JP2568416B2 - ヒドロフルオレン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なヒドロフルオレン誘導体に関する。

従来の技術 本発明のヒドロフルオレン誘導体は文献等に未載の新
規化合物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品等として有用な化合
物を提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 上記目的は、下記一般式（１）で表わされるヒドロフ
ルオレン誘導体及びその塩により達成される。

〔式中、R¹は基＝Ｎ−R⁴（R⁴は水酸基又は低級アルキル
基を示す。）、 （R⁵及びR⁶は同一又は異なって、水素原子、シクロアル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フエニ
ル基、フエニル低級アルキル基、置換基として水酸基を
有することのあるC₁〜C₈のアルキル基、置換基としてハ
ロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基、置
換基としてフエニル低級アルキル基を有することのある
ピペリジニル基、置換基としてフエニル低級アルキル基
を有することのあるピペリジニル低級アルキル基、置換
基として低級アルキル基を有することのあるピロリジニ
ル低級アルキル基、ピリジルカルボニル基又は基 （Ａは低級アルキレン基、R^5a及びR^6aは、同一又は異な
って、水素原子又は低級アルキル基を示す。またこのR
^5a及びR^6aは、これらが結合する窒素原子と共に、窒素
原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに
結合して飽和の５員又は６員の複素環を形成してもよ
い。該複素環には、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基並びにフエニル環上に置換基とし
てハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれ
た基を１〜３個有することのあるフエニル基なる群より
選ばれた基が置換基として１〜３個置換していてもよ
い。）を示す。また上記R⁵及びR⁶は、これらが結合する
窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介し又は
介することなく互いに結合して飽和の５員又は６員の複
素環を形成してもよい。該複素環には、置換基としてオ
キソ基が置換していてもよい。）又は基 （Ｂは低級アルキレン基を示す。R²⁵及びR²⁶は、同一又
は異なって、水素原子、置換基として低級アルカノイル
アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基もしくは水酸
基を有することのある低級アルキル基、ピリジル低級ア
ルキル基、置換基として低級アルキル基を有することの
あるピロリジニル低級アルキル基又はフリル低級アルキ
ル基を示す。またこのR²⁵及びR²⁶は、これらが結合する
窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介し又は
介することなく互いに結合して飽和の５員又は６員の複
素環を形成してもよい。該複素環には、低級アルキル
基、置換基として低級アルキル基を有することのあるア
ミノ基並びにフエニル環上に置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子なる群より選ば
れた基を１〜３個有することのあるフエニル基なる群よ
り選ばれた基が置換基として１〜３個置換していてもよ
い。）を示す。R²は水素原子、低級アルコキシ基又は低
級アルキル基を示す。また、R³は水素原子、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、フエニル低級
アルケニル基、ニトロ基、シクロアルキル低級アルキル
基、フエニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シ
アノ基、低級アルカノイル基、カルボキシ基、水酸基、
置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ
低級アルキル基、環内に二重結合を一個有することのあ
るシクロアルキル基又は置換基として低級アルキル基若
しくは低級アルカノイル基を有することのあるアミノ基
を示す。ｎは０〜３の整数を示す。フルオレン骨格の4a
位及び9a位の炭素間結合は、一重結合又は二重結合を示
す。但し該炭素間結合が二重結合を示す場合、R²は置換
しないものとする。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、酸
素不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有してお
り、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤〔即
ち低酸素症（hypoxia）改善剤〕として、より具体的に
は例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、青酸カ
リ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素不足に
起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使用され
る。

本発明化合物は前記の脳賦活薬として例えば脳血管障
害（脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、高血圧脳症）、脳
炎、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝障害、薬物中毒、
物理学的障害等による意識障害の改善剤及び上記疾患に
よる後遺症、注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅
滞の治療又は改善に有用である。

また、本発明の化合物は低毒性で、副作用の少ない特
徴を有している。

生体にとつて、酸素はエネルギー産生、代謝等生命の
維持に必要不可欠である。該酸素はエネルギー産生系で
の反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素
アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル
等の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加酵
素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、生
体に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リノレン
酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽
和脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を形成する。こ
の過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラ
ジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を
攻撃し、膜障害及び種々の有用酵素類の失活を招く〔代
謝，15（10）,1978年特集活性酸素参照〕。しかるに生
体内には例えばスーパーオキサイドジスムターゼ（SO
D）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の
上記活性酸素種の代謝失活に関与する酵素類が存在して
おり、またα−トコフエロール（ビタミンＥ）を始めと
する各種の抗酸化能を有するビタミン類等が存在してお
り、之等の作用により通常正常な生体維持がなされてい
るが、何らかの理由により上記酵素類、ビタミン類等に
よる適切な防御機構に欠損が生じたり、又は之等防御機
構の能力を越える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生
成、蓄積が起ることがしばしば認められる。かかる防御
機構の欠損等が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進
行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による種々の疾
病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性痴
呆症、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺障
害、虚血性血管疾患等が発生する。

従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素
種（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過酸化脂質の
生体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を
有する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその
利用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報
告されている。報告された抗酸化剤としては、上述のSO
Dを始めとする酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大
柳善彦著、1981年、共立出版社、137〜141頁〕やブチル
ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソ
ール（BHA）、α−トコフエロール（ビタミンＥ）等
〔美濃真、田中英高、医薬ジヤーナル，19（12）,1983
年、2351〜2359頁及び末松俊彦、同上誌、19（５）,198
3年,909〜914頁〕がある。

本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸化脂質
の生体内生成防止乃至低下作用をも有する。従つて本発
明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸化脂質の生
体内蓄積、或は之等に対する防御機構の欠損に起因する
各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として、例えば抗動
脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、自己免疫疾
患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、抗高脂血症剤、
未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤等の医薬として
も有用である。更に本発明の化合物は上記医薬品として
のみならず、例えば加工食品等に含まれる油脂の抗酸化
剤等としての用途にも有効なものである。

また本発明の化合物は、中枢の高親和性コリンの取り
込み及び／又はアセチルコリン放出を促進し、且つ抗コ
リン薬であるスコポラミンによつて惹起された記憶学習
障害を改善する。現在アルツハイマー症を代表とする老
年痴呆症においては脳コリン作動神経系に重大な変化が
生じ、その機能が低下していることが示唆されている
（perry.E.K.and Perry.R.H.“Biochemistry of Diment
ia"（1980）135頁、John Wiley＆Sons.,、T.D.Reisine,
H.I.Yamamura,E.P.Bird,R.Spokes and S.J.Erna;Brain
Research,159（1978）p477-481）。

従って、脳内のコリン作動神経系の機能を高める本発
明化合物は、アルツハイマー型痴呆を代表とする老人性
痴呆、健忘症、記憶障害及び頭部外傷、脳手術、薬物中
毒、循環障害、脳代謝異常、脳炎等によるアセチルコリ
ン作動神経系機能の低下に基づく後遺症、精神障害等の
治療薬として有用である。

本明細書において、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^5a、R⁶、R
^6a、R²⁵及びR²⁶で示される各基は、より具体的には夫々
次のものを挙げることができる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、
1,1−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチ
ルブチル、３−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピ
ル、2,3−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、1,1
−ジメチルブチル、１−エチルブチル基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子を例示できる。

フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フ
エニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニルプロ
ピル、４−フエニルブチル、1,1−ジメチル−２−フエ
ニルエチル、５−フエニルペンチル、６−フエニルヘキ
シル、２−メチル−３−フエニルプロピル基等のアルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
あるフエニルアルキル基を例示できる。

置換基としてハロゲン原子を有することのある低級ア
ルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−
ブチルカルボニル、ヘキサノイル、2,2,2−トリフルオ
ロアセチル、2,2,2−トリクロロアセチル、２−クロロ
アセチル、２−ブロモアセチル、２−フルオロアセチ
ル、２−ヨードアセチル、2,2−ジフルオロアセチル、
2,2−ジブロモアセチル、3,3,3−トリフルオロプロピオ
ニル、3,3,3−トリクロプロピオニル、３−クロロプロ
ピオニル、2,3−ジクロロプロピオニル、4,4,4−トリク
ロロブチリル、４−フルオロブロリル、５−クロロペン
タノイル、３−クロロ−２−メチルプロピオニル、６−
ブロモヘキサノイル、5,6−ジブロモヘキサノイル基等
の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有することのあ
る炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基を例示
できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、2,2−ジメチル
トリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルキレン基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。

フエニル環上に置換基としてハロゲン原子及び低級ア
ルコキシ基から選ばれた基を１〜３個有することのある
フエニル基としては、フエニル、２−クロロフエニル、
３−クロロフエニル、４−クロロフエニル、２−フルオ
ロフエニル、３−フルオロフエニル、４−フルオロフエ
ニル、２−ブロモフエニル、３−ブロモフエニル、４−
ブロモフエニル、２−ヨードフエニル、３−ヨードフエ
ニル、４−ヨードフエニル、3,5−ジクロロフエニル、
2,6−ジクロロフエニル、3,4−ジクロロフエニル、3,4
−ジフルオロフエニル、3,5−ジブロモフエニル、3,4,5
−トリクロロフエニル、２−メトキシフエニル、３−メ
トキシフエニル、４−メトキシフエニル、２−エトキシ
フエニル、３−エトキシフエニル、４−エトキシフエニ
ル、４−イソプロポキシフエニル、４−ヘキシルオキシ
フエニル、3,4−ジメトキシフエニル、3,4−ジエトキシ
フエニル、3,4,5−トリメトキシフエニル、2,5−ジメト
キシフエニル、３−エトキシ−４−クロロフエニル、２
−クロロ−６−メトキシフエニル、２−メトキシ−３−
クロロフエニル基等のフエニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフエニル
基を例示できる。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアル
キル基を例示できる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるアミ
ノ低級アルキル基としては、アミノメチル、２−アミノ
エチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−
アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシ
ル、２−メチル−３−アミノプロピル、1,1−ジメチル
−２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（エチ
ルアミノ）エチル、１−（プロピルアミノ）エチル、３
−（ｎ−ブチルアミノ）プロピル、４−（ペンチルアミ
ノ）ブチル、５−（ヘキシルアミノ）ペンチル、６−
（ジメチルアミノ）ヘキシル、２−メチル−３−（ジエ
チルアミノ）プロピル、1,1−ジメチル−２−（ジイソ
プロピルアミノ）エチル、３−（ジヘキシルアミノ）プ
ロピル、４−（メチル、エチルアミノ）ブチル、５−
（メチル、ペンチルアミノ）ペンチル、６−（エチル、
プロピルアミノ）ヘキシル、２−メチル−３−（メチ
ル、ヘキシルアミノ）プロピル、1,1−ジメチル−２−
（ジメチルアミノ）エチル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ
基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を
例示できる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるピロ
リジニル低級アルキル基としては、ピロリジニルメチ
ル、２−ピロリジニルエチル、１−ピロリジニルエチ
ル、３−ピロリジニルプロピル、４−ピロリジニルブチ
ル、1,1−ジメチル−２−ピロリジニルエチル、５−ピ
ロリジニルペンチル、６−ピロリジニルヘキシル、２−
メチル−３−ピロリジニルプロピル、（１−エチル−２
−ピロリジニル）メチル、１−（１−メチル−２−ピロ
リジニル）エチル、２−（５−プロピル−２−ピロリジ
ニル）エチル、３−（３−ブチル−２−ピロリジニル）
プロピル、４−（４−ペンチル−３−ピロリジニル）ブ
チル、５−（５−ヘキシル−３−ピロリジニル）ペンチ
ル、６−（２−メチル−４−ピロリジニル）ヘキシル、
２−メチル−３−（２−メチル−５−ピロリジニル）プ
ロピル、1,1−ジメチル−２−（１−エチル−２−ピロ
リジニル）エチル基等の置換基として炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を有することのあるアルキル部
分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基であるピ
ロリジニルアルキル基を例示できる。

フエニル低級アルケニル基としては、２−フエニルビ
ニル、３−フエニルアリル、１−フエニルアリル、２−
フエニルアリル、４−フエニル−２−ブテニル、３−フ
エニル−２−ブテニル、２−フエニル−２−ブテニル、
１−フエニル−２−ブテニル、４−フエニル−３−ブテ
ニル、３−フエニル−３−ブテニル、２−フエニル−３
−ブテニル、１−フエニル−３−ブテニル、３−フエニ
ル−１−メチルアリル、１−メチル−１−フエニルアリ
ル、２−フエニル−１−メチルアリル、５−フエニル−
２−ペンテニル、６−フエニル−２−ヘキセニル、１−
フエニル−２−ヘキセニル、１−フエニル−２−ペンテ
ニル基等のアルケニル基部分の炭素数が２〜６の連鎖又
は分枝鎖アルケニル基であるフエニルアルケニル基を例
示できる。

