelsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, 3,5-Dihydroxybenzoesäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Naphthalinsulfonsäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
Als Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hydrate bevorzugt.
Pharmazeutische Formulierungen
Einen zweiten Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in der Regel oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids, Lactats, Acetats, Phosphats, Sulfats, Sulfamats, Citrats, Tartrats, Oxalats und dergleichen, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Bei der Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln. Die Wirkstoffmenge beträgt in der Regel zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Injektionszubereitungen und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% für Zubereitungen zur oralen Verabreichung.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann man die gewählte Verbindung mit einem festen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Für Dragees kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überziehen, die z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten, dem Fachmann bekannten Polymer überziehen. Zur leichteren Unterscheidung von Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Wirkstoffmengen kann man diesen Überzügen Farbstoffe zusetzen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man den Wirkstoff z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylen glykol mischen. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
Bei Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln, sie können aber auch in Form von Zäpfchen, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salzes des Wirkstoffs, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmäßig in verschiedenen Dosiseinheitsampullen bereitgestellt werden.
Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen für die perorale Verabreichung etwa 0,01–100 mg/kg Körpergewicht und für die parenterale Verabreichung 0,001–100 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in einer Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, wie z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Clomipramin, Sertralin, Alaproclat oder Fluvoxamin, vorzugweise Paroxetin oder Citalopram, verwendet werden. Eine andere mögliche Kombination besteht in der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem Monoaminoxidase-Inhibitor, wie z. B. Moclobemid, Tranylcypramin, Brofaromid oder Phenelzin, vorzugsweise Moclobemid oder Phenelzin. Noch eine andere mögliche Kombination besteht aus der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem 5-HT_1A-Antagonisten, wie z. B. den Verbindungen gemäß der WO 96/33710, vorzugsweise (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Therapie als Antagonisten, Partialagonisten oder Vollagonisten von h5-HT_1B, vorzugsweise als Antagonisten und die Verwendung bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen. Beispiele hierfür sind Störungen im ZNS, wie z. B. Gemütsstörungen (Depression, schwere depressive Episoden, Dysthymie, saisonale affektive Störung, depressive Phasen manischdepressiver Psychose), Angststörungen (Zwangsneurose, Panikanfälle mit/ohne Agoraphobie, soziale Phobie, spezifische Phobie, generalisierte Angstneurose, akute Belastungsreaktion), Persönlichkeitsstörungen (Störungen der Impulskontrolle, Trichotillomanie), Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen (altersbedingte Gedächtnisstörungen, präsenile und senile Demenz), pathologische Aggression, Schizophrenie, endokrine Störungen (z. B. Hyperprolactinämie), Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Thermoregulation, Schmerzen und Hypertonie. Weitere Beispiele für durch Hydroxytryptamin vermittelte Störungen sind Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren (z. B. Lungenkarzinom).
Herstellungsverfahren
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Bei der folgenden Beschreibung derartiger Verfahren versteht sich, daß man die verschiedenen Reaktanden und Zwischenprodukte gegebenenfalls auf dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese leicht ersichtliche Art und Weise mit geeigneten Schutzgruppen versehen und diese später wieder abspalten kann. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Verwendung derartiger Schutzgruppen sowie Beispiele für geeignete Schutzgruppen werden beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991, beschrieben.
Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten
1. In dem Fall, daß Y für NR₂CO und X für N steht:

(i) Man kann die Verbindung der Formel II entweder als Racemat (beschrieben in Thorberg, S-O.; Hall H.; Åkesson C.; Svensson K.; Nilsson J. L. G., Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169–182 oder als Enantiomer (beschrieben in der Patentanmeldung WO 93/07135),
zu einer Verbindung der Formel III benzylieren, indem man sie mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, umsetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base von Verbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchgeführt werden. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Alkaliiodids, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
(ii) Man kann die Verbindung der Formel III
zu einer Verbindung der Formel IV demethylieren, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagens, wie wäßrigem HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie CH₃C₆H₄SNa oder C₂H₅SNa, in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen –78°C und +60°C erfolgen.
(iii) Man kann die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V umwandeln,
indem man sie mit einer Verbindung der Formel VI
worin Lg für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R_a und R_b für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, stehen, umsetzt. Das Verfahren kann mit einem durch Umsetzung mit einer Base, wie K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi oder NaH, erhaltenen Salz der Verbindung der Formel IV durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Petrolether und bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden.
(iv) Man kann die Umlagerung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VII
in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dioxan, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid mit einer geeigneten Base, z. B. K₂CO₃, KOH, Kalium-tert.-butoxid oder NaH bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchführen. Das Vorhandensein eines Cosolvens wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in entsprechender Konzentration in dem Lösungsmittel kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
(v) Man kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung VIII unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie H₂SO₄, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H₂O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H₂O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C durchführen.
(vi) Man kann eine Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX umwandeln,
indem man
a) mit einer Verbindung der Formel X
worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen/wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kupplungsreagens, wie N,N-Carbonyldiimidazol, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +130°C durchgeführt werden. Nach der Umsetzung wird das Imid mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. LiAlH₄, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß reduziert; oder
b) mit einer Verbindung der Formel XI
worin Lg für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K₂CO₃, NaHCO₃ oder KOH, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden.
(vii) Man kann die Verbindung der Formel IX mit einem Reagens wie ICl oder Br₂, Cl₂ oder SO₂Cl₂ mit oder ohne geeignete Base, wie Natriumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +50°C zu einer Verbindung der Formel XII, worin R_c für Brom, Chlor oder Iod steht, halogenieren.
(viii) Man kann eine Verbindung der Formel XII, worin R_c für ein Halogen, beispielsweise Brom oder Iod, steht, durch Palladium-katalysierte Carbonylierung
in eine Verbindung der Formel XIII, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R_e für C₁-C₆-Alkyl steht, umwandeln. Das Verfahren läßt sich durchführen, indem man XII mit einem Alkohol der Formel R_eOH, worin R_e für C₁-C₆-Alkyl steht, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie PdX₂, L₂Pd(O), L₂PdX₂, worin X für Halogen, wie Chlor oder Brom, oder für Acetat steht und L für einen geeigneten Liganden wie Triphenylphosphin, 1,3-Bis(diphenylphosphinopropan) oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen steht, und einem geeigneten Trialkylamin, wie Triethylamin, mit Kohlenmonoxid umsetzt.
