RU2204560C2 - Производные тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина и фармацевтический препарат на их основе - Google Patents
Производные тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина и фармацевтический препарат на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2204560C2 RU2204560C2 RU98112179/04A RU98112179A RU2204560C2 RU 2204560 C2 RU2204560 C2 RU 2204560C2 RU 98112179/04 A RU98112179/04 A RU 98112179/04A RU 98112179 A RU98112179 A RU 98112179A RU 2204560 C2 RU2204560 C2 RU 2204560C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrahydroimidazo
- isoquinoline
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 7
- FRWLUUVHISZFNT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical class C1C=C2C=CC=CC2=C2N1CCN2 FRWLUUVHISZFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- XICYCTYGBYOVDK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 XICYCTYGBYOVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- CVCGZYFSGAJVBC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 CVCGZYFSGAJVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- -1 methylthio, ethylthio Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- JWSYJEHNJAOQFD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-methyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWSYJEHNJAOQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZBKOYJVZCZEKF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 ZZBKOYJVZCZEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound NCCN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFXKRNIAWHFJN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C)(C)COP(O)(=O)O1 HNFXKRNIAWHFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYTYXIMVWASQMB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-methyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=C(F)C=C1 QYTYXIMVWASQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVUFRYOBPMEEPM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-naphthalen-2-yl-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3(C4=CC=CC=C4C(=O)O3)C)=CC=C21 JVUFRYOBPMEEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLNPRRTOGJLIE-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalene-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 BGLNPRRTOGJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RETJOGNUXHHHCL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical class C12=CC=CC=C2C2=NCCN2CC1C1=CC=CC=C1 RETJOGNUXHHHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LKBOCEFEFIMRAJ-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)COCCN1CCNCC1 Chemical class O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)COCCN1CCNCC1 LKBOCEFEFIMRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[2,1 -а]изохинолина формулы (I), где Х представляет собой группу (А) или (В), R1, R2 и R3 являются водородом, С1-6алкилом или галогеном, a R4, R5, R6 и R7 являются водородом. Также описан фармацевтический препарат для ингибирования повторного поглощения серотонина, допамина и норадреналина на основе этих соединений. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. Изобретение может быть использовано в области медицины в качестве лекарственного средства для лечения депрессии. 4 с. и 5 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к некоторым производным тетрагидроимидазо [2,l-a] изохинолина, способам их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам, а также к их применению при лечении лекарственными средствами, в частности при лечении депрессии.
Депрессия представляет собой общее серьзное и угрожающее заболевание, и ее воздействия являются устойчивыми и ослабляющими.
Более старые антидепрессанты первого поколения, включая имипрамин и амитриптилин, имеют отрицательные сердечно-сосудистые и антихолинергические побочные эффекты, которые могут привести к серьезной интоксикации при передозировке и к плохому соблюдению пациентом режима и схемы лечения. Более новые лекарственные средства второго поколения, которые стали доступны с середины 70-х годов, такие как нетипичные антидепрессанты и ингибиторы повторного поглощения серотонина (ИППС, SSRI), имеют свой собственный профиль побочных эффектов, который включает нарушение сна, желудочно-кишечные симптомы, появление сексуальных проблем и страха. Литий отличается целым рядом отрицательных побочных эффектов, которые часто приводят к плохому соблюдению пациентом режима и схемы лечения и последующему рецидиву. Современные альтернативы литию, карбамазепин и валпроат, не являются более эффективными, чем литий, и несут дополнительный груз гематологической и гепатической токсичности соответственно.
Вследствие короткой истории антидепрессантных лекарственных средств поиск новых агентов продолжается. Найдена новая группа лекарственных средств, которые помимо ингибирования повторного поглощения серотонина также ингибируют повторное поглощение норадреналина и допамина.
Ингибирование повторного поглощения допамина, как полагают, вызывает быстрое улучшение настроения, что делает такие соединения приемлемыми для резкого ослабления симптомов депрессии. Это, как считают, является значительным преимуществом по сравнению с известными антидепрессантными лекарственными средствами, такими как блокаторы повторного поглощения серотонина и норадреналина, которые имеют начало действия, замедленное на две недели или более.
Кроме того, настоящие соединения ввиду их способности блокировать повторное поглощение допамина обладают меньшим седативным действием, чем соединения предшествующего уровня, и, следовательно, больше подходят для лечения пациентов с психомоторной ретардацией. Таким образом, более широкий фармакологический профиль соединений настоящего изобретения обеспечит получение антидепрессантов, которые отличаются быстрым наступлением эффекта, более широким спектром действия и пониженным побочным действием. Также полагают, что эти соединения будут, в частности, эффективны при лечении пожилых людей, лечении устойчиво и биполярно угнетенных пациентов.
Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения болезни Паркинсона, ожирения, тревожных состояний, основной боли, наркомании и негативных симптомов у больных шизофренией, а также ряда других заболеваний, упомянутых здесь.
Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I)
где Х представляет собой группу (А) или (В)
каждый из заместителей R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой один или более заместителей, выбираемых из атома водорода, C1-6-алкила, C3-6-циклоалкила, С1-6-алкилтиогруппы, C4-6-циклoaлкeнильнoй, С2-6-алкенильной, C2-6-алкинильной групп и галогена;
каждый из заместителей R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирается из атома водорода, С1-6-алкокси-С1-6-алкильной, С4-6-циклоалкенильной, C2-6-алкенильной, C2-6-алкинильной, С3-6-циклоалкильной и C1-6-алкильной групп;
n принимает значения 1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соли или сольват для применения при лечении лекарственными средствами.