置換基として水酸基を有することのあるC₁〜C₈のアル
キル基としては、前記低級アルキル基に加えて、ヘプチ
ル、オクチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−
ヒドロキシヘキシル、２−メチル−３−ヒドロキシプロ
ピル、1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、７−ヒ
ドロキシヘプチル、８−ヒドロキシオクチル基等の水酸
基を有することのある炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を例示できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブ
テニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテ
ニル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分
枝鎖アルケニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、エチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プ
ロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル基等の炭素
数２〜６の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を例示できる。

置換基としてフエニル低級アルキル基を有することの
あるピペリジニル基としては、１−ベンジル−４−ピペ
リジニル、１−（２−フエニルエチル）−４−ピペリジ
ニル、１−（１−フエニルエチル）−３−ピペリジニ
ル、１−（３−フエニルプロピル）−２−ピペリジニ
ル、２−（４−フエニルブチル）−４−ピペリジニル、
３−（５−フエニルペンチル）−４−ピペリジニル、４
−（６−フエニルペンチル）−２−ピペリジニル、１−
（２−メチル−３−フエニルプロピル）−４−ピペリジ
ニル基等の置換基としてアルキル部分の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖アルキル基であるフエニルアルキル基を
有することのあるピペリジニル基を例示できる。

置換基としてフエニル低級アルキル基を有することの
あるピペリジニル低級アルキル基としては、（１−ベン
ジル−４−ピペリジニル）メチル、２−〔１−（２−フ
エニルエチル）−４−ピペリジニル〕エチル、１−〔１
−（１−フエニルエチル）−３−ピペリジニル〕エチ
ル、３−〔１−（３−フエニルプロピル）−２−ピペリ
ジニル〕プロピル、４−〔２−（４−フエニルブチル）
−４−ピペリジニル〕ブチル、５−〔３−（５−フエニ
ルペンチル）−４−ピペリジニル〕ペンチル、６−〔４
−（６−フエニルペンチル）−２−ピペリジニル〕ヘキ
シル、２−メチル−３−〔１−（２−メチル−３−フエ
ニルプロピル）−４−ピペリジニル〕プロピル基等の置
換基としてアルキル部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルキル基であるフエニルアルキル基を有することの
あるアルキル部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キル基であるピペリジニルアルキル基を例示できる。

置換基として低級アルキル基若しくは低級アルカノイ
ル基を有することのあるアミノ基としては、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、tert−ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、
ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルア
ミノ、アセチルアミノ、ホルミルアミノ、プロピオニル
アミノ、ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサ
ノイルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−
エチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブ
チリルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタノイルア
ミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキサノイルアミノ基等の置換
基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を１〜２
個有することのあるアミノ基を例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、tert−ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を例示できる。

低級アルキルチオ低級アルキル基としては、メチルチ
オメチル、２−メチルチオエチル、１−エチルチオエチ
ル、３−プロピルチオプロピル、４−イソプロピルチオ
ブチル、1,1−ジメチル−２−ブチルチオエチル、５−t
ert−ブチルチオペンチル、６−ペンチルチオヘキシ
ル、２−メチル−３−ヘキシルチオプロピル基等のアル
キル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
ある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルチオアルキ
ル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルカノイル基を例示できる。

シクロアルキル低級アルキル基としては、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シ
クロオクチルメチル、２−シクロヘキシルエチル、１−
シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルプロピル、
３−シクロペンチルプロピル、２−シクロペンチルエチ
ル、４−シクロブチルブチル、５−シクロヘプチルペン
チル、６−シクロオクチルヘキシル、1,1−ジメチル−
２−シクロプロピルエチル、２−メチル−３−シクロペ
ンチルプロピル基等のアルキル部分の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基である炭素数３〜８のシクロア
ルキルアルキル基を例示できる。

低級アルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、tert
−ブチルカルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイルアミノ基を
例示できる。

置換基として低級アルカノイルアミノ基、カルボキシ
基、カルバモイル基もしくは水酸基を有することのある
低級アルキル基としては、前記低級アルキル基に加え
て、ホルミルアミノメチル、２−アセチルアミノエチ
ル、１−プロピオニルアミノエチル、３−ブチリルアミ
ノプロピル、４−イソブチリルアミノブチル、５−ペン
タノイルアミノペンチル、６−tert−ブチルカルボニル
アミノヘキシル、ヘキサノイルアミノメチル、ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、
５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２
−メチル−３−ヒドロキシプロピル、1,1−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル、2,3,4−トリヒドロキシペンチ
ル、1,2,3−トリヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシ
プロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキ
シプロピル、1,4−ジヒドロキシブチル、5,6−ジヒドロ
キシヘキシル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチ
ル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、
４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−
カルボキシヘキシル、２−メチル−３−カルボキシプロ
ピル、1,1−ジメチル−２−カルボキシエチル、カルバ
モイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモ
イルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモ
イルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモ
イルヘキシル、２−メチル−３−カルバモイルプロピ
ル、1,1−ジメチル−２−カルバモイルエチル基等の置
換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイル
アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基もしくは水酸
基を有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を例示できる。

ピリジル低級アルキル基としては、（２−ピリジル）
メチル、（３−ピリジル）メチル、（４−ピリジル）メ
チル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジ
ル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、１−（２−
ピリジル）エチル、１−（３−ピリジル）エチル、１−
（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピリジル）プロピ
ル、３−（３−ピリジル）プロピル、３−（４−ピリジ
ル）プロピル、４−（２−ピリジル）ブチル、４−（３
−ピリジル）ブチル、４−（４−ピリジル）ブチル、５
−（２−ピリジル）ペンチル、５−（３−ピリジル）ペ
ンチル、５−（４−ピリジル）ペンチル、６−（２−ピ
リジル）ヘキシル、６−（３−ピリジル）ヘキシル、６
−（４−ピリジル）ヘキシル、２−メチル−３−（２−
ピリジル）プロピル、２−メチル−３−（３−ピリジ
ル）プロピル、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロ
ピル、1,1−ジメチル−２−（２−ピリジル）エチル、
1,1−ジメチル−２−（３−ピリジル）エチル、1,1−ジ
メチル−２−（４−ピリジル）エチル基等のアルキル部
分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基である
ピリジルアルキル基を例示できる。

フリル低級アルキル基としては、（２−フリル）メチ
ル、２−（３−フリル）エチル、１−（２−フリル）エ
チル、３−（２−フリル）プロピル、４−（３−フリ
ル）ブチル、1,1−ジメチル−２−（２−フリル）エチ
ル、５−（３−フリル）ペンチル、６−（２−フリル）
ヘキシル、２−メチル−３−（３−フリル）プロピル基
等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キル基であるフリルアルキル基を例示できる。

ピリジル低級アルカノイル基としては、２−（３−ピ
リジル）アセチル、２−（２−ピリジル）アセチル、２
−（４−ピリジル）アセチル、３−（３−ピリジル）ア
セチル、４−（２−ピリジル）アセチル、５−（４−ピ
リジル）アセチル、６−（３−ピリジル）アセチル基等
のピリジル置換炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノ
イル基を例示できる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるアミ
ノ基としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミ
ノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ
−ヘキシルアミノ基等の置換基として炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有することのあるア
ミノ基を例示できる。

フエニル環上に置換基として低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１
〜３個有することのあるフエニル基としては、フエニ
ル、２−クロロフエニル、３−クロロフエニル、４−ク
ロロフエニル、２−フルオロフエニル、３−フルオロフ
エニル、４−フルオロフエニル、２−ブロモフエニル、
３−ブロモフエニル、４−ブロモフエニル、２−ヨード
フエニル、３−ヨードフエニル、４−ヨードフエニル、
3,5−ジクロロフエニル、2,6−ジクロロフエニル、2,3
−ジクロロフエニル、3,4−ジフルオロフエニル、3,5−
ジブロモフエニル、3,4,5−トリクロロフエニル、２−
メトキシフエニル、３−メトキシフエニル、４−メトキ
シフエニル、２−エトキシフエニル、３−エトキシフエ
ニル、４−エトキシフエニル、４−イソプロポキシフエ
ニル、４−ヘキシルオキシフエニル、3,4−ジメトキシ
フエニル、2,5−ジメトキシフエニル、3,4−ジエトキシ
フエニル、3,4,5−トリメトキシフエニル、３−エトキ
シ−４−クロロフエニル、２−クロロ−６−メトキシフ
エニル、２−メトキシ−３−クロロフエニル、２−メチ
ルフエニル、３−メチルフエニル、４−メチルフエニ
ル、２−エチルフエニル、３−エチルフエニル、４−エ
チルフエニル、４−イソプロピルフエニル、４−ヘキシ
ルフエニル、3,4−ジメチルフエニル、3,4−ジエチルフ
エニル、3,4,5−トリメチルフエニル、３−メチル−４
−ブロモフエニル、２−クロロ−３−メチルフエニル、
２−メチル−３−クロロフエニル基等のフエニル環上に
置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基及びハ
ロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有すること
のあるフエニル基を例示できる。

環内に二重結合を１個有することのあるシクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル基等の
環内に二重結合を１個有することのある炭素数３〜８の
シクロアルキル基を例示できる。

R⁵及びR⁶、R^5a及びR^6a並びにR²⁵及びR²⁶が、これらが
結合する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を
介し又は介することなく互いに結合して形成される飽和
の５員又は６員の複素環基としては、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ基等を例示でき
る。

置換基としてオキソ基を有する複素環基としては、２
−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリ
ジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、３−オキソ−
１−ピペリジニル、４−オキソ−１−ピペリジニル、２
−オキソ−１−ピペラジニル、３−オキソ−１−ピペラ
ジニル、２−オキソモルホリノ、３−オキソモルホリノ
基等を例示できる。

低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基並びにフエニル環上に置換基としてハロゲン原子及び
低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を１〜３個有す
ることのあるフエニル基なる群より選ばれた基が置換基
として１〜３個置換した複素環基としては、４−メチル
−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、
４−プロピル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１−ピ
ペラジニル、４−ペンチル−１−ピペラジニル、４−ヘ
キシル−１−ピペラジニル、２−メチル−１−ピロリジ
ニル、３−エチル−１−ピロリジニル、２−プロピル−
１−ピロリジニル、３−ブチル−１−ピロリジニル、２
−ペンチル−１−ピロリジニル、３−ヘキシル−１−ピ
ロリジニル、２−メチル−１−ピペリジニル、３−エチ
ル−１−ピペリジニル、４−プロピル−１−ピペリジニ
ル、２−ブチル−１−ピペリジニル、３−ペンチル−１
−ピペリジニル、４−ヘキシル−１−ピペリジニル、２
−メチルモルホリノ、３−メチルモルホリノ、２−エチ
ルモルホリノ、３−プロピルモルホリノ、２−ブチルモ
ルホリノ、３−ペンチルモルホリノ、２−ヘキシルモル
ホリノ、2,6−ジメチルモルホリノ、2,6−ジメチル−１
−ピペリジニル、3,4−ジメチル−１−ピペラジニル、
3,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル、３−アリル−
１−ピペラジニル、２−（２−ブテニル）−１−ピペラ
ジニル、４−（３−ブテニル）−１−ピペラジニル、４
−アリル−１−ピペリジニル、４−（１−メチルアリ
ル）−１−ピペラジニル、３−（２−ペンテニル）−１
−ピペラジニル、３−（２−ペンテニル）−１−ピペリ
ジニル、２−（２−ヘキセニル）−１−ピペラジニル、
４−（１−メチルアリル）−１−ピペリジニル、３−
（２−ペンテニル）−１−ピペリジニル２−（２−ヘキ
セニル）−１−ピペリジニル、３−アリルモルホリノ、
２−（２−ブテニル）モルホリノ、２−アリル−１−ピ
ロリジニル、３−（１−メチルアリル）−１−ピロリジ
ニル、４−（２−プロピニル）−１−ピペラジニル、４
−（２−ブチニル）−１−ピペラジニル、４−（１−メ
チル−２−プロピニル）−１−ピペラジニル、４−（２
−ペンチニル）−１−ピペラジニル、４−（２−ヘキシ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（２−プロピニル）−
１−ピペリジニル、３−（１−メチル−２−プロピニ
ル）−１−ピペリジニル、２−（２−プロピニル）モル
ホリノ、３−（２−ペンチニル）モルホリノ、２−（２
−プロピニル）−１−ピロリジニル、３−（２−ブチニ
ル）−１−ピロリジニル、４−フエニル−１−ピペラジ
ニル、４−（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（2,3−ジクロロフエニル）−１−ピペラジニル、
４−（２−メトキシ−３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル、４−（３−エトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル、４−（４−ヨードフエニル）−１−ピペラジニ
ル、４−（3,4,5−トリメトキシフエニル）−１−ピペ
リジニル、２−（４−メトキシ−２−クロロフエニル）
モルホリノ、３−（４−フルオロフエニル）モルホリ
ノ、３−（２−ブロモフエニル）−１−ピペリジニル、
３−（２−メトキシフエニル）−１−ピロリジニル、３
−アリル−４−メチル−１−ピロリジニル、３−（２−
プロピニル）−４−メチル−１−ピロリジニル、３−メ
チル−４−フエニル−１−ピペリジニル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素数２〜６の直鎖
又は分枝鎖アルケニル基、炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖アルキニル基並びにフエニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフ
エニル基なる群より選ばれた基が置換基として１〜３個
置換した複素環基を例示できる。