(ix) Man kann eine Verbindung der Formel XIII in eine Verbindung der Formel XIV, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₉ für CONR₆R₇ steht, worin R₆ und R₇ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, umwandeln, indem man
a) unter basischen Bedingungen mit einer geeigneten Base, wie KOH, LiOH oder C₂H₅SNa, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von Wasser, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20°C und Rückflußtemperatur, oder unter sauren Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, mit Säuren wie wäßriger HBr, HI, HBr/CH₃COOH, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20°C und Rückflußtemperatur hydrolysiert oder mit einer Lewis-Säure, wie BBr₃ oder TMSI, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –78°C und +120°C;
b) die oben gebildete Säure mit einem geeigneten Reagens wie SOCl₂ oder (COCl)₂, ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit oder ohne einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur in ein Säurechlorid umwandelt;
c) das Säurechlorid mit einem Überschuß an Amin der Formel NHR₆R₇, worin R₆ und R₇ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dioxan, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur umsetzt.
(x) Man kann eine Verbindung der Formel XIII in eine Verbindung der Formel XV, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, umwandeln, indem man mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie LiAlH₄ oder LiAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückflußtemperatur reduziert.
(xi) Man kann eine Verbindung der Formel XIV, worin R₉ für CONR₆R₇ steht und R₆ und R₇ für H, C₁-C₆ oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, in eine Verbindung der Formel XVI, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₉ für CN oder CONR₆R₇ steht, worin R₆ und R₇ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, umwandeln,
indem man die Benzylgruppen durch Hydrieren über einem geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure oder Ethanol, abspaltet, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +120°C stattfinden kann, oder indem man unter Verwendung von Ammoniumformiat und Palladium-auf-Aktivkohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +65°C debenzyliert. Man kann eine Verbindung der Formel XIV, worin R₉ für CONH₂ steht, in eine Verbindung der Formel XVI, worin R₉ für CN steht, umwandeln, indem man
a) wie oben beschrieben debenzyliert und anschließend
b) mit einem geeigneten Reagens wie SOCl₂ oder P₂O₅ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +110°C dehydratisiert.
(xii) Man kann eine Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel XVI, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₉ für Methyl steht, umwandeln, indem man die Benzylgruppen abspaltet und den Benzylalkohol unter den oben bei Verfahren xi beschriebenen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, mit oder ohne einer starken Säure wie HCl oder HBr reduziert.
(xiii) Man kann eine Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XVII, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₉ für OH steht, umwandeln,
indem man einen Metall-Halogen-Austausch mit einer geeigneten Alkyllithiumverbindung oder einem geeigneten Metall, wie n-Butyllithium oder Lithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, durchführt und anschließend mit Trimethylborat, einer Peroxysäure, wie Peressigsäure oder Wasserstoffperoxid, und einer Säure, wie Essigsäure, behandelt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen –78°C und +20°C durchgeführt werden.
(xiv) Man kann eine Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XVII, worin R₉ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl oder Fluor steht, umwandeln, indem man einen Lithium-Halogen-Austausch unter Verwendung einer geeigneten Alkyllithiumverbindung oder eines geeigneten Metalls, wie n-Butyllithium oder Lithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, durchführt und anschließend bei einer Reaktionstemperatur zwischen –78°C und Raumtemperatur mit einem Alkylhalogenid, wie Methyliodid oder Ethyliodid, oder einem Fluorierungsmittel, wie N-Fluorobenzolsulfonimid, behandelt.
(xv) Man kann eine Verbindung der Formel XVII in eine Verbindung der Formel XVI, worin R₉ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, F oder OH steht, umwandeln, indem man unter den oben bei Verfahren xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert.
(xvi) Man kann eine Verbindung der Formel XVII, worin R₉ für OH steht, in eine Verbindung der Formel XVI, worin R₉ für C₁-C₆-Alkoxy oder OCHF₂ steht, umwandeln, indem man mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, beispielsweise Methyliodid oder Ethyliodid oder Chlordifluormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie NaH, KOH oder NaOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +80°C alkyliert und anschließend unter den oben bei Verfahren xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert.
(xvii) Man kann eine Verbindung der Formel IX in eine Verbindung der Formel XVI, worin R₉ für Halogen, wie Brom, Chlor oder Iod steht, umwandeln, indem man unter den oben bei Verfahren xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert und anschließend mit einem geeigneten Reagens, wie Br₂, Cl₂, SO₂Cl₂ oder ICl, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, HCl/Ethanol, Methylenchlorid oder Toluol, mit oder ohne geeignete Base, wie Natriumacetat, bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20°C und +20°C halogeniert.
(xviii) Man kann eine Verbindung der Formel XVI in eine Verbindung der Formel XVIII, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, R₂ für H, C₁-C₅-Alkyl steht und R₉ wie oben unter Formel I definiert ist, umwandeln, indem man
mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure der Formel R₂COOH, worin R₂ für H oder C₁-C₅-Alkyl steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie KOH, NaOH, K₂CO₃ oder einem Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin, acyliert. Die Carbonsäure läßt sich aktivieren, indem man
a) die Carbonsäure unter Verwendung eines Reagens, wie SOCl₂ oder (COCl)₂, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit oder ohne einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +110°C in das entsprechende Säurechlorid umwandelt.
(xix) Man kann eine Verbindung der Formel XVIII in eine Verbindung der Formel XIX, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₂ für C₁-C₆-Alkyl steht, umwandeln, indem man mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückflußtemperatur reduziert.
(xx) Man kann eine Verbindung der Formel VIII beispielsweise mit Bis(2-chlorethyl)benzylamin oder Benzylaminodiessigsäure unter den oben bei Verfahren vi beschriebenen Bedingungen in eine Verbindung der Formel XX umwandeln.
(xxi) Man kann eine Verbindung der Formel XX unter den oben bei Verfahren vii beschriebenen Bedingungen in eine Verbindung der Formel XXI, worin R_c für Brom, Chlor oder Iod steht, umwandeln.