где Х представляет собой группу (А) или (В)
каждый из заместителей R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой один или более заместителей, выбираемых из атома водорода, C1-6-алкила, C3-6-циклоалкила, С1-6-алкилтиогруппы, C4-6-циклoaлкeнильнoй, С2-6-алкенильной, C2-6-алкинильной групп и галогена;
каждый из заместителей R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирается из атома водорода, С1-6-алкокси-С1-6-алкильной, С4-6-циклоалкенильной, C2-6-алкенильной, C2-6-алкинильной, С3-6-циклоалкильной и C1-6-алкильной групп;
n принимает значения 1 или 2, или его фармацевтически приемлемые соли или сольват для применения при лечении лекарственными средствами.
В соответствии с еще одним аспектом изобретение предоставляет соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты для использования при лечении или профилактике депрессии или любых заболеваний или нарушений, названных здесь.
Термин алкил, используемый в данном случае как группа или часть группы, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью. Число атомов углерода в алкильной группе (или в любых других группах, определенных ниже) обозначается с помощью префикса, например, C1-6-алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. К таким алкильным группам относятся метил, этил, изо-пропил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, неопентил, н-гексил, изо-гексил и неогексил. Понятие С1-6-алкилтиогруппа включает метилтио-, этилтио- и пропилтиогруппы.
Алкенильные группы представляют собой группы, которые могут иметь Е- или Z -форму или могут представлять собой смесь этих форм, когда они содержат, по меньшей мере, три атома углерода, то могут быть разветвленными. Конкретными примерами алкенильных групп являются винильная, аллильная, бутенильная, изо-бутенильная, пентенильная, изо-пентенильная, гексенильная, изо-гексенильная, неогексенильная и 1-метил-2-пропенильная группы. Понятие алкокси- и алкинильная группы имеют значения, понятные квалифицированному в данной области специалисту, и могут иметь линейные и разветвленные цепи. Примерами алкоксигрупп являются метокси- и этоксигруппа, а примерами алкинильных групп являются этинильная, пропинильная и бутинильная группы.
Используемые в данном описании понятия циклоалкильная и циклоалкенильная группы имеют значения, которые понятны квалифицированному в данной области специалисту, и включают циклопропильную, циклобутильную, циклобутенильную, циклопентильную, циклопентенильную, циклопентадиенильную, циклогексильную, циклогексенильную и циклогексадиенильную группы.
Определение галоген включает хлор, бром, фтор и йод.
Заместитель в кольце R1, когда он присутствует в фенильной группе (А), может находиться в любом одном или в нескольких положениях 2, 3, 4, 5 или 6. Конкретными примерами единственного заместителя в кольце являются 4-хлор или 4-фтор. Примерами нескольких заместителей являются 3-хлор, 4-фтор и 3,4-дихлор.
Заместитель в кольце R1, когда он присутствует в нафтильной группе (В), может находиться в любом одном или в нескольких положениях 1, 3 или 4.
Заместители в кольце R2 и R3 могут находиться в любом одном или в нескольких доступных положениях.
Следует отметить, что некоторые соединения формулы (I), их соли и сольваты могут содержать один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде стереоизомеров, включая диастереомеры и энантиомеры. Настоящее изобретение включает в свой объем названные стереоизомеры, а также каждый индивидуальный (R) и (S) энантиомер соединений формулы (I) и их соли и сольваты. Индивидуальный энантиомер может быть практически чистым, то есть ассоциированным с менее чем 5%, предпочтительно с менее чем 2%, в частности с менее чем 1% другого энантиомера или представлять собой смеси таких энантиомеров в любых соотношениях, включая рацемические смеси, содержащие по существу равные количества двух энантиомеров.
Для терапевтического применения соли соединения формулы (I) представляют собой такие кислотно-аддитивные соли, где кислота является фармацевтически приемлемой. Однако соли кислот, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, охватываются настоящим изобретением.
В соответствии с настоящим изобретением к солям относятся фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные из таких минеральных кислот, как соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли, полученные из органических кислот, таких как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, малеиновая (цис-бутендиовая кислота), малоновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, пропионовая, гликолевая, глюконовая, янтарная, метансульфоновая и арилсульфоновая, например п-толуолсульфоновая, кислоты. Предпочтительными солями в соответствии с настоящим изобретением являются кислотно-аддитивные соли соляной, щавелевой, фумаровой и малеиновой кислот.
Сольваты в соответствии с настоящим изобретением представляют собой гидраты.
Соединение (рацемат)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин и способы его производства описаны в синтетическом исследовании, представленном в J. Org. Chem. 35, (4), 1178-1180 (1970). Следовательно, само по себе это соединение не защищается.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение представляет соединения формулы (I), описанные выше, при условии, что это соединение не является (рацемат)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолином.