低級アルキル基、置換基として低級アルキル基を有す
ることのあるアミノ基並びにフエニル環上に置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子
なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフエ
ニル基なる群より選ばれた基が置換基として１〜３個置
換した複素環基としては、４−メチル−１−ピペラジニ
ル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−プロピル−１
−ピペラジニル、４−ブチル−１−ピペラジニル、４−
ペンチル−１−ピペラジニル、４−ヘキシル−１−ピペ
ラジニル、２−メチル−１−ピロリジニル、３−エチル
−１−ピロリジニル、２−プロピル−１−ピロリジニ
ル、３−ブチル−１−ピロリジニル、２−ペンチル−１
−ピロリジニル、３−ヘキシル−１−ピロリジニル、２
−メチル−１−ピペリジニル、３−エチル−１−ピペリ
ジニル、４−プロピル−１−ピペリジニル、２−ブチル
−１−ピペリジニル、３−ペンチル−１−ピペリジニ
ル、４−ヘキシル−１−ピペリジニル、２−メチルモル
ホリノ、３−メチルモルホリノ、３−エチルモノホリ
ノ、３−プロピルモルホリノ、２−ブチルモルホリノ、
３−ペンチルモルホリノ、２−ヘキシルモルホリノ、2,
6−ジメチルモルホリノ、2,6−ジメチル−１−ピペリジ
ニル、3,4−ジメチル−１−ピペラジニル、3,4,5−トリ
メチル−１−ピペラジニル、３−アミノ−１−ピペラジ
ニル、２−メチルアミノ−１−ピペラジニル、４−アミ
ノ−１−ピペリジニル、４−メチルアミノ−１−ピペリ
ジニル、４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル、３−
エチルアミノ−１−ピペリジニル、２−プロピルアミノ
−１−ピペリジニル、４−tert−ブチルアミノ−１−ピ
ペリジニル、３−ペンチルアミノ−１−ピペリジニル、
２−ヘキシルアミノ−１−ピペリジニル、２−アミノモ
ルホリノ、３−メチルアミノモルホリノ、２−ジメチル
アミノモルホリノ、４−ジエチルアミノ−１−ピペリジ
ニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−１−ピ
ペリジニル、２−メチルアミノ−１−ピロリジニル、３
−アミノ−１−ピロリジニル、３−ジメチルアミノ−１
−ピロリジニル、３−エチルアミノ−１−ピロリジニ
ル、２−プロピルアミノ−１−ピロリジニル、３−−te
rt−ブチルアミノ−１−ピロリジニル、２−ペンチルア
ミノ−１−ピロリジニル、３−ヘキシルアミノ−１−ピ
ロリジニル、３−ジエチルアミノ−１−ピロリジニル、
４−フエニル−１−ピペラジニル、４−（３−メチルフ
エニル）−１−ピペラジニル、４−（３−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（３−クロロフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（2,3−ジクロロフエニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（２−メチル−３−クロ
ロフエニル）−１−ピペラジニル、４−（3,4,5−トリ
メトキシフエニル）−１−ピペリジニル、２−（４−メ
トキシ−２−クロロフエニル）モルホリノ、３−（４−
フルオロフエニル）モルホリノ、３−（２−ブロモフエ
ニル）−１−ピペリジニル、２−（２−メチル−３−ク
ロロフエニル）モルホリノ、３−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピロリジニル、３−アミノ−４−メチル−１
−ピロリジニル、３−メチルアミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル、３−メチル−４−ジメチルアミノ−１−
ピペリジニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基並びにフ
エニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個
有することのあるフエニル基なる群より選ばれた基が置
換基として１〜３個置換した複素環基を例示できる。

本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、
その代表的な製造法を以下に示す。

〔式中R²、R³、ｎ並びにフルオレン骨格の4a位及び9a位
の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物とヒドロキシルアミン（３）と
の反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は非存在下に行なうことができる。この際使用される
塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミ
ン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DB
N）、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（D
BU）、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABC
O）等の有機塩基を例示できる。使用される不活性溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいず
れでもよいが、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコール
モノメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジン等又
はこれらの混合溶媒等が挙げられる。ヒドロキシルアミ
ン（３）の使用量は、一般式（２）の化合物に対して通
常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量
使用するのがよい。反応温度は、通常室温〜200℃、好
ましくは50〜150℃とするのがよく、一般に１〜30時間
程度で反応は終了する。

一般式（101）の化合物の還元は、後記反応式−６の
一般式（109）の化合物の還元反応の条件も利用できる
が好ましくは、適当な溶媒中触媒の存在下、触媒水素添
加することにより行なうことができる。使用される溶媒
としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等
のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また使
用される触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム
−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸
銅、ラネ−ニツケル等が用いられる。触媒の使用量とし
ては、一般式（101）の化合物に対して一般に0.02〜１
倍量程度用いるのがよい。反応温度は通常−20〜100℃
付近、好ましくは０〜70℃付近、水素圧は通常１〜10気
圧とするのがよく、該反応は一般に0.5〜20時間程度で
終了する。

またR³がハロゲン原子である場合は、そのハロゲン原
子が還元されて対応するR³が水素原子になることもあ
る。R³がフエニル低級アルケニル基、低級アルケニル
基、ニトロ基又はシクロアルケニル基の場合は、同様に
還元されて対応するR³がフエニル低級アルキル基、シク
ロアルキル低級アルキル基、低級アルキル基、アミノ基
又はシクロアルキル基になることもある。

〔式中、R²、R³、R^5a、R^6a、Ａ、ｎ並びにフルオレン骨
格の4a位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。X¹及びＸ
はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 一般式（102）の化合物と一般式（４）の化合物との
反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、酢
酸、ピリジン、水等の極性溶媒等を例示できる。使用さ
れる脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、1,5−ジアザ
ビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビ
シクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザ
ビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）、酢酸ナトリウム
等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げ
られる。化合物（102）に対する化合物（４）の使用量
としては、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
３倍モルとするのがよい。該反応は、通常−20〜150℃
程度、好ましくは０〜100℃にて行なわれ、反応時間５
分〜15時間程度にて終了する。斯くして化合物（103）
が収得される。

化合物（103）に化合物（５）を反応させて化合物（1
04）に誘導することができる。化合物（103）と化合物
（５）との反応は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化
水素剤の存在下に行なわれる。ここで使用される不活性
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、
エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等又はこれらの混
合溶媒等を例示できる。使用される脱ハロゲン化水素剤
としては、通常の塩基性化合物、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
４−（１−ピロリジニル）ピリジン、DBN、DBU、DABC
O、酢酸ナトリウム等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアル
カリ金属アルコラート等が挙げられる。化合物（103）
に対する化合物（５）の使用量としては、通常少なくと
も等モル、好ましくは等モル〜３倍モルとするのがよ
い。尚、化合物（５）を過剰量用いて脱ハロゲン化剤と
して兼用することもできる。該反応は、通常０〜120℃
程度、好ましくは室温〜100℃にて行なわれ、一般に0.5
〜10時間程度にて完結する。斯くして化合物（104）が
収得される。

〔式中、R²、R³、R^5a、R^6a、Ａ、ｎ、X¹並びにフルオレ
ン骨格の4a位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R⁹は
基 及び置換基としてハロゲン原子を有することのある低級
アルカノイル基及びピリジルカルボニル基以外の前記R⁵
を示す。〕 化合物（102）の化合物（６）との反応は、前記化合
物（102）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下
にて行ない得る。

〔式中R²、R³、ｎ並びにフルオレン骨格の4a位及び9a位
の炭素間結合は前記に同じ。R⁸は、置換基としてハロゲ
ン原子を有することのある低級アルカノイル基又はピリ
ジルカルボニル基を示す。R⁹は前記に同じ。〕 一般式（106）の化合物と一般式（７）の化合物の反
応は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成
される。この場合、カルボン酸（７）は活性化された化
合物を用いてもよい。アミド結合生成反応として通常の
アミド結合生成反応の条件を適用することができる。例
えば（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（７）
にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物と
し、これに化合物（106）を反応させる方法、（ロ）活
性エステル法又は活性アミド法、すなわちカルボン酸
（７）を例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステルなどの活性エステル、又はベンズ
オキサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに
化合物（106）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミ
ド法、すなわちカルボン酸（７）に化合物（106）を例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方
法、（ニ）カルボン酸ハライド法、すなわちカルボン酸
（７）をハライド体に誘導し、これに化合物（106）を
反応させる方法、（ホ）その他の方法としてカルボン酸
（７）を例えば無水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸
無水物とし、これに化合物（106）を反応させる方法、
カルボン酸（７）と例えば低級アルコールとのエステル
に化合物（106）を高圧高温下に反応させる方法等を挙
げることができる。またカルボン酸（７）をトリフエニ
ルホスフインやジエチルクロロホスフエートなどのリン
化合物で活性化し、これに化合物（106）を反応させる
方法も採用されうる。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカル
ボン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸
メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、クロル
ギ酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通常の
シヨツテン−バウマン反応により得られ、これを通常単
離することなく化合物（106）と反応させることにより
化合物（107）が製造される。シヨツテン−バウマン反
応は通常塩基性化合物の存在下行なわれる。用いられる
塩基性化合物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣用
の化合物が用いられ、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、DBN、DBU、
DABCO等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が
挙げられる。該反応は−20〜100℃程度、好ましくは０
〜50℃において行なわれ、反応時間は５分〜10時間程
度、好ましくは５分〜２時間である。得られた混合酸無
水物と化合物（106）との反応は−20℃〜150℃程度、好
ましくは10〜50℃にて５分〜10時間程度、好ましくは５
分〜５時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒
を用いなくてもよいが、一般に溶媒中で行なわれる、用
いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも
使用可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。該法における
カルボン酸（７）、アルキルハロカルボン酸及び化合物
（106）の使用割合は、通常少なくとも当モルづつ使用
されるが、カルボン酸（７）に対してアルキルハロカル
ボン酸及び化合物（106）をそれぞれ１〜２倍モル用い
るのが好ましい。

