ES2285122T3 - Compuestos que poseen afinidad en los receptores de tipo 5ht1 y su uso en terapia de trastornos del snc. - Google Patents

Compuestos que poseen afinidad en los receptores de tipo 5ht1 y su uso en terapia de trastornos del snc. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde A es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, indolilo, quinolilo, quinazolinilo, indazolilo, isoquinolinilo o benzofuranilo; X es carbono, Y es CH y es un doble enlace; o X es CH, Y es CH2 u oxígeno y es un enlace sencillo; o X es nitrógeno, Y es CH2 y es un enlace sencillo; R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo nitro o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros, o R2 y R3 son independientemente hidrógeno, aroílo, alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, fluoro-alcanoílo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, fluoro-alquil C1-6-sulfonilo, carbamoílo, alquil C1-6-carbamoílo, aril-alquilo C1-6 o un grupo CO(CH2)bNR4R5 en donde b es 1, 2, 3 ó 4, y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman parte de un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 3 a 7 miembros.

Description

Compuestos que poseen afinidad en los receptores de tipo 5HT_{1} y su uso en terapia de trastornos del SNC.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos en el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos. Los compuestos relacionados con dichas actividades se pueden encontrar en el documento WO 95/32 196.
Se ha descubierto una nueva serie de compuestos que posee gran afinidad hacia los receptores de tipo 5-HT_{1}. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
1
donde:
A es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, indolilo, quinolilo, quinazolinilo, indazolilo, isoquinolinilo o benzofuranilo;
X es carbono, Y es CH y
2
es un doble enlace; o X es CH, Y es CH_{2} u oxígeno y
200
un enlace sencillo; o X es nitrógeno, Y es CH_{2} y
3
es un enlace sencillo;
R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo nitro o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros, o R2 y R3 son independientemente hidrógeno, aroílo, alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, fluoro-alcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, fluoro-alquil C_{1-6}-sulfonilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril-alquilo C_{1-6} o un grupo CO(CH_{2})bNR4R5 en donde b es 1, 2, 3 ó 4, y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman parte de un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "alquilo C_{1-6}" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono, incluyendo todas las formas isómeras, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, sec-pentilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo y hexilo.
La expresión "halo-alquilo C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que tienen una o más sustituciones de átomos de halógeno, como por ejemplo CF_{3}.
La expresión alcoxi C_{1-6} significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada (o alquiloxi) que tiene de uno a seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, neopentoxi, sec-pentoxi, n-pentoxi, isopentoxi, terc-pentoxi y hexoxi.
La expresión "alcanoílo C_{1-6}" se refiere a un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanoílo (o "formilo"), etanoílo (o "acetilo"), propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo, sec-butanoílo, pentanoílo, neopentanoílo, sec-pentanoílo, isopentanoílo, terc-pentanoílo y hexanoílo.
La expresión "fluoro-alcanoílo C_{1-6}" se refiere a un grupo alcanoílo C_{1-6} sustituido con flúor, tal como CF_{3}CO. La expresión "fluoro-alquil C_{1-6}-sulfonilo" se refiere a un grupo alquil C_{1-6}-sulfonilo sustituido con flúor, tal como CF_{3}SO_{2}.
El término "carbamoílo" se refiere al grupo H_{2}NCO. La expresión "alquil C_{1-6}-carbamoílo" se refiere a un grupo que tiene la fórmula (alquil C_{1-6})HNCO, tal como CH_{3}NHCO.
El término "arilo", bien solo o como parte de otro grupo, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo carbocíclico o heterocíclico tal como fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente 1 a 3, halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, ciano, hidroxi, alcanoílo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}. Cuando se utiliza en la presente memoria, el término naftilo, bien solo o como parte de otro grupo, significa, a menos que se indique lo contrario, tanto grupos 1-naftilo como 2-naftilo.
El término "aroílo" se refiere al grupo aril-CO- en donde "aril" se utiliza tal como se definió anteriormente.
El término "oxo" se refiere al grupo "=O".
La expresión "grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido" se refiere a un anillo saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, consistiendo el anillo en un total de 3 a 7 átomos. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo y azepanilo. El grupo heterocíclico puede estar sustituido con uno o más, preferiblemente 1 a 3, sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y que se selecciona entre el siguiente grupo: halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}. El sustituyente(s) opcional se puede unir a cualquier átomo de carbono, nitrógeno o azufre disponible. Los sustituyentes en el grupo heterocíclico pueden formar una estructura de puente, para formar un grupo tal como por ejemplo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo. Dicho grupo bicíclico puede además estar sustituido con uno o más, preferiblemente 1 a 3, halógeno, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}.
La expresión "cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}" se refiere a un grupo cicloalquilo que consiste en 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano) unidos a un grupo aril-alcoxi C_{1-6}.
Cuando a es dos o más, los dos o más grupos R1 pueden ser iguales o diferentes.
A es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, indolilo, quinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, isoquinolinilo o benzofuranilo. Estos grupos se pueden unir al átomo de oxígeno en cualquier posición adecuada. Estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el siguiente grupo: halógeno, hidroxi, ciano, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil C_{1-6}-sulfonil-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6}, alquilamido C_{1-6}, alquilsulfonamido-alquilo C_{1-6} y alquilamido C_{1-6}-alquilo C_{1-6}. Los sustituyentes opcionales preferidos para A son alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}.
Preferiblemente A es quinolinilo o quinazolinilo. Lo más preferiblemente, A es 5-(2-metil)quinolinilo o 5-(2-metil)quinazolinilo.
Preferiblemente Y es CH o CH_{2}.
Preferiblemente a es 0, 1 ó 2.
Preferiblemente R1 es fluoro.
Preferiblemente R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} (particularmente metilo, etilo o propilo), alcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, halo-alcanoílo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-carbamoílo. Más preferiblemente, uno de R2 y R3 es hidrógeno o alquilo C_{1-6} (particularmente metilo, etilo o propilo) y el otro es alcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, fluoro-alcanoílo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-carbamoílo, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido tal como piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo o piperidilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y oxo. Cuando R2 y/o R3 es un grupo CO(CH_{2})bNR4R5, b es preferiblemente 1. R4 y R5 pueden formar un grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, como pirrolidinilo o piperidilo.
Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de los ejemplos E1-E122 (descritos a continuación) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido de ellos mismos. Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si se obtienen en forma cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos esteoquiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras (por ejemplo isómeros geométricos o ("cis-trans"), diastereómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras y a sus mezclas que incluyen los racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar entre sí por los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquier formas tautómeras y sus mezclas. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo las mezclas.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento:
1.
(a) acoplar un compuesto de fórmula (II) :
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es como se define para fórmula (I) y L es un grupo saliente, y un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde a, R1, R2, R3, X, Y y
6
son tal como se definió para la fórmula (I); o
2.
(b) para un compuesto en el que X es nitrógeno, acoplar un compuesto de fórmula (IV):
7
donde A es tal como se definió para la fórmula (I), y un compuesto de fórmula (V):
8
donde a, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para fórmula (I), o
\vskip1.000000\baselineskip
3.
(c) una reacción Buchwald entre un compuesto de fórmula (VI):
9
donde L es un grupo saliente adecuado y a, R1, X, Y y
10
son tal como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), y un compuesto de fórmula (VII):
11
donde R2 y R3 son como se ha definido para la fórmula (I);
y a continuación opcionalmente para el procedimiento (a),(b) o (c):
a.
separar cualquier grupo protector, y/o
b.
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
c.
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Para el procedimiento (a), la reacción de los compuestos de las fórmulas (II) y (III) preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como alcohol isopropílico o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina o carbonato de potasio. Un grupo saliente adecuado L es bromo.
\newpage
Para el procedimiento (b), la reacción de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente aprótico tal como 1,2-dicloroetano, en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Se pueden usar las condiciones estándar para una reacción Buchwald para el procedimiento (c). Los grupos salientes adecuados son bromo y triflato.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas clásicas. Por ejemplo, y a modo de ilustración más que de limitación, para los compuestos de fórmula (I) en donde ::::: es un doble enlace se puede convertir a los compuestos de fórmula (I) en los que ::::: es un enlace sencillo por hidrogenación catalizada por paladio en un disolvente adecuado tal como etanol. Otras reacciones de conversión posibles incluyen acilación con un agente de acilación adecuado tal como cloruro de acetilo, alquilación usando un reactivo de alquilación adecuado tal como yoduro de metilo y sulfonilación usando un agente de sulfonilación tal como anhídrido metansulfónico.
Los compuestos de fórmulas (II) a (VII) pueden obtenerse en el mercado, o prepararse utilizando procedimientos descritos aquí, métodos conocidos en la bibliografía o métodos análogos a los descritos aquí.
Por ejemplo, para los compuestos de la presente invención en los que X es carbono y ::::: es un doble enlace, los compuestos de fórmula (III) donde X es carbono pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
12
donde "Alk" se refiere a un grupo alquilo, con un compuesto de fórmula (IX):
13
donde Q es un grupo protector tal como t-butiloxicarbonilo, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. El grupo protector Q se puede eliminar luego por cualquier método adecuado.
Los compuestos de la Fórmula (VIII) pueden prepararse tratando un compuesto de la Fórmula (X):
14
donde L es un grupo saliente tal como bromo, con un trialquilfosfito tal como trietilfosfito o trimetilfosfito, en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente tal como tolueno.
Los especialistas en la técnica apreciarán que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los procedimientos anteriores. Pueden usarse las técnicas de protección y desprotección convencionales, tales como las descritas en Greene T. W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Por ejemplo, las aminas primarias pueden protegerse en forma de derivados de ftalimida, bencilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos ácidos carboxílicos se pueden proteger como ésteres. Los grupos aldehído o cetona adecuados se pueden proteger como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de tales grupos se efectúa utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos protectores tales como t-butiloxicarbonilo pueden retirarse usando un ácido tal como ácido clorhídrico o trifluroacético en un disolvente adecuado tal como diclorometano, éter dietílico, isopropanol o mezclas de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Las afinidades de los compuestos de la presente invención hacia los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} se pueden determinar por el ensayo de unión de radioligando como se describe en el documento WO 99/07700. Se descubrió que los compuestos ensayados de acuerdo con el ensayo de unión de radioligando anteriormente descritos tienen valores pKi > 6,0 en los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}, y muchos de ellos muestran una afinidad considerablemente mayor (tienen valores pKi en el intervalo de 8,0-10,0).
La actividad intrínseca de los compuestos de esta invención se puede determinar según el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS que se describe en el documento WO 99/07700. Se ha descubierto, usando el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS, que ciertos compuestos de fórmula (I) parecen ser antagonistas en los receptores de tipo 5-HT_{1} mientras que otros parecen ser agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son de uso en el tratamiento de diversos trastornos del SNC tales como depresión (tanto bipolar como unipolar), episodios únicos o recurrentes de depresión mayor con o sin rasgos psicóticos, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio del posparto, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos de la ansiedad que incluyen ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés post-traumático; dolor (particularmente dolor neuropático); trastornos de la memoria que incluyen demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento; trastornos de las conductas alimentarias que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos del sueño (que incluyen trastornos del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), abstinencia de abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), opiatos (p. ej. hachís, heroína, morfina), sedantes hipnóticos, anfetaminas o drogas relacionadas con anfetaminas (p. ej., dextroanfetamina, metilanfetamina) o sus combinaciones, trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, como también otros trastornos psiquiátricos. Los trastornos depresivos que se pueden tratar o prevenir mediante los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden también provenir de una afección médica general que incluye, aunque sin limitarse a ello, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado, etc. Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser útiles en el tratamiento de determinados trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable.
Debe entenderse que "tratamiento", como se usa en este documento, incluye tanto la profilaxis como el alivio de síntomas manifiestos.
Así, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores. En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento de un trastorno del SNC, particularmente depresión o ansiedad.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas tales como antagonistas 5HT3, antagonistas NK-1, agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas 5HT3 adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse combinados con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse combinados con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición pueden administrarse simultáneamente (en la misma o en diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
La invención además proporciona un método de tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, particularmente un trastorno del SNC tal como depresión o ansiedad, en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende administrar al individuo que padece el trastorno una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, particularmente un trastorno del SNC tal como depresión o ansiedad.
Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa), materiales de carga (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio);, lubricantes para comprimir (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice);, disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); y agentes humectantes aceptables (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales, sales tamponantes y agentes edulcorantes en la medida apropiada. Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto activo.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de de administración unitaria, p. ej. en ampollas o multi-dosis, utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril apirogénica, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como disoluciones para administración por medio de un dispositivo de dosis medidas o de dosis unitarias o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para administración usando un dispositivo de liberación adecuado.
De esta manera, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, para los oídos o nasales). Pueden formularse pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando componentes esterilizados.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10% a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como pauta general, pueden ser dosis unitarias adecuadas de 0,05 a 1000 mg, más convenientemente de 1,0 a 200 mg, y estas dosis pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención.
