KR20100100968A - 신규한 피페리딘-4-카복실산 페닐-알킬-아미드 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 유용한 신규한 피페리딘-4-카복실산 페닐-알킬-아미드 유도체에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 치료 방법에 있어서 상기 화합물의 용도, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 유용한 신규한 피페리딘-4-카복실산 페닐-알킬-아미드 유도체에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료 방법에 있어서의 상기 화합물들의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세로토닌 선택성 재흡수 억제제(SSRI)는 현재 우울증 및 공황 장애를 포함하는 몇몇 CNS 장애의 치료에 있어서 효능을 제공한다. SSRI는 일반적으로 정신과 의사 및 1차 진료 의사에 의해 효과적이고 잘 허용되고 용이하게 투여되는 것으로 인지된다. 그러나, 이들은 다수의 바람직하지 않은 특징과 연루되어 있다.
따라서, 상기 모노아민 신경전달물질 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린의 재흡수에 대한 활성에 관해 최적화된 약리학적 프로필(예: 세로토닌 재흡수 대 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 활성의 비)을 갖는 화합물이 여전히 강력하게 요구된다.
[발명의 요지]
본 발명의 목적은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 활성을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
Ra, Rb 및 Rc는 하기 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 사람을 포함하는 포유동물의 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어서, 본 발명의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기타 목적은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 당분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Ra는 수소 또는 C1 -6-알킬이고,
Rb는 C1 -6-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이고,
Rc는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서 화학식 I에서, Ra는 수소 또는 C1 -6-알킬이고, Rb는 C1-6-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이고, Rc는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서 화학식 I에서, Ra는 수소 또는 C1 -6-알킬이고, Rb는 C1 -6-알킬이고, Rc는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서 화학식 I에서, Ra는 수소이다. 또 다른 양태에서, Ra는 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서 화학식 I에서, Rb는 C1 -6-알킬(예: C1-3-알킬)이다. 또 다른 양태에서, Rb는 메틸이다. 또 다른 양태에서, Rb는 에틸이다. 또 다른 양태에서, Rb는 프로필이다.
본 발명의 또 다른 양태에서 화학식 I에서, Rc는 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, Rc는 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, Rc는 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환기로 치환된 페닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, Rc는 이치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, Rc는 할로에 의해 이치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, Rc는 3,4-위치에서 할로에 의해 이치환된 페닐이고, 상기 할로는 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 양태에서, Rc는 디클로로페닐, 예를 들면, 3,4-디클로로페닐이다. 또 다른 양태에서, Rc는 디브로모페닐, 예를 들면, 3,4-디브로모페닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에서 화학식 I에서, Ra는 수소이고, Rb는 C1 -6-알킬이고, Rc는 이치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에서 화학식 I에서, Ra는 수소이고, Rb는 에틸 또는 프로필이고, Rc는 클로로 및 브로모로부터 독립적으로 선택된 치환기로 3,4-이치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에서 화학식 I에서, Ra는 C1 -6-알킬이고, Rb는 C1 -6-알킬이고, Rc는 이치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-메틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-프로필-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (2,3-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3-브로모-4-클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 에틸-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (4-브로모-3-클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3,4-디브로모-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-3-요오도-페닐)-에틸-아미드;
1-메틸-피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
1-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상술한 바와 같은 양태들 중의 둘 이상의 임의의 조합물도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
치환기의 정의
본원 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐서 사용되는 하기 용어들은 지시된 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어 "C1 -6-알킬"은 탄소수 1 내지 6의 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 의미하며, 예를 들면, C1 -3-알킬, C1 -4-알킬, C1 -6-알킬, C2 -6-알킬, C3 -6-알킬 등이다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필[예: 프로프-1-일, 프로프-2-일(또는 이소-프로필)], 부틸[예: 2-메틸프로프-2-일(또는 3급-부틸), 부트-1-일, 부트-2-일], 펜틸(예: 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일), 2-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-1-일, 헥실(예: 헥스-1-일) 등이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
용어 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 이와 유사하게 3개의 할로로 치환된 메틸 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C1 -6-알콕시"는 라디칼 알킬-O-를 지칭한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: 1 -프로폭시, 2-프로폭시), 부톡시(예: 1 -부톡시, 2-부톡시, 2-메틸-2-프로폭시), 펜톡시 (1-펜톡시, 2-펜톡시), 헥스옥시(1 -헥스옥시, 3-헥스옥시) 등이다.