(xxii) Man kann eine Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XXII, worin R₉ für
a) C₁-C₆-Alkyl oder Fluor steht, umwandeln, indem man einen Lithium-Halogen-Austausch durchführt und mit einem geeigneten Alkylhalogenid oder Fluorierungsmittel unter den oben bei Verfahren xiv beschriebenen Bedingungen umsetzt;
b) CONR₆R₇ steht, worin R₆ und R₇ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, umwandeln, indem man XXI mit einem Überschuß eines Amins der Formel NHR₆R₇, worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck mit Kohlenmonoxid unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie L₂PdX₂, worin L für einen geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphin oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, steht und X für Chlor, Brom oder Acetat steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dioxan, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +100°C umsetzt.
(xxiii) Man kann eine Verbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XXIII, worin R₉ für C₁-C₆- Alkyl oder Fluor steht und R_d für eine geeignete Schutzgruppe wie tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzoyloxycarbonyl steht, umwandeln, indem man
unter den oben bei Verfahren xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert und anschließend mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Di-tert.-Butylcarbonat, und einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +20°C umsetzt.
(xxiv) Man kann eine Verbindung der Formel XX in eine Verbindung der Formel XXIII, worin R₉ für Halogen wie Brom, Chlor oder Iod steht, umwandeln, indem man
a) unter den oben bei Verfahren xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert,
b) unter den oben bei Verfahren vii beschriebenen Bedingungen halogertiert,
c) unter den oben bei Verfahren xxiii beschriebenen Bedingungen schützt.

2. In dem Fall, daß Y für CONR₂ und X für N steht:

(i) Man kann eine Verbindung der Formel XXV entweder als Racemat (beschrieben in Thorberg, S-O.; Hal1 H.; Åkesson C.; Svensson K.; Nilsson J. L. G., Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169–182) oder als Enantiomer
durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung von Salpetersäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, Methylenchlorid oder Essigsäure, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur in eine Verbindung der Formel XXVI umwandeln.
(ii) Man kann eine Verbindung der Formel XXVI in eine Verbindung der Formel XXVII, worin R₉ für Methoxy steht, umwandeln, indem man entweder unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren wie H₂SO₄, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Methanol, Essigsäure oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung bei Temperaturen zwischen +20°C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden kann, oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen wie KOH, NaOH oder LiOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung bei Temperaturen zwischen +20°C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden kann, hydrolysiert.
(iii) Man kann eine Verbindung der Formel XXVII in eine Verbindung der Formel XXVIII, worin Y für CONR₂ steht, worin R₂ und R₃ wie oben unter Formel I definiert sind, umwandeln, indem man
a) die Carbonsäure der Formel XXVII unter den oben bei Verfahren 1, xviii beschriebenen Bedingungen aktiviert,
b) das gebildete Säurechlorid mit einem Amin der Formel NHR₂R₃, worin R₂ und R₃ wie oben unter Formel I definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin oder K₂CO₃, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur umsetzt.
(iv) Man kann eine Verbindung der Formel XXVIII in eine Verbindung der Formel XXIX, worin R₉ für C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, CONR₆R₇, worin R₆ und R₇ für C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Cycloalkyl stehen, und Y für CONR₂ steht, worin R₂ und R₃ wie oben unter Formel I definiert sind, umwandeln, indem man
die Nitrogruppe entweder mit Wasserstoff bei Normaldruck oder erhöhtem Druck und einem Katalysator, wie Palladium, Platin oder Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Essigsäure, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C, oder mit einem Reduktionsmittel wie Natriumdithionit oder Zinn(II)-Chlorid oder Ammoniumformiat und Pd/C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +80°C, reduziert.
(v) Man kann eine Verbindung der Formel XXVI in eine Verbindung der Formel XXX umwandeln, indem man unter den oben bei Verfahren 1, ii beschriebenen Bedingungen demethyliert. Während der Demethylierung von XXVI kann es zur Spaltung des Esters kommen, wobei es dem Fachmann in einem solchen Fall möglich ist, die Carbonsäure wieder zu verestern.
(vi) Man kann eine Verbindung der Formel XXX in eine Verbindung der Formel XXXI, worin R_e für C₁-C₆-Alkyl steht, umwandeln, indem man
XXX mit einem Reagens, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder N-(2-Pyridyl)triflimid, und einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –78°C und 0°C umsetzt.
(vii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXI in eine Verbindung der Formel XXVII, worin die Carbonsäure eine Schutzgruppe R_e trägt und R₉ für
(a) C₁-C₆-Alkyl steht, umwandeln, indem man eine Stille-Kupplung mit einem Alkylzinnreagens, wie Tetramethylzinn, und einem geeigneten Katalysator, wie L₂PdCl₂, worin L für einen geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphin oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, steht, in Gegenwart von LiCl, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dioxan, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +100°C durchführt;
(b) CONR₆R₇ steht, worin R₆ und R₇ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, umwandeln, indem man XXXI mit einem Überschuß eines Amins der Formel NHR₆R₇, worin R₆ und R₇ wie oben beschrieben sind, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck mit Kohlenmonoxid, unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie L₂PdX₂, worin L für einen geeigneten Liganden, wie Triphenylphosphin oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, steht und X für Chlor, Brom oder Acetat steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dioxan, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +100°C umsetzt.
(viii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXI in eine Verbindung der Formel XXXII umwandeln, indem man
a) unter den oben bei Verfahren 1, xi beschriebenen Bedingungen reduziert,
b) unter den oben bei Verfahren 1, i beschriebenen Bedingungen benzyliert,
c) den Ester unter den oben bei Verfahren 1, ix beschriebenen Bedingungen hydrolysiert.