Descripción 1
Dietil (3-nitrobencil)fosfonato (D1)
Se agitó una mezcla de bromuro de 3-nitrobencilo (17,3 g, 0,08 mol), trietil fosfito (13,3 g, 0,08 mol) en tolueno (200 mL) a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y evaporó al vacío. La cromatografía de los residuos en SiO_{2} eluyendo a partir de 0-100% acetato de etil en éter de petróleo (60-80ºC) produjo el compuesto del título (14,8 g, 68%) como un líquido amarillo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 274 (MH^{+}); C_{11}H_{16}NO_{5}P requiere 273.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6H, m), 3,26 (2H, d, J = 22 Hz), 4,11 (4H, m), 7,51 (1H, t, J = 8 Hz), 7,67 (1H, m), 8,15 (2H, m).
Descripción 1a
Dietil (2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencil)fosfonato (D1a)
El compuesto del título se preparó a partir de bromuro de 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencilo en un modo análogo a la Descripción 1.
Descripción 1b
Dietil (3-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencil)fosfonato (D1b)
El compuesto del título se preparó a partir de bromuro de 3-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencilo en un modo análogo a la Descripción 1.
Descripción 2
terc-Butil 4-(3-nitrobencilideno)piperidina-1-carboxilato (D2)
Se trató una mezcla de dietil (3-nitrobencil)fosfonato (8,4 g, 0,031 mol) y terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (6,12 g, 0,031 mol) en tetrahidrofurano seco (120 mL) con una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite (1,36 g, 0,034 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 4 h a temperatura ambiente, entonces se repartió entre diclorometano (500 mL) y agua (500 mL). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido (9,86 g, 100%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 2,38 (2H, m), 2,45 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,53 (2H, m), 6,39 (1H, s), 7,49 (2H, m), 8,06 (2H, m),
Descripción 3
Hidrocloruro de 4-(3-nitrobencilideno)piperidina (D3)
Se agitó una mezcla de terc-butil 4-(3-nitrobencilideno)piperidina-1-carboxilato (9,86 g, 0,031 mol), metanol (20 mL) y HCl 1 M en éter dietílico (200 mL) a 20ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró en éter dietílico (3 x 100 mL) para dar el compuesto del título (6,67 g, 85%) como un sólido.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 219 (MH^{+}); C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} requiere 218.
RMN ^{1}H (d^{6}DMSO) \delta: 2,61 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,90-4,04 (4H, m), 6,58 (1H, s), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,72 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,11 (1H, m), 9,40 (1H, bs).
Descripción 4
Dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)anilina (D4)
Se trató una disolución de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)nitrobenceno (0,48 g,
0,0012 mol) en ácido acético glaciar (5 mL) con polvo de hierro reducido (0,2 g, 0,0036 mol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h, se enfrió y filtró a través de celita lavando con diclorometano. El filtrado se lavó con disolución de hidróxido de sodio 2 M (20 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. Los residuos se suspendieron en HCl 2N (10 mL) y se agitó a reflujo durante 2 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró en éter para dar el compuesto del título (0,29 g, 54%) como un sólido.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 374 (MH^{+}); C_{24}H_{27}N_{3}O requiere 373.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,72-2,84 (2H, m), 3,01 (5H, m), 3,22-3,39 (2H, m), 3,87 (4H, m), 4,77 (2H, m), 4,83 (4H, bs), 6,62 (1H, s), 7,31 (2H, m), 7,39 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 9,57 (1H, m),
Descripción 5
terc-Butil (3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)-carbamato (D5)
Se agitó una mezcla de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etilpiperidin-4-ilmetil)anilina (0,3 g, 0,00067 mol), di-terc-butildicarbonato (0,15 g, 0,00067 mol) trietilamina (0,074 g, 0,00074 mol), tetrahidrofurano (2 mL) y agua (0,5 mL) a 20ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. La cromatografía de los residuos en SiO_{2} eluyendo a partir de 50-100% acetato de etilo en éter de petróleo (60-80ºC) produjo el compuesto del título (0,22 g, 69%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 476 (MH^{+}); C_{29}H_{37}N_{3}O_{3} requiere 475.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:1,33 (2H, m), 1,51 (9H, s), 1,67 (3H, m), 2,13 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,01 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,45 (1H, br s), 6,80 (2H, m), 7,13-7,26 (4H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Descripción 6
4-Metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina (D6)
A una disolución agitada de 2-metil-5-{2-[4-(2-metil-5-nitrobencilideno)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (preparada usando una ruta e intermedios análogos al Ejemplo 1; 0,21 g, 0,51 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (2,0 mL) y SnCl_{2} (0,39 g, 2,04 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo en argón durante 3 h. Al enfriarse, la mezcla se evaporó al vació, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, y la suspensión se trató con disolución de NaOH al 40%. Las capas orgánicas se separaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (0,19 g, 96%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 388 (MH^{+}); C_{25}H_{29}N_{3}O requiere 387.
Los siguientes compuestos se prepararon de modo similar:
(a) 2-Cloro-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina
(b) 4-Metoxi-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina
(c) 3-{1-[2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}-5-trifluorometilanilina
(d) 2-Metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina
(e) 2-Cloro-3-{1-[2-(2-metil-quinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina
(f) 2-Isopropil-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina
(g) 5-{1-[2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}-2-trifluorometilanilina
(h) 3-Cloro-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina
Descripción 7
2-Cloro-N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)-acetamida (D7)
Una mezcla de hidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina (0,15 g, 0,00033 mol) y trietilamina (0,17 g, 0,0017 mol) en diclorometano (5 mL) se trató con cloruro de cloroacetilo (0,037 g, 0,00033 mol) y se agitó a 20ºC durante 2 h. La mezcla se lavó con agua (5 mL), y la capa orgánica se añadió directamente a SiO_{2}. La elución a partir de 0-10% metanol en acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,11 g, 74%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 452 (MH^{+}); C_{26}H_{30} ^{35}ClN_{3}O_{2} requiere 451.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (2H, m), 1,52-1,69 (3H, m), 2,17 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,09 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,31 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,19 (1H, bs), 8,41 (1H, d, J = 9 Hz).
Descripción 8
5-Fluoro-2-metil-3,4-dihidroquinazolina (D8)
Se calentó una disolución de 2-amino-6-fluorobencilamina (1,1 g, 7,86 mmol) y trietilortoacetato (1,58 mL, 8,64 mmol) en etanol (30 mL) a 80ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo amarillo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,74 g, 57%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 165 (MH^{+}); C_{9}H_{9}N_{2}F requiere 164.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,34-6,71 (2H, m), 7,03-7,12 (1H, m).
Descripción 9
5-Fluoro-2-metilquinazolina (D9)
A una disolución de 5-fluoro-2-metil-3,4-dihidroquinazolina (0,74 g, 4,51 mmol) en cloroformo (100 mL) a temperatura ambiente se le añadió óxido de manganeso (IV) (4,0 g, 46,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita, lavando con diclorometano. El filtrado se evaporó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,715 g, 98%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 163 (MH^{+}); C_{9}H_{7}N_{2}F requiere 162.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,92 (3H, s), 7,19-7,27 (1H, m), 7,77-7,83 (2H, m), 9,60 (1H, s).
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Descripción 10
2-(2-Metilquinazolin-5-iloxi)etanol (D10)
A una disolución de etilenglicol (3,05 mL, 55,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a temperatura ambiente se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0,30 g, 7,50 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 5-fluoro-2-metilquinazolina (2,22 g, 55,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 14 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se enfrió rápidamente por la adición de agua y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo en SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo al 40% en diclorometano hasta acetato de etilo, produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,39 g, 10%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 205 (MH^{+}) C_{11}H_{12}N_{2}O_{2} requiere 204.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,87 (3H, s), 4,13-4,16 (2H, m), 4,31-4,33 (2H, m), 6,88(1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,72-7,76 (1H, m), 9,64 (1H, s).
Descripción 11
5-[2-(Metansulfoniloxi)etoxi]-2-metilquinazolina (D11)
A una disolución de 2-(2-metilquinazolin-5-iloxi)etanol (0,330 g, 1,62 mmol) en diclorometano (20 mL) y trietilamina (0,34 mL, 2,43 mmol) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,14 mL, 1,78 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano y se repartió con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido crema (0,452 g, 99%).
Espectro de masas (ES^{+}): Encontrado 283 (MH^{+}) C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}S requiere 282.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,89 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,46-4,48 (2H, m). 4,71-4,73 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,74-7,78 (1H, m), 9,69 (1H, s).
Descripción 12
2-Fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzaldehído (D12)
Se añadió 2-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (36 g) a ácido sulfúrico concentrado mecánicamente agitado (250 mL) a 0ºC. La disolución se mantuvo a -15ºC mientras se añadió ácido nítrico gota a gota (70% p/p) (22 g). Se siguió agitando durante 45 min. a esta temperatura antes de verter la mezcla en hielo triturado (800 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración y se separó entre diclorometano (800 mL) y disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} (1 L). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó al vacío para producir el compuesto del título (44,2 g, 95%) como un sólido amarillo liviano.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,06 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 12 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8 Hz), 10,22 (1H, s).
Descripción 12a
3-Fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzaldehído (D12a)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo a la Descripción 12.
Descripción 13
Alcohol 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencílico (D13)
Se añadió borohidruro de sodio (1,6 g) en porciones a una disolución agitada de 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzaldehído (5,35 g) en metanol (50 mL) a 0ºC. El metanol se eliminó luego al vacío y el residuo resultante se repartió entre agua fría (100 mL) y diclorometano (200 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3,35, 66% g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,85 (1H, t, J = 6 Hz), 3,96 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 12 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8 Hz).
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Descripción 13a
Alcohol (3-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencílico (D13a)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo a la Descripción 13.
Descripción 14
1-terc-Butoxicarbonil-4-(3-nitrofenoxi)piperidina (D14)
Una disolución agitada de 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ol (2,0 g, 10 mmol), 3-nitrofenol (1,5 g, 11 mmol) y trifenilfosfina (5,2 g, 20 mmol) en THF seco (40 mL) a 0ºC en argón, se trató gota a gota durante 10 minutos con diisopropil azodicarboxilato (4,0 g, 20 mmol). La mezcla se mantuvo a 20ºC durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico (150 mL), se lavó con disolución de NaOH 1 M (100 mL) y disolución de NaCl diluida, luego se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con 30-70% éter/60-80 petróleo produjo un aceite amarillo pálido (4,36 g) que contenía el compuesto del título en aproximadamente 72% pureza, junto con el producto de diisopropil azodicarboxilato.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 1,73-1,82 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 3,33-3,42 (2H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 4,54-4,61 (1H, m), 7,23 (1H, dd), 7,43 (1H, t), 7,73 (1H, t), 7,81 (1H, dd).
Descripción 15
4-(3-Nitrofenoxi)piperidina (D15)
El compuesto del título se preparó a partir de 1-terc-butoxicarbonil-4-(3-nitrofenoxi)piperidina, usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Descripción 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 223 (MH^{+}); C_{11}H_{14}N_{2}O_{3} requiere 222.
Descripción 16
5-{2-[4-(3-Aminofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina (D16)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(3-nitrofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina, usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 378 (MH^{+}); C_{23}H_{27}N_{3}O_{2} requiere 377.
Descripción 17
5-[2-(4-Hidroxipiperidin-1-il)etoxi]-2-metilquinolina (D17)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-bromoetoxi)-2-metilquinolina y 4-hidroxipiperidina, siguiendo el método del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,70 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,35-2,43 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,88-3,00 (2H, t +2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 4,27 (2H, t), 6,80 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,53-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d). OH no discernible desde el espectro.
Descripción 18
5-{2-[4-(4-Cloro-3-nitrofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina (D18)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi]-2-metilquinolina y el fenol sustituido apropiado, usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Descripción 14.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 442 (MH^{+}); C_{23}H_{24}^{35}ClN_{3}O_{4} requiere 441.
Descripción 19
5-{2-[4-(3-Amino-4-clorofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina (D19)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(4-cloro-3-nitrofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina, usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 412 (MH^{+}). C_{23}H_{26}^{35}ClN_{3}O_{2} requiere 411.
Descripción 20
Dietil (3-bromobencil)fosfonato (D20)
El compuesto del título se preparó a partir de bromuro de 3-bromobencilo en un modo similar a la descripción D1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 307 (MH^{+}); C_{11}H_{16}^{79}BrPO_{3} requiere 306.
Descripción 21
terc-Butil 4-(3-bromobencilideno)piperidina-1-carboxilato (D21)
El compuesto del título se preparó a partir de dietil (3-bromobencil)fosfonato en un modo similar a la Descripción 2.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 2,33 (2H, m), 2,43 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,50 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,34 (2H, m).
Descripción 22
Hidrocloruro de 4-(3-bromobencilideno)piperidina (D22)
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil 4-(3-bromobencilideno)piperidina-1-carboxilato en un modo similar a la Descripción 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 252 (MH^{+}); C_{12}H_{14}^{79}BrN requiere 251.
Descripción 23
3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)bromobenceno (D23)
El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de 4-(3-bromobencilideno)piperidina en un modo similar a la Descripción 25.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 437 (MH^{+}); C_{24}H_{25}^{79}BrN_{2}O requiere 436.