上記（ロ）の活性エステル法又は活性アミド法は、例
えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場
合を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例
えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のほ
か１−メチル−２−ピロリドン等を用い、０〜150℃、
好ましくは10〜100℃にて、0.5〜75時間反応させること
により行なわれる。この場合、化合物（106）とベンズ
オキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合は、前者
に対して後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モルとする。またＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルを用いる場合は、適当な塩基、例えば後記カ
ルボン酸ハライド法に用いられるものと同様の塩基を用
いると反応は有利に進行する。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸
（７）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライ
ドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、又は単
離精製することなく、これに化合物（106）を反応させ
て行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合物（10
6）との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な
溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として通常塩
基性化合物が用いられ、上記シヨツテン−バウマン反応
に用いられる塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。なお化
合物（106）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として
兼用させることもできる。溶媒としては前記シヨツテン
−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−
メトキシ−１−ブタノール、エチルセルソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリル等、又はそれらの２種以上の混合溶媒が挙
げられる。化合物（106）とカルボン酸ハライドとの使
用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常前
者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜３倍モル用いられる。反応温度は通常−30〜180℃程
度、好ましくは約０〜150℃で、一般に５分〜30時間で
反応は完結する。用いられるカルボン酸ハライドは、カ
ルボン酸（７）とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中
にて反応させて製造される。溶媒としては、反応に悪影
響を与えないものであれば使用でき、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カ
ルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲ
ン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示
される。カルボン酸（７）とハロゲン化剤との使用割合
は特に限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を
行なう場合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、
また溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは２〜４倍モ
ル量を用いる。その反応温度及び反応時間も特に限定さ
れないが、通常室温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃
にて、30分間〜６時間程度で行なわれる。

カルボン酸（７）をトリフエニルホスフインやジエチ
ルクロロホスフエート等のリン化合物で活性化し、これ
に化合物（106）を反応させる方法は、適当な溶媒中で
行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないものな
らば、いずれも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。該反応では化合物（10
6）自体が塩基性化合物として働くため、これを理論量
より過剰に用いることによつて反応は良好に進行する
が、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピ
リジン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基を用いることもできる。該反応は約
０〜150℃、好ましくは約０〜100℃で、約１〜30時間行
なうことにより達成される。化合物（106）に対するリ
ン化合物及びカルボン酸（７）の使用割合は、それぞ
れ、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍
モル量である。

一般式（107）の化合物の加水分解反応は、通常の加
水分解の反応条件をいずれも適用でき、具体的には例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、
芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、酢酸等の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行なわれ
る。該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃
付近にて進行し、一般に0.5〜６時間程度にて終了す
る。斯くして一般式（106）の化合物が製造される。

〔式中、R²、R³、R⁹、ｎ、X¹並びにフルオレン骨格の4a
位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R¹⁰は、シクロ
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フ
エニル低級アルキル基、置換基として水酸基を有するこ
とのあるC₁〜C₈のアルキル基、置換基としてフエニル低
級アルキル基を有することのあるピペリジニル基、置換
基としてフエニル低級アルキル基を有することのあるピ
ペリジニル低級アルキル基又は置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるピロリジニル低級アルキル基を
示す。〕 化合物（106）と化合物（８）との反応は、前記化合
物（102）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下
に行ない得る。

〔式中、R²′はハロゲン原子又は前記R²を示す。R²、
R³、ｎ並びにフルオレン骨格の4a位及び9a位の炭素間結
合は、前記に同じ。R¹¹は、シクロアルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、フエニル基、フエニル
低級アルキル基、置換基として水酸基を有することのあ
るC₁〜C₈のアルキル基、置換基としてフエニル低級アル
キル基を有することのあるピペリジニル基、置換基とし
てフエニル低級アルキル基を有することのあるピペリジ
ニル低級アルキル基又は置換基として低級アルキル基を
有することのあるピロリジニル低級アルキル基を示す。
R^11aは水素原子又は前記R¹¹を示すものとする。またこ
のR¹¹及びR^11aは、これらが結合する窒素原子と共に窒
素原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互い
に結合して飽和の５員又は６員の複素環を形成してもよ
い。該複素環には、置換基としてオキソ環が置換してい
てもよい。〕 一般式（２′）の化合物と一般式（９）の化合物の反
応は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は
存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合
溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキユ
ラーシーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、
塩酸、硫酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸等を挙げることができる。該反応は、
通常室温〜250℃、好ましくは50〜200℃程度にて行なわ
れ、一般に１〜120時間程度で反応は終了する。一般式
（９）の化合物の使用量としては、特に制限されない
が、通常一般式（２′）の化合物に対して少なくとも等
モル量、好ましくは等モル〜大過剰量使用するのがよ
い。また脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通
常大過剰量、酸を用いる場合には触媒量用いるのがよ
い。斯くして得られた一般式（109）の化合物は、単離
されることなく、次の還元反応に供されてもよい。一般
式（109）の化合物でR^11aがR¹¹を示す場合には、該化合
物は取り出されることなく、次の還元反応に供される。

一般式（109）の化合物の還元反応には、種々の方法
が適用でき、例えば前記一般式（101）の化合物の還元
反応条件を利用できるが、好ましくは水素化還元剤を用
いる還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元
剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウム、シボラン等が挙げられ、その使用
量は、通常化合物（109）に対して少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜15倍モルの範囲である。この還元反
応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジグライム等のエーテル類やこれらの混合溶媒等
を用い、通常約−60〜150℃、好ましくは−30〜100℃に
て、約10分間〜５時間程度で行なわれる。なお、還元剤
として水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた
場合には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を
用いるのがよい。一般式（２′）の化合物と一般式
（９）の化合物の反応条件下で、R²′がハロゲン原子を
示し且つ溶媒としてアルコール類を用いたとき、一般式
（109）のR²′が低級アルコキシ基に変換した化合物を
得ることがある。

〔式中R¹、R²、R³並びにフルオレン骨格の4a位及び9a位
の炭素間結合は前記に同じ。R^3aはR³と同じ。但しR^3aの
少なくとも１つはハロゲン原子を示すものとする。ｎ′
は０〜２の整数を示す。ｎ″は１〜３の整数を示す。〕 一般式（111）の化合物のハロゲン化反応は、通常のハ
ロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反応に使用さ
れるハロゲン化剤としては公知のものを広く使用でき、
例えば臭化水素酸、塩酸等のハロゲン化水素酸、臭素、
塩素等のハロゲン分子又は一塩化ヨウ素、スルフリルク
ロライド、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロルコハ
ク酸イミド等のＮ−ハロゲノコハク酸イミド、ジオキサ
ン−臭素コンプレツクス等のハロゲン化剤を挙げること
ができる。ハロゲン化剤の使用量としては、通常一般式
（111）の化合物に対して等モル量用いるのがよい。該
反応に用いられる溶媒は、例えばジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、酢酸、プロピオン酸、水等が挙げられる。
該反応において、反応温度は通常０℃〜反応溶媒の沸
点、好ましくは０〜120℃とするのがよく、通常0.5〜10
時間程度で反応は終了する。

〔式中、R²、R³、R⁹、ｎ並びにフルオレン骨格の4a位及
び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R⁸′は低級アルカノ
イル基、R¹²は低級アルキル基を示す。〕 一般式（113）の化合物の還元反応は、前記一般式（1
09）の還元反応と同様の条件下に行なうことができる。

〔式中、R¹、R²、R³、ｎ′、ｎ″、X¹並びにフルオレン
骨格の4a位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R¹³及
びR¹⁴は低級アルキル基を示す。R¹⁵は低級アルカノイル
基を示す。R^3b、R^3c、R^3d、R^3e、R^3f、R^3g及びR^3hは、
前記R³を示す。但し、R^3bの少なくとも一つはニトロ基
を示す。R^3cの少なくとも一つは、アミノ基を示す。R^3d
の少なくとも一つは、 （R¹³′は水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示
す。R^3eの少なくとも一つは を示す。R^3fの少なくとも一つは基−NHR¹⁵（R¹⁵は前記
に同じ。）を示す。R^3gの少なくとも一つは （R¹³及びR¹⁵は前記に同じ。）を示す。R^3hの少なくと
も一つは基−NHR¹⁶（R¹⁶は低級アルキル基を示す。）を
示す。〕 一般式（115）の化合物のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応条件下で、例えば無溶媒もしくは適
当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。不活
性溶媒としては例えば酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、ま
たニトロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸
（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸
カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫
酸等を夫々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原
料化合物に対し等モル以上通常過剰量とすればよく、反
応は、有利には０℃〜室温付近で１〜４時間で実施され
る。

一般式（116）の化合物の還元は、前記反応式−１に
おける一般式（101）の化合物の還元と同様の反応条件
下に行なうことができる。また一般式（116）の化合物
の還元は、下記に示す還元剤を用いて行なうこともでき
る。用いられる還元剤としては、例えば鉄、亜鉛、錫も
しくは塩化第一錫と酢酸、塩酸、硫酸等の酸、又は鉄、
硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、ア
ンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との
混合物等を挙げることができる。ここで使用される不活
性溶媒としては、例えば水、、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン等を例示できる。該還元反応の条件
としては用いられる還元剤によつて適宜選択すればよ
く、例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場
合、有利には０℃〜室温付近、0.5〜10時間程度反応を
行なうのがよい。還元剤の使用量としては、原料化合物
に対して少なくとも等モル量、通常は等モル〜５倍モル
量用いられる。

一般式（117）の化合物と一般式（10）の化合物の反
応又は一般式（118）でR¹³′が水素原子である化合物と
一般式（11）の化合物の反応は、前記反応式−５の一般
式（106）の化合物と一般式（８）の化合物の反応と同
様の条件下に行なうことができる。該反応で、一般式
（117）或は（118）のR¹が基−NHR⁹（R⁹は前記に同
じ。）、基−Ｂ−NHR²⁹（Ｂは前記に同じ。R²⁹は低級ア
ルキル基を示す。）、 （Ｂは前記に同じ）又は を示すとき、一般式（10）又は（11）の化合物と反応し
て、一般式（118）のR¹が の化合物或は一般式（121a）のR¹が 又は の化合物を得ることがあるが、このものは容易に分離可
能である。

一般式（117）の化合物と一般式（12）の化合物の反
応又は一般式（118）でR¹³′が水素原子である化合物と
一般式（12）の化合物の反応は、前記反応式−４の一般
式（106）の化合物と一般式（７）の化合物の反応と同
様の条件下に行なうことができる。該反応で一般式（11
7）又は（118）の化合物のR¹が基−NHR⁹（R⁹は前記に同
じ。）を示すとき、一般式（12）の化合物と反応して、
一般式（119）又は（120）のR¹が の化合物を得ることがあるが、このものは容易に分離可
能である。

一般式（119）又は（120）の化合物の還元反応は、前
記反応式−８の一般式（113）の化合物の還元反応と同
様の条件下に行なうことができる。該反応で、一般式
（119）又は（120）のR¹が、 （R⁹及びR⁸′は前記に同じ。）を示すとき、還元され
て、一般式（121a）又は（121b）のR¹が基 （R⁹及びR¹²は前記に同じ。）である化合物を得ること
があるが、このものは容易に分離可能である。

前記反応式−１において、出発原料として用いられる
一般式（２）の化合物は、新規化合物を包含しており、
例えば以下に示す方法に従い製造される。

〔式中、R²、R³、ｎ′、X¹並びにフルオレン骨格の4a位
及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹及
びR²⁰は、それぞれ水素原子、低級アルキル基又はフエ
ニル基を示す。R¹⁷及びR²⁰は、互いに結合してシクロア
ルケニル環を形成してもよい。〕 一般式（201）の化合物と一般式（13）の化合物との
反応は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化
合物としては公知のものを広く使用でき、例えば水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート等のアルコラート、トリエチルアミン、
ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、４−ジメチルアミノピリジン、DBN、DBU、DABCO
等の有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でもあるい
は溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影
響を与えない不活性のものはすべて使用でき、例えば
水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコール等のアルコール類、ジメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライ
ム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等やこれらの混合溶媒が挙げられる。又
該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ヨ
ウ化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法にお
ける一般式（201）の化合物と一般式（13）の化合物と
の使用割合は特に限定されず、広範囲の中から適宜に選
択されるが、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用いるのが望ま
しい。また、その反応温度も特に限定されないが、通常
室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃で行なわれる。反
応時間は通常１〜30時間、好ましくは１〜15時間であ
る。

一般式（202）の化合物から一般式（203）の化合物を
得る反応は、一般にクライゼン転位と呼ばれるものであ
り、例えば適当な溶媒中にて化合物（202）を加熱する
ことにより化合物（203）に導くことができる。用いら
れる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラリン
等の高沸点溶媒を例示できる。加熱温度としては、通常
100〜250℃、好ましくは150〜250℃程度であり、１〜50
時間程度で該反応は終了する。

〔式中、Ｘ、X¹、R^5a、R^6a及びＡは前記に同じ。〕 一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物の反応
は、前記反応式−２の一般式（102）の化合物と一般式
（４）の化合物の反応と同様の反応条件下に行ない得
る。