용어 "트리할로메톡시"는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시 및 이와 유사하게 3개의 할로로 치환된 메톡시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C3 -7-사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환을 나타내며, 예를 들면, C3 -4-알킬, C3 -5-알킬, C3 -6-알킬, C3-7-알킬 등이다. 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화합물은 의도하는 투여에 적합한 임의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 프리드럭(predrug) 또는 프로드럭(prodrug) 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가염의 예는, 제한 없이, 무독성 무기산 및 유기산 부가염을 포함하며, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트(aconate), 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 등이다. 이러한 염은 널리 공지되어 있으며 당분야에 기술되어 있는 방법에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염의 예는, 제한 없이, 음이온성 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리시늄 및 암모늄 염 등을 포함한다. 이러한 양이온성 염은 널리 공지되어 있고 당분야에 기술되어 있는 방법에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, N-함유 화합물의 "오늄 염"은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 간주된다. 바람직한 "오늄 염"은 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 프리드럭 또는 프로드럭 형태의 예는, 본 발명의 하나 이상의 반응성 또는 유도성 그룹에서 개질된 화합물을 포함하는 본 발명에 따르는 물질의 적합한 프로드럭의 예를 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹에서 개질된 화합물이 특히 흥미롭다. 적합한 유도체의 예는 에스테르 또는 아미드이다.
본 발명의 화합물은 물 및 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 용해성 또는 비용해성 형태로 제공될 수 있다. 용해성 형태는 또한 1수화물, 2수화물, 반수화물, 3수화물, 4수화물 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 용해성 형태는 본 발명의 목적에 맞게 비용해성 형태에 상응하는 것으로 간주된다.
입체이성체
당분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물이 에난티오머, 부분입체이성체 및 시스-트랜스-이성체를 포함하는 상이한 입체이성체 형태들로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 라세믹 혼합물을 포함하는 이러한 모든 이성체 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
라세믹 형태는 공지된 방법 및 기술에 의해 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 상기 에난티오머성 화합물(에난티오머성 중간체 포함)을 분리하는 한 가지 방법은, 키랄성 산인 화합물의 경우, 광학 활성 아민을 사용하고 상기 부분입체이성체적으로 용해된 염을 산 처리에 의해 유리시키는 방법이다. 라세메이트를 광학 거울상체로 분해하는 또 다른 방법은 광학적 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피를 기본으로 한다. 따라서, 본 발명의 라세믹 화합물은, 예를 들면, D- 또는 L- (타르트레이트, 만델레이트, 또는 캄포르-설포네이트) 염의 분별결정에 의해 이들의 광학 거울상체로 분해될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물을 광학적 활성 활성화된 카복실산(예: (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것)과 반응시켜 부분입체이성체성 아미드를 형성시킴으로써 또는 본 발명의 화합물을 광학 활성 클로로포르메이트 등과 반응시켜 부분입체이성체성 카바메이트를 형성시킴으로써 분해될 수도 있다.
광학 이성체를 분해하는 추가의 방법은 당분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌에 기재된 방법을 포함한다[참조: Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers, Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)].
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
라벨링된
화합물
본 발명의 화합물은 라벨링되거나 라벨링되지 않은 형태에서 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 상기 라벨링된 화합물은, 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자에 의해 대체된, 하나 이상의 원자를 갖는다. 상기 라벨링은 상기 화합물의 정량적 측정을 용이하게 할 것이다.
본 발명의 라벨링된 화합물은 각종 진단 방법에서, 진단 툴, 방사성 추적자(radio tracer) 또는 모니터링 제제로서 유용하고 생체내 수용체 이미징(receptor imaging)을 위해 유용할 수 있다.