Descripción 24
5-(2-(4-(3-Bromobencilideno)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinazolina (D24)
El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de 4-(3-bromobencilideno)piperidina y 5-[2-(metanosul-
foniloxi)etoxi]-2-metilquinazolina en un modo similar a la Descripción 25.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 438 (MH^{+}). C_{23}H_{24}^{79}BrN_{3}O requiere 437.
Descripción 25
terc-Butil 4-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazina-1-carboxilato (D25)
Se añadió terc-butil piperazina-1-carboxilato (1,4 g, 7,52 mmol) a una mezcla de 5-(2-bromoetoxi)-2-metilquinolina (2g, 7,52 mmol) y carbonato de potasio (4,16 g, 30,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL). Los reaccionantes se calentaron a 70ºC durante 16 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título como un sólido de color tostado (1,04, 37% g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 372.3 (MH^{+}); C_{21}H_{29}N_{3}O_{3} requiere 371.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (9H, s), 2,59 (4H, t), 2,73 (3H, s), 2,96 (2H, t), 3,46 (4H, t), 4,29 (2H, t), 6,80 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 7,58 (2H, m), 8,43 (1H, d).
Descripción 26
2-Metil-5-(2-piperazin-1-iletoxi)quinolina (D26)
Se disolvió terc-butil 4-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazina-1-carboxilato (1,04 g, 2,8 mmol) en etanol (60 mL) y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (16 mL, 16 mmol) y se agitó a 40ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido blanco se recogió y se secó al vacío. El precipitado de sal de hidrocloruro se disolvió en agua (25 mL) y se añadió carbonato de potasio hasta que el pH alcanzó 10. La capa acuosa se lavó con metanol al 5% en diclorometano (4 x 100 mL), luego metanol al 10% en diclorometano (4 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título como un aceite marrón (0,69 g, 91%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 272 (MH^{+}); C_{16}H_{21}N_{3}O requiere 271.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,62 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,92 (6H, m), 3,47 (1H, s), 4,29 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,58 (2H, m), 8,45 (1H, d). NH no discernible.
Descripción 27
Bromuro de 2-(5-quinoliniloxi)etilo (D27)
Se dejó agitar una mezcla de 5-hidroxiquinolina (0,3 g, 2,1 mmol), 1,2-dibromoetano (3,9 g, 21 mmol) y carbonato de potasio (1,5 g, 11 mmol) en metil etil cetona (15 mL) a 85ºC durante 24 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre éter (200 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (0,53 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (2H, m), 4,49 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 8 Hz), 8,91 (1H, m).
Descripción 28
5-Hidroxi-2-metilquinolina (D28)
Una mezcla de 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ona [E.Reimann, J. Freisinger, Arch. Pharm. (Weinheim), 318, 871 (1985)] (0,57 g, 3,5 mmol) y HBr acuoso al 48% (3,5 mL) se calentó hasta 60ºC y se trató gota a gota con bromo (0,19 mL, 0,59 g, 3,6 mmol), agitando vigorosamente. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 1 h y después se evaporó al vacío. El residuo se trató con isopropanol agitando, luego la mezcla se evaporó al vacío para dar un sólido ceroso, que se trituró con 1:1 isopropanol-éter para dar un polvo beis (0,9 g). Una mezcla de este material, carbonato de litio (0,48 g, 6,7 mmol), bromuro de litio (0,28 g, 3,2 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL) se calentó a 150ºC en argón agitando durante 2 h. La mezcla se enfrió y después se evaporó al vacío. La cromatografía del residuo sobre sílice con un gradiente 0-100% acetato de etilo-hexano produjo el compuesto del título (0,28 g, 49%) como un sólido.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 160 (MH^{+}); C_{10}H_{9}NO requiere 159.
Descripción 29
5-(2-Bromoetoxi)-2-metilquinolina (D29)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-hidroxi-2-metilquinolina y 1,2-dibromoetano, usando un procedimiento similar a la Descripción 27, con 91% de rendimiento.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 266 (MH^{+}); C_{12}H_{12}^{79}BrNO requiere 265.
Descripción 30
Bromuro de 5-Bromo-2-metoxi-3-nitrobencilo (D30)
Se añadió borohidruro de sodio (4 g) en porciones a una disolución agitada de 5-bromo-2-metoxi-3-nitrobenzaldehído (20,5 g) en metanol (350 mL) y tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC. Después de 1 h, el metanol se eliminó al vacío. El residuo se trató con agua fría (150 ml) y después se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se evaporó al vacío para dar un aceite bruto. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (10-40%) proporcionó el compuesto del título (17 g) como un sólido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (1H, t, J = 6 Hz), 3,92 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2 Hz).
Descripción 31
Alcohol 5-bromo-2-metoxi-3-nitrobencílico (D31)
Se añadió 2,6-lutidina (10,5 mL) a una disolución agitada de alcohol 5-bromo-2-metoxi-3-nitrobencílico (13,6 g) y bromuro de litio (11,75 g) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de anhídrido metansulfónico (11,8 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Se repartió entre éter dietílico (250 mL) y carbonato de hidrógeno saturado acuoso (150 mL). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo bruto, eluyendo con éter dietílico en éter de petróleo, produjo el compuesto del título (20 g) como un aceite ámbar.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,06 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,76 (1H, d, J = 2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2 Hz).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga a la Descripción 31:
Descripción 31a
Bromuro de 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencilo (D31a)
Descripción 31b
Bromuro de 3-fluoro-4-metoxi-5-nitrobencilo (D31b)
Descripción 32
8-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (D32)
Se calentó una mezcla de hidrocloruro de 2-cloro-5-metoxianilina (10,0 g, 0,063 mol) y (trifluorometil)acetoacetato de etilo (10,3 mL, 0,070 mol) en ácido polifosfórico (40 mL) a 160ºC en argón durante 2 h. Se añadió agua (200 mL) con cautela y se extrajo el producto bruto (EtOAc x 2). La cromatografía (SiO_{2}; eluyente 20% 60-80º petróleo/EtOAc) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro (3,38 g, 19%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,13 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 10,05 (s, 1H).
Descripción 33
4,8-Dicloro-5-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (D33)
Se calentó una mezcla de 8-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (3,38 g, 0,012 mol) y pentacloruro de fósforo (2,08 g, 0,01 mol) en oxicloruro de fósforo (20 mL) a reflujo durante 2,5 h. Al enfriarse, se añadió agua (100 mL) cautelosamente y se extrajo el producto (CH_{2}Cl_{2} x2). Los compuestos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (3,19 g, 90%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,00 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Descripción 34
5-Metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (D34)
Se hidrogenó una disolución de 4,8-dicloro-5-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (2,9 g, 9,8 mmol) en hidróxido de potasio etanólico 1 M (100 mL) sobre paladio al 10% sobre carbono (pasta acuosa al 50%; 500 mg) a temperatura y presión atmosférica durante 18 h. La mezcla se filtró a través de celita, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. La cromatografía (SiO_{2}; eluyente 20% EtOAc/60-80º petróleo) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (850 mg, 38%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,04 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,76 (d, 1H).
Descripción 35
2-(Trifluorometil)quinolin-5-ol (D35)
A una disolución de 5-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina (830 mg, 3,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 0ºC se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1,0 mL, 10,95 mmol). La mezcla se agitó en argón mientras se dejaba calentar hasta temp. ambiente durante 2 h. Se añadió agua (50 mL) cautelosamente y los extractos orgánicos se separaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo pálido (570 mg, 73%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,97 (br s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
Descripción 36
5-(2-Bromoetoxi)-2-(trifluorometil)quinolina (D36)
Se calentó una mezcla de 2-(trifluorometil)quinolin-5-ol (563 mg, 2,64 mmol), carbonato de potasio (1,8 g, 13,0 mmol) y 1,2-dibromoetano (2,3 mL, 26,0 mmol) en metil etil cetona (20 mL) a reflujo en argón durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}; eluyente 20% a 50% EtOAc/60-80º petróleo) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (600 mg, 71%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,80 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,82 (d, 1H).
Descripción 37
C-[(2-Hidroxietil)metilamino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida (D37)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida en un modo similar al Ejemplo 46.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 491. C_{29}H_{38}N_{4}O_{3} requiere 490.
Descripción 38
C-[Bencil-(2-hidroxietil)amino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida (D38)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida en un modo similar al Ejemplo 46.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 567. C_{35}H_{42}N_{4}O_{3} requiere 566.
Descripción 39
C-[(2-Cloroetil)metilamino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida (D39)
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (40 mg, 0,35 mmol) a una disolución de C-[(2-hidroxietil)metilamino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida (170 mg, 0,35 mmol), en piridina (2 ml) y se agitó, en argón, a temperatura normal durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se eliminó y secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para producir el compuesto del título (130 mg, 74%) como un aceite marrón.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 509. C_{29}H_{37}^{35}ClN_{4}O_{2} requiere 508.
Descripción 40
C-[Bencil-(2-cloroetil)amino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida (D40)
El compuesto del título se preparó a partir de C-[bencil-(2-hidroxietil)amino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida de manera similar a la Descripción 39.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 585. C_{35}H_{41}^{35}CIN_{4}O_{2} requiere 584.
Descripción 41
terc-Butil 4-(3-yodobencilideno)piperidina-1-carboxilato (D41)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo a terc-butil 4-(3-bromobencilideno)piperidina-1-carboxilato (Descripción 22).
RMN 1H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s), 2,32 (2H, m), 2,42 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,50 (2H, m), 6,26 (1H, s), 7,04 (1H, t J 8), 7,14 (1H, m), 7,54 (2H, m).
Descripción 42
terc-Butil 4-(3-pirazol-1-ilbencilideno)piperidina-1-carboxilato (D42)
Se agitó una mezcla de terc-butil 4-(3-yodobencilideno)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1,25 mmol), pirazol (95 mg, 1,4 mmol), yoduro de cobre (I) (5% mol, 12 mg, 0,06 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (10% mol, 14 mg, 0,13 mmol) y fosfato de potasio (530 mg, 2,5 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 110ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó y evaporó hasta secarse al vacío. El residuo se purificó por cromatografía SiO_{2} en una columna pre-rellenada de 10 g, eluyendo a partir de 30-100% acetato de etilo en éter de petróleo (60-80ºC) para dar el compuesto del título (65 mg, 15%) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 340. C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} requiere 339.
Descripción 43
4-(3-Pirazol-1-ilbencilideno)piperidina (D43)
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil 4-(3-pirazol-1-ilbencilideno)piperidina-1-carboxilato de manera similar a la Descripción 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 240. C_{15}H_{17}N_{3} requiere 239.
Descripción 44
terc Butil 4-(3-bromo-4-fluorobencilideno)piperidina-1-carboxilato (D44)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar la Descripción 21.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 270. C_{17}H_{21}BrFNO_{2} requiere 370.
Descripción 45
terc butil 4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidina-1-carboxilato (45)
El compuesto del título se preparó a partir de terc butil 4-(3-bromo-4-fluorobencilideno)piperidina-1-carboxilato, usando el método del Ejemplo 58.
Descripción 46
1-(2-Fluoro-5-(piperidin-4-ilidenometil)fenil)-4-metilpiperazina (D46)
El compuesto del título se preparó a partir de terc butil 4-[4-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilideno]-piperidina-1-carboxilato, usando el método de la Descripción 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 290. C_{17}H_{24}FN3 requiere 289.
Descripción 47
1-(2-Fluoro-5-(piperidin-4-ilmetil)fenil)-4-metilpiperazina (D47)
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-fluoro-5-(piperidin-4-ilidenometil)fenil)-4-metilpiperazina, usando el método del Ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 292 (MH^{+}); C_{17}H_{26}N_{3}F requiere 291.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta1,24-1,36 (2H,m), 1,59-1,64 (1H, m br), 1,68 (2H, d J 13,8), 2,35 (3H, s), 2,48 (2H, d J 7,0), 2,61 (4H, t J 4,7), 2,63 (2H, d J 12,2), 3,11 (4H, t J 4,7), 3,17 (2H, d J 12,2), 4,63 (1H, s br), 6,68 (2H, m), 6,91 (1H, m).
Descripción 48
terc-Butil 4-ciano-4-(3-nitrobencil)piperidina-1-carboxilato (D48)
Se trató una disolución agitada de diisopropilamina (0,58 g, 5,8 mmol) en THF seco (30 ml) a -60ºC en argón con n-butil-litio 1,6M en hexano (3,2 ml, 5,2 mmol) y se mantuvo a -60ºC durante 10 minutos. La mezcla se trató con una disolución de terc-butil 4-cianopiperidina-1-carboxilato (1,0 g, 4,8 mmol) en THF y se mantuvo a esta temperatura durante otros 15 minutos, luego se trató con una disolución de bromuro de 3-nitrobencilo (1,08 g, 5 mmol) en THF y la disolución se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó una hora antes de la adición de disolución de NH_{4}Cl (10 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío y la disolución acuosa se trató con disolución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó para producir un aceite marrón, que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 10-40% acetato de etilo/60-80 petróleo para dar el compuesto del título como una goma clara. (255 mg, 15%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 246 (MH^{+}); C_{18}H_{23}N_{3}O_{4} requiere 345.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 1,54 (2H, br), 1,83-1,87 (2H, br), 2,98 (2H, s), 2,99 (2H, br), 4,20 (2H, br), 7,56 (1H, t J 8,0), 7,68 (1H, d J 7,6), 8,11 (1H, s), 8,19 (1H, d J 8,4).