(ix) Man kann eine Verbindung der Formel XXXII in eine Verbindung der Formel XXIX, worin R₉ für Halogen, wie Brom, Chlor oder Iod, steht, umwandeln, indem man
a) die Carbonsäure unter den oben bei Verfahren 1, xviii beschriebenen Bedingungen aktiviert,
b) mit einem Amin der Formel NHR₂R3, worin R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, R₃ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder (CH₂)_n-Aryl steht, worin Aryl für Phenyl oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, Ound S steht, der durch R₄ und/oder R₅ mono- oder disubstituiert sein kann, umsetzt; worin R₄ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, F, CF₃, OH, SO₂NR₆R₇, Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Phenoxy, C₁-C₆-Alkylphenyl, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, SO₂, worin der Substituent/die Substituenten aus C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl ausgewählt ist/sind, steht; worin R₆ und R₇ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen; worin R₅ für Wasserstoff, OH, F, CF₃, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht; und n für 0–4 steht;
c) unter den oben bei Verfahren 1, xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert,
d) unter den oben bei Verfahren vii beschriebenen Bedingungen halogeniert.

3. In dem Fall, daß Y für NR₂CO und X für CH steht:

(i) Man kann eine Verbindung der Formel XXV in eine Verbindung der Formel XXXIII umwandeln, indem man eine elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie Br₂ oder N-Bromsuccinimid, und einer geeigneten Base, wie Natriumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Acetonitril, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +20°C durchführt.
(ii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXIII in eine Verbindung der Formel XXXIV umwandeln, indem man
a) den Ester unter den oben bei Verfahren 1, v beschriebenen Bedingungen hydrolysiert;
b) eine Curtius-Umlagerung durch Umwandlung der Carbonsäure in ein Acylazid mit einem geeigneten Reagens, wie SOCl₂, und einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol, durchführt und anschließend das gebildete Säurechlorid mit Natriumazid erhitzt oder die Carbonsäure unter Rückfluß mit Diphenoxyphosphorylazid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Wasser, umsetzt. Verwendet man als Lösungsmittel Methanol, so kann man das gebildete Carbamat unter den oben bei Verfahren 1, v beschriebenen Bedingungen zum Amin hydrolysieren.
(iii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXIV in eine Verbindung der Formel XXXV umwandeln, indem man unter den oben bei Verfahren 1, i beschriebenen Bedingungen benzyliert.
(iv) Man kann eine Verbindung der Formel XXXV in eine Verbindung der Formel XXXVI, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, umwandeln, indem man
a) einen Halogen-Metall-Austausch unter Verwendung einer Alkyllithiumverbindung oder eines Metalls, wie n-Butyllithium, Lithium oder Magnesium, durchführt und anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –78°C und 0°C mit einem geeigneten N-Alkyl-4-piperidon, wie N-Methyl-4-piperidon, behandelt;
b) den gebildeten Benzylalkohol mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Triethylsilan, und einer Säure, wie CF₃CO₂H oder CF₃SO₃H, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +65°C reduziert.
(v) Man kann eine Verbindung der Formel XXXVI in eine Verbindung der Formel XXXVII, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, umwandeln, indem man
a) unter den oben bei Verfahren 1, ii beschriebenen Bedingungen demethyliert,
b) das gebildete Phenol unter den oben bei Verfahren 2, xxx beschriebenen Bedingungen mit einer Trifluormethansulfonylgruppe versieht.
(vi) Man kann eine Verbindung der Formel XXXVII in eine Verbindung der Formel XXXVIII, worin R₉ für
a) C₁-C₆-Alkyl steht, umwandeln, indem man eine Stille-Kupplung unter den oben bei Verfahren 2, vii-a beschriebenen Bedingungen durchführt;
b) CONR₆R₇ steht, worin R₆ und R₇ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, umwandeln, indem man
unter den oben bei Verfahren 1, xxii-b beschriebenen Bedingungen eine palladiumkatalysierte Carbonylierung durchführt.
(vii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXVI in eine Verbindung der Formel XXXVIII, worin R₉ für
a) Methoxy steht, umwandeln, indem man unter den oben bei Verfahren 1, xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert,
b) Hydroxy steht, umwandeln, indem man unter den oben bei Verfahren 1, ii beschriebenen Bedingungen, demethyliert und anschließend unter den oben bei Verfahren 1, xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert,
c) C₂-C₆-Alkoxy oder OCHF₂ steht, umwandeln, indem man unter den oben bei Verfahren 1, ii beschriebenen Bedingungen demethyliert und anschließend unter den oben bei Verfahren 1, xvi beschriebenen Bedingungen alkyliert und unter den oben bei Verfahren 1, xi beschriebenen Bedingungen debenzyliert.
(viii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXVIII in eine Verbindung der Formel XXXIX, worin R₉ für C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, OCHF₂ oder Hydroxy steht und R₂ für C₁-C₆-Alkyl steht, umwandeln, indem man
a) XXXVIII mit einer Carbonsäure der Formel R₂CO₂H, worin R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl steht, unter den oben bei Verfahren 1, xviii beschriebenen Bedingungen amidiert,
b) unter den oben bei Verfahren 1, xix beschriebenen Bedingungen reduziert.
(ix) Man kann eine Verbindung der Formel XXXVII unter den oben bei Verfahren 1, viii beschriebenen Bedingungen in eine Verbindung der Formel XL, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R_e für C₁-C₆-Alkyl steht, umwandeln.
(x) Man kann eine Verbindung der Formel XL in eine Verbindung der Formel XXXVIII, worin R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₉ für CN steht, umwandeln, indem man
a) unter den oben bei Verfahren 1, ix beschriebenen Bedingungen mit NH₃ amidiert,
b) das primäre Amid unter den oben bei Verfahren 1, xi beschriebenen Bedingungen dehydratisiert und debenzyliert.

Verfahren zur Herstellung von Endprodukten
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren A(i), A(ii), A(iii), B(i), B(ii), C(i), C(ii), D oder E zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, indem man
A(i)
in dem Fall, daß R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, Y für NR₂CO steht, R₂ für Wasserstoff steht und X, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel A
mit einer aktivierten Carbonsäure R₃-COLg₁, worin Lg₁ für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R₃-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert.
Die Acylierung gemäß Verfahren A(i) kann dann mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R₃COLg₁, worin R₃ wie oben definiert ist und Lg₁ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, beispielsweise Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R₃COOH, worin R₃ wie oben definiert ist, mit einem Aktivierungsmittel, beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, erfolgen, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden kann.
Verfahren A(ii)
in dem Fall, daß R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, Y für NR₂CO steht, R₂ für C₁-C₆-Alkyl steht und X, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel B
mit einer aktivierten Carbonsäure R₃-COLg₁, worin Lg₁ für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R₃-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert.