Следующие соединения формулы (I), или с условием, или без условия, представляют собой предпочтительные соединения в соответствии с настоящим изобретением:
(i) X представляет собой (А);
(ii) R1 представляет собой один или несколько заместителей, выбираемых из атома водорода, C1-6-алкила и атома галогена, причем предпочтительно заместитель R1 находится в 4-ом положении (когда Х представляет собой (А));
(iii) каждый из заместителей R3, R4, R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода;
(iv) n принимает значение 1;
(v) заместители X, R1, R3, R4, R5, R6 и R7 определены выше в пунктах от (i) до (iv);
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
(i) X представляет собой (А);
(ii) R1 представляет собой один или несколько заместителей, выбираемых из атома водорода, C1-6-алкила и атома галогена, причем предпочтительно заместитель R1 находится в 4-ом положении (когда Х представляет собой (А));
(iii) каждый из заместителей R3, R4, R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода;
(iv) n принимает значение 1;
(v) заместители X, R1, R3, R4, R5, R6 и R7 определены выше в пунктах от (i) до (iv);
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением, которые, как установлено, могут быть использованы при лечении депрессии, являются:
(рацемат)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(+)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(рацемат)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидромидазо [2,1-a] изохинолин;
(-)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(+)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-a] изохинолин;
а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
(рацемат)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(+)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(рацемат)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидромидазо [2,1-a] изохинолин;
(-)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолин;
(+)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-a] изохинолин;
а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Настоящее изобретение также включает способ лечения животного, например млекопитающего, в том числе человека, страдающего от депрессии или предрасположенного к ней или любого вышеназванного заболевания, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение представляет применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения депрессии или любого из перечисленных выше заболеваний или расстройств.
Состояния депрессии, при лечении которых могут быть использованы соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, представляют собой состояния, классифицируемые в издании "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (Fourth Edition-Revised, American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994)) как аффективные расстройства, включая нарушения настроения, другие специфические аффективные расстройства и биполярные и депрессивные расстройства, не определенные другим образом.
Другое применение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов при терапии человека включает лечение следующих состояний:
- тревожные состояния, в том числе фобические неврозы, панические неврозы, неврозы страха, заболевания посттравматического стресса и острого стресса;
- заболевания, связанные с дефицитом внимания;
- расстройства питания, включая ожирение, анорексию и булимию;
- заболевания, связанные с изменением личности, включая пограничные состояния изменения личности;
- шизофрения и другие психотические расстройства, включая шизоаффективное расстройство, расстройство зрения, разделенное психотическое расстройство, краткое психотическое расстройство и психотическое расстройство;
- синдром нарколепсии-каталепсии;
- расстройства, связанные с веществами;
- нарушения сексуальной функции;
- нарушения сна.
- тревожные состояния, в том числе фобические неврозы, панические неврозы, неврозы страха, заболевания посттравматического стресса и острого стресса;
- заболевания, связанные с дефицитом внимания;
- расстройства питания, включая ожирение, анорексию и булимию;
- заболевания, связанные с изменением личности, включая пограничные состояния изменения личности;
- шизофрения и другие психотические расстройства, включая шизоаффективное расстройство, расстройство зрения, разделенное психотическое расстройство, краткое психотическое расстройство и психотическое расстройство;
- синдром нарколепсии-каталепсии;
- расстройства, связанные с веществами;
- нарушения сексуальной функции;
- нарушения сна.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, называемых в данном описании также активным ингредиентом, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, меняться в зависимости от конкретного соединения, способа его введения, возраста и состояния пациента, а также конкретного расстройства или заболевания, которое необходимо лечить.
Приемлемая ежедневная доза для лечения любого из названных выше заболеваний находится в интервале от 0,01 до 125 мг на кг веса тела пациента (например, человека) в день, предпочтительно - в интервале от 0,1 до 50 мг на кг веса тела в день и наиболее предпочтительно - в интервале от 0,25 до 25 мг на кг веса тела в день. Необходимая доза может быть представлена в виде одной, двух, трех, четырех, пяти или более субдоз, применяемых в течение дня через определенные интервалы времени.
Хотя можно вводить один активный ингредиент, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другими терапевтическими агентами. Носитель должен быть "приемлемым", то есть совместимым с другими ингредиентами и безвредным для пациента.
Препараты представляют собой препараты для перорального, ректального, назального, местного (в том числе трансдермального, трансбуккального или подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутридермального и intravitreal) введения. Препараты могут быть получены способами, известными в данной области, например, с помощью способов, описанных в работе Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18tn ed. , Mack Publishing company, 1990, Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Такие способы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Такими вспомогательными ингредиентами являются ингредиенты, известные в данной области, например наполнители, связующие вещества, разбавители, диспергирующие агенты, смазывающие вещества, красители, вкусовые добавки и смачивающие агенты.
Препараты, предназначенные для перорального введения, могут представлять собой дискретные единицы, такие как пилюли, таблетки или капсулы, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента; порошок или гранулы; раствор или суспензию. Активный ингредиент также может быть представлен в виде шарика или пасты, или может находиться в липосомах, или в виде других рецептур, которые обеспечивают медленное выделение активного ингредиента.
Рецептуры для ректального применения могут представлять собой свечи или клизму.
Для парентерального применения приемлемыми рецептурами являются водные и неводные рецептуры для стерильных инъекций. Рецептуры могут быть представлены в упаковке на один прием или в упаковке для многократного приема, например в герметичных пузырьках и ампулах, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, которое перед применением требует добавления жидкого стерильного носителя, например воды.
Препараты, приемлемые для применения путем ингаляции через нос, включают дусты или аэрозоли, которые могут быть получены с помощью отмеренной дозы сжатых под давлением аэрозолей, аэрозольного ингалятора или порошковдувателя.
Настоящее изобретение также включает описанные ниже способы получения соединений формулы (I).
В последующем описании символы X, R1 R2, R3, В4, R5, R6 и R7, если не оговорено особо, принимают значения, определенные для формулы (I).