〔式中、R²、R³、ｎ′並びにフルオレン骨格の4a位及び
9a位の炭素間結合は前記に同じ。R²¹及びR²²は、同一又
は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。ｎ
は０又は１を示す。〕 一般式（201）の化合物を一般式（204）の化合物に導
く方法は、例えば （R²¹及びR²²は前記に同じ。）とホルムアルデヒドと反
応させる方法〔マンニツヒ反応（Mannich Reactio
n）〕、 と反応させる方法等により導くことができる。

の方法は、一般式（201）の化合物、一般式（14）
の化合物及びホルムアルデヒドを酸の存在下、適当な溶
媒中にて反応させることにより行なわれる。ここで使用
される溶媒としては、マンニツヒ反応で通常使用される
ものであれば、いずれも使用可能であるが、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸、無水酢酸
等の酸無水物、アセトン、ジメチルホルムアミド等の極
性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用さ
れる酸としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸等の
有機酸等を例示できる。ホルムアルデヒドとしては、20
〜40重量％ホルムアルデヒドを含む水溶液、三量体、ポ
リ重合体（パラホルムアルデヒド）等が通常使用され
る。一般式（14）の化合物の使用量としては、一般式
（201）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜２倍モル量使用するのがよい。ホルムア
ルデヒドの使用量としては、一般式（201）の化合物に
対して少なくとも等モル、通常大過剰量使用するのがよ
い。該反応は、通常０〜200℃、好ましくは室温〜150℃
付近にて好適に進行し、0.5〜10時間程度にて反応は終
了する。

の方法は、酸の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒
下、反応させることにより行なわれる。ここで使用され
る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢
酸、無水酢酸等の有機酸等を例示できるが、好ましくは
無水酢酸がよい。ここで使用される溶媒としては、前記
の方法で使用される溶媒がいずれも使用可能である。
化合物（15）の使用量としては一般式（201）の化合物
に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５
倍モル使用するのがよい。該反応は、通常０〜150℃、
好ましくは室温〜100℃付近にて、0.5〜５時間程度にて
終了する。

〔式中R³、ｎ及びX¹は前記に同じ。〕 一般式（205）の化合物のハロゲン化反応は、前記反
応式−７の一般式（111）の化合物のハロゲン化反応と
同様の条件下に行なうことができる。この反応におい
て、一般式（206）でR³の少なくとも一つがハロゲン原
子に置換された化合物を得ることがあるが、このものは
容易に分離可能である。

〔式中R³、R¹³、ｎ及びX¹は前記に同じ。〕 一般式（207）の化合物と一般式（10）の化合物との
反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下にて行な
われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を
及ぼさない溶媒であればいずれも使用可能であるが、例
えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジグライム、モノグライム等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極
性溶媒等を例示できる。使用される塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウ
ムエチラート、ナトリウムメチラート等の金属アルコラ
ート類、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５、1,
8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７、1,4−ジ
アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン、トリエチルアミン等
の有機塩基等を例示できる。一般式（10）の化合物の使
用量としては、一般式（207）の化合物に対して通常少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜３倍モル量使用す
るのがよい。塩基性化合物の使用量としては、一般式
（207）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は
通常０〜150℃、好ましくは室温〜100℃付近にて進行
し、一般に0.5〜15時間程度にて反応は終了する。

一般式（207）の化合物のR³の少なくとも一つが水酸
基のとき、反応条件下でアルキル化されて、一般式（20
8）の化合物のR³の少なくとも一つが低級アルコキシ基
である化合物を得ることがある。この化合物は、容易に
分離可能である。

〔式中、R²、R³、ｎ′、X¹並びにフルオレン骨格の4a位
及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R²³は低級アルキ
ル基を示す。〕 一般式（209）の化合物と一般式（16）の化合物の反
応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわれ
る。ここで使用される塩基性化合物としては、例えば前
記反応式−２の一般式（102）の化合物と一般式（４）
の化合物の反応で用いた有機塩基に加えて、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ナトリウムエチラート、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、カ
リウムアミド等を挙げることができる。また溶媒として
は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類、ジオキサン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトニトリル等を挙げることができる。一般式（16）
の化合物の使用量としては特に限定がなく、広い範囲内
で適宜選択すればよいが、通常一般式（209）の化合物
に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モ〜５倍モ
ル量使用するのがよい。該反応は、通常０〜70℃程度、
好ましくは０〜50℃付近にて行なわれ、一般に0.5〜12
時間程度で反応は終了する。

一般式（209）のR²が水素原子のとき、この反応条件
下に一般式（210）のR²が低級アルキル基にアルキル化
されることがあるが、このものは、容易に分離可能であ
る。

一般式（210）の化合物を一般式（209）の化合物に導
く反応は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等の溶
媒又はこれらの混合溶媒中で、パラジウム−炭素、パラ
ジウム−黒等の接触還元触媒の存在下に、０〜100℃付
近にて、水素圧１〜10気圧で0.5〜３時間程度処理する
か、又は臭化水素酸、塩酸等の酸と水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の溶媒との混合物中で、
30〜150℃、好ましくは50〜120℃に加熱処理することに
より、一般式（209）の化合物に導くことができる。ま
た、一般式（210）の化合物を加水分解することによつ
ても一般式（209）の化合物を得ることができる。この
加水分解は適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下に
て行なわれる。溶媒としては例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセト
ニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒等を挙げるこ
とができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等の鉱酸類、塩化アルミニウム等のルイス酸、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、上記ルイス酸
とヨウ化物の混合物等を、また塩基性化合物としては例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム等の金属水酸化物等をそれぞれ挙げることができ
る。該反応は通常室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃
にて好適に進行し、一般に0.5〜15時間程度で終了す
る。

〔式中、R²、R^3a、ｎ′、ｎ″並びにフルオレン骨格の4
a位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（211）の化合物のハロゲン化反応は、前記一
般式（111）の化合物のハロゲン化反応と同様の条件下
に行なうことができる。

この反応で、一般式（211）の化合物のR²が水素原子
で、フルオレン骨格の4a位及び9a位の炭素間結合が一重
結合のとき、ハロゲン化されて、一般式（212）の化合
物でR²がハロゲン化された化合物を得ることがあるが、
このものは、容易に分離可能である。

〔式中R²、R³、ｎ′、ｎ並びにフルオレン骨格の4a位
及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（201）の化合物と（17）のＮ−tert−ブチル
尿素との反応は、酸の存在下、適当な溶媒中で行なうこ
とができる。

ここで使用される酸としては、硫酸等の鉱酸を例示で
きる。使用される溶媒としては、水、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。Ｎ
−tert−ブチル尿素（17）の使用量は、一般式（201）
の化合物に対して、通常等モル〜大過剰量、好ましくは
等モル〜10倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常
室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃付近にて、５〜20
時間程度で反応は終了する。また、上記反応は、Ｎ−te
rt−ブチル尿素（17）に代えてtert−ブタノール及び尿
素を用いて行なうこともできる。

〔式中R²、R³、ｎ′、ｎ″、R¹³、X¹、R¹⁴、R¹⁵、R^3b、
R^3c、R^3d、R^3e、R^3f、R^3g、R^3h並びにフルオレン骨格の
4a位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（214）の化合物のニトロ化反応は前記反応式
−９の一般式（115）の化合物のニトロ化反応と同様の
条件下に行なうことができる。一般式（215）の化合物
の還元反応は、同じく前記一般式（116）の化合物の還
元と同様の条件下に行なうことができる。

一般式（216）の化合物と一般式（10）の化合物の反
応又は一般式（217）でR¹³′が水素原子の化合物と一般
式（11）の化合物の反応は、前記一般式（117）の化合
物と一般式（10）の化合物の反応又は一般式（118）でR
¹³′が水素原子の化合物と一般式（11）の化合物の反応
と同様の条件下に行なうことができる。

一般式（216）の化合物と一般式（12）の化合物の反
応又は一般式（217）でR¹³′が水素原子である化合物と
一般式（12）の化合物の反応は、前記一般式（117）の
化合物と一般式（12）の化合物の反応又は一般式（11
8）でR¹³′が水素原子である化合物と一般式（12）の化
合物の反応と同様の条件下に行なうことができる。

一般式（218）又は（219）の化合物の還元反応は、前
記一般式（120）の化合物の還元反応と同様の条件下に
行なうことができる。該反応で９位のカルボニル基も還
元されることがあるがこのものは容易に分離可能であ
る。

〔式中R²、R³、ｎ′、ｎ″、X¹、R¹³並びにフルオレン
骨格の４位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R³ⁱは
少なくとも一つは基−SO₂X¹を示す。R^3jは少なくとも一
つは基−SHを示す。R^3kは少なくとも一つは基−SR¹³（R
¹³は前記に同じ。）を示す。〕 一般式（214）の化合物と一般式（18）の化合物との
反応は、無溶媒又は溶媒の存在下に行なわれる。ここで
使用される溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒で
あればいずれでもよいが、例えばクロロホルム、ジクロ
ロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン等の芳香族炭化水素類を例示できる。一般式
（18）の化合物の使用量としては、通常一般式（214）
の化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜1.5倍モル量とするのがよい。反応は、通常−50〜50
℃、好ましくは−10〜10℃付近にて好適に進行し、一般
に15分〜10時間程度で該反応は終了する。

一般式（221）の化合物の還元反応には、鉄、亜
鉛、錫もしくは塩化第一錫等の金属と酢酸、塩酸、硫酸
等の酸を用いる方法又は水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等の水素化還元
剤を用いる方法等を採用することができる。の方法を
採用する場合には、酸を大過剰量用い、金属を化合物
（221）に対して少なくとも等モル量、通常大過剰量使
用するのがよい。この反応は、通常−50〜150℃、好ま
しくは室温〜100℃付近にて行なわれ、一般に0.5〜10時
間程度で完結する。またの方法を採用する場合には、
前記反応式−６における一般式（109）の化合物の還元
と同様の反応条件を採用することができる。

一般式（222）の化合物と一般式（10）の化合物との
反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下溶媒中にて行なわ
れる。ここで使用される溶媒及び脱ハロゲン化水素剤と
しては、前記反応式−２に置ける一般式（102）の化合
物と一般式（４）の化合物との反応で用いられる溶媒及
び脱ハロゲン化水素剤を使用できる。該反応は、通常−
50〜100℃、好ましくは−50〜30℃程度にて行われ、一
般に30分〜５時間程度にて反応は終了する。一般式（1
0）の化合物の使用量としては、一般式（222）の化合物
に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.2倍
モル量とするのがよい。

前記一般式（201）及び（209）の化合物は、新規化合
物を含み、例えば下記反応式の方法により製造すること
ができる。

〔式中、R³、ｎ′、R²³及びX¹は前記に同じ。〕 一般式（301）の化合物と一般式（19）の化合物の反
応は、適当な溶媒または無溶媒下、塩基性化合物の存在
又は非存在下反応させることにより製造される。ここで
使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式
−２で例示した溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用可
能である。一般式（19）の化合物の使用量としては、一
般式（301）の化合物に対して少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜1.5倍モル量程度使用するのがよい。該
反応は、通常室温〜150℃、好ましくは50〜130℃にて、
１〜５時間程度で終了する。

一般式（302）の化合物を一般式（303）の化合物に導
く反応は、一般にフリース転位と呼ばれ、フリース転位
反応で使用される反応条件はいずれも使用可能である
が、例えば適当な触媒の存在下、適当な溶媒中又は無溶
媒下反応させることにより行なうことができる。ここで
使用される触媒としては、塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化第二鉄、塩化第二錫、三弗化
ホウ素等のルイス酸を例示できる。使用される溶媒とし
ては、例えば二硫化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジエチルエーテル等
のエーテル類等を例示できる。触媒の使用量としては、
一般式（302）の化合物に対して、通常２〜10倍モル、
好ましくは３〜６倍モル量使用するのがよい。該反応
は、通常室温〜150℃好ましくは90〜150℃付近にて、１
〜５時間程度で終了する。

一般式（303）の化合物と一般式（16）の化合物との
反応は、前記反応式−15の一般式（209）の化合物と一
般式（16）の化合物との反応と同様の条件下に行なうこ
とができる。