본 발명의 라벨링된 이성체는 바람직하게는 라벨링으로서 하나 이상의 방사성 핵종을 함유한다. 양전자 방출 방사성 핵종은 모두 사용 후보이다. 본 발명의 맥락에서, 상기 방사성 핵종은 바람직하게는 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F로부터 선택된다.
본 발명의 라벨링된 이성체를 검측하기 위한 물리적 방법은 양전자 방출 단층촬영(PET), 단일 광자 이미징 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 자기 공명 분광법(MRS), 자기 공명 이미징(MRI), 컴퓨터 축상 X-선 단층촬영(CAT), 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
제조방법
본 발명의 화합물은 화학적 합성을 위한 통상적인 방법, 예를 들면, 작업 실시예에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기술된 방법의 출발 물질은 공지되어 있거나, 시판 중인 화학 물질로부터 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 한 가지 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기술된 반응물의 최종 생성물은 통상적인 기술에 의해, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물은, 예를 들면, WO 97/30997(출원인: 뉴로서치 에이/에스) 또는 WO 97/16451(출원인: 뉴로서치 에이/에스)에 기술된 바와 같이, 시냅토솜에서 모노아민 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 이들 시험에서 관찰된 균형잡힌 활성을 토대로, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유 동물의 중추 신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 데 유용한 것으로 간주된다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 부차적인 우울증, 주요 우울성 장애, 기분저하 장애, 양극성 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 물질 유도성 기분 장애, 가성 치매, 갠저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증이 없는 공황 장애, 광장 공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황 발작, 기억력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 비만, 불안, 범불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화로 인한 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍증 치매 복합증, 노화시의 기억력 기능장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 약물 남용 경향, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 중독, 알콜 습관성 중독(alcoholism), 병적 도벽, 중독 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸증후 통증, 약물 유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감 신경계에 의해 유지되는 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환상지 통증, 거식증, 생리전 증후군, 생리전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박 요실금, 야간 요실금, 성기능장애, 조루증, 발기 어려움, 발기 기능장애, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동능력 장애, 함구증, 발모광, 기면증, 뇌졸증후 우울증, 뇌졸증 유도된 뇌 손상, 뇌졸증 유도된 신경 손상, 질 드 라 투렛 질환, 귀울림, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 또는 뇌졸증후 장애를 치료, 예방 또는 경감시키는 데 유용한 것으로 간주된다. 또 다른 특정 양태에서, 상기 화합물은 우울증을 치료, 예방 또는 경감시키는 데 유용한 것으로 간주된다. 또 다른 특정 양태에서, 상기 화합물은 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 치료, 예방 또는 경감시키는 데 유용한 것으로 간주된다.
현재, 활성 약제학적 성분(API)의 적합한 투여량은 1일 약 0.1 내지 약 1000mg API, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg API, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 100mg API의 범위 내이지만, 이러한 범위는 정확한 투여방식, 투여되는 형태, 고려되는 지시, 개체, 특히 관련 개체의 체중, 및 추가로 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 의존하는 것이 고려된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 마이크로몰 이하 및 마이크로몰의 범위, 즉 1μM 미만 내지 약 100μM의 범위에서 생물학적 활성을 나타낸다.
약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
치료용인 본 발명의 화합물을 원료 화합물 형태로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물 중의 상기 활성 성분을 임의로 생리학적으로 허용되는 염 형태로 하나 이상의 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 기타 통상적인 약제학적 보조제와 함께 투여하는 것이 바람직하다.
한 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 당분야에 공지되고 사용되는 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)은 제형물의 기타 성분과 혼화성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 비강, 폐, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 또는 비경구(피부, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안구내 주사 또는 주입 포함) 투여에 적합한 조성물들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입 또는 통기법에 의한 투여 또는 지속 방출형 시스템에 의한 투여에 적합한 형태의 조성물일 수 있다. 지속 방출형 시스템의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여형의 형태를 취할 수 있다. 이러한 형태는 경구 투여용 고체(특히, 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠릿 형태), 경구 투여용 액체(특히, 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 및 이들로 충전된 캡슐), 및 직장 투여용 좌제, 및 비경구용 멸균 주사용 용액을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율로 통상적인 성분들을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 사용될 의도된 1일 투여량 범위에 적절한 임의의 적합한 활성 성분을 유효량으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것은 당분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 투여 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 상기 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물로서 존재한다.