\newpage
Descripción 49
5-Hidroxiquinolina-N-óxido (D49)
Se trató una suspensión agitada de 5-hidroxiquinolina (1,0 g, 6,9 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente con una disolución de ácido 3-cloroperbenzoico (8,0 mmol) en DCM (15 ml). Después de 2 h, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con DCM y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,0 g, 90%).
RMN ^{1}H (d^{6}DMSO) \delta: 7,07 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 7,97 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,54 (1H, d), 10,88 (1H, s).
Descripción 50
5-Hidroxiquinolina-2-carbonitrilo (D50)
Una mezcla agitada de 5-hidroxiquinolina-N-óxido (1,0 g, 6,2 mmol), cianuro de sodio (0,60 g, 12 mmol) y trietilamina (3,1 g, 31 mmol) en DMF (12 ml) a temperatura ambiente en argón se trató gota a gota durante 0,5 h con clorotrimetilsilano (2,9 g, 24 mmol), luego se calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla enfriada se filtró, luego se concentró al vacío y el residuo se trató con metanol (40 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min, luego se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/éter para proveer el compuesto del título como un sólido amarillo (0,44 g, 42%).
RMN ^{1}H (d^{6}DMSO) \delta: 7,11 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,95 (1H, d), 8,73 (1H, d), 10,92 (1H, s).
Descripción 51
5-(2-Bromoetoxi)quinolina-2-carbonitrilo (D51)
Una mezcla agitada de 5-hidroxiquinolina-2-carbonitrilo (0,27 g, 1,6 mmol), carbonato de potasio (0,66 g, 4,8 mmol) y 1,2-dibromoetano (3,0 g, 16 mmol) en 2-butanona (30 ml) se calentó a reflujo durante 4 h, luego se concentró al vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 20-50% acetato de etilo/60-80 petróleo, seguido por cristalización a partir de 20% acetato de etilo/60-80 petróleo, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,27 g, 63%).
Espectro de masas (API+): Encontrado 277/279 (MH^{+}); C_{12}H_{9}BrN_{2}O requiere 276/278.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (2H, t), 4,50 (2H, t), 6,98 (1H, d), 7,68-7,82 (m, 3H), 8,78 (1H, d).
Descripción 52
3-{1-[2-(2-Cianoquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}bromobenceno (D52)
Se agitó una mezcla de 5-(2-bromoetoxi)quinolina-2-carbonitrilo (100 mg, 0,36 mmol), hidrocloruro de 4-(3-bromobencilideno)piperidina (0,42 mmol), carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmol) y yoduro de sodio (165 mg, 1,1 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante 48 h, luego se concentró al vacío y el residuo se trató con disolución de carbonato de sodio al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo (140 mg, 87%).
Espectro de masas (API+): Encontrado 448/450 (MH^{+}); C_{24}H_{22}BrN_{3}O requiere 447/449.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,40-2,46 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,70-2,76 (2H, m), 2,97 (2H, t), 4,33 (2H, t), 6,23 (1H, s), 7,00 (1H, dd), 7,08-7,13 (1H, m), 7,13-7,20 (1H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,64-7,78 (3H, m), 8,70 (1H, d).
Ejemplo 1 3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)nitrobenceno (E1)
Se agitó una mezcla de 5-(2-bromoetoxi)-2-metilquinolina (0,52 g, 1,95 mmol), hidrocloruro de 4-(3-nitrobencilideno)piperidina (0,5 g, 1,96 mmol) y carbonato de potasio (0,83 g, 5,97 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y repartió entre acetato de etilo (25 mL) y agua (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. La cromatografía del residuo sobre SiO_{2,} eluyendo con 30-100% acetato de etilo en hexano produjo el compuesto del título (0,62 g, 78%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 404 (MH^{+}); C_{24}H_{25}N_{3}O_{3} requiere 403.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,77 (2H, m), 2,99 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7 Hz), 7,26 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8,05 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 2 Dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina (E2)
Se agitó una mezcla de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)piperidin-4-ilidenometil)nitrobenceno (0,99 g, 2,46 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (pasta) (0,1 g) en metanol (40 mL) a 20ºC, bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se trató con HCl 1M en éter (10 mL) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (1,10 g, 100%) como un sólido.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 376 (MH^{+}); C_{24}H_{29}N_{3}O requiere 375.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 1,78 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,01 (1H, m), 2,72 (2H, m), 3,01 (3H, m), 3,21 (2H, m), 3,76 (4H, m), 4,73 (2H, m), 4,84 (4H, m), 7,27 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, m), 9,52 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 3 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (E3)
Se trató una mezcla de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina (0,17 g, 0,38 mmol) y trietilamina (0,15 g, 1,49 mmol) en diclorometano (8 mL) con anhídrido metansulfónico (0,073 g, 0,42 mmol) y se agitó a 20ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 mL), y la capa orgánica se separó y se añadió a SiO_{2}, eluyendo a partir de 0-15% metanol en acetato de etilo para proveer el compuesto del título (0,084 g, 49%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 454 (MH^{+}); C_{25}H_{31}N_{3}O_{3}S requiere 453.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,64 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 4 N-Metil-N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (E4)
Se trató una disolución de N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (0,03 g, 0,066 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mL), con una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite (0,01 g, 025 mmol), y la mezcla se agitó a 20ºC durante 0,2 h. Se añadió yoduro de metilo (0,05 g, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (3 x 10 mL), y la capa orgánica se separó al vacío. La cromatografía del residuo sobre SiO_{2,} eluyendo con 0-15% metanol en acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,0067 g, 22%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 468 (MH)^{+}. C_{26}H_{33}N_{3}O_{3}S requiere 467.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,30 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, m), 7,27 (3H, m), 7,57 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 5 1-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)pirrolidin-2-ona (E5)
Una mezcla de hidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina (0,2 g, 0,45 mmol) y trietilamina (0,15 g, 1,49 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con cloruro de 4-bromobutirilo (0,093 g, 0,5 mmol) y se agitó a 20ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (10 mL) y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para proveer un aceite (0,2g) que se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y se trató con una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite (16 m g, 0,4 mmol). La mezcla se agitó a 20ºC durante 18 h, luego se repartió entre acetato de etilo (20 mL) y agua (3x10 mL), y la capa orgánica se evaporó al vacío. La cromatografía del residuo sobre SiO_{2,} eluyendo con 0-20% metanol en acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,086 g, 43%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 444 (MH^{+}); C_{28}H_{33}N_{3}O_{2} requiere 443.
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,15 (4H, m), 2,51 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,75 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,31 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,84 (1H, m), 6,93 (1H, m), 7,22 (3H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 6 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)acetamida (E6)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 418 (MH^{+}); C_{26}H_{31}N_{3}O_{2} requiere 417.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,61 (3H, m), 1,71 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,15 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,44 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 6,85 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,63 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 7 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)propionamida (E7)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 432 (MH^{+}); C_{27}H_{33}N_{3}O_{2} requiere 431.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, m), 1,56 (3H, m), 1,70 (2H, m), 2,36 (4H, m), 2,53 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,23 (2H, m), 4,40 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 8 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)isobutiramida (E8)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 446 (MH^{+}). C_{28}H_{35}N_{3}O_{2} requiere 445.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 1,34 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,26 (2H, m), 6,78 (1H, m), 6,87 (1H, m), 7,21 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 9 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (E9)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 472 (MH^{+}); C_{26}H_{28}F_{3}N_{3}O_{2} requiere 471.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,63 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,26 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,31 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 10 N-Metil-N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil acetamida (E10)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)acetamida, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 4.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 432 (MH^{+}); C_{27}H_{33}N_{3}O_{2} requiere 431.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,16 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,26 (3H, s), 4,28 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 11 N-Etil-N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)acetamida (E11)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)acetamida, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 4.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 446 (MH^{+}). C_{28}H_{35}N_{3}O_{2} requiere 445.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,81 (3H, s), 2,15 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,73 (2H, q, J = 7 Hz), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, s), 6,98 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 12 1-Etil-3-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)urea (E12)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 447 (MH^{+}); C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} requiere 446.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (3H, m), 1,29 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,62 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,25 (2H, m), 4,25 (2H, m), 5,34 (1H, m), 6,78 (2H, m), 7,07 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,43(1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 13 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)fenil)acetamida (E13)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 416 (MH^{+}); C_{26}H_{29}N_{3}O_{2} requiere 415.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,72 (5H, m), 2,95 (2H, m), 4,28 (2H, m), 6,25 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,89 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 14 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)etanosulfonamida (E14)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 468 (MH^{+}); C_{26}H_{33}N_{3}O_{3}S requiere 467.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (3H, m), 1,45 (2H, m), 1,61 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,72 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,12 (4H, m), 4,33 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, m), 7,04 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,41 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 15 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)trifluorometanosulfonamida (E15)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 508 (MH^{+}); C_{25}H_{28}F_{3}N_{3}O_{3}S requiere 507.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) \delta: 1,24 (2H, m), 1,76 (3H, m), 2,41 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,17 (2H, d, J = 5 Hz), 3,60 (2H, m), 4,08 (2H, m), 4,46 (2H, m), 6,54 (1H, m), 6,78 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,62 ( H, m), 8,48 (1H, m).
Ejemplo 16 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)fenil)isobutiramida (E16)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ildienemetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 444 (MH^{+}); C_{28}H_{33}N_{3}O_{2} requiere 443.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,42 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,56 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 4,29 (2H, m), 6,26 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 6,94 (1H, m), 7,25 (3H, m), 7,33 (1H, m), 7,44 (1H, bs), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 17 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)fenil)metanosulfonamida (E17)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ildienemetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 452 (MH^{+}); C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}S requiere 451.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,43 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,30 (2H, m), 6,25 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 7,04 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 18 1-Etil-3-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)fenil)urea (E18)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ildienometil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 445 (MH^{+}); C_{27}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 444.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (3H, m), 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,72 (5H, m), 2,96 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,28 (2H, m), 5,03 (1H, m), 6,22 (1H, s), 6,85 (3H, m), 7,13 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 19 1-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona (E19)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 5.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 445 (MH^{+}); C_{27}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 444.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,62 (1H, bs), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 20 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)tiofeno-2-carboxamida (E20)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 486 (MH^{+}); C_{29}H_{31}N_{3}O_{2}S requiere 485.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,58 (4H, m), 7,77 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 21 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)furan-2-carboxamida (E21)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 470 (MH^{+}); C_{29}H_{31}N_{3}O_{3} requiere 469.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,55 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (3H, m), 7,44 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,56 (3H, m), 8,06 (1H, bs), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 22 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)piridina-3-carboxamida (E22)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 481 (MH^{+}); C_{30}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 480.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,57 (2H, m), 8,19 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 5, 2 Hz), 9,09 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 23 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)isoxazol-5-carboxamida (E23)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 471 (MH^{+}); C_{28}H_{30}N_{4}O_{3} requiere 470.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,45-7,61 (4H, m), 8,22 (1H, bs), 8,42 (2H, m).
Ejemplo 24 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)piridina-4-carboxamida (E24)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 481 (MH^{+}); C_{30}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 480.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,06 (2H, m), 4,28 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,57 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,95 (1H, bs), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (2H, m).