В соответствии с первым общим способом А соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соединений общей формулы (II)
с этилендиамином, или его производным или химическим эквивалентом. Например, может использоваться моносоль этилендиамина с различными органическими и неорганическими кислотами, предпочтительно п-толуолсульфонат этилендиамина (1: 1). Реакцию можно проводить в присутствии растворителя и при повышенной температуре или в расплаве при температуре приблизительно 200oС.
с этилендиамином, или его производным или химическим эквивалентом. Например, может использоваться моносоль этилендиамина с различными органическими и неорганическими кислотами, предпочтительно п-толуолсульфонат этилендиамина (1: 1). Реакцию можно проводить в присутствии растворителя и при повышенной температуре или в расплаве при температуре приблизительно 200oС.
Промежуточные соединения общей формулы (II) могут быть получены путем образования лактона при взаимодействии соединения формулы (III)
с соответствующим металлорганическим реагентом, таким как соединение лития или цинка, и предпочтительно с реактивом Гриньяра, полученным, например, из СНз-L1, где L1 представляет собой подходящую уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора или брома. Предпочтительно используется метилмагнийхлорид или бромид в присутствии неполярного растворителя, такого как гексан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре приблизительно от -40oС до 120oС, обычно при температуре кипения с обратным холодильником.
с соответствующим металлорганическим реагентом, таким как соединение лития или цинка, и предпочтительно с реактивом Гриньяра, полученным, например, из СНз-L1, где L1 представляет собой подходящую уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора или брома. Предпочтительно используется метилмагнийхлорид или бромид в присутствии неполярного растворителя, такого как гексан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре приблизительно от -40oС до 120oС, обычно при температуре кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы (III) могут быть синтезированы способами, описанными в химической литературе, или получены коммерческим путем.
В соответствии со вторым общим способом В соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы циклизацией промежуточных соединений формулы (IV) в присутствии дегидратирующего агента или кислотного катализатора, предпочтительно в присутствии концентрированной серной кислоты, при повышенных температурах, например при 50oС.
Промежуточные соединения формулы (IV) можно удобно получить путем восстановления кетона формулы (V) с использованием способов, которые известны квалифицированным в данной области специалистам. Приемлемыми восстанавливающими агентами являются гидриды, такие как алкилборгидрид лития, алюмогидрид лития или боран или замещенные бораны. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран. Другим приемлемым гидридом является боргидрид натрия в полярном растворителе, таком как спирт, при этом используется температура от -30oС до 100oС.
Соединения общей формулы (V) могут быть получены при взаимодействии промежуточных соединений (VI) с фенацилгалогенидом, предпочтительно после защиты с помощью трифенилметилхлорида до проведения реакции, с получением моноалкилированных продуктов (V).
Промежуточные соединения (VI) легко доступны или могут быть получены реакцией соответствующим образом замещенных бензонитрилов с этилендиамином или его производным или его химическим эквивалентом в присутствии растворителя или без растворителя при повышенных температурах.
Индивидуальные энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены из смеси стереоизомеров, полученных с помощью одной из описанных выше последовательностей реакций, с использованием любого способа, хорошо известного в данной области. Например, с помощью способов, описанных в работе Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen, Chapter 7, 1994. В частности, они могут быть получены путем конверсии диастереомеров такими способами, как получение соли с оптически активными кислотами с последующим разделением составляющих диастереомеров путем дробной кристаллизации или путем дифференциальной абсорбции с использованием колонок, заполненных хиральным материалом, например с помощью препаративной хиральной жидкостной или газовой хроматографии.
Когда один из энантиомеров является предпочтительным, фракция, оставшаяся после дробной кристаллизации и содержащая преимущественно другой энантиомер, или другой выделенный энантиомер могут быть рацемизованы с помощью подходящего основания типа гидроксида калия в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, при различных температурах, обычно при комнатной температуре, а полученный рацемат может быть разделен еще раз для повышения выхода.
Конечные 6-арил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолины могут быть выделены как таковые или они могут быть превращены в желаемую кислотно-аддитивную соль или желаемое производное. Обычно наиболее предпочтительны аддитивные соли, полученные из фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, щавелевая кислота или фумаровая кислота.
Если необходимо или желательно, то после одного или нескольких процессов, описанных выше, в любом порядке может быть проведена одна или несколько следующих дополнительных стадий:
1. Снятие любой оставшейся защитной группы (или групп).
1. Снятие любой оставшейся защитной группы (или групп).
2. Превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое соединение формулы (I) или его защищенную форму.
3. Превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы.
4. Превращение фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму.
5. Превращение фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другую фармацевтически приемлемую соль или сольват формулы (I).
6. Когда соединение формулы (I) получено в виде смеси (R) и (S) энантиомеров, разрешение смеси с получением желаемого энантиомера.
Настоящее изобретение также включает все новые промежуточные соединения и, в частности, соединения формул (II), (IV) и (V). Конкретными промежуточными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются:
3-(4-хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон;
3-(4-фторфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон; и
3-(4-метилфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон.
3-(4-хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон;
3-(4-фторфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон; и
3-(4-метилфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон.
Следующие примеры служат только для пояснения изобретения и никоим образом не ограничивают его объем.