정제에서, 상기 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 성능을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
산제 및 정제는 바람직하게는 5% 또는 10% 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 셀룰로즈, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 화합물을 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 제형화하여 캡슐을 제공하는 것이며, 상기 캡슐에서, 담체가 존재하거나 부재한 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸임으로써 이와 관련된다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카세 및 로젠지는 경구 투여용으로 적합한 고체 제형으로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분이 교반에 의해 내부에 균질하게 분산된다. 이어서, 상기 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형 속에 붓고 냉각시킴으로써 고형화시켰다.
질내 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 이외에 당분야에서 적합한 것으로 공지된 담체들을 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사액 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로서 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 비경구 투여(예: 주사, 예를 들면, 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의해)하도록 제형화될 수 있고, 앰플, 예비 충전된 시린지, 소용량 주입에서 또는 다회 투여 콘테이너에서 부가된 보존제와 함께 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 오일성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 이러한 제형을 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 상기 활성 성분은 분말 형태이며; 상기 분말 형태는 멸균 고체의 무균 분리에 의해 수득되거나, 사용 전에 적합한 비히클(예를 들면, 멸균 발열원 비함유 물)과 함께 구성되도록 용액으로부터 동결건조에 의해 수득될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 물 속에 활성 성분을 용해시키고 필요하다면 적합한 착색제, 방향제, 안정제 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은 물 속에 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 점성 물질 또는 기타 널리 공지된 현탁제와 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환시킬 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 활성 성분 이외에, 이러한 제제는 착색제, 방향제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가되면서 수성 또는 오일성 기재와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기재와 함께 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
입 안에 국소 투여하기에 적합한 조성물은 방향처리된 기재, 일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 속에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재 속에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 속에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 투여된다. 상기 조성물은 단일 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적절한 미리 결정된 용적의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는, 예를 들면, 계량 공급 원자화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
기도에 대한 투여는 또한 에어로졸 제형물에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 분사제를 갖는 가압된 팩 속에서 제공된다. 상기 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물 투여량은 계량 밸브를 제공하여 조절할 수 있다.
또는, 상기 활성 성분들은 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP))과 같은 적합한 분말 기재에 상기 화합물의 무수 분말, 예를 들면, 상기 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 상기 분말 담체는 비강 속에 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트릿지 중의 단위 투여 형태로 제공되거나 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩(blister pack) 중의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
비내 조성물을 포함하는 기도 투여용인 조성물에서, 상기 화합물은 일반적으로 소형 입자 크기(예를 들면, 5㎛ 이하 정도)를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 미분에 의해 수득될 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분을 지속적으로 방출시키도록 채택된 조성물이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 이러한 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 팩키지(예: 패키징된 정제, 캡슐), 및 병 또는 앰플 속의 분말일 수 있다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 적합한 수의 팩키징된 형태 중의 임의의 것들일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 경구 투여용인 정제 또는 캡슐제를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥내 투여 및 연속 주입용인 액체를 제공한다.
제형 및 투여 기술에 대한 보다 상세한 사항은 하기 문헌의 최신판에서 찾아볼 수 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)].
투여될 투여량은 치료될 개인의 연령, 체중 및 상태 뿐만 아니라 투여 경로, 투여 형태 및 치료법과 목적하는 결과에 맞춰 주의 깊게 조절되어야 하며, 정확한 투여량은 물론 실행자에 의해 결정되어야 한다.
실제 투여량은 치료될 질환의 본질 및 중증도에 달려 있고, 담당 의사의 재량에 달려 있으며, 목적하는 치료 효과를 제공하기 위해 본 발명의 특정 상황에 대한 상기 투여량의 적정에 의해 다양할 수 있다. 그러나, 개별 투여량당 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물이 치료학적 치료에 적합한 것으로 현재 고려된다.