Die Acylierung gemäß Verfahren A(ii) kann dann mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R₃COLg₁, worin R₃ wie oben definiert ist und Lg₁ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, beispielsweise Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R₃COOH, worin R₃ wie oben definiert ist, mit einem Aktivierungsmittel, beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, erfolgen, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden kann.
Verfahren A(iii)
in dem Fall, daß R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, Y für NR₂CO steht, R_d für eine Schutzgruppe steht und X, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel C
mit einer aktivierten Carbonsäure R₃-COLg₁, worin Lg₁ für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R₃-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert und anschließend die Schutzgruppe Rd abspaltet.
Die Acylierung gemäß Verfahren A(iii) kann dann mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R₃COLg₁, worin R₃ wie oben definiert ist und Lg₁ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, beispielsweise Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R₃COOH, worin R₃ wie oben definiert ist, mit einem Aktivierungsmittel, beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, erfolgen, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden kann, worauf sich die Abspaltung der Schutzgruppe R_d durch Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +60°C anschließt.
Verfahren B(i)
in dem Fall, daß Y für CONR₂ steht und R₂, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel D
mit einer Verbindung der Formel XI, worin Lg für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt.
Die Umsetzung gemäß Verfahren B(i) kann dann mit einer Verbindung der Formel XI, worin R₁ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und Lg für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie die p-Toluolsulfonyloxygruppe, steht, erfolgen. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N- Dimethylformamid, Acetonitril oder einer Mischung von Wasser und Acetonitril, mit oder ohne geeignete Base, beispielsweise K₂CO₃, NaHCO₃ oder KOH, durchgeführt werden, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +150°C stattfinden kann.
Verfahren B(ii)
in dem Fall, daß Y für CONR₂ steht, R₁ für H steht und R₂, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgenommen den Fall, daß es sich bei R₄ und R₉ um Substituenten handelt, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie gegenüber einer katalytischen Hydrierung empfindlich sind, eine Verbindung der Formel D
mit einer Verbindung der Formel XLI, worin Lg für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt.
Die Umsetzung gemäß Verfahren B(ii) kann dann mit einer Verbindung der Formel XLI, worin Lg für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie die p-Toluolsulfonyloxygruppe, steht, erfolgen. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einer Mischung von Wasser und Acetonitril, mit oder ohne geeignete Base, beispielsweise K₂CO₃, NaHCO₃ oder KOH, durchgeführt werden, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +150°C stattfinden kann, worauf sich die Abspaltung der Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium, Platin oder Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Essigsäure, mit oder ohne Säure, wie HCl oder HBr, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +100°C anschließt.
Verfahren C(i)
in dem Fall, daß Y für NR₂SO₂ steht, R₂ für Wasserstoff steht und R₁, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel E
mit einer geeigneten aktivierten Sulfonsäure R₃SO₂Lg₁, worin Lg₁ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, beispielsweise Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin, wie Triethylamin, umsetzt, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C erfolgen kann.
Verfahren C(ii)
in dem Fall, daß Y für NR₂SO₂ steht, R₂ für C₁-C₆-Alkyl steht und R₁, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel E
mit einer geeigneten aktivierten Sulfonsäure R₃SO₂Lg₁, worin Lg₁ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, beispielsweise Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin, wie Triethylamin, umsetzt, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C erfolgen kann.
Verfahren D
in dem Fall, daß Y für NR₂CH₂ oder CH₂NR₂ steht und X, R₁, R₂, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgenommen den Fall, daß es sich bei R₄ und R₉ um Substituenten handelt, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie gegenüber gewissen Reduktionsmitteln empfindlich sind, eine Verbindung der obigen Formel I, worin Y für NR₂CO oder CONR₂ steht und X, R₁, R₂, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder Boran-Dimethylsulfid, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückflußtemperatur reduziert.
Verfahren E
in dem Fall, daß R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, Y für NR₂CH₂ steht und X, R₂, R₃ und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgenommen den Fall, daß es sich bei R₄ und R₉ um Substituenten handelt, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie gegenüber bestimmten Alkylierungen empfindlich sind, eine Verbindung der Formel B
mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert.
Die Alkylierung kann dann mit einem Alkylierungsmittel der Formel R₃Lg, worin Lg für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie der p-Toluol-sulfonyloxygruppe, steht, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder K₂CO₃, wobei die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +100°C durchgeführt wird, oder durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd der Formel R₃CHO und einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon, und Einstellen des pH-Wertes auf einen leicht sauren Wert mittels einer Säure wie Essigsäure, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +10°C und +50°C durchgeführt wird, erfolgen.
Zwischenprodukte
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden neue Zwischenprodukte, und zwar Zwischenprodukte der Formeln
wobei
X für N oder CH steht;
R₁ für C₁-C₆-Alkyl steht;
R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht; und
R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH,
C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei
R₆ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; und
R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht,
wobei
X für N steht;
R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH,
C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei
R₆ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht;
R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht;
und R_d für eine Schutzgruppe steht und
wobei
Y für CONR₂ steht; wobei R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht;
R₃ für (CH₂)_n-Aryl steht,
wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht, der durch R₄ und/oder R₅ mono- oder disubstituiert sein kann;
wobei R₄ für H, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, NR₆R₇, OCF₃, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S, wobei der Substituent/die Substituenten aus C₁-C₆-Alkyl ausgewählt ist/sind; oder COR₈ steht;
wobei R₆ für H oder C1-C6-Alkyl steht;
R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; und
R₈ für C₁-C₆-Alkyl, CF₃, NR₆R₇ oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht;
wobei R₅ für H, CF₃, OCF₃, Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy steht;
n für 0–4 steht; und
R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei R₆ und R₇ wie oben definiert sind.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid
(S)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (45 g, 0,25 mol; beschrieben in: WO 93/07135), K₂CO₃ (120 g, 0,87 mol) und Benzylbromid (65 ml, 0,55 mol) wurden unter Stickstoff in Acetonitril (1000 ml) gemischt. Die Reaktionsmischung wurde 45 h auf Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, worauf das Hydrochloridsalz bei Raumtemperatur ausgefällt wurde. Ausbeute: 99 Gramm (99%). Eine analytische Probe wurde in die Base umgewandelt: [α]²¹ _D +116° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 359 (28, M⁺).