一般式（304）の化合物のハロゲン化反応は、反応式
−７の一般式（111）の化合物のハロゲン化反応と同様
の条件下に行なうことができる。一般式（305）の化合
物を一般式（306）の化合物に導く反応は、適当な溶媒
中、脱ハロゲン化水素剤の存在下反応させることにより
行なうことができる。ここで使用される脱ハロゲン化水
素剤としては、例えば塩化リチウム、炭酸リチウム等の
リチウム塩、トリエチルアミン、DBU等の有機塩基等を
例示できる。使用される溶媒としては、前記反応式−２
の一般式（102）の化合物と一般式（４）の化合物の反
応で例示した溶媒に加えて、酢酸エチル等のエステル等
も例示できる。脱ハロゲン化水素剤の使用量としては、
一般式（305）の化合物に対して、少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反
応は、通常室温〜150℃、好ましくは50〜100℃付近に
て、１〜５時間程度で終了する。

一般式（306）の化合物の環化反応は、酸の存在下、
適当な溶媒中又は無溶媒下にて行なわれる。ここで使用
される酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、
リン酸、ポリリン酸等のリン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸等のアルカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
等を例示できる。ここで使用される溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム、モノグライム等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の極性溶媒等を例示できる。該反応は、通常０〜
150℃、好ましくは０〜120℃付近にて好適に進行し、30
分〜24時間程度にて反応は終了する。酸の使用量として
は、一般式（306）の化合物に対して、通常大過剰量、
好ましくは７倍モル〜大過剰量使用するのがよい。

一般式（307）の化合物を一般式（308）の化合物に導
く反応は、前記反応式−15の一般式（210）の化合物を
一般式（209）の化合物に導く反応と同様の条件下に行
なうことができる。

前記一般式（205）及び（214）の化合物は、新規化合
物を含み、例えば下記反応式の方法により製造すること
ができる。

〔R³、ｎ及びX¹は前記に同じ。〕 一般式（309）の化合物と一般式（19）の化合物の反
応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、触媒の存在下に行な
うことができる。ここで使用される溶媒及び触媒は、前
記（302）の化合物を（303）の化合物に導くときに例示
したものをいずれも使用することができる。触媒の使用
量は、一般式（309）の化合物に対して、少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのがよ
い。一般式（19）の化合物の使用量は、一般式（309）
の化合物に対して、少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常−30
〜120℃、好ましくは−10〜70℃付近にて0.5〜20時間程
度で終了する。

一般式（310）の化合物のハロゲン化反応は、前記反
応式−20の一般式（304）の化合物のハロゲン化反応と
同様の条件下に行なうことができる。一般式（311）の
化合物を一般式（312）の化合物に導く反応は、前記反
応式−20の一般式（305）の化合物を一般式（306）の化
合物に導く反応と同様の条件下に行なうことができる。
また、一般式（312）の化合物から一般式（313）の化合
物を得る環化反応は、前記反応式−20の一般式（306）
の化合物から一般式（307）の化合物を得る環化反応と
同様の条件下に行なうことができる。

〔式中、R¹、R²、R³、R²³、X¹、ｎ′並びにフルオレン
骨格の4a位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（122）の化合物と一般式（16）の化合物の反
応は、前記反応式−15の一般式（209）の化合物と一般
式（16）の化合物の反応と同様の条件下に行なうことが
できる。又一般式（123）の化合物を一般式（122）の化
合物に導く反応は、同様に前記一般式（210）の化合物
を（209）の化合物に導く反応と同様の条件下に行うこ
とができる。

一般式（122）のR¹が基−NHR⁹（R⁹は前記に同
じ。）、基−Ｂ−NHR²⁹（Ｂ及びR²⁹は前記に同じ。）、 （R⁵及びＡは前記に同じ）を示すとき、R²³X¹と反応し
て、一般式（123）のR¹が 又は の化合物を得ることがあるが、このものは容易に分離可
能である。

〔式中、R²、R³、R²⁵、R²⁶、Ｂ、X¹、ｎ並びにフルオレ
ン骨格の4a位及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。ｍは
０又は１を示す。但しｍが１のとき、基−（Ｂ）ｍ−CH
₂−の炭素数は６を越えないものとする。〕 一般式（224）の化合物と一般式（20）の化合物との
反応は、反応温度を通常０〜100℃程度、好ましくは０
〜80℃程度にする他は、前記一般式（２′）の化合物と
一般式（９）の化合物との反応と同様の条件下に行なう
ことができる。該反応には、前記一般式（２）の化合物
とヒドロキシルアミン（３）との反応において例示した
塩基性化合物を添加してもよい。尚一般式（224）の化
合物と一般式（20）の化合物との反応において、中間体
として が得られるが、このものは取り出されることなく次の還
元反応にそのまま供せられる。それに続く還元反応は、
前記一般式（109）の化合物の還元反応と同様の条件下
に行なうことができる。ここで水素化還元剤の使用量
は、一般式（224）の化合物に対して通常0.1〜15倍モル
量、好ましくは0.2〜10倍モル量とするのがよい。

一般式（224）の化合物とヒドロキシルアミン（３）
との反応は、前記一般式（２）の化合物とヒドロキシル
アミン（３）との反応と同様の条件下に行なわれる。

一般式（125）の化合物の還元反応は、前記一般式（1
01）の化合物の還元反応と同様の条件下に行なわれる。

〔式中R²、R³、ｎ、X¹、Ｂ並びにフルオレン骨格の4a位
及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。R²⁷は水素原子、
置換基として低級アルカノイル基、カルボキシ基、カル
バモイル基もしくは水酸基を有することのある低級アル
キル基、ピリジル低級アルキル基、置換基として低級ア
ルキル基を有することのあるピロリジニル低級アルキル
基又はフリル低級アルキル基を示す。R²⁸は水素原子以
外の前記R²⁷を示す。〕 一般式（127）の化合物と一般式（21）の化合物との
反応は、前記一般式（106）の化合物と一般式（８）の
化合物との反応と同様の条件下に行なわれる。

上記反応式−23において、出発原料として用いられる
一般式（224）の化合物は、例えば下記反応式−25、26
及び27に示す方法により製造される。

〔式中R³、Ｂ、ｎ、ｍ及びX¹は前記に同じ。R²⁹及びR³⁰
はそれぞれ低級アルキル基を示す。〕 一般式（314）の化合物の還元反応は、前記一般式（1
09）の化合物の還元反応のうち、水素化還元剤を用いる
還元法と同様の条件下に行なわれる。

一般式（315）の化合物を一般式（316）の化合物に導
く反応は、適当な溶媒中、例えば塩酸、臭化水素酸等の
ハロゲン化水素酸、五酸化リン、五臭化リン、オキシ塩
化リン、チオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド等のハロゲン化スルホン酸等の触媒の存在下に行
なわれる。ここで使用される溶媒としては、例えば水、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等
が挙げられる。触媒としてハロゲン化スルホン酸等を用
いる場合には、該反応は炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、塩化リチウム、炭酸リチウ
ム等のリチウム塩等の無機塩基、DBU、ピリジン、トリ
エチルアミン等の有機塩基の存在下に行なってもよい。
上記触媒の使用量は、一般式（315）の化合物に対して
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜２倍モル
量程度とするのがよい。該反応は、通常０〜150℃程
度、好ましくは０〜80℃程度にて行なわれ、一般に10分
〜６時間程度で該反応は完結する。

一般式（316）の化合物と一般式（22）の化合物との
反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわ
れる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、
ジグライム等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類又はこれらの
混合溶媒等を例示できる。また使用される塩基性化合物
としては、ｎ−ブチルリチウム等のリチウム化合物、金
属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属、水素化
ナトリウム等の水素化アルカリ金属類等を例示できる。
一般式（22）の化合物及び塩基性化合物の使用量は、一
般式（316）の化合物に対してそれぞれ等モル程度、好
ましくは等モル〜３倍モル程度とするのがよい。該反応
は、通常−90℃〜室温温度、好ましくは−70℃〜室温付
近にて行なわれ、一般に１〜５時間程度で該反応は終了
する。

一般式（317）の化合物を一般式（224a）に導く反応
は、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫
酸、リン酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスル
ホン酸類等の酸の存在下、水又は水とメタノール、エタ
ノール、プロパノール等の低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類等との混合溶媒中で行なわれる。該反応は、通常室
温〜150℃程度、好ましくは室温〜100℃程度にて行なわ
れ、一般に１〜24時間程度で終了する。

〔式中R²、R³、X¹、ｎ並びにフルオレン骨格の4a位及び
9a位の炭素間結合は前記に同じ。R³¹、R³²及びR³³はそ
れぞれフエニル基又は低級アルキル基を示す。R³⁴は低
級アルコキシ基を示す。〕 一般式（314）の化合物と一般式（23）の化合物との
反応は、ウイツテイヒ反応（Wittig Reaction）と呼ば
れるものである。該反応は、塩基性化合物の存在下、溶
媒中で行なわれる。ここで使用される塩基性化合物とし
ては、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコ
ラート類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フエ
ニルリチウム等のリチウム塩、ピリジン、ピペリジン、
キノリン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン
等の有機塩基等を例示できる。溶媒としては、反応に悪
影響を与えないものであればいずれも使用できるが、例
えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘ
キサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪
族炭化水素類、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の
アミン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒等が挙げられる。一般式（23）の化合物の使用量
は、一般式（314）の化合物に対して通常少なくとも等
モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量程度とする
のがよい。該反応の反応温度は、通常−30〜150℃程
度、好ましくは−20〜120℃付近とするのがよく、一般
に0.5〜15時間程度で該反応は完結する。

一般式（318）の化合物を一般式（224b）の化合物に
導く反応は、前記一般式（317）の化合物を一般式（22
4）の化合物に導く反応と同様の条件下に行なわれる。

〔式中R²、R³、Ｂ、ｎ、ｍ、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、X¹並
びにフルオレン骨格の4a位及び9a位の炭素間結合は前記
に同じ。但しｍが１を示す場合、基−（Ｂ）_m−CH₂−の
炭素数は６を越えないものとする。〕 一般式（224c）の化合物と一般式（23）の化合物との
反応は、前記一般式（314）の化合物と一般式（23）の
化合物との反応と同様の条件下に行なわれる。

一般式（319）の化合物を一般式（224d）の化合物に
導く反応は、前記一般式（318）の化合物を一般式（224
b）の化合物に導く反応と同様の条件下に行なわれる。

また反応式−25、26及び27に示す反応を繰返し行なう
ことで、所望の一般式（224）の化合物を得ることがで
きる。

〔式中R²、R³、ｎ、Ｘ、X¹並びにフルオレン骨格の4a位
及び9a位の炭素間結合は前記に同じ。ａは１又は２を示
す。Ｚはメチン基、窒素原子又は酸素原子を示す。R³⁵
は水素原子又はオキソ基を示す。〕 一般式（102）の化合物と一般式（24）の化合物との
反応は、前記一般式（102）の化合物と一般式（４）の
化合物との反応と同様の条件下に行なわれる。

一般式（129）の化合物でR³⁵がオキソ基のとき、該化
合物を前記一般式（109）の化合物の還元と同様の条件
下に還元することにより、一般式（129）の化合物でR³⁵
が水素原子である化合物に誘導できる。

斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。該分離
手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフイー、プレパラテイプ薄層クロマト
グラフイー等を例示できる。

尚本発明の化合物は、立体異性体、光学異性体も当然
に包含するものである。

本発明の一般式（１）で表わされるヘキサヒドロフル
オレン誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこ
の酸付加塩をも包含する。上記において、酸としては、
例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢
酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。

本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用
いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等
が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される場合に
は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野におい
て慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、乳
酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に
製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリ
コール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の一般式（１）の化合物又はその塩を医薬製剤
中に含有させるべき量は、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常医薬製剤中１〜70重量％とするのが
よい。

上記の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の
程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には
経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投
与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。座剤の場合には直腸内投与
される。

上記の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り
体重1kg当り約0.2〜200mg程度とするのがよい。

実施例 以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を揚げ
る。

参考例１ 2,4−キシレノール194g及びシクロヘキシルカルボニ
ルクロリド233gの混合物を110℃で１時間攪拌後、無水
塩化アルミニウム318gを少量ずつ加え、110℃にて更に
１時間攪拌する。反応混合物を2lの氷水に加え、有機層
をクロロホルム2lで抽出、抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホ
ルムを減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出液;n−ヘキサン）にて精製し
て、256.2gのシクロヘキシル 3,5−ジメチル−２−ヒ
ドロキシフエニルケトンを得る。