ПРИМЕР 1
3-(4-Хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон
В атмосфере азота в течение 30 минут к 900 мл 3 М раствора метилмагнийхлорида в безводном тетрагидрофуране при перемешивании добавляют по каплям раствор 130 г 2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты в 300 мл безводного тетрагидрофурана. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до комнатной температуры и медленно добавляют 1 л 2 н. водного раствора серной кислоты, а затем 600 мл толуола. Органический слой отделяют и промывают рассолом, сушат и упаривают в вакууме. После перегонки из колбы в колбу (0,1 мм рт. ст./160oС) получают 60 г 3-(4-хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона в виде желтого масла.
3-(4-Хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон
В атмосфере азота в течение 30 минут к 900 мл 3 М раствора метилмагнийхлорида в безводном тетрагидрофуране при перемешивании добавляют по каплям раствор 130 г 2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты в 300 мл безводного тетрагидрофурана. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до комнатной температуры и медленно добавляют 1 л 2 н. водного раствора серной кислоты, а затем 600 мл толуола. Органический слой отделяют и промывают рассолом, сушат и упаривают в вакууме. После перегонки из колбы в колбу (0,1 мм рт. ст./160oС) получают 60 г 3-(4-хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона в виде желтого масла.
Масс-спектр (хим. ионизация) (M/Z ): 260 [М+Н]+.
Аналогичным образом получают:
3-(4-фторфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон, масс-спектр (хим. ионизация) (M/Z): 243 (М+Н)+, при использовании в качестве исходного соединения 2-(4-фторбензоил)бензойной кислоты;
3-(4-метилфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон, масс-спектр (хим. ионизация)(M/Z): 239 [M+H]+, при использовании в качестве исходного соединения 2-(4-метилбензоил)бензойной кислоты;
3-(2-нафтил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон, масс-спектр (хим. ионизация)(M/Z): 275 [M+H] +, при использовании в качестве исходного соединения 2-(2-нафтоил) бензойной кислоты.
3-(4-фторфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон, масс-спектр (хим. ионизация) (M/Z): 243 (М+Н)+, при использовании в качестве исходного соединения 2-(4-фторбензоил)бензойной кислоты;
3-(4-метилфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон, масс-спектр (хим. ионизация)(M/Z): 239 [M+H]+, при использовании в качестве исходного соединения 2-(4-метилбензоил)бензойной кислоты;
3-(2-нафтил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранон, масс-спектр (хим. ионизация)(M/Z): 275 [M+H] +, при использовании в качестве исходного соединения 2-(2-нафтоил) бензойной кислоты.
ПРИМЕР 2
Гидрохлорид (рацемата)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-в] изохинолина
Смесь 60 г 3-(4-хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона и 257 г п-толуолсульфоната этилендиамина (166 мл этилендиамина, обработанного 470 г п-толуолсульфокислоты и перекристаллизованного из 2-пропанола) нагревают до 200oС и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Реакционной смеси дают охладиться и добавляют 850 мл 1 н. водного раствора хлористого водорода. Полученную смесь экстрагируют 600 мл хлороформа. Органический слой промывают 700 мл 1 н. водного раствора гидроксида калия, сушат и упаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и гексана, 1: 3, при -20oС, получают 46 г (рацемата)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина в виде желтого твердого вещества. При добавлении раствора соляной кислоты в метаноле получают гидрохлорид (рацемата)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина, т. пл. 230oС.
Гидрохлорид (рацемата)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-в] изохинолина
Смесь 60 г 3-(4-хлорфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона и 257 г п-толуолсульфоната этилендиамина (166 мл этилендиамина, обработанного 470 г п-толуолсульфокислоты и перекристаллизованного из 2-пропанола) нагревают до 200oС и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Реакционной смеси дают охладиться и добавляют 850 мл 1 н. водного раствора хлористого водорода. Полученную смесь экстрагируют 600 мл хлороформа. Органический слой промывают 700 мл 1 н. водного раствора гидроксида калия, сушат и упаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и гексана, 1: 3, при -20oС, получают 46 г (рацемата)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина в виде желтого твердого вещества. При добавлении раствора соляной кислоты в метаноле получают гидрохлорид (рацемата)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина, т. пл. 230oС.
Аналогичным образом получают:
соль (рацемата)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Z)-2-бутендиовой кислоты (1:1), т.пл. 164oС, при использовании в качестве исходного соединения 3-(4-фторфенил)-3-метил-1(3Н)-иэобензофуранона;
соль(рацемата)-2,3,5,6-тетрагидро-6-(4-метилфенил)-имидазо [2,1-a] изохинолина и (Z)-2-бутендиовой кислоты (1:1), т.пл. 152oС, при использовании в качестве исходного соединения 3-(4-метилфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона;
соль (рацемата)-2,3,5,6-тетрагидро-6-(2-нафтил)имидазо [2,1- а] изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1), т.пл. 216oС, при использовании в качестве исходного соединения 3-(2-нафтил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона.
соль (рацемата)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Z)-2-бутендиовой кислоты (1:1), т.пл. 164oС, при использовании в качестве исходного соединения 3-(4-фторфенил)-3-метил-1(3Н)-иэобензофуранона;
соль(рацемата)-2,3,5,6-тетрагидро-6-(4-метилфенил)-имидазо [2,1-a] изохинолина и (Z)-2-бутендиовой кислоты (1:1), т.пл. 152oС, при использовании в качестве исходного соединения 3-(4-метилфенил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона;
соль (рацемата)-2,3,5,6-тетрагидро-6-(2-нафтил)имидазо [2,1- а] изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1), т.пл. 216oС, при использовании в качестве исходного соединения 3-(2-нафтил)-3-метил-1(3Н)-изобензофуранона.