Beispiel 2
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (67 g, 0,17 mol) wurde unter Stickstoff in Methylenchlorid (500 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf –75°C abgekühlt. Bortribromid (32 ml, 0,34 mol) wurde im Verlauf von 5 min zugetropft. Die Mischung wurde dann langsam auf +5°C erwärmen gelassen, und der Ansatz wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren vorsichtig mit einer wäßrigen 2 M NH₃-Lösung gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man einen bräunlichen, öligen Rückstand erhielt, der durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel aufgereinigt wurde. Ausbeute: 50 g (86%) der Titelverbindung: [α]²¹ _D +109° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 345 (5, M⁺).
Beispiel 3
(S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1oxy)-2-methylpropanamid
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (50 g, 0,14 mol) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem 1,4-Dioxan (450 ml) gelöst. Eine Natriumhydriddispersion (60–65% in Öl, 6,1 g, 0,15 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelgrüne Lösung wurde mit 2-Brom-2-methylpropanamid (24 g, 0,14 mol; I. G. C. Coutts; M.R. Southcott, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767–771) versetzt und unter Rühren 3 h auf Rückfluß erhitzt. Weiteres Natriumhydrid (60–65% in Öl, 2,8 g, 70 mmol) und 2-Brom-2-methylpropanamid (4,6 g, 28 mmol) wurden portionsweise zugesetzt, und es wurde weitere 17 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde etwas Methanol (10 ml) zugegeben, und die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (500 ml) und einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man einen bräunlichen Rückstand erhielt, der aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde. Ausbeute: 45 g (71%) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 133–134°C; [α]²¹ _D +99° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 430 (9, M⁺).
Beispiel 4
(S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung von (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-bertzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid (46 g, 0,11 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (450 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (45 ml) wurde unter Stickstoff portionsweise mit Natriumhydrid (60–65% in Öl, 8,5 g, 0,21 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 13 h auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde dann abkühlen gelassen, und die Lösung wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer 2 M NH₃-Lösung (200 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein bräunliches Öl erhielt. EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 430 (3, M⁺).
Das erhaltene Material (0,11 mol) wurde in Ethanol (350 ml) gelöst. Eine 6 M HCl-Lösung (250 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Rühren wurde die Mischung auf 35°C abkühlen gelassen, das ethanolische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der wäßrige Rückstand wurde mit Essigsäureethylester versetzt. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von konz. NH₃ versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man ein bräunliches Öl erhielt, das an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester; 8 : 2) aufgereinigt wurde, wodurch man 25 g (Ausbeute 68%) der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhielt. Das Produkt kristallisierte langsam beim Stehen im Kühlschrank. Eine analytische Probe wurde aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert: Schmp. 101– 103°C; [α]²¹ _D +123° (c 1,0, Chloroform); SIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 344 (17, M⁺).
Beispiel 5
(S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion
Zu einer Dispersion von N-Methyliminodiessigsäure (6,90 g, 46,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (575 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) gegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2 h auf Rückfluß erhitzt. Unter Rühren wurde im Verlauf von 0,5 h eine Lösung von (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (15,0 g, 42,7 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 28 h unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid und Essigsäureethylester) aufgereinigt, wodurch man 14,1 g (Ausbeute 71%) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhielt: Schmp. sintert bei > 60°C; [α]²¹ _D +89° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (8, M⁺).
Beispiel 6
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine gerührte Lösung von (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin- 2,6-dion (25,4 g, 55,8 mmol) in wasserfreiem Diethylether (800 ml) wurde portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (9,30 g, 246 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 6,5 h auf Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt (Eisbad) und mit Wasser (10 ml) und dann mit einer 15%igen Natronlauge (10 ml) und nochmals mit Wasser (30 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit mehreren Portionen warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie aufgereinigt (Laufmittel: Chloroform/Ethanol; 95 : 5 + 0,5% konz. NH₃), wodurch man 13,6 g (Ausbeute 57%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt: [α]²¹ _D +63° (c 1,0, Methanol); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 427 (5, M⁺).
Beispiel 7
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-iod-5-(4-methylpiperazin-1-y1)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-y1)-3,4-dihydro-2H-1-benzo-1-pyran (6,9 g, 16 mmol) und Natriumacetat (1,5 g, 18 mmol) wurden in Essigsäure (430 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Iodmonochlorid (18 ml, 1 M, 18 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Lichtausschluß 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Iodmonochlorid (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) wurde zugesetzt, worauf 3 h gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (800 ml) und 2 M NaOH (120 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 8,6 g Rohprodukt. Durch säulenchromatographische Aufreinigung an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (25 : 1) als Laufmittel erhielt man 4,1 g (Ausbeute 43%) der Titelverbindung (mit ungefähr 7% der Ausgangsverbindung) in Form eines gelblichen Feststoffs: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 553 (15, M⁺). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigungsversuche in den nächsten Schritt eingesetzt.
Beispiel 8
(S)-8-Methoxycarbonyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dbenzylamino-8-iod-5-(4-methylpiperazin-1-y1)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 4,8 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst und mit Kohlenmonoxid gespült. Die Lösung wurde mit Palladiumacetat (110 mg, 0,48 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (200 mg, 0,48 mmol), Methanol (25 ml) und Triethylamin (3,3 ml, 24 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei 90°C und unter Normaldruck 8 h mit Kohlenmonoxid umgesetzt. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Xylol (2 × 50 ml) eingedampft und zwischen Methylenchlorid (300 ml) und 2 M NH₃ (50 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,0 g eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (50 : 1) als Laufmittel lieferte 1,7 g (Ausbeute 68%) der Titelverbindung (mit ungefähr 5% des entsprechenden 8-H-Analogons) als gelblichen Feststoff: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 485 (8, M⁺). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigungsversuche in den nächsten Schritt eingesetzt.