상기 활성 성분은 1일 1회 또는 몇회 투여량으로 투여될 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정 경우, 정맥내 투여 0.1㎍/kg 및 경구 투여 1㎍/kg 정도로 낮은 투여량에서 수득될 수 있다. 상기 투여량 범위의 상한은 현재 정맥내 투여 약 10mg/kg 및 경구 투여 100mg/kg으로 간주된다. 바람직한 범위는 정맥내 투여 1일 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg 및 경구 투여 1일 약 1㎍/kg 내지 약 100mg/kg이다.
치료 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은, 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 사람을 포함하여 살아있는 동물의 신체에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 사람을 포함하여 살아있는 동물 신체의 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
현재, 적합한 투여량 범위는 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여 방향, 관련 대상, 관련 대상의 체중, 및 추가로 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 1일 0.1 내지 1000mg, 10 내지 500mg, 및 특히 30 내지 100mg인 것으로 간주된다.
실시예
하기 실시예 및 일반적인 과정은 본원 명세서에서 확인되는 화학식 I에 대한 중간 화합물 및 최종 생성물에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조방법은 하기 실시예를 사용하여 상세하게 기술한다. 때때로, 상기 반응은 본 발명의 기술된 범위 내에 포함되는 각각의 화합물에 상술한 바와 같이 적용되지 않을 수 있다. 이러한 화합물은 당분야의 숙련가가 용이하게 인지할 것이다. 이 경우, 상기 반응은 당분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 변형에 의해, 즉 간섭 그룹의 적절한 보호에 의해, 기타 통상적인 시약으로 변화시킴으로써, 또는 반응 조건을 통상적으로 변경함으로써 성공적으로 수행할 수 있다. 또는, 본원에 기재되거나 통상적인 기타 반응이 본 발명의 상응하는 화합물의 제조에 적용될 수 있을 것이다. 모든 제조방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
공기 민감성 시약 또는 중간체를 수반하는 모든 반응은 질소하에 무수 용매 중에서 수행된다. 황산마그네슘이 후처리 과정에서 건조제로서 사용되고, 용매들은 감압하에 증발된다.
실시예에서 사용될 수 있는 약어들은 하기 의미를 갖는다:
DCM: 디클로로메탄
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
방법 A
4-(3,4-
디클로로
-
페닐카바모일
)-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스테르
1-프로펜포스폰산 사이클릭 무수물(8.33g, 13.1mmol)을 0℃에서 피페리딘-1,4-디카복실산 모노-3급-부틸 에스테르(1.0g, 4.36mmol) 및 DCM(50ml)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 3,4-디클로로아닐린을 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(30ml)로 희석하고, DCM(2×200ml)으로 추출하고, 상기 유기 상을 수성 포화 염화나트륨(20ml)으로 세척하였다. 상기 혼합물을 건조시키고 증발시킨 다음, 용출제로서 EtOAc와 석유 에테르의 혼합물(30:70)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(중성 Al2O3)에 의해 정제하였다. 상기 순수 생성물 900mg(56%)을 분리하였다.
방법 B
4-[(3,4-
디클로로
-
페닐
)-에틸-
카바모일
]-피페리딘-1-
카복실산
-3급-부틸 에스테르
0℃로 냉각된, DMF 중의 수소화나트륨(0.080g, 2.00mmol)의 현탁액에, 4-(3,4-디클로로-페닐카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.50g, 1.34mmol)를 10분에 걸쳐서 적가하였다. 브로모에탄(0.22g, 2.01mmol)을 적가하고 교반하며, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10ml)로 켄칭하고, EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 상기 생성물을 정량적인 수율로 분리하였다.
방법 C
피페리딘-4-
카복실산
(3,4-
디클로로
-
페닐
)-에틸-아미드
트리플루오로아세트
산 염(화합물
C1
)
4-[(3,4-디클로로-페닐)-에틸-카바모일]-피페리딘-1-카복실산-3급-부틸 에스테르(0.60g, 1.49mmol) 및 DCM(20ml)의 혼합물에, 트리플루오로아세트산(5ml)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 메탄올로부터 재결정화하였다. 상기 백색 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하였다. 220mg(36%)을 수득한다. 융점 159.3 내지 160.7℃.