Ejemplo 25 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)propano-2-sulfonamida (E25)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 482 (MH^{+}); C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}S requiere 481.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (8H, m), 1,55 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,53 (3H, m), 2,72 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,08 (2H, m), 4,29 (2H, m), 6,77-6,93 (3H, m), 7,03 (1H, m), 7,22 (3H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 26 N-Metil-N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)fenil)metanosulfonamida (E26)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)fenil)metanosulfonamida siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 4.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 466 (MH^{+}); C_{26}H_{31}N_{3}O_{3}S requiere 465.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,44 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,75 (5H, m), 2,84 (3H, s), 2,99 (2H, m), 3,32 (3H, s), 4,31 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,81 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 8 Hz), 7,57 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 9 Hz)
Ejemplo 27 5-(2-(4-(3-(1,1-Dioxo-1-isotiazolidin-2-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinolina (E27)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 5.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 480 (MH^{+}); C_{27}H_{33}N_{3}O_{3}S requiere 479.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), ,1,56 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,52 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, m),6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,93 (1H, m), 7,06 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz),
Ejemplo 28 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)propano-1-sulfonamida (E28)
El compuesto del título se preparó a partir de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-(metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 482 (MH^{+}); C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}S requiere 481.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, m), 1,33 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,05 (4H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 29 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metilamina (E29)
Una disolución de terc-butil (3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)carbamato (0,22 g, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) se enfrió hasta <0ºC (hielo/metanol). Se añadió gota a gota una disolución 1,0M de hidruro de aluminio y litio en éter dietílico (1 mL, 1 mmol) agitando y en argón. La mezcla se dejó calentar hasta 20ºC y luego se agitó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 N (2 mL), luego se dividió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. La cromatografía del residuo sobre SiO_{2,} eluyendo con 0-10% metanol en acetato de etilo, produjo el compuesto del título (0,12 g, 67%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 390 (MH^{+}); C_{25}H_{31}N_{3}O requiere 389.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 2 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 30 N-Metil-N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)propano-2-sulfonamida (E30)
Se agitó una mezcla de N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metilamina (0,092 g, 0,24 mmol), cloruro de iso-propilsulfonilo (0,27 g, 1,92 mmol) en piridina (3 mL) a 85ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y repartió entre diclorometano (5 mL) y agua (5 mL), y la capa orgánica se evaporó al vacío. La cromatografía del residuo sobre SiO_{2,} eluyendo con 0-15% metanol en acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,037 g, 31%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 496 (MH^{+}); C_{28}H_{37}N_{3}O_{3}S requiere 495.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (8H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,36 (3H, s), 4,31 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7 Hz), 7,24 (4H, m), 7,57 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 31 N-(2-Fluoro-5-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (E31)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 472 (MH^{+}); C_{25}H_{30}FN_{3}O_{3}S requiere 471.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,59 (1H, m), 1,64 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 2,97 (3H, s), 3,03 (2H, m), 4,26 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,02 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 32 5-{2-[4-(2-Fluoro-5-nitrobencilideno)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina (E32)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 422 (MH^{+}); C_{24}H_{24}FN_{3}O_{3} requiere 421.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,44-2,51 (4H, m), 2,68 (2H, t J = 6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 6,19 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,15-7,20 (1H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 33 N-(4-Fluoro-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)metanosulfonamida (E33)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(2-fluoro-5-nitrobencilideno)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina, siguiendo un método análogo a aquel del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 472 (MH^{+}); C_{25}H_{30}FN_{3}O_{3}S requiere 471.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,38 (2H, m), 1,56-1,66 (3H, m), 2,12-2,18 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02 (3H, s), 3,05-3,29 (2H, m), 4,27 (2H, t, J = 6 Hz), 6,78-6,80 (1H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,23-7,26 (3H, m), 7,53-7,61 (2H), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 34 N-(4-Metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida (E34)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 466 (MH^{+}); C_{26}H_{31}N_{3}O_{3}S requiere 465.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,22 (3H, s), 2,35 (2H, t), 2,44 (2H, t), 2,62 (2H,t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,97 (3H, s), 2,98 (2H, t), 4,29 (2H,t), 6,19 (1H, s), 6,35 (1H, br, s), 6,81 (1H, d), 6,99 (2H, d), 7,14 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,53-7,61 (2H, m), 8,44 (1H, d).
Ejemplo 35 N-(4-Metoxi-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida (E35)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxi-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 482 (MH^{+}); C_{26}H_{31}N_{3}O_{4}S requiere 481.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,46 (4H, br m), 2,67 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,76 (2H, t), 2,94 (3H, s), 2,99 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,25 (1H, s), 6,82 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,59-7,67 (1H, m), 7,55 (1H, m), 8,45 (1H, d). NH no discernible.
Ejemplo 36 N-(3-{1-[2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}-5-trifluorometilfenil)metanosulfonamida (E36)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}-5-trifluorometilanilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 520 (MH^{+}); C_{26}H_{28}F_{3}N_{3}O_{3}S requiere 519.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,44 (2H, t), 2,51 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,76 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,05 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,26 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,26 (4H, m), 7,53-7,61 (2H, m), 8,44 (1H, d). NH no discernible.
Ejemplo 37 N-(2-Metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida (E37)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 466 (MH^{+}); C_{26}H_{31}N_{3}O_{3}S requiere 465.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,22 (3H, s), 2,29 (2H, t), 2,42 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,72 (3H, s), 2,74 (2H, t), 2,98 (2H, t), 3,01 (3H, s), 4,29 (2H, t), 6,22 (1H, s), 6,80 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,14 (1H, t), 7,23 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,53-7,61 (2H, m), 8,43 (1H, d). NH no discernible.
Ejemplo 38 N-(2-Cloro-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida (E38)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 486 (MH^{+}); C_{25}H_{28}^{35}ClN_{3}O_{3}S requiere 485.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,40 (2H, t), 2,48 (2H,t), 2,64 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,78 (2H, t), 3,00 (2H,t), 3,03 (3H, s), 4,30 (2H,t), 6,26 (1H, s), 6,80 (1H, d), 6,87 (1H, br, s), 7,06 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,53-7,62 (3H, m), 8,44(1H,d).
Ejemplo 39 N-(2-Cloro-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida (E39)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 486 (MH^{+}); C_{25}H_{28}^{35}ClN_{3}O_{3}S requiere 485.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,43 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,66 (3H, t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,00 (3H, s), 4,30 (1H, t), 6,81 (1H, d), 6,97 (1H, d) 7,23 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,48 (1H, m), 7,49-7,59 (1H, m), 7,61-7,67 (1H, m), 8,46 (1H, d). NH no discernible.
Ejemplo 40 N-(2-isopropil-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida (E40)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-isopropil-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 494 (MH^{+}); C_{28}H_{35}N_{3}O_{3}S requiere 493.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,25 (6H, d), 2,42 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,02 (3H, s), 3,08-3,14 (1H, m), 4,30 (2H, d), 6,20 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,25-7,29 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 8,45 (1H, d).
Ejemplo 41 N-(5-{1-[2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}-2-trifluorometilfenil)metanosulfonamida (E41)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}-2-trifluorometilanilina, usando métodos análogos al Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 520 (MH^{+}); C_{26}H_{28}N_{3}O_{3}SF_{3} requiere 519.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,45 (2H, t), 2,56 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,73 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,00 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,28 (1H, s), 6,80 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,53-7,62 (3H, m), 7,65 (1H, s), 8,44 (1H, d). NH no discernible.
Ejemplo 42 N-(5-{1-[2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}-2-trifluorometilfenil)metanosulfonamida (E42)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}-2-trifluorometilfenil)metanosulfonamida, usando métodos análogos al Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 522 (MH^{+}); C_{26}H_{30} F_{3}N_{3}O_{3}S requiere 521
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,34-1,40 (3H, br m), 1,59-1,66 (2H, t), 2,15 (2H, t), 2,61 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t), 2,99 (3H, s), 3,03 (2H, t), 4,26 (2H, t), 6,79 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,24 (2H, d), 7,53-7,61 (3H, m), 8,42 (1H, d). NH no discernible.
Ejemplo 43 N-(4-Metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)metanosulfonamida (E43)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-metil-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida, usando métodos análogos al Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 468 (MH^{+}); C_{26}H_{33}N_{3}O_{3}S requiere 467.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,36-1,43 (2H, br t), 1,51-1,55 (1H, br m), 1,65 (2H, t), 2,11-2,17 (2H, br, t), 2,23 (3H, s), 2,53 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t), 2,97 (3H, s), 3,04 (2H, t), 4,27(2H, t), 6,79 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,53-7,61 (2H, m), 8,43 (1H, d). NH no observado.
Ejemplo 44 N-(2-Isopropil-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)metanosulfonamida (E44)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(2-isopropil-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida, usando métodos análogos al Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 496 (MH^{+}); C_{28}H_{37}N_{3}O_{3}S requiere 495.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, d), 1,37 (2H, t), 1,53-1,68 (3H, m), 2,16 (2H, t), 2,52 (2H, d), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,03-3,08 (2H, t), 3,11 (1H, m), 4,27 (2H, t), 6,17 (1H, br, s), 6,79 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,23 (3H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 8,43 (1H, m).
Ejemplo 45 N-((3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)-2-dimetilamino)acetamida (E45)
Se trató una mezcla de dihidrocloruro de 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)anilina (0,072 g, 0,16 mmol) y trietilamina (0,081 g, 0,8 mmol) en diclorometano (5 mL) con hidrocloruro de dimetilaminoacetilcloruro (0,025 g, 0,16 mmol), y la mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 mL) y la capa orgánica se añadió a SiO_{2}. La elución a partir de 0-10% metanol en acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,041 g, 56%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 461 (MH^{+}); C_{28}H_{36}N_{4}O_{2} requiere 460.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,07 (4H, m), 4,29 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz), 9,04 (1H, bs).
Ejemplo 46 N-((3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)-2-dietilamino)acetamida (E46)
Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-(3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)acetamida (0,055 g, 0,00012 mol), dietilamina (0,01 g, 0,00013 mol), yoduro de sodio (0,018 g, 0,00012 mol) y N,N-diisopropiletilamina (0,048 g, 0,00037 mol) en isopropanol (5 mL) a reflujo durante 6 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se separó y se añadió a SiO_{2}, luego se eluyó a partir de 0-15% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,013 g, 22%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 489 (MH^{+}); C_{30}H_{40}N_{4}O_{2} requiere 488.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (6H, t, J = 7 Hz), 1,58 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,74 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 7 Hz), 2,65 (4H, q, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,14 (2H, s), 3,23 (2H, m), 4,41 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 8 Hz), 9,36 (1H, bs).
Ejemplo 47 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)-2-pirrolidin-1-ilacetamida (E47)
El compuesto del título se preparó usando métodos análogos al Ejemplo 46.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 487 (MH^{+}); C_{30}H_{38}N_{4}O_{2} requiere 486.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,73 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 2,71 (7H, m), 3,08 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,28 (2H, s), 4,39 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 8 Hz), 9,07 (1H, bs).
Ejemplo 48 3-(1-(2-(2-Metilquinazolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)nitrobenceno (E48)
Se agitó una mezcla de 5-(2-metanosulfoniloxietil)-2-metilquinazolina (0,28 g, 1,0 mmol), hidrocloruro de 4-(3-nitrobencilideno)piperidina (0,25 g, 1,0 mmol) y carbonato de potasio (0,42 g, 3,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mL) a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se repartió entre agua (4 x 10 mL) y diclorometano (10 mL). La capa orgánica se añadió a SiO_{2}, luego se eluyó a partir de 0-5% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,17 g, 42%) como un sólido marrón.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 405 (MH^{+}); C_{23}H_{24}N_{4}O_{3} requiere 404.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,88 (3H, m), 3,01 (2H, m), 4,34 (2H, m), 6,33 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (3H, m), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,04 (2H, m), 9,64 (1H, s).
Ejemplo 49 N-(3-(1-(2-(2-Metilquinazolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (E49)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 455 (MH^{+}); C_{24}H_{30}N_{4}O_{3}S requiere 454.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,64 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,88 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,02 (5H, m), 4,30 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8 Hz), 9,63 (1H, s).
Ejemplo 50 N-Metil-N-(3-{4-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazin-1-ilmetil}fenil)acetamida (E50)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-{4-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazin-1-ilmetil}fenil)acetamida en un modo similar al Ejemplo 4.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 433 (MH^{+}); C_{26}H_{32}N_{4}O_{2} requiere 432.
Ejemplo 51 N-Etil-N-(3-{4-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazin-1-ilmetil}fenil)acetamida (E51)
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-{4-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazin-1-ilmetil}fenil)acetamida en un modo similar al Ejemplo 4.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 447 (MH^{+}); C_{27}H_{34}N_{4}O_{2} requiere 446.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,11 (3H, t J 7), 1,82 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, br), 2,70 (4H, br s), 2,73 (3H, s), 2,97 (2H, t J 6), 3,55 (2H, s), 3,74 (2H, q J 7), 4,29 (2H, t J 6), 6,79 (1H, dd J 7 y 1), 7,02-7,06 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,23-7,39 (3H, m), 7,51-7,62 (2H, m), 8,42 (1H, d J 9).
Ejemplo 52 5-{2-[4-(4-Metoxi-3-nitrobencilideno)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina (E52)
El compuesto del título se preparó usando una ruta e intermedios análogos a aquel utilizado para preparar el Ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 434 (MH^{+}). C_{25}H_{27}N_{3}O_{4} requiere 433.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,43 (2H, t J 5), 2,51 (2H, t J 5), 2,64 (2H, t J 5), 2,73-2,76 (5H, m), 2,99 (2H, t J 6), 3,95 (3H, s), 4,30 (2H, t J 6), 6,80 (1H, d J 1), 7,02 (1H, t J 9), 7,26 (1H, t J 2), 7,34 (1H, dd J 9 y 2), 7,54-7,62 (2H, m), 7,67 (2H, t J 2), 8,44 (1H, d J 9).
Ejemplo 53 5-{2-[4-(3-Amino-4-metoxibencil)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina (E53)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(4-metoxi-3-nitrobencilideno)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina, siguiendo el método del Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 406 (MH^{+}); C_{25}H_{31}N_{3}O_{2} requiere 405.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,35 (2H, m), 1,46-1,49 (1H, m), 1,65-1,68 (2H, m), 2,09-2,15 (2H, m), 2,39 (2H, d J 7), 2,72 (3H, s), 2,91 (2H, t J 6), 3,01-3,04 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,26 (2H, t J 6), 6,47-6,51 (2H, m), 6,68-6,70 (1H, m), 6,77-6,79 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 8,42 (1H, d J 9).