Beispiel 9
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzopyran
(S)-8-Methoxycarbonyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (490 mg, 1,0 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (76 mg, 2,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 45°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Wasser (76 μl), 15%iger NaOH (76 μl) und Wasser (225 μl) gequencht und 18 h gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 520 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (15 : 1) als Laufmittel lieferte 390 mg (Ausbeute 85%) der Titelverbindung, die ungefähr 8% des entsprechenden 8-Methyl-Analogons enthielt) als gelbliches Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 457 (15, M⁺).
Beispiel 10
(S)-3-Amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-y1)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (420 mg, 0,90 mmol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (460 mg, 7,3 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült und mit Palladium-auf-Aktivkohle (120 mg, 10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei 50°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 260 mg eines Rohprodukts erhielt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und mit Palladium-auf-Aktivkohle (120 mg, 10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck 46 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (120 ml) und 2 M NaOH (10 ml) verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 200 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (10 : 1) als Laufmittel lieferte 150 mg (Ausbeute 64%) der Titelverbindung als Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 261 (100, M⁺).
Beispiel 11
(S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-y1)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraa-3-yl]-4-methylbenzamid
4-Methylbenzoesäure (22 mg, 0,16 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (27 mg, 0,17 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und 1 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-8-methyl-5-(methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyre.n (40 mg, 0,15 mmol) gelöst in trockenem N,N-Dimethylformamid (4 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das Rohmaterial wurde zwischen Methylenchlorid (40 ml) und Wasser (10 ml) verteilt.
Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 48 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (15 : 1) als Laufmittel lieferte 23 mg (Ausbeute 40%) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 191–192°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 379 (100, M⁺); [α]²¹ _D –7° (c 0,10, Chloroform).
Beispiel 12
(S)-8-Carbamoyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-8-Methoxycarbonyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (800 mg, 1,6 mmol) und Kaliumhydroxid (500 mg, 8,9 mmol) wurden in Methanol (50 ml) gelöst und 3 Tage lang bei 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zusammen mit Toluol (2 × 100 ml) eingedampft, wodurch man 1,2 g eines Rohmaterials erhielt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (40 ml) dispergiert und mit Thionylchlorid (1,2 ml, 16 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt und anschließend wurden Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol (100 ml) eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das rohe Säurechlorid wurde mit Methylenchlorid (40 ml) gemischt und auf Eis gekühlt. Konzentriertes Ammoniak (5 ml, 65 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 20 min bei etwa 0°C und 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wodurch man 790 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (15 : 1) als Laufmittel lieferte 460 mg (Ausbeute 59%) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 173–174°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 470 (4, M⁺).
Beispiel 13
(S)-3-Amino-8-carbamoyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-8-Carbamoyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (120 mg, 0,95 mmol) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und mit Palladium-auf-Aktivkohle (480 mg, 10%) versetzt. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, Ammoniumformiat (480 mg, 7,6 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 18 h bei 50°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol eingedampft und im Vakuum getrocknet, wodurch man 300 mg (Ausbeute 100%) der Titelverbindung erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 290 (100, M⁺). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigungsversuche in den nächsten Schritt eingesetzt.
Beispiel 14
(S)-N-[8-Carbamoyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-benzoylbenzamid
4-Benzoylbenzoesäure (95 mg, 0,42 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und 1 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit einer Lösung von (S)-2-Amino- 8-carbamoyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (120 mg, 0,40 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 290 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (mit Ammoniak gesättigt) (15 : 1) als Laufmittel lieferte 75 mg (Ausbeute 38%) der Titelverbindung: Schmp. 259°C (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 498 (38, M⁺); [α]²¹ _D –3° (c 0,1, Chloroform).
Beispiel 15
(S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid
4-(Dimethylaminocarbonyl)benzoesäure (beschrieben in: A. T. Jurewicz; U.S.-Patent 3 607 918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und 1,5 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (49 mg, 0,19 mmol) in trockenem N, N-Dimethylformamid (5 ml ) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 14 h bei 50°C gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 120 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 40 mg (Ausbeute 48%) der Titelverbindung als weißen Schaum: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 436 (26, M+); [a]²¹ _D –9° (c 0,20, Chloroform).
Beispiel 16
8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester
Eine gerührte Lösung von 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (beschrieben in S-O. Thorberg et al., Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), 169– 182) (5, 5 g, 23 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit 65%iger HNO₃ (2,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether (30 ml) und Essigsäureethylester (5. ml) behandelt, wodurch man 1,5 g (5,3 mmol) Kristalle des 6-Nitro-Isomeren erhielt. Die Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Diisopropylether als Laufmittel aufgereinigt, was 1,3 g (Ausbeute 20%) der Titelverbindung lieferte: Schmp. 66-68°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 281 (100, M⁺).
Beispiel 17
8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
Eine Mischung aus 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (5,8 g, 21 mmol) in Ethanol (150 ml) und 2 M NaOH (15 ml) wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst. Es wurde bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wodurch man 4,9 g (Ausbeute 94%) der Titelverbindung erhielt: Schmp. 181– 183°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 253 (55, M⁺).
Beispiel 18
N-(4-Morpholinophenyl)-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid
Eine Lösung von 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (2,5 g, 10 mmol) in Toluol (40 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde mit Thionylchlorid (3,6 ml, 50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft. Das zurückgebliebene Säurechlorid wurde zu einer Lösung von 4-(1-Morpholino)anilin (beschrieben in J. P. Devlin et a1:, J. Chem. Soc. Perkin Trans, I. 1975 830–841) (1,78 g, 10 mmol) und Triethylamin (2,0 g, 20 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben und 10 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 M NaOH gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 1,5 g (Ausbeute 36%) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 238–240°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 413 (5, M⁺).
Beispiel 19
N-(4-Morpholinophenyl)-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid (1,2 g, 2,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumdithionit (2,1 g, 12 mmol) in Wasser (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei 55°C gerührt und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 273 mg der Titelverbindung (Ausbeute 55%) erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 383 (100, M⁺).
Beispiel 20
N-(4-Morpholinophenyl)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid (270 mg, 0,7 mmol), Bis(2-chlorethyl)methylaminhydrochlorid (288 mg, 1,5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (126 mg, 1,5 mmol) in n-Butanol (10 ml) wurde 2,5 h bei 90°C gerührt. Bei 50°C wurde mit 2 M Ammoniak (10 ml) versetzt, die Mischung wurde abgekühlt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Triethylamin (100 : 8) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 170 mg (Ausbeute 50%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt: Schmp. 202–204°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 466 (100 M⁺).