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 301.0877 Da. 계산치 301.087444 Da, dev. 0.9ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(3,4-
디클로로
-
페닐
)-
메틸
-아미드
하이드로클로라이드
염 (화합물
C2
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 287.071 Da. 계산치 287.071794 Da, dev. -2.8ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(3,4-
디클로로
-
페닐
)-프로필-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C3
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 315.102 Da. 계산치 315.103094 Da, dev. -3.5ppm.
피페리딘-4-카복실산 (4-
클로로
-3-플루오로-페닐)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C4
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 285.1182 Da. 계산치 285.116994 Da, dev. 4.2ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C5
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 285.1163 Da. 계산치 285.116994 Da, dev. -2.4ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(2,3-
디클로로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C6
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 301.0869 Da. 계산치 301.087444 Da, dev. -1.8ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(3-
브로모
-4-
클로로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물 C7)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 345.0359 Da. 계산치 345.036384 Da, dev. -1.4ppm.
피페리딘-4-
카복실산
에틸-(2,3,4-
트리클로로
-
페닐
)-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물 C8)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 335.0475 Da. 계산치 335.047927 Da, dev. -1.3ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(2,5-
디클로로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C9
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 301.0869 Da. 계산치 301.086899 Da, dev. 0ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(3,5-
디클로로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C10
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 301.0875 Da. 계산치 301.086899 Da, dev. 2ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(2,4-
디클로로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C11
)
방법 C에 따라 제조하였다. M+의 GC-EI-HRMS는 다음과 같다: 300.081 Da. 계산치 300.079619 Da, dev. 4.6ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(4-
브로모
-3-
클로로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물 C12)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 345.0359 Da. 계산치 345.036384 Da, dev. -1.4ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(3,4-
디브로모
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
C13
)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 388.9855 Da. 계산치 388.985869 Da, dev. -0.9ppm.
피페리딘-4-
카복실산
에틸-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물 C14)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 301.1518 Da. 계산치 301.152227 Da, dev. -1.4ppm.
피페리딘-4-
카복실산
(4-
클로로
-3-
요오도
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물 C15)
방법 C에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 393.0218 Da. 계산치 393.022546 Da, dev. -1.9ppm.
방법 D
1-
메틸
-피페리딘-4-
카복실산
(3,4-
디클로로
-
페닐
)-에틸-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
D1
)
피페리딘-4-카복실산(3,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드 트리플루오로아세트산염(0.50g, 1.66mmol), 포름알데히드(37%)(5ml, 182mmol) 및 포름산(5ml, 133mmol)의 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 얼음 및 과량의 수성 암모니아를 첨가하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, EtOH 중의 HCl(0.65ml, 3M)을 첨가함으로써 상기 생성물을 침전시켰다. 상기 고체를 여과하였다. 수율 0.44g(75%).
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 315.1036 Da. 계산치 315.102549 Da, dev. 3.3ppm.
1-
메틸
-피페리딘-4-
카복실산
에틸-(4-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물
D2
)
방법 D에 따라 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 다음과 같다: 315.1676 Da. 계산치 315.167877 Da, dev. -0.9ppm.
실험실내
억제 활성
WO 97/16451(출원인: 뉴로서치 에이/에스)에 기술된 바와 같이 시냅토솜에서 상기 모노아민 신경전달물질 도파민(DA), 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌(5-HT)의 재흡수를 억제하는 능력에 대해 화합물들을 시험하였다.
상기 시험 값은 IC5O[3H-DA, 3H-NA, 또는 3H-5-HT의 특이적 결합을 50%까지 억제하는 시험 물질의 농도(μM)]로서 주어진다. 본 발명의 화합물을 시험하여 수득한 시험 결과는 표 1에 나타내었다.
| 시험 화합물 | 5-HT-흡수 IC50 (μM) |
DA-흡수 IC50 (μM) |
NA-흡수 IC50 (μM) |
| C1 | 0.37 | 0.021 | 0.0097 |
| C7 | 0.14 | 0.0078 | 0.0058 |
| C13 | 0.12 | 0.0040 | 0.0031 |
상기한 바로부터, 본 발명의 특정 양태가 설명을 목적으로 본원에서 기술되었으나 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서와 같이 한정되지 않는다.