Ejemplo 54 N-(2-Metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)metanosulfonamida (E54)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(3-amino-4-metoxibencil)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina, siguiendo el método del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 484 (MH^{+}); C_{26}H_{33}N_{3}O_{4}S requiere 483.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,37 (2H, m), 1,49-1,53 (1H, m), 1,62-1,66 (2H, m), 2,10-2,16 (2H, m), 2,48 (2H, d J 7), 2,72 (3H, s), 2,87-2,94 (5H, m), 3,01-3,03 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,26 (2H, t J 6), 6,80 (2H, t J 9), 6,89-6,91 (1H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 7,32 (1H, d J 2), 7,52-7,60 (2H), 8,43 (1H, d J 9).
Ejemplo 55 2-Metil-5-{2-[4-(3-nitrofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E55)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-bromoetoxi)-2-metilquinolina y 4-(3-nitrofenoxi)piperidina, usando el método del Ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 408 (MH^{+}); C_{23}H_{25}N_{3}O_{4} requiere 407.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,84-1,95 (2H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,53-2,62 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,89-2,97 (2H, m), 3,00 (2H, t), 4,30 (2H, t), 4,40-4,50 (2H, m), 6,82 (1H, dd), 7,20-7,29 (2H, m), 7,41 (1H, t), 7,53-7,64 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,78-7,82 (1H, m), 8,45 (1H, d).
Ejemplo 56 N-(3-{1-[2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-iloxi}fenil)metanosulfonamida (E56)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(3-aminofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina, usando el método del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 456 (MH^{+}); C_{24}H_{29}N_{3}O_{4}S requiere 455.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,80-1,90 (2H, m), 1,97-2,06 (2H, m), 2,49-2,58 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,86-2,95 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,01 (3H, s), 4,28 (2H, t), 4,30-4,39 (1H, m), 6,71-6,77 (2H, m), 6,80-6,86 (2H, m), 7,19-7,28 (2H, m), 7,52-7,63 (2H, m), 8,45 (1H, d).
Ejemplo 57 N-(2-Cloro-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-iloxi}fenil)metanosulfonamida (E57)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(3-amino-4-clorofenoxi)piperidin-1-il]etoxi}-2-metilquinolina, usando el método del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 490 (MH^{+}); C_{24}H_{28}^{35}ClN_{3}O_{4}S requiere 489.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,80-1,91 (2H, m), 1,98-2,08 (2H,m), 2,51-2,60 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,86-2,97 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,00 (3H, s), 4,29 (2H, t), 4,30-4,39 (1H, m), 6,69 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 7,20-7,30 (3H, m), 7,52-7,63 (2H, m), 8,45 (1H, d).
Ejemplo 58 5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinolina (E58)
Se sonicó una mezcla de carbonato de cesio (0,28 g, 0,86 mmol), acetato de paladio (II) (0,013 g, 0,057 mmol) y BINAP (0,053 g, 0,086 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) a 20ºC en argón durante 0,5 h. A esta mezcla se le añadió 3-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)bromobenceno (0,25 g, 0,57 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperazina (0,2 g, 1,75 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 72 h. La mezcla se enfrió hasta 20ºC y se filtró a través de celita, luego el filtrado se evaporó al vacío. La cromatografía del residuo sobre SiO_{2,} eluyendo a partir de 0-15% metanol en acetato de etilo y 0,880 de amoníaco al 2% en 15% metanol en acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,12 g, 45%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 471 (MH^{+}); C_{30}H_{38}N_{4}O requiere 470.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (6H, m), 2,29 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,88-3,06 (5H, m), 3,50 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7 Hz), 6,78 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 59 2-Metil-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E59)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 457 (MH^{+}); C_{29}H_{36}N_{4}O requiere 456.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,35 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,57 (6H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 3,20 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,27 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 60 5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinolina (E60)
Se agitó una mezcla de 5-(2-(4-(3-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinolina (0,1 g, 0,21 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (pasta) (0,13 g) en metanol (10 mL) a 20ºC bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (0,081 g, 82%) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 473 (MH^{+}); C_{30}H_{40}N_{4}O requiere 472.
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RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,14 (6H, m), 1,34 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,91 (4H, m), 3,04 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 7 Hz), 6,70 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
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Ejemplo 61 2-Metil-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E61)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina en un modo similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 459 (MH^{+}); C_{29}H_{38}N_{4}O requiere 458.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,49 (2H, d, J = 7 Hz), 2,57 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,20 (4H, m), 4,27 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 6,72 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
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Ejemplo 62 2-Metil-5-(2-(4-(3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E62)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 457 (MH^{+}); C_{29}H_{36}N_{4}O requiere 456.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (3H, d, J = 6 Hz), 2,34 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (7H, m), 2,97 (2H, m), 3,07 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,29 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplo 63 2-Metil-5-{2-[4-(3-morfolin-4-ilbencilideno)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E63) El compuesto del título se preparó en un modo similar al Ejemplo 58
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 444 (MH^{+}); C_{28}H_{33}N_{3}O_{2} requiere 443.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,42 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 3,15 (4H, m), 4,12 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,77 (4H, m), 7,23 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplo 64 5-(2-{4-[3-((2S,5R)-2,5-Dimetilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E64)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 471 (MH^{+}); C_{30}H_{38}N_{4}O requiere 470.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, m), 1,05 (3H, m), 2,41 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,70 (5H, m), 2,95 (4H, m), 3,07 (3H, m), 4,30 (2H, m), 6,27 (1H, m), 6,81 (1H, m), 6,94 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,45 (2H, d, J = 9 Hz).
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Ejemplo 65 2-Metil-5-(2-(4-(3-((S)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E65)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 457 (MH^{+}); C_{29}H_{36}N_{4}O requiere 456.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (3H, m), 2,35 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (7H, m), 2,97 (2H, m), 3,07 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (3H, m), 7,23 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 66 2-Metil-5-(2-(4-(3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E66)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-(2-(4-(3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina en un modo similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 459 (MH^{+}); C_{29}H_{38}N_{4}O requiere 458.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1 ,13 (3H, d, J = 6 Hz), 1,33 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 2,96-3,09 (5H, m), 3,50 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 6,71 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 67 2-Metil-5-{2-[4-(3-morfolin-4-ilbencil)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E67) El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-{2-[4-(3-morfolin-4-ilbencilideno)piperidin-1-il]etoxi}quinolina en un modo similar al Ejemplo 60
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 446 (MH^{+}). C_{28}H_{35}N_{3}O_{2} requiere 445. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,85 (4H, m), 4,26 (2H, m), 6,68 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J =8 Hz), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 68 5-(2-{4-[3-((2S,5R)-2,5-Dimetilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E68)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-{4-[3-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina en un modo similar al Ejemplo 60. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 473 (MH^{+}); C_{30}H_{40}N_{4}O requiere 472.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (3H, m), 1,08 (3H, m), 1,34 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,66 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,71 (5H, m), 2,98 (2H, m), 2,98-3,11 (5H,m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 6,87 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J= 8 Hz).
Ejemplo 69 5-(2-{4-[3-((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E69)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 474 (MH^{+}); C_{30}H_{39}N_{3}O_{2} requiere 473.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, m), 1,34 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,44 (2H, d, J = 11 Hz), 3,80 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,67 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 70 2-Metil-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ilbencil)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E70)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ilbencilideno)piperidin-1-il]etoxi}qui-
nolina en un modo similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 444 (MH^{+}); C_{29}H_{37}N_{3}O requiere 443.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,70 (6H, m), 2,13 (2H, m), 2,49 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,27 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 7 Hz), 6,76 (3H, m), 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 71 2-Metil-5-(2-{4-[3-((S)-3-metilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)quinolina (E71)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-(2-(4-(3-((S)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina en un modo similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 459 (MH^{+}); C_{29}H_{38}N_{4}O requiere 458.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (3H, m), 1,34 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,67 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,50 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (5H, m), 2,92 (2H, m), 2,98-3,09 (5H, m), 3,48 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 6,71 (1H, s), 6,77 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 72 2-Metil-5-(2-{4-[3-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)quinolina (E72)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 473 (MH^{+}); C_{30}H_{40}N_{4}O requiere 472.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,57 (4H, m), 2,72 (5H, m), 2,93 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,47 (2H, m), 6,53 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 73 2-Metil-5-(2-(4-(3-pirrolidin-1-ilbencil)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E73)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 430 (MH^{+}); C_{28}H_{35}N_{3}O requiere 429.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,74 (4H, m), 1,98 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,54 (2H, d, J = 7 Hz), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,79 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,26 (4H, m), 7,56 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 74 2-Metil-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ilbencilideno)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E74)
El compuesto del título se preparó en un modo análogo al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 442 (MH^{+}); C_{29}H_{35}N_{3}O requiere 441.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,73 (5H, m), 2,97 (2H, m), 3,14 (4H ,m), 4,30 (2H, m), 6,27 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 7,57 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 9 Hz).
Ejemplo 75 2-Metil-5-(2-(4-(3-piperidin-1-ilbencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinazolina (E75)
El compuesto del título se preparó en un modo similar al Ejemplo 58, a partir de 5-(2-(4-(3-bromobencilideno)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinazolina.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 443 (MH^{+}); C_{28}H_{34}N_{4}O requiere 442.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,99 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,33 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7 Hz), 6,79 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 9,65 (1H, s).
Ejemplo 76 2-Metil-5-(2-(4-(3-piperidin-1-ilbencil)piperidin-1-il)etoxi)quinazolina (E76)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-(2-(4-(3-piperidin-1-ilbencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinazolina en un modo similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 445 (MH^{+}); C_{28}H_{36}N_{4}O requiere 444.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,70 (6H, m), 2,14 (2H, m), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,88 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,14 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 7 Hz), 6,72 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H,t, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 9,63 (1H, s).
Ejemplo 77 N-(3-{4-[2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazin-1-ilmetil}fenil)-acetamida (E77)
Se trató una mezcla de 2-metil-5-(2-piperazin-1-iletoxi)quinolina (0,04 g, 0,15 mmol) y 3-acetamidobenzaldehído (0,024 g, 0,15 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) con triacetoxiborohidruro de sodio (47 m g, 0,22 mmol) y se agitó a 20ºC bajo una atmósfera de argón durante 24 h. La mezcla se trató después con NaHCO_{3} saturado acuoso (20 mL) y la capa orgánica se separó y se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo a 10% metanol/acetato de etilo), para producir el compuesto del título (0,034 g, 55%) como un sólido.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 419 (MH^{+}); C_{25}H_{30}N_{4}O_{2} requiere 418.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,15 (3H, s), 2,41-2,50 (4H, m), 2,67 (4H, br), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, t J 6), 3,48 (2H, s), 4,27 (2H, t J 6), 6,78 (1H, dd J 7 y 1), 7,05 (1H, d J 8), 7,22-7,28 (2H, m), 7,43-7,61 (4H, m), 8,42 (1H, d J 9).
Los ejemplos de la Tabla 1 se prepararon en un modo similar al Ejemplo E77.
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TABLA 1
15
16 
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Ejemplo 86 2-Amino-4-{4-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperazin-1-ilmetil}fenol (E86)
Se disolvió 5-{2-[4-(4-metoxi-3-nitrobencil)piperazin-1-ilmetil]etoxi}-2-metilquinolina (0,169 g, 0,4 mmol) en metanol (20 mL) y se trató con paladio al 10% sobre carbono (0,169 g) y formato de amonio (0,126 g, 2,0 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura normal durante 2 h antes de filtrarse a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó hasta secarse a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado acuoso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta secarse a presión reducida. La cromatografía del residuo sobre SiO_{2}, eluyendo con 10% NH_{3} 0,880/MeOH en diclorometano (gradiente 0-10%), produjo el compuesto del título (0,099 g, 63%) como una goma marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,52 y 2,70 (cada 4H, 2br m), 2,72 (3H, s), 2,96 (2H, t), 3,38 (2H, s), 4,27 (2H, t), 6,48 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,23 (1H, d) 7,53 (1H, t), 7,61 (1 H, d), 8,43 (1H, d).