ПРИМЕР 3
Соль (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Е)-2-будендиовой кислоты (1:1)
К 40 г 6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина добавляют 300 мл этанола и 30 мл воды вместе с 77 г (+)-2-гидрокси-4-(2- метоксифенил)-5,5-диметил -1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида. Смесь нагревают и получают прозрачный раствор. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще одного часа. Образующийся твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 200 мл этанола и 20 мл воды, получают 31 г продукта, который обрабатывают 1 н. водным раствором гидроксида калия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор сушат, упаривают и полученный остаток кристаллизуют из гексана, получают 9 г (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а] изохинолина в виде белого твердого вещества с энантиомерным избытком более 99%. В 100 мл горячего 2-пропанола растворяют 8 г (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а] изохинолина и 3,3 г (Е)-2-бутендиовой кислоты и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Выделяют фильтрацией 10,9 г соли (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -a] изохинолина и (Е)-2-будендиовой кислоты (1:1), т.пл. 184oС.
Соль (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Е)-2-будендиовой кислоты (1:1)
К 40 г 6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина добавляют 300 мл этанола и 30 мл воды вместе с 77 г (+)-2-гидрокси-4-(2- метоксифенил)-5,5-диметил -1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида. Смесь нагревают и получают прозрачный раствор. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще одного часа. Образующийся твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 200 мл этанола и 20 мл воды, получают 31 г продукта, который обрабатывают 1 н. водным раствором гидроксида калия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор сушат, упаривают и полученный остаток кристаллизуют из гексана, получают 9 г (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а] изохинолина в виде белого твердого вещества с энантиомерным избытком более 99%. В 100 мл горячего 2-пропанола растворяют 8 г (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а] изохинолина и 3,3 г (Е)-2-бутендиовой кислоты и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Выделяют фильтрацией 10,9 г соли (-)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -a] изохинолина и (Е)-2-будендиовой кислоты (1:1), т.пл. 184oС.
ПРИМЕР 4
Соль (+)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Е)-2-будендиовой кислоты (1:1)
Оставшуюся маточную жидкость, полученную в Примере 3, упаривают в вакууме и нагревают в смеси 1 н. водного раствора гидроксида калия и толуола. Толуольный слой отделяют и упаривают в вакууме, получают 25 г обогащенного (+)-энантиомером 6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина. Это количество растворяют в 200 мл этанола и 20 мл воды вместе с 45 г (-)-2-гидрокси-4-(2- метоксифенил)-5,5-диметил-1,3,2 -диоксафосфоринан-2-оксида. Смесь нагревают и получают прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры образуется белый твердый осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол/вода, 10:1. Полученный твердый продукт распределяют между 1 н. водным раствором гидроксида калия и диэтиловым эфиром. Эфирный раствор упаривают и полученный остаток кристаллизуют из гексана, получают 7 г (+)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -a] изохинолина в виде белого твердого вещества с энантиомерным избытком более 99%. Соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1) получают по методике, описанной в примере 3, т.пл. 181oС.
Соль (+)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Е)-2-будендиовой кислоты (1:1)
Оставшуюся маточную жидкость, полученную в Примере 3, упаривают в вакууме и нагревают в смеси 1 н. водного раствора гидроксида калия и толуола. Толуольный слой отделяют и упаривают в вакууме, получают 25 г обогащенного (+)-энантиомером 6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина. Это количество растворяют в 200 мл этанола и 20 мл воды вместе с 45 г (-)-2-гидрокси-4-(2- метоксифенил)-5,5-диметил-1,3,2 -диоксафосфоринан-2-оксида. Смесь нагревают и получают прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры образуется белый твердый осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол/вода, 10:1. Полученный твердый продукт распределяют между 1 н. водным раствором гидроксида калия и диэтиловым эфиром. Эфирный раствор упаривают и полученный остаток кристаллизуют из гексана, получают 7 г (+)-6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -a] изохинолина в виде белого твердого вещества с энантиомерным избытком более 99%. Соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1) получают по методике, описанной в примере 3, т.пл. 181oС.
ПРИМЕР 5
(рацемат)-6-(4-Хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-a] изохинолин
В 100 мл безводного диметилсульфоксида растворяют 14 г обогащенного (+)-энантиомером 6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина с энантимерным избытком 87%. К полученному раствору добавляют 6 г порошка гидроксида калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром и органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают. Получают 12 г (рацемат)-6-(4- хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а]изохинолина.
(рацемат)-6-(4-Хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-a] изохинолин
В 100 мл безводного диметилсульфоксида растворяют 14 г обогащенного (+)-энантиомером 6-(4-хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина с энантимерным избытком 87%. К полученному раствору добавляют 6 г порошка гидроксида калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром и органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают. Получают 12 г (рацемат)-6-(4- хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а]изохинолина.
ПРИМЕР 6
Соль (-)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-a]изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1)
Все количество (рацемат)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина (1,5 г) разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием смеси гексан: этанол, 95:5, содержащей 0,2% диэтиламина, и колонки ChiracelТМ OJ 50х2 см, при температуре 52oС и скорости потока 10 мл/мин. Приблизительно каждые 18 минут вводят 120 мл (2х950 мкл). Фракции, выходящие через 29,6 минут, объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении, получают 600 мг соединения, которое превращают в соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1) путем добавления эквивалента (Е)-2-бутендиовой кислоты в метаноле. Получают соль (-)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6 -тетрагидроимидазо[2,1 -a] изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1: 1), энантиомерная чистота > 99,5%, т. пл. 205oС.