상기 설명, 특허청구범위 및/또는 첨부된 도면에 기재된 특징들은 개별적으로 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합으로서 다양한 형태로 본 발명을 실현시키는 물질일 수 있다.
Claims (12)
- 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Ra는 수소 또는 C1 -6-알킬이고,
Rb는 C1 -6-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이고,
Rc는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서, Ra가 수소인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Rb가 C1 -6-알킬인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Rc가 디할로페닐인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 치료학적 유효량의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제7항에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
- 제8항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 부차적인 우울증, 주요 우울성 장애, 기분저하 장애, 양극성 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 물질 유도성 기분 장애, 가성 치매, 갠저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증이 없는 공황 장애, 광장 공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황 발작, 기억력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 비만, 불안, 범불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화로 인한 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍증 치매 복합증, 노화시의 기억력 기능장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 약물 남용 경향, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 중독, 알콜 습관성 중독(alcoholism), 병적 도벽, 중독 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸증후 통증, 약물 유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감 신경계에 의해 유지되는 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환상지 통증, 거식증, 생리전 증후군, 생리전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박 요실금, 야간 요실금, 성기능장애, 조루증, 발기 어려움, 발기 기능장애, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동능력 장애, 함구증, 발모광, 기면증, 뇌졸증후 우울증, 뇌졸증 유도된 뇌 손상, 뇌졸증 유도된 신경 손상, 질 드 라 투렛 질환, 귀울림, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 또는 뇌졸증후 장애인, 용도.
- 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체에 치료학적 유효량의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[특허청구범위]
[청구항 1]
화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Ra는 수소 또는 C1 -6-알킬이고,
Rb는 C1 -6-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬이고,
Rc는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
[청구항 2]
제1항에 있어서, Ra가 수소인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[청구항 3]
제1항 또는 제2항에 있어서, Rb가 C1 -6-알킬인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[청구항 4]
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Rc가 디할로페닐인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[청구항 5]
제1항에 있어서, 피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드인, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[청구항 6]
제1항에 있어서,
피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-메틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-프로필-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (2,3-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3-브로모-4-클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 에틸-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (2,5-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3,5-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (4-브로모-3-클로로-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (3,4-디브로모-페닐)-에틸-아미드;
피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
피페리딘-4-카복실산 (4-클로로-3-요오도-페닐)-에틸-아미드;
1-메틸-피페리딘-4-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-에틸-아미드;
1-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 이들의 임의의 입체이성체, 이들의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
[청구항 7]
치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
[청구항 8]
약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
[청구항 9]
제8항에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
[청구항 10]
제9항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 부차적인 우울증, 주요 우울성 장애, 기분저하 장애, 양극성 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 물질 유도성 기분 장애, 가성 치매, 갠저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증이 없는 공황 장애, 광장 공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황 발작, 기억력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 비만, 불안, 범불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화로 인한 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍증 치매 복합증, 노화시의 기억력 기능장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 약물 남용 경향, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 중독, 알콜 습관성 중독(alcoholism), 병적 도벽, 중독 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸증후 통증, 약물 유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감 신경계에 의해 유지되는 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환상지 통증, 거식증, 생리전 증후군, 생리전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박 요실금, 야간 요실금, 성기능장애, 조루증, 발기 어려움, 발기 기능장애, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동능력 장애, 함구증, 발모광, 기면증, 뇌졸증후 우울증, 뇌졸증 유도된 뇌 손상, 뇌졸증 유도된 신경 손상, 질 드 라 투렛 질환, 귀울림, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 또는 뇌졸증후 장애인, 용도.
[청구항 11]
중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체에 치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
[청구항 12]
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[청구항 13]
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람을 포함하는 포유동물의 중추신경계에서의 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 입체이성체, 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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