褐色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 0.88（1H,m）、 1.28〜1.89（9H,m）、 2.22（3H,s）、 2.29（3H,s）、 3.29（1H,m）， 7.16（1H,s）、 7.39（1H,s）、 12.74（1H,s）。

参考例１と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

シクロヘキシル ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−
メチルフエニルケトン mp.124〜125℃。

淡黄色針状晶（ｎ−ヘキサンより再結晶）。

シクロヘキシル ２−ヒドロキシ−３−メチル−５−
クロロフエニルケトン 暗黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 0.68〜1.94（10H,m）、 2.24（3H,s）、 3.14〜3.29（1H,m）、 7.29（1H,d,J＝2.5Hz）、 7.57（1H,d,J＝2.5Hz）、 12.81（1H,s）。

参考例２ シクロヘキシル 3,5−ジメチル−２−ヒドロキシフ
エニルケトン256.2gのジメチルホルムアミド１溶液
に、攪拌下60％水酸化ナトリウム53gを少量ずつ加え
る。70℃で発熱して70℃付近になる。そのまま30分攪拌
後、室温まで冷却し、ヨウ化メチル233gを滴下する。更
に同温度にて２時間攪拌する。反応混合物を１の氷水
に加え攪拌し、有機層を酢酸エチル3lで抽出する。抽出
液を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。減圧下溶媒を留去して、285.2gのシク
ロキシル 3,5−ジメチル−２−メトキシフエニルケトンを得る。

褐色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.10〜2.10（10H,m）、 2.27（6H,s）、 3.36（1H,m）、 3.66（3H,s）、 6.97（1H,s）、 7.07（1H,s）。

参考例２と同様の条件下に適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得る。

シクロヘキシル ３−ブロモ−２−メトキシ−５−メ
チルフエニルケトン 淡黄色油状。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.17〜1.53（6H,m）、 1.63〜1.97（4H,m）、 2.31（3H,s）、 3.02〜3.17（1H,m）、 3.80（3H,s）、 7.08（1H,s）、 7.45（1H,s）。

シクロヘキシル ２−メトキシ−３−メチル−５−ク
ロロフエニルケトン 暗黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.18〜1.97（10H,m）、 2.29（3H,s）、 3.01〜3.16（1H,m）、 3.70（3H,s）、 7.15（1H,d,J＝2.5Hz）、 7.24（1H,d,J＝2.5Hz）。

参考例３ 新たに粉砕した無水塩化アルミニウム 230.0gをジクロロメタン１に懸濁させる。この中に
０℃を越えない様に冷却を行いながら、ｐ−アニソール
175.0gを加える。次いで、この混合物を−５〜０℃に保
ちながら、シクロヘキシルカルボニルクロリド230.0gを
約１時間かけて滴下する。滴下終了後、反応混合物を２
時間−５〜０℃にて攪拌させ、次に反応混合物を30lの
氷水中に注ぎ込む。ジクロロメタン1.5lにて抽出後、有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。ジクロロメ
タンを濃縮後、330gのシクロヘキシル ２−メトキシ−
５−メチルフエニルケトンを得る。

淡黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.10〜2.10（10H,m）、 2.27（3H,s）、 2.97〜2.37（1H,m）、 3.83（3H,m）、 6.80（1H,d,J＝9Hz）、 7.18（1H,dd,J＝3Hz,9Hz）、 7.27（1H,d,J＝3Hz）。

参考例４ シクロヘキシル 3.5−ジメチル−２−メトキシフエニ
ルケトン285.2gを酢酸800mlに溶解させ、47％臭化水素
酸を8ml加え氷冷攪拌下、臭素212gの酢酸100ml溶液を滴
下する。２時間室温にて攪拌後、反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチル2lで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水
の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を
減圧留去する。363.6gの１−ブロモシクロヘキシル 3,
5−ジメチル−２−メトキシフエニルケトンを得る。

褐色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.20〜2.33（10H,m）、 2.27（3H,s）、 2.30（3H,s）、 3.66（3H,s）、 7.03（2H,s）。

参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて、以
下の化合物を得る。

１−ブロモシクロヘキシル ２−メトキシ−５−メチ
ルフエニルケトン mp.65〜66℃。

無色鱗片状晶（酢酸エチルより再結晶）。

１−ブロモシクロヘキシル ２−メトキシ−３−ブロ
モ−５−メチルフエニルケトン 黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.22〜1.39（1H,m）、 1.57〜2.00（7H,m）、 2.09〜2.23（2H,m）、 2.33（3H,s）、 3.79（3H,s）、 7.42（2H,s）。

１−ブロモシクロヘキシル ２−メトキシ−３−メチ
ル−５−クロロフエニルケトン mp.69〜70℃。

無色プリズム状（ｎ−ヘキサンより再結晶）。

参考例５ １−ブロモシクロヘキシル 3,5−ジメチル−２−メ
トキシフエニルケトン363.5gをジメチルホルムアミド１
に溶解させ、リチウムクロリド140gを加え、90℃にて
１時間攪拌する。反応混合物を１の氷水中に攪拌しな
がら注ぎ込み、有機層を塩化メチレン3lで抽出する。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、塩化メチレンを減圧留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢
酸エチル:n−ヘキサン＝96:4）にて精製して、197.0gの
１−シクロヘキセニル 3,5−ジメチル−２−メトキシ
フエニルケトンを得る。

褐色油成物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.56〜2.50（8H,m）、 2.23（6H,s）、 3.63（3H,s）、 6.47（1H,s）、 6.77（1H,s）、 6.97（1H,s）。

参考例５と同様の条件下に適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。

１−シクロヘキセニル ２−メトキシ−５−メチルフ
エニルケトン 淡黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.50〜1.85（4H,m）、 2.07〜2.58（4H,m）、 2.27（3H,s）、 3.72（3H,s）、 6.42〜6.61（1H,m）、 6.78（1H,d,J＝9Hz）、 6.92（1H,d,J＝3Hz）、 7.12（1H,dd,J＝3Hz,9Hz）。

１−シクロヘキセニル ２−メトキシ−３−ブロモ−
５−メチルフエニルケトン 淡黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.58〜1.80（4H,m）、 2.18〜2.28（2H,m）、 2.23（3H,s）、 2.35〜2.47（2H,m）、 3.76（3H,s）、 6.52〜6.58（1H,m）、 6.92（1H,s）、 7.42（1H,s）。

１−シクロヘキセニル ２−メトキシ−３−メチル−
５−クロロフエニルケトン 淡黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.60〜1.80（4H,m）、 2.22〜2.30（2H,m）、 2.24（3H,s）、 2.37〜2.46（2H,m）、 3.68（3H,s）、 6.54〜6.61（1H,m）、 6.99（1H,d,J＝2.5Hz）、 7.20（1H,d,J＝2.5Hz）。

参考例６ 五酸化リン900g、リン酸900gより調製したポリリン酸
に、100℃攪拌下、１−シクロヘキセニル 3,5−ジメチ
ル−２−メトキシフエニルケトン197.0gを少量ずつ加
え、100℃にて３時間攪拌する。反応混合物を氷水3lに
注ぎ込み、塩化メチレン3lで抽出する。

抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、塩化メチレンを減圧下留去する。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝99:1）にて精製後、ｎ−
ヘキサンより再結晶して、46.0gの5,7−ジメチル−８−
メトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオ
レノンを得る。

mp.72〜74℃。

無色針状晶。

参考例６と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

５−メチル−７−ブロモ−８−メトキシ−1,2,3,4,4
a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン mp.81〜82℃。

無色プリズム状晶（エタノールより再結晶）。

５−メチル−８−メトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサ
ヒドロ−９−フルオレノン mp.126〜127℃。

無色針状晶（エタノールより再結晶）。

５−クロロ−８−メトキシ−７−メチル−1,2,3,4,4
a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン mp.87.5〜88.5℃。

無色針状晶（エタノールより再結晶）。

参考例７ 5,7−ジメチル−８−メトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン10gをアセトニトリル45ml
に溶解し、ヨウ化ナトリウム12.14g及び新たに粉砕した
塩化アルミニウム10.79gを少量ずつ加える。室温にて1.
5時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメ
タンにて抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出後；酢酸エチル:n−ヘキサン
＝1:20）にて精製後、エタノールより再結晶して、9.34
gの5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロ−９−フルオレノンを得る。

mp.64〜65℃。

無色ザラメ状晶。

参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン mP.55.5〜56℃。

無色針状晶（石油エーテルより再結晶）。

５−メチル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,
4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン mP.58〜59℃。

無色プリズム状晶（ｎ−ヘキサンより再結晶）。

８−ヒドロキシ−5,7,9a−トリメチル−1,2,3,4,4a,9
a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン 褐色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.04〜1.77（6H,m）、 1.16（3H,s）、 1.87〜2.40（2H,m）、 2.22（3H,s）、 2.26（3H,s）、 2.94（1H,brt,J＝7.5Hz）、 7.10（1H,s）、 9.03（1H,s）。

５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−メチル−1,2,3,4,
4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン mp.66〜68℃。

無色プリズム状（エタノールより再結晶）。

参考例８ 5,7−ジメチル−８−メトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン17.7gのジメチルホルムア
ミド100ml溶液に、氷冷下、60％水素化ナトリウム3.42g
を少量ずつ加え、室温にて30分間攪拌する。次に氷冷
下、ヨウ化メチル5.4mlを加え、室温にて１時間攪拌す
る。反応混合物を3lの水中に注ぎ、クロロホルムにて抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:20）にて
精製して、9.6gの5,7,9a−トリメチル−８−メトキシ−
1,2,3,4,4a,9−ヘキサヒドロ−９−フルオレノンを得
る。

褐色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 0.77〜1.77（6H,m）、 1.08（3H,s）、 2.07〜2.40（2H,m）、 2.24（3H,s）、 2.29（3H,s）、 2.77〜3.02（1H,m）、 3.91（3H,s）、 7.15（1H,s）。

参考例９ ８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン4.50gを酢酸50mlに溶解
し、臭化水素酸0.2ml、臭素1.3mlを滴下し、１時間加熱
還流する。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、クロロホル
ムにて抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1
0）にて精製後、エタノールより再結晶して、3.86gの7,
9a−ジブロモ−８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,4,
4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノンを得る。

mp.102〜104℃。

淡黄色プリズム状晶。

参考例10 ８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン20.0g、水酸化カリウム10.
4g及びメタノール200mlを均一な溶液となるまで加熱還
流後、放冷し、臭化アリル16.0mlを加え、ふたたび３時
間加熱還流する。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、生じ
た結晶を取し、水、次いでｎ−ヘキサンで洗浄する。

得られた結晶を一旦クロロホルムに溶解し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。

エタノールより再結晶して、14.6gの８−アリルオキ
シ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−
フルオレノンを得る。

mp.106〜107℃。

無色針状晶。

参考例10と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

参考例13 ８−アリルオキシ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノン16.7gのテトラリン70ml
溶液を10時間加熱還流する。テトラリンを減圧留去後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:10）にて精製し
て、12.63gの７−アリル−８−ヒドロキシ−５−メチル
−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノンを
得る。

淡黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 0.77〜1.97（6H,m）、 2.07〜2.45（2H,m）、 2.27（3H,s）、 2.60〜2.90（1H,m）、 3.17〜3.50（3H,m）、 4.87〜5.20（2H,m）、 5.74〜6.22（1H,m）、 7.10（1H,s）、 8.98（1H,s）。

参考例13と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

参考例16 ５−メチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン25g、無水酢酸62.5ml及び
ビスジメチルアミノメタン18.88mlの混合物を90℃にて
２時間加熱攪拌する。放冷後、反応混合物に、飽和食塩
水を加え、ジクロロメタンにて抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸
エチル:n−ヘキサン＝1:10）にて精製して、14.37gの７
−ジメチルアミノメチル−８−ヒドロキシ−５−メチル
−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノを得
る。

黄色油状物。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 0.78〜0.97（1H,m）、 1.08〜1.47（2H,m）、 1.60〜1.80（4H,m）、 2.13（3H,s）、 2.28〜2.53（2H,m） 2.46（3H,s）、 2.47（3H,s）、 2.78〜2,86（1H,m）、 3.43（1H,dt,J＝11Hz,6Hz）、 5.15（2H,s）、 7.50（1H,s）。