Ejemplo 87 N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)metanosulfonamida (E87)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 502 (MH^{+}); C_{26}H_{32}FN_{3}O_{4}S requiere 501.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,45 (2H, m), 1,50-1,70 (3H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,85-2,95 (5H, m), 3,00-3,05 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,51 (1H, br. s), 6,63 (1H, d, J = 11 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 88 N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)-2-propanosulfonamida (E88)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 530 (MH^{+}); C_{28}H_{36}FN_{3}O_{4}S requiere 529.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,48-1,58 (1H, m), 1,60-1,70 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,52 (2H, d, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,50 (1H, br. s), 6,60 (1H, d, J = 11 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 89 1-(4-Fluoro-2-metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)pirrolidin-2-ona (E89)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 5.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 492 (MH^{+}); C_{29}H_{34}FN_{3}O_{3} requiere 491.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,48 (2H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-2,60 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02-3,06 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 4 Hz), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 12 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 10 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 90 N-(3-Fluoro-2-metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)-metanosulfonamida (E90)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 502 (MH^{+}); C_{26}H_{32}FN_{3}O_{4}S requiere 501.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,42 (2H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 12 Hz), 2,48 (2H, d, J = 8 Hz), 2,72 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 11 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,61 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 91 N-(3-Fluoro-2-metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)-1-propanosulfonamida (E91)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 530 (MH^{+}); C_{28}H_{36}FN_{3}O_{4}S requiere 529.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, t, J = 8 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,48-1,58 (1H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,47 (2H, d, J = 7 Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00-3,10 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 12 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, br. s), 7,11 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 92 N-(3-Fluoro-2-metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)-2-propanosulfonamida (E92)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 530 (MH^{+}); C_{28}H_{36}FN_{3}O_{4}S requiere 529.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,40 (2H, m), 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,46 (2H, d, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00-3,10 (2H, m), 3,22-3,32 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 12 Hz), 6,70-6,90 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 93 5-(2-{4-[3-(1,1 -Dioxo-1l^{6}-isotiazolidin-2-il)-5-fluoro-4-metoxibencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E93)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 5.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 529 (MH^{+}); C_{28}H_{34}FN_{3}O_{4}S requiere 528.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,42 (2H, m), 1,45-1,50 (1H, m), 1,63-1,72 (2H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,42-2,60 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02-3,12 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2H, t, J = 8 Hz), 3,96 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,00 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 94 1-(3-Fluoro-2-metoxi-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)pirrolidin-2-ona (E94)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 5.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 492 (MH^{+}); C_{29}H_{34}FN_{3}O_{3} requiere 491.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30-1,48 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,64-1,76 (2H, m), 2,10-2,28 (4H, m), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02-3,12 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,31 (2H, t, J = 6 Hz), 6,70-6,90 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,66 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 95 N-(3-(1-(2-(2-Trifluorometilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (E95)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-bromoetoxi)-2-trifluorometilquinolina, usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 508 (MH^{+}); C_{25}H_{28}F_{3}N_{3}O_{3}S requiere 507.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,38 (2H, m), 1,47-1,60 (1H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,55 (2H, d), 2,94 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 4,30 (2H, t), 6,92-6,99 (2H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,66-7,73 (2H, m), 7,79 (1H, d), 8,74 (1H, d). NH no discernible.
Ejemplo 96 5-(2-(4-(3-(4-Metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)-2-trifluorometilquinolina (E96)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-bromoetoxi)-2-trifluorometilquinolina, usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados en la Descripción 19 y en el Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 511 (MH^{+}); C_{29}H_{33}F_{3}N_{4}O requiere 510.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,34 (3H, s), 2,40-2,46 (2H, m), 2,52-2,59 (6H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,7-2,76 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,18-3,23 (4H, m), 4,33 (2H, t), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d), 6,73-6,80 (2H, m), 6,97 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,68-7,73 (2H, m), 7,80 (1H, d), 8,75 (1H, d).
Ejemplo 97 5-(2-(4-(3-(4-Metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)-2-trifluorometilquinolina (E97)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)-2-trifluorometilquinolina, usando un método análogo al Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 513 (MH^{+}); C_{29}H_{35}F_{3}N_{4}O requiere 512.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,22-1,30 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 1H), 1,68 (br d, 2H), 2,14 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,49 (d, 2H), 2,57 (t, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,01 (br d, 2H), 3,20 (t, 4H), 4,30 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,74 (d, 1H).
Ejemplo 98 N-(2-Metoxi-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)propano-1-sulfonamida (E98)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 512 (MH^{+}); C_{28}H_{37}N_{3}O_{4}S requiere 511.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, t, J 7), 1,25-1,45 (2H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,70-1,95 (3H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,58 (2H, d, J 7), 2,72 (3H, s), 2,93 (2H, t, J 6), 3,00-3,16 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,27 (2H, t, J 6), 6,79 (1H, d, J 7), 6,82 (1H, br. s), 6,89 (1H, dd, J 7 y 2), 7,03 (1H, t, J 8), 7,24 (1H, d, J 8), 7,36 ( 1H, dd, J 8 y 2), 7,50-7,65 (2H, m), 8,42 (1H, d, J 8).
Ejemplo 99 N-(2-Metoxi-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)propano-2-sulfonamida (E99)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 512 (MH^{+}); C_{28}H_{37}N_{3}O_{4}S requiere 511.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (6H, d, J 7), 1,55-1,75 (5H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,58 (2H, d, J 7), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,01-3,08 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,28 (2H, t, J 6), 6,74 (1H, br. s), 6,79 (1H, d, J 7), 6,87 (1H, dd, J 8 y 1), 7,01 (1H, t, J 8), 7,24 (1H, d, J 8), 7,36 (1H, dd, J 8 y 2), 7,50-7,65 (2H, m), 8,42 (1H, d, J 8).
Ejemplo 100 N-(2-Metoxi-3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)bencenosulfonamida (E100)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 546 (MH^{+}); C_{31}H_{35}N_{3}O_{4}S requiere 545.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (2H, m), 1,51 (3H, m), 2,01 (2H, m), 2,46 (2H, d, J 7), 2,72 (3H, s), 2,91 (2H, t, J 6), 3,00 (2H, m), 3,45 (3H, s), 4,26 (2H, t, J 6), 6,70-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, t, J 8), 7,02 (1H, br. s), 7,25 (1H, d, J 8), 7,42 (3H, m), 7,45-7,60 (3H, m), 7,83 ( 2H, dd, J 8 y 1), 8,42 (1H, d, J 8).
Ejemplo 101 5-(2-{4-[3-(1,1-Dioxo-1l^{6}-isotiazolidin-2-il)-2-metoxibencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E101)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 5.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (2H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,17 (2H, m), 2,54 (2H, d, J 7), 2,72 (3H, s), 2,94 (2H, t, J 6), 3,06 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (2H, d, J 7), 4,29 (2H, t, J 6), 6,53 (1H, d, J 8), 6,61 (1H, d, J 8), 6,79 (1H, d, J 8), 6,84 (1H, t, J 8), 7,24 (1H, d, J 8), 7,50-7,72 (2H, m), 8,42 (1H, d, J 8).
Ejemplo 102 1-Metil-4-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)piperazin-2-ona (E102)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(3-bromobencilideno)piperidin-1-il]etoxi}-2 metilquinolina en un modo similar al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 471 (MH^{+}); C_{29}H_{34}N_{4}O_{2} requiere 470.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,43 (2H, m), 2,56 (2H, m)m 2,64 (2H, m), 2,74 (5H, m), 2,98 (6H, m), 3,46 (3H s), 3,87 (2H, s), 4,31 (2H, m), 6,27 (1H, bs), 6,71-6,83 (4H, m), 7,24 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,4 (1 H, d J 9).
Ejemplo 103 1-Metil-4-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)piperazin-2-ona (E103)
El compuesto del título se preparó a partir de 1-metil-4-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5 iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)piperazin-2-ona de manera similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 473 (MH^{+}); C_{29}H_{36}N_{4}O_{2} requiere 472.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,51 (2H, d J 7), 2,7 (3H, s), 2,95-3,11 (8H, m), 3,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,29 (2H, m), 6,67 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,7 (1H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,42 (1H, d J 9).
Ejemplo 104 2-Metil-5-(2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)quinazolina (E104)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{2-[4-(3-bromobencilideno)piperidin-1-il]etoxi}-2 metilquinazolina de manera similar al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 458 (MH^{+}); C_{28}H_{35}N_{5}O requiere 457.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,35 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,58 (6H, m), 2,62 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,88 (3H s), 2,99 (2H, m), 3,21 (4H, m), 4,33 (2H, m), 6,28 (1H, bs), 6,71 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,79 (1H m), 6,87 (1H, d J 8), 7,20 (1H, t J 8), 7,50 (1H, d J 8), 7,74 (1H, t J 8), 9,65 (1H, s).
Ejemplo 105 2-Metil-5-(2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)quinazolina (E105)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-(2-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)quinazolina de manera similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 460 (MH^{+}); C_{28}H_{37}N_{5}O requiere 459.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (2H, m), 1,54 (1H, m) 1,67 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,49 (2H, J 7), 2,58 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,21 (4H, m), 4,30 (2H, m), 6,50 (1H m), 6,75 (2H, m), 6,85 (1H, d J 8), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,74 (1H, m), 9,63 (1H, s).
Ejemplo 106 4-Metil-1-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)piperazin-2-ona (E106)
Se trató una disolución de C-[(2-cloroetil)metilamino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida (130 mg, 0,26 mmol) en DMF (5 ml) con hidruro de sodio (14 mg, suspensión al 60% en aceite, 0,35 mmol) a temperatura normal. La mezcla resultante se agitó, en argón, a temperatura normal durante 2 h, y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (3 x 5 ml). La capa orgánica se separó y se añadió a una columna de sílice de 10 g y se eluyó a partir de 0-10% metanol en acetato de etilo y 2% amoníaco 0,880 en 10% en acetato de etilo para dar el compuesto del título (28 mg, 23%) como un aceite amarillo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 473 (MH^{+}); C_{29}H_{36}N_{4}O_{2} requiere 472.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,68 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,54 (2H, J 7), 2,72 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,27 (2H m), 6,79 (1H, m), 7,04-7,12 (2H, m), 7,27 (3H, m), 7,56 (2H, m), 8,42 (1H, d J 9).
Ejemplo 107 4-Bencil-1-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil)fenil)piperazin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de C-[bencil-(2-cloroetil)amino]-N-(3-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida de manera similar al Ejemplo 106.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 549 (MH^{+}); C_{35}H_{40}N_{4}O_{2} requiere 548.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,65 (2H, m), 1,77 (3H, m), 2,47 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 (2H m), 3,22 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,37 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,67 (2H, m), 4,49 (2H, m), 6,82 (1H, d 8), 7,03 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,25-7,36 (7H, m), 7,56 (1H, t J 8), 7,63 (1H, m), 8,3 (1H, d J 8).
Ejemplo 108 2-Metil-5-{2-[4-(3-pirazol-1-ilbencilideno)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E108)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(3-pirazol-1-ilbencilideno)piperidina y 5-(2 bromoetoxi)-2-metilquinolina en un modo análogo al Ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 424 (MH^{+}); C_{27}H_{28}N_{4}O requiere 424.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,99 (2H m), 4,30 (2H, m), 6,34 (1H, s), 6,46 (1H, m), 6,81 (1H, d J 7), 7,12 (1H, d J 8), 7,25 (1H, m), 7,3 (1H, t J 8), 7,56 (4H, m), 7,72 (1H, d J 1), 7,91 (1H, d J 4), 8,44 (1H, d J 9).
Ejemplo 109 2-Metil-5-{2-[4-(3-pirazol-1-ilbencil)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E109)
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-5-{2-[4-(3-pirazol-1-il-bencilideno)piperidin-1 il]etoxi}qui-
nolina de manera similar al Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 427 (MH^{+}); C_{27}H_{30}N_{4}O requiere 426.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,69 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,61 (2H, d J 7), 2,7 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 4,27 (2H, m), 6,46 (1H, m), 6,79 (1H, d J 7), 7,07 (1H, d J 8 7,24 (1H, d J 9), 7,34 (1H, t J 8), 7,47 (1H, m), 7,56 (3H, m), 7,72 (1H, d J 1), 7,92 (1H, d J 2), 8,4 (1H, d J 9).
Ejemplo 110 N-(3-Cloro-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}fenil)metanosulfonamida (E110)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-5-{1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}anilina, usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados en la preparación del Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 487 (MH^{+}); C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{3}S requiere 486.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,42 (2H,t J 5,6), 2,51 (2H, t J 5,2), 2,65 (2H, t J 5,2), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, t J 6,4), 2,99 (2H, t J 5,6), 3,04 (3H, s), 4,30 (2H, t J 5,6), 6,19 (1H, s), 6,81 (1H, d J 6,4), 6,92 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,26 (1H, J 4,8), 7,54-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d J 8,4).
Ejemplo 111 5-(2-{4-[3-((3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-4-fluorobencilideno]piperidin-1-iletoxi)-2-metilquinolina (E111)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados en la preparación del Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 489 (MH^{+}); C_{30}H_{37}N_{4}FO requiere 488.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,1 (6H, d J 6,4), 2,30 (2H, t J 10,8), 2,42 (2H, t J 5,2), 2,53 (2H, t J 5,2), 2,63 (2H, t J 5,2), 2,73 (3H, s) 2,74 (2H, t J 5,6), 2,98 (2H, t J 5,6), 3,10-3,12 (2H, m), 3,29-3,32 (2H, d J 12,4), 4,30 (2H, t J 5,6), 6,232 (1h, s), 6,73-6,76 (2H, m), 6,81 (1H, d J 7,2), 6,92-6,97 (1H, m), 7,25 (1H, d J 8,8), 7,54-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d J 8,8).
Ejemplo 112 5-(2-{4-[4-Fluoro-3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E112)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados en la preparación del Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 475 (MH^{+}); C_{29}H_{35}N_{4}FO requiere 474.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, d J 6,4), 2,37 (1H, m), 2,41 (2H, t J 5,2), 2,53 (2H, t J 5,2), 2,63 (2H, t J 5,2), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, t J 5,6), 2,98 (2H, t J 5,6) 3,06 (4H, m), 3,31 (2H, d J 11,6), 4,30 (2H, t J 5,6), 6,23 (1H, s), 6,75 (2H, m), 6,81 (2H, d J 7,2), 6,92-6,97 (1H, m), 7,25 (1H, d J 8,4), 7,54-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d J 8,8).