Claims

Verbindungen der Formel I
wobei X für N oder CH steht; Y für CH₂-NR₂, NR₂-CO oder CO-NR₂ steht, wobei R₂ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₁ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₃ für (CH₂)_n-Aryl steht, wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht, der durch R₄ und/oder R₅ mono- oder disubstituiert sein kann; wobei R₄ für H, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, NR₆R₇, OCF₃, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, wobei der Substituent/die Substituenten aus C₁-C₆-Alkyl ausgewählt ist/sind; oder COR₈ steht; wobei R₆ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; und R₈ für C₁-C₆-Alkyl, CF₃, NR₆R₇ oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; wobei R₅ für H, CF₃, OCF₃, Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy steht; N für 0–4 steht; R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei R₆ und R₇ wie oben definiert sind, als (R)-Enantiomere, als (S)-Enantiomere oder als Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Y für NR₂CO oder CONR₂ steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X für N steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–3, wobei R₁ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–4, wobei R₃ für (CH₂)_n-Aryl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–4, wobei R₃ für (CH₂)_n-Aryl steht, das durch R₄ substituiert ist, bei dem es sich um einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S oder um COR₈ handelt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 oder 6, wobei n für 0 steht.
Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R₈ für NR₆R₇ oder einen heterocyclischen Ring mit zwei Heteroatomen ausgewählt aus N und Osteht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–8, wobei R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCHF₂, Halogen oder C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–9, wobei X für N, Y für NR₂CO und R₉ für C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindungen nach Anspruch 10, wobei X für N, Y für NR₂CO, R₄ für Morpholino oder COR₈ und R₉ für C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–9, wobei X für N, Y für NR₂CO und R₉ für C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 12, wobei X für N, Y für NR₂CO, R₄ für Morpholino oder COR₈ und R₉ für C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–9, wobei X für N, Y für CONR₂ und R₉ für C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindungen nach Anspruch 14, wobei X für N, Y für CONR₂, R₄ für Morpholino oder COR₈ und R₉ für C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–9, wobei X für N, Y für CONR₂ und R₉ für C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 16, wobei x für N, Y für CONR₂, R₄ für Morpholino oder COR₈ und R₉ für C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um (S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl)-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid oder N-(4-Morpholinophenyl)-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid in Form einer freien Base oder als pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon handelt.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–18 als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–18 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems und/oder Harninkontinenz, Gefäßspasmen oder zur Wachstumskontrolle von Tumoren.
Verwendung nach Anspruch 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Erkrankungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinson-Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen oder Hypertonie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei die Verbindung nach einem der Ansprüche 1–18 als h5-HT_1B-Antagonist verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man A(i) in dem Fall, daß R₁ für C₁-C₆-Alkyl, Y für NR₂CO, und R₂ für Wasserstoff steht und X, R₃ und R₉ wie unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel A
mit einer aktivierten Carbonsäure R₃-COLg₁, in der Lg₁ für eine Abgangsgruppe steht, oder durch Verwendung einer Carbonsäure R₃-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert; A(ii) in dem Fall, daß R₁ für C₁-C₆-Alkyl, Y für NR₂CO, R₂ für C₁-C₆-Alkyl steht und X, R₃ und R₉ wie unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel B
mit einer aktivierten Carbonsäure R₃-COLg₁, in der Lg₁ für eine Abgangsgruppe steht, oder durch Verwendung einer Carbonsäure R₃-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert; A(iii) in dem Fall, daß R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, Y für NR₂CO steht und R_d für eine Schutzgruppe steht und X, R₃ und R₉ wie unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel C
mit einer aktivierten Carbonsäure R₃-COLg₁, in der Lg₁ für eine Abgangsgruppe steht, oder durch Verwendung einer Carbonsäure R₃-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert und anschließend die Schutzgruppe R_d entfernt; B(i) in dem Fall, daß Y für CONR₂ steht, und R₂, R₃ und R₉ wie unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel D
mit einer Verbindung der Formel XI, in der Lg für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; B(ii) in dem Fall, daß Y für CONR₂ und R₁ für H steht und R₂, R₃ und R₉ wie unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 definiert sind, ausgenommen der Fall, daß es sich bei R₄ und R₉ um Substituenten handelt, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie gegenüber einer katalytischen Hydrierung empfindlich sind, eine Verbindung der Formel D
mit einer Verbindung der Formel XLI, in der Lg für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; oder D in dem Fall, daß Y für CH₂NR₂ steht und X, R₁, R₂, R₃ und R₉ wie unter Formel I in Anspruch 1 definiert sind, ausgenommen der Fall, daß es sich bei R₄ und R₉ um Substituenten handelt, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie gegen gewisse Reduktionsmittel empfindlich sind, eine Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in der Y für NR₂CO oder CONR₂ steht und X, R₁, R₂, R₃ und R₉ wie unter Formel I in Anspruch 1 definiert sind
mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert.
Verbindungen der Formel
wobei X für N oder CH steht; R₁ für C₂-C₆-Alkyl steht; R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht; und R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei R₆ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; und R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindungen der Formel
wobei X für N steht; R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei R₆ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; und R_d für eine Schutzgruppe steht.
Verbindungen der Formel
wobei Y für CONR₂ steht; wobei R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₃ für (CH₂)_n-Aryl steht, wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht, der durch R₄ und/oder R₅ mono- oder disubstituiert sein kann; wobei R₄ für H, C₁-C₆-Alkyl, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, NR₆R₇, OCF₃, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, wobei der Substituent/die Substituenten aus C₁-C₆-Alkyl ausgewählt ist/sind; oder COR₈ steht; wobei R₆ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₇ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; und R₈ für C₁-C₆-Alkyl, CF₃, NR₆R₇ oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S steht; wobei R₅ für H, CF₃, OCF₃, Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy steht; N für 0–4 steht; und R₉ für C₁-C₆-Alkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy oder NR₆R₇ steht; wobei R₆ und R₇ wie oben definiert sind.