Соль (-)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-a]изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1)
Все количество (рацемат)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина (1,5 г) разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием смеси гексан: этанол, 95:5, содержащей 0,2% диэтиламина, и колонки ChiracelТМ OJ 50х2 см, при температуре 52oС и скорости потока 10 мл/мин. Приблизительно каждые 18 минут вводят 120 мл (2х950 мкл). Фракции, выходящие через 29,6 минут, объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении, получают 600 мг соединения, которое превращают в соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1) путем добавления эквивалента (Е)-2-бутендиовой кислоты в метаноле. Получают соль (-)-6-(4-фторфенил)-2,3,5,6 -тетрагидроимидазо[2,1 -a] изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1: 1), энантиомерная чистота > 99,5%, т. пл. 205oС.
ПРИМЕР 7
Соль (+)-6-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1)
Вторые фракции, полученные в процессе хиральной ВЭЖХ, описанной в Примере 6 (выходят через 38 минут), объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении. Получают 590 мг соединения, которое превращают в соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (1: 1) путем добавления эквивалента (Е)-2-бутендиовой кислоты в метаноле. Получают 600 мг соли (+)-6-(4- фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а]изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1), энантиомерная чистота > 99,5%, т.пл. 205oС.
Соль (+)-6-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1)
Вторые фракции, полученные в процессе хиральной ВЭЖХ, описанной в Примере 6 (выходят через 38 минут), объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении. Получают 590 мг соединения, которое превращают в соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (1: 1) путем добавления эквивалента (Е)-2-бутендиовой кислоты в метаноле. Получают 600 мг соли (+)-6-(4- фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1 -а]изохинолина и (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1), энантиомерная чистота > 99,5%, т.пл. 205oС.
ПРИМЕР 8
Активность in vitro
С использованием методов, описанных в Neuropharmacology, Vol. 27, 3, pp. 251-260, 1988, проводят измерения блокады повторного поглощения допамина (DUP), серотонина (SUP) и норадреналина (NUP). Полученные результаты представлены в таблице 1.
Активность in vitro
С использованием методов, описанных в Neuropharmacology, Vol. 27, 3, pp. 251-260, 1988, проводят измерения блокады повторного поглощения допамина (DUP), серотонина (SUP) и норадреналина (NUP). Полученные результаты представлены в таблице 1.
Приложение 1.
Исследования активности in vivo для соединений в соответствии с данным изобретением проводились по двум методикам, описанным в литературе.
Методика 1: Ruight et al. // Computer-based prediction of psychotropic drug classes on a discriminant analysis of drug effect on rat sleep. Neuropsichology. Vol. 28 (1993). Pp. 138-153.
Методика 2: Wieringa et al. // Monoamine reuptake inhibiting 1-[2-[(phenoxyphenyl)methoxy] ethyl] piperazines as potential antidepressants. Reсl. Trav. Chim. Pays-Bas. Vol. 112 (1993). Pp. 143-150.
Сравнительное соединение: рацемат 6-фенил-2,3,5,6 -тетрагидроимидазо[2,1 -а]изохинолина (Org 33448).
Полученные данные, представленные ниже, характеризуют антидепрессантную активность (методика 1) и ингибирование повторного поглощения допамина (методика 2) (см. таблицу 2).
ПРИМЕР 9
Таблетки (см. таблицу 3)
Используя любой из подходящих методов изготовления таблеток, известных специалисту в области фармацевтики, получают таблетки массой 500 (А) или 1000 мг (В), содержащие соответственно 1 или 150 мг активного компонента, получение которого описано в ПРИМЕРЕ 3.
Таблетки (см. таблицу 3)
Используя любой из подходящих методов изготовления таблеток, известных специалисту в области фармацевтики, получают таблетки массой 500 (А) или 1000 мг (В), содержащие соответственно 1 или 150 мг активного компонента, получение которого описано в ПРИМЕРЕ 3.
Claims (9)
1. Тетрагидроимидазо [2, 1-а] изохинолин формулы (I)
где Х представляет собой группу (А) или (В)
каждый из заместителей R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой один или несколько заместителей, выбираемых из атома водорода, C1-6алкила или атома галогена;
каждый из заместителей R4, R5, R6 и R7 выбирают из атома водорода
или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты при условии, что это соединение не является (рацемат)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а] изохинолином, для применения при лечении.
где Х представляет собой группу (А) или (В)
каждый из заместителей R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой один или несколько заместителей, выбираемых из атома водорода, C1-6алкила или атома галогена;
каждый из заместителей R4, R5, R6 и R7 выбирают из атома водорода
или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты при условии, что это соединение не является (рацемат)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а] изохинолином, для применения при лечении.
2. Соединение по п. 1 для применения при лечении депрессии.
3. Соединение по п. 1 или 2, где Х представляет собой (А).
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где заместитель R представляет собой один или несколько заместителей, выбираемых из атома водорода, C1-6алкила и атома галогена, и предпочтительно заместитель R1 находится в 4-ом положении.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где каждый из заместителей R4, R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где n принимает значение 1.
7. Фармацевтический препарат для ингибирования повторного поглощения серотонина, допамина и норадреналина, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп. 1-6 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
8. Применение (рацемат)-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики депрессии.