Ejemplo 113 5-(2-{4-[4-Fluoro-3-((S)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E113)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados en la preparación del Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 475 (MH^{+}); C_{29}H_{35}N_{4}FO requiere 474.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (3H, d J 6,2), 2,41 (3H, m), 2,53 (2H, t J 5,4), 2,63 (2H, t J 5,4), 2,73 (3H, s), 2,75 (3H, m), 2,98 (2H, t J 5,7), 3,08-3,12 (3H, m), 3,31 (2H, d J 11,5), 4,30 (2H, t J 5,7), 6,23 (2H, s), 6,74-6,77 (2H, m), 6,81 (1H, d J 6,6), 6,92-6,97 (1H, m), 7,25 (1H, t J 3,6), 7,53-7,61 (2H, m), 8,44 (1H, d J 7,7).
Ejemplo 114 5-(2-{4-[4-Fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E114)
El compuesto del título se preparó usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados en la preparación del Ejemplo 58.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 475 (MH^{+}); C_{29}H_{35}FN_{4}O requiere 474.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,38 (3H, s), 2,42 (2H, t J 5,2), 2,53 (2H, t J 5,4), 2,64 (6H, t J 4,7), 2,73 (3H, s), 2,74 (2H, t J 5,5), 2,99 (2H, t J 5,7), 3,13 (4H, t 4,7), 4,30 (2H, t J 5,7), 6,23 (1H, s), 6,75-6,77 (2H, m), 6,81 (1H, d J 7,5), 6,92-6,98 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,53-7,62 (2H, m), 8,44 (1H, d J 8,6).
Ejemplo 115 5-(2-{4-[3-((3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-4-fluorobencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E115)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-{4-[3-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-4-fluorobencilideno]piperidin-1-iletoxi)-2-metilquinolina, usando el método del Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 491 (MH^{+}); C_{30}H_{39}FN_{4}O requiere 490.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (6H, d J 6,4), 1,29-1,33 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,64 (2H, d J 12,4), 2,14 (2H, t J 10,0), 2,29 (2H, t J 10,8), 2,47 (2H, d J 6,8), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, t J 5,6), 3,03 (2H, d J 11,6), 3,09-3,14 (2H, m), 3,29 (2H, d J 10,4), 4,27 (2H, t J 5,6), 6,66 (2H, m), 6,79 (1H, d J 7,6), 6,88-6,93 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,52-7,60 (2H, m), 8,42 (1H, d J 8,4).
Ejemplo 116 5-(2-{4-[4-Fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E116)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-{4-[4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina, usando el método del Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 477 (MH^{+}); C_{29}H_{37}N_{4}OF requiere 476.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (2H, J 12,4), 1,49 (1H, m br), 1,65 (2H, d J 12,5), 2,16 (2H, t J 11,6), 2,36 (3H, s), 2,47 (2H, d J 7,0), 2,61 (4H, t J 4,4), 2,72 (3H, s), 2,94 (2H, t J 5,7), 3,05 (2H, d J 11,6), 3,12 (4H, t J 4,4), 4,28 (2H, t J 5,7), 6,69 (2H, m), 6,79 (2H, d J 7,4), 6,91 (1H, m), 7,57 (2H, m), 8,42 (1H, d J 8,6).
Ejemplo 117 5-(2-{4-[4-Fluoro-3-(-4-metilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)-2 metilquinazolina (E117)
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-fluoro-5-(piperidin-4-ilmetil)fenil)-4-metilpiperazina y 5-[2-(metanosulfoniloxi)etoxi]-2-metilquinazolina de acuerdo con el método del Ejemplo 48.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 478 (MH^{+}). C_{28}H_{36}N_{5}OF requiere 477.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (2H, t br J 11,6), 1,50 (1H, m br), 1,65 (2H, d J 12,4), 2,2 (2H, t J 11,2), 2,39 (3H, s), 2,47 (2H, d J 6,8), 2,65 (4H, br), 2,88 (3H, s), 2,97 (2H, t J 5,6), 3,05 (2H, d J 11,2), 3,15 (4H, t J 4,4), 4,33 (2H, t J 5,6), 6,68 (2H, m), 6,84-6,94 (2H, m), 7,49 (1H, d J 8,0), 7,74 (1H, t J 8,4), 9,63 (1H, s).
Ejemplo 118 5-(2-{4-[4-Fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-trifluorometilquinolina (E118)
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-fluoro-5-(piperidin-4-ilmetil)fenil)-4-metilpiperazina y 5-(2-bromoetoxi)-2-(trifluorometil)quinolina de acuerdo con el método del Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 531 (MH^{+}); C_{29}H_{34}N_{4}OF_{4} requiere 530.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26-1,39 (2H, m), 1,66 (2H, d J 12,8), 1,90 (1H, br), 2,17 (2H, t J 11,5), 2,38 (3H, s), 2,48 (2H, d J 6,92), 2,63 (4H, s br), 2,97 (2H, t J 5,6), 3,05 (2H, d J 11,3), 3,13 (4H, s br), 4,32 (2H, t J 5,6), 6,68 (2H, m), 6,88-6,97 (2H, m), 7,68-7,72 (2H, m), 7,79 (1H, d J 8,6), 8,74 (1H, d J 8,8).
Ejemplo 119 5-(2-{4-[4-Fluoro-3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E119)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(2-{4-[4-fluoro-3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina, usando el método del Ejemplo 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 477 (MH^{+}); C_{29}H_{37}FN_{4}O requiere 476.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,1 (3H, d), 1,25-1,33 (4H, m), 1,49 (1H, m), 1,63 (2H, br d), 2,13 (2H, t), 2,35 (1H, t), 2,47 (2H, d), 2,69 (1H,m), 2,71 (3H, s), 2,92 (2H, t), 3,01-3,11 (4H, m), 3,31 (2H, br d), 4,27 (2H, t), 6,67 (2H, d), 6,78 (1H, d), 6,90 (1H, m), 7,23 (1H, d), 7,52-7,60 (2H, m), 8,42 (1H, d).
Ejemplo 120 N-(3-{4-Ciano-1-[2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)metanosulfonamida (E120)
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil 4-ciano-4-(3-nitrobencil)piperidina-1-carboxilato, usando rutas e intermedios análogos a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo 3.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 479 (MH^{+}); C_{26}H_{30}N_{4}O_{3}S requiere 478.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,69 (2H, t J 13,2), 1,88 (2H, d J 11,6), 2,51 (2H, t J 12,4), 2,73 (3H, s), 2,85 (2H, s), 2,98 (2H, t J 5,6), 3,04 (3H, s), 3,07 (2H, t J 5,6), 4,26 (2H, t J 5,6), 6,50 (1H, s br), 6,79 (1H, d J 7,2), 7,08 (1H, d J 7,6), 7,14 (1H, d J 7,2), 7,26 (1H, d J 6), 7,32 (1H, t J 7,6), 7,58 (2H, m), 8,41 (1H, d J 8,8).
Ejemplo 121 5-(2-{4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-cianoquinolina (E121)
El compuesto del título se preparó a partir de 3-{1-[2-(2-cianoquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilidenometil}bro-
mobenceno y 4-metilpiperazina, usando un procedimiento similar al Ejemplo 58.
Espectro de masas (API+): Encontrado 468 (MH^{+}); C_{29}H_{33}N_{5}O requiere 467.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,35 (3H, s), 2,38-2,44 (2H, m), 2,52-2,64 (8H, m), 2,70-2,77 (2H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,17-3,22 (4H, m), 4,33 (2H, t), 6,28 (1H, s), 6,71 (1H, d), 6,75-6,80 (2H, m), 6,99 (1H, dd), 7,20 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,70-7,78 (2H, m), 8,70 (1H, d).
Ejemplo 122 N-(3-{1-[2-(2-Metoxicarbonilquinolin-5-iloxi)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)metanosulfonamida (E122)
Se calentó una disolución de 5-(2-bromoetoxi)quinolina-2-carbonitrilo (50 mg, 0,18 mmol), hidrocloruro de N-[3-(piperidin-4-ilmetil)fenil]metanosulfonamida (95 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (100 mg, 0,75 mmol) en 2-propanol (10 ml) a reflujo durante 48 h, luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (10 ml) y THF (5 ml), se trató con hidróxido de sodio 1 M (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró al vacío. El residuo se trató con disolución de carbonato de sodio al 10%, se extrajo con acetato de etilo y el extracto se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y luego se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-5% metanol/DCM para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo (30 mg, 36%).
Espectro de masas (API+): Encontrado 498 (MH^{+}); C_{26}H_{31}N_{3}O_{5}S requiere 497.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,27-1,40 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,66 (2H, br d), 2,14 (2H, br t), 2,54 (2H, d), 2,94 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,03 (2H, br d), 4,08 (3H, s), 4,30 (2H, t), 6,50 (1H, br, NH), 6,90-7,05 (4H, m), 7,25 (1H, t), 7,66 (1H, t), 7,87 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,69 (1H, d).

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
17
donde
A es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, indolilo, quinolilo, quinazolinilo, indazolilo, isoquinolinilo o benzofuranilo;
X es carbono, Y es CH y
18
es un doble enlace; o X es CH, Y es CH_{2} u oxígeno y
19
es un enlace sencillo; o X es nitrógeno, Y es CH_{2} y
20
es un enlace sencillo;
R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo nitro o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros, o R2 y R3 son independientemente hidrógeno, aroílo, alquilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, fluoro-alcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, fluoro-alquil C_{1-6}-sulfonilo, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, aril-alquilo C_{1-6} o un grupo CO(CH_{2})bNR4R5 en donde b es 1, 2, 3 ó 4, y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman parte de un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 3 a 7 miembros.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde A es quinolinilo o quinazolinilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, donde A es 5-(2-metil)quinolinil o 5-(2-metil)quinazolinilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde a es 0, 1 ó 2.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde uno de R2 y R3 es hidrógeno o alquilo C_{1-6} (particularmente metilo, etilo o propilo) y el otro es alcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonilo, halo-alcanoílo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-carbamoílo, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido o un grupo nitro.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la lista que consiste en:
N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (E3);
N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilidenometil)fenil)acetamida (E13);
N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)propano-2-sulfonamida (E25);
N-(3-(1-(2-(2-Metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)propano-1-sulfonamida (E28);
N-(2-Fluoro-5-(1-(2-(2-metilquinolin-5-iloxi)etil)piperidin-4-ilmetil)fenil)metanosulfonamida (E31);
5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinolina (E58);
2-Metil-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E59);
5-(2-(4-(3-(cis-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinolina (E60);
2-Metil-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E61);
2-Metil-5-(2-(4-(3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E62);
2-Metil-5-(2-(4-(3-((S)-3-metilpiperazin-1-il)bencilideno)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E65);
2-Metil-5-(2-(4-(3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencil)piperidin-1-il)etoxi)quinolina (E66);
2-Metil-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ilbencil)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E70);
2-Metil-5-(2-{4-[3-(4-metil[1,4]diazepan-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)quinolina (E72);
2-Metil-5-{2-[4-(3-piperidin-1-ilbencilideno)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E74);
2-Metil-5-{2-[4-(3-pirazol-1-ilbencilideno)piperidin-1-il]etoxi}quinolina (E108);
5-(2-(4-[4-Fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il)etoxi)-2-metilquinolina (E114);
5-(2-{4-[4-Fluoro-3-((R)-3-metilpiperazin-1-il)bencil]piperidin-1-il}etoxi)-2-metilquinolina (E119); y
5-(2-{4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)bencilideno]piperidin-1-il}etoxi)-2-cianoquinolina (E121).
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el procedimiento comprende:
(a) acoplar un compuesto de fórmula (II) :
21
donde A es como se define para fórmula (I) y L es un grupo saliente, y un compuesto de fórmula (III):
22
donde a, R1, R2, R3, X, Y y
23 
\vskip1.000000\baselineskip
son tal como se definió para la fórmula (I); o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) para un compuesto en el que X es nitrógeno, acoplar un compuesto de fórmula (IV):
24 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es tal como se ha definido para la fórmula (I), y un compuesto de fórmula (V):
25 
\vskip1.000000\baselineskip
donde a, R1, R2 y R3 son como se han definido para la fórmula (1), o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) una reacción Buchwald entre un compuesto de fórmula (VI):
26
donde L es un grupo saliente adecuado y a, R1, X, Y y
27 
\newpage
son tal como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), y un compuesto de fórmula (VII):
28
donde R2 y R3 son como se ha definido para la fórmula (I);
y a continuación opcionalmente para el procedimiento (a),(b) o (c):
separar cualquier grupo protector, y/o
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un diluyente, vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un procedimiento para preparar una composición según se ha definido en la reivindicación 8, comprendiendo el procedimiento mezclar un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 con un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto o una composición según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 u 8 para uso en terapia.
11. Un compuesto o una composición según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 u 8 para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC.
12. Un compuesto o una composición según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 u 8 para uso en el tratamiento de la depresión o ansiedad.
13. Uso de un compuesto o una composición según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 u 8 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC.
14. El uso según la reivindicación 13, donde el trastorno es depresión o ansiedad.
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