9. Соединение, выбираемое из (рацемат)-6-(4-Хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо [2,1-а] изохинолина; (-)-6-(4-Хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а] изохинолина; (+)-6-(4-Хлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а] изохинолина; (рацемат)-6-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а] изохинолина; (-)-6-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а] изохинолина; (+)-6-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а] изохинолина, а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201950.9 | 1997-06-26 | ||
| EP97201950 | 1997-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98112179A RU98112179A (ru) | 2000-05-20 |
| RU2204560C2 true RU2204560C2 (ru) | 2003-05-20 |
Family
ID=8228485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98112179/04A RU2204560C2 (ru) | 1997-06-26 | 1998-06-25 | Производные тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина и фармацевтический препарат на их основе |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994366A (ru) |
| EP (1) | EP0887349B1 (ru) |
| JP (1) | JP4339939B2 (ru) |
| KR (1) | KR100540317B1 (ru) |
| CN (1) | CN1139589C (ru) |
| AR (1) | AR013132A1 (ru) |
| AT (1) | ATE209649T1 (ru) |
| AU (1) | AU737924B2 (ru) |
| BR (1) | BR9802286A (ru) |
| CA (1) | CA2241469C (ru) |
| CZ (1) | CZ293265B6 (ru) |
| DE (1) | DE69802624T2 (ru) |
| DK (1) | DK0887349T3 (ru) |
| ES (1) | ES2169471T3 (ru) |
| HK (1) | HK1018059A1 (ru) |
| HU (1) | HUP9801451A3 (ru) |
| ID (1) | ID20494A (ru) |
| IL (1) | IL124914A (ru) |
| NO (1) | NO311028B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ330722A (ru) |
| PL (1) | PL190281B1 (ru) |
| PT (1) | PT887349E (ru) |
| RU (1) | RU2204560C2 (ru) |
| SG (1) | SG66484A1 (ru) |
| TR (1) | TR199801175A1 (ru) |
| TW (1) | TW513411B (ru) |
| ZA (1) | ZA985559B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20060653A1 (es) * | 2004-08-31 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624093A (en) * | 1970-03-10 | 1971-11-30 | American Home Prod | 5,6-disubstituted-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-{8 2,1-{60 {9 isoquinolin-6-ols |
| US4100165A (en) * | 1975-06-17 | 1978-07-11 | Sandoz, Inc. | Imidazo [2,1-a]isoquinolines |
-
1998
- 1998-06-15 IL IL12491498A patent/IL124914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 TW TW087109737A patent/TW513411B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 NZ NZ330722A patent/NZ330722A/xx unknown
- 1998-06-22 SG SG1998001482A patent/SG66484A1/en unknown
- 1998-06-22 TR TR1998/01175A patent/TR199801175A1/xx unknown
- 1998-06-23 PT PT98202076T patent/PT887349E/pt unknown
- 1998-06-23 EP EP98202076A patent/EP0887349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-23 CA CA002241469A patent/CA2241469C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-23 AT AT98202076T patent/ATE209649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 DE DE69802624T patent/DE69802624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-23 DK DK98202076T patent/DK0887349T3/da active
- 1998-06-23 ES ES98202076T patent/ES2169471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 ZA ZA985559A patent/ZA985559B/xx unknown
- 1998-06-25 AR ARP980103061A patent/AR013132A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-25 KR KR1019980024044A patent/KR100540317B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 BR BR9802286-5A patent/BR9802286A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-25 RU RU98112179/04A patent/RU2204560C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 CN CNB981031846A patent/CN1139589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 US US09/104,563 patent/US5994366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 NO NO19982952A patent/NO311028B1/no unknown
- 1998-06-25 ID IDP980913A patent/ID20494A/id unknown
- 1998-06-25 HU HU9801451A patent/HUP9801451A3/hu unknown
- 1998-06-25 AU AU73196/98A patent/AU737924B2/en not_active Ceased
- 1998-06-26 PL PL98327053A patent/PL190281B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 JP JP18031198A patent/JP4339939B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-26 CZ CZ19982048A patent/CZ293265B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-06 HK HK99102885A patent/HK1018059A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6359560B2 (ja) | 複素環式化合物及びその使用方法 | |
| KR20220131520A (ko) | 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도 | |
| IL136723A (en) | Arylpiperazines are active in serotonin A1 receptors | |
| EP1682549B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics | |
| RU2179553C2 (ru) | Замещенные бензиламины и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения депрессии | |
| EP2800569B1 (en) | Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors | |
| JP5973994B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| EP0426416B1 (en) | Novel morpholinol compounds, their preparation and use | |
| RU2204560C2 (ru) | Производные тетрагидроимидазо [2,1-а]изохинолина и фармацевтический препарат на их основе | |
| JPH05262766A (ja) | ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体 | |
| JP2001261679A (ja) | ピロリジノン誘導体及びそれらの製造方法並びに該化合物を含有する医薬 | |
| FI86301C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. | |
| MXPA98005243A (en) | Derivatives of tetrahidroimidazo [2,1-a] isoquinol | |
| TW201348215A (zh) | 雜環化合物 | |
| JP3902751B2 (ja) | ２−（４−アルキル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒドおよびベンジリデニル化合物の製造方法 | |
| JP2568416B2 (ja) | ヒドロフルオレン誘導体 | |
| JPH03287587A (ja) | ピリジルピロロチアゾール誘導体及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070412 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090626 |