参考例17 ８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン20gに水200ml、濃硫酸200m
lを加え、90℃にて加熱攪拌する。これに同温度にてＮ
−tert−ブチル尿素53.71gを少量ずつ加え、14時間加熱
攪拌する。その後、Ｎ−tert−ブチル尿素10gを追加
し、さらに90℃にて５時間加熱攪拌する。反応混合物を
水2l中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサ
ン＝（1:10）にて精製後、ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、19.67gの７−tert−ブチル−８−ヒドロキシ−５−
メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレ
ノンを得る。

mp.77〜78℃。

無色ザラメ状晶。

参考例18 5,7−ジメチル−８−メトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン15.0gのメタノール300ml及
び水50ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム6.0gを加え、氷
冷下にて４時間反応する。溶媒を留去し、ジクロロメタ
ン抽出後、抽出後を飽和食塩水にて２回洗浄する。硫酸
マグネシウム乾燥後、溶媒を留去して16.1gの5,7−ジメ
チル−８−メトキシ−９−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレンを得る。

参考例19 5,7−ジメチル−８−メトキシ−９−ヒドロキシ−1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン16.1gのクロロホ
ルム150ml溶液に氷冷下、塩化チオニル5.5mlを滴下し、
滴下終了後、２時間同温度にて反応する。反応混合物を
水で２回、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にて順次洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝1:20）にて
精製して、13.26gの5,7−ジメチル−８−メトキシ−2,
3,4,4a−テトラヒドロ−1H−フルオレンを得る。

無色油状¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.95〜（1H,ddd,J＝3.5Hz,12.5Hz,25.0Hz）、 1.36（1H,m）、 1.55〜1.74（2H,m）、 2.37（3H,s）、 2.42（3H,s）、 2.37〜2.52（1H,m）。

2.83（2H,m）、 3.13（1H,dd,J＝5.5Hz,12.0Hz）、 3.96（3H,s）、 6.60（1H,s）、 6.81（1H,s）。

参考例20 5,7−ジメチル−８−メトキシ−2,3,4,4a−テトラヒ
ドロ−1H−フルオレン5.0gのテトラヒドロフラン50ml溶
液に、−50℃にて15％ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン
溶液19mlを滴下する。同温度にて40分攪拌後、同温度に
て、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール6mlを
滴下し、同温度にて1.5時間攪拌する。反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルに
て希釈する。水で２回、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢
酸エチル:n＝ヘキサン＝1:30）にて精製し、5.68gの5,7
−ジメチル−８−メトキシ−９−（2,2−ジエトキシエ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−フルオレンを得
る。

淡黄色油状¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.90〜（3H,t,J＝7.0Hz）、 1.02（3H,t,J＝7.0Hz）、 1.59〜1.80（4H,m）、 2.24（3H,s）、 2.16〜2.60（4H,m）、 2.43（3H,s）、 2.65（2H,m）、 3.23〜3.62（5H,m）、 3.78（3H,s）、 4.25（1H,t,J＝4.0Hz）、 6.78（1H,s）。

参考例21 5,7−ジメチル−８−メトキシ−９−（2,2−ジエトキ
シエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−フルオレン
1.45gのテトラヒドロフラン10ml溶液及び15％塩酸10ml
を室温にて３時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタ
ンにて抽出後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にて洗浄、続いて硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を留去して、1.20gの5,7−ジメチル−８−メトキシ
−９−ホルミルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−
フルオレンを得る。

淡黄色油状¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.6〜2.0（4H,m）、 2.33（3H,s）、 2.3〜2.4（2H,m）、 2.74（2H,m）、 2.95（2H,m）、 3.83（3H,s）、 3.8（1H,m）、 6.91（1H,s）、 9.54（1H,m）、 参考例22 参考例３と同様にして、適当な出発原料を用いて、以
下の化合物を得る。

シクロヘキシル 2,5−ジメトキシフエニルケトン 黄褐色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.13〜2.03（9H,m）、 3.21（1H,m）、 3.46（3H,s）、 3.82（3H,s）、 6.77〜7.03（2H,m）、 7.07（1H,d,J＝2.5Hz）。

シクロヘキシル ５−フルオロ−２−メトキシフエニ
ルケトン 淡黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.13〜1.77（10H,m）、 3.18（1H,m）、 3.86（3H,s）、 6.89（1H,dd,J＝4Hz,10Hz）、 7.10（1H,ddd,J＝4Hz,10Hz,11Hz）、 7.22（1H,dd,J＝4Hz,11Hz）。

参考例23 参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて、以
下の化合物を得る。

１−ブロモシクロヘキシル 2,5−ジメトキシフエニ
ルケトン 黄褐色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.18〜1.43（2H,m）、 1.60〜2.07（6H,m）、 2.15〜2.30（2H,m）、 3.76（3H,s）、 3.78（3H,s）、 6.88（2H,ABq,d,J＝10Hz,12.5Hz,2.5Hz）、 7.19（1H,d,J＝2.5Hz）。

１−ブロモシクロヘキシル ５−フルオロ−２−メト
キシフエニルケトン 淡黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.22（1H,m）、 1.57〜2.03（7H,m）、 2.13〜2.27（2H,m）、 3.78（3H,s）、 6.86（1H,dd,J＝3Hz,9Hz）、 7.06（1H,ddd,J＝3Hz,8Hz,9Hz）、 7.36（1H,dd,J＝3Hz,8Hz）。

参考例24 参考例５と同様にして、適当な出発原料を用いて、以
下の化合物を得る。

１−シクロヘキセニル 2,5−ジメトキシフエニルケ
トン 赤黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.60〜1.83（4H,m）、 2.18〜2.30（2H,m）、 2.37〜2.48（2H,m）、 3.74（3H,s）、 3.77（3H,s）、 6.53〜6.63（1H,m）、 6.72（1H,d,J＝2.5Hz）、 6.83〜6.97（2H,m）。

１−シクロヘキセニル ５−フルオロ−２−メトキシ
フエニルケトン 淡黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.83〜0.93及び1.23〜1.33（1H,m）、 1.58〜1.80（3H,m）、 2.18〜2.30（2H,m）、 2.35〜2.47（2H,m）、 3.76（3H,s）、 6.57（1H,m）、 6.83〜6.95（2H,m）、 7.04（1H,ddd,J＝3Hz,8Hz,9Hz）。

参考例25 参考例６と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

5,8−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９
−フルオレノン mp.139-141℃ 無色プリズム状晶（エタノールより再結晶） ５−フルオロ−８−メトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン mp.131-132℃ 無色針状晶（エタノールより再結晶） 参考例26 参考例７と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

８−ヒドロキシ−５−メトキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノン 黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.97〜1.48（3H,m）、 1.53〜1.85（3H,m）、 2.20〜2.40（2H,m）、 2.77（1H,dt,J＝4Hz,6Hz）、 3.47（1H,dt,J＝6Hz,10Hz）、 3.83（3H,s）、 6.72（1H,d,J＝8.5Hz）、 6.99（1H,d,J＝8.5Hz）、 8.42（1H,s）。

８−ヒドロキシ−5,9a−ジメチル−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロ−９−フルオレノン 褐色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.10〜1.70（6H,m）、 1.16（3H,s）、 2.05〜2.19（2H,m）、 2.28（3H,s）、 2.98（1H,dd,J＝9.0Hz,6.0Hz）、 6.69（1H,d,J＝8.0Hz）、 7.24（1H,d,J＝8.0Hz）、 8.84（1H,s）。

８−ヒドロキシ−５−フルオロ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノン mp.75〜76℃ 無色プリズム状晶（エタノールより再結晶） 参考例27 参考例10と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。

８−トランス−クロチルオキシ−５−メトキシ−1,2,
3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン mp.108-109℃ 無色ザラメ状晶（エタノールより再結晶） ８−（２−シクロヘキセニルオキシ）−５−メチル−
1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン 淡黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.78（1H,m）、 1.02〜1.40（2H,m）、 1.50〜1.75（4H,m）、 1.87〜2.33〔9H,m,（中に2.31（3H,s）を含む）〕、 2.45（1H,m）、 2.67（1H,m）、 3.29（1H,dt,J＝6Hz,11Hz）、 4.85（1H,m）、 5.87〜6.07（2H,m）、 6.75（1H,d,J＝8Hz）、 7.23（1H,d,J＝8Hz）。

８−クロチルオキシ−5,9a−ジメチル−1,2,3,4,4a,9
a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン 淡黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.85〜1.75（6H,m）、 1.08（3H,s）、 1.72〜1.77（3H,m）、 2.10〜2.36（2H,m）、 2.30（3H,s）、 2.91（1H,dd,J＝9Hz,6.0Hz）、 4.50〜4.60（2H,m）、 5.65〜6.00（2H,m）、 6.70（1H,d,J＝8.5Hz）、 7.24（1H,d,J＝8.5Hz）。

８−トランス−クロチルオキシ−５−フルオロ−1,2,
3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン mp.135-137℃ 無色プリズム状晶（エタノールより再結晶） 参考例28 参考例13と同様にして、適当な出発原料を用いて、以
下の化合物を得る。

８−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−（１−メチル−
２−プロペニル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９
−フルオレノン 赤黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.97〜1.48〔5H,m,（中に1.33（d,J＝4Hz）、1.36（d,J
＝4Hz）、合せて3Hを含む）〕、 1.52〜1.68（4H,m）、 2.15〜2.40（2H,m）、 2.76（1H,dt,J＝4Hz,7.5Hz）、 3.43（1H,m）、 3.81（3H,s）、 3.91（1H,m）、 5.10〜5.27（2H,m）、 6.05（1H,m）、 7.04（1H,s）、 8.73（1H,s）。

７−（２−シクロヘキセニル）−８−ヒドロキシ−５
−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオ
レノン mp.93〜96℃ 無色粉末状（エタノールより再結晶） ７−（１−メチル−２−プロペニル）−８−ヒドロキ
シ−5,9a−ジメチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−
９−フルオレノン 淡褐色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.05〜1.70（6H,m）、 1.15及び1.53（3H,s）、 1.33及び1.34（3H,d,J＝7.0Hz）、 2.00〜2.20（2H,m）、 2.26（3H,s）、 2.94（1H,dd,J＝9.0Hz,6.0Hz）、 3.75〜3.95（1H,m）、 5.00〜5.15（2H,m）、 5.95〜6.20（1H,m）、 7.12（1H,s）、 9.14及び9.15（1H,s）。

５−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−（１−メチル−
２−プロペニル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９
−フルオレノン 暗黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.13〜1.73〔9H,m,（中に1.32（d,J＝7Hz）、1.34（d,J
＝7Hz）、合せて3Hを含む）〕、 2.10〜2.35（2H,m）、 2.80（1H,dt,J＝4.5Hz,7Hz）、 3.51（1H,m）、 3.89（1H,m）、 5.07〜5.27（2H,m）、 6.01（1H,m）、 7.05（1H,d,J＝10Hz）、 8.95（1H,s）。

参考例29 メトキシメチルトリフエニルホスホニウムクロリド5
0.00gをジオキサン400mlに懸濁させ、氷冷、窒素雰囲気
下ｔ−BuOK16.37gを加え、室温で２時間攪拌する。この
暗赤色溶液に、８−メトキシ−５−メチル−1,2,3,4,4
a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン6.72gを加え、
室温でさらに２時間攪拌する。次いで、反応混合物を３
時間還流させる。放冷後、水400mlを加えてジエチルエ
ーテル抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム精製（溶出
液；ヘキサン）に付し、4.54gの８−メトキシ−９−メ
トキシメチレン−５−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフ
ルオレノンを得る。

黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.18〜1.63（5H,m）、 1.67〜1.93（2H,m）、 2.20（1H,m）、 2.23（3H,s）、 3.00〜3.18（2H,m）、 3.68（3H,s）、 3.85（3H,s）、 6.59（1H,d,J＝7.5Hz）、 6.81（1H,d,J＝7.5Hz）、 7.15（1H,d,J＝2.5Hz）。

参考例29と同様にして、適当な出発原料を用いて、以
下の化合物を得る。

5,7−ジメチル−８−メトキシ−９−メトキシメチレ
ン−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン 黄色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.20〜1.97（7H,m）、 2.10〜2.40（1H,m）、 2.25（3H,s）、 2.27（3H,s）、 3.00〜3.23（2H,m）、 3.73（3H,s）、 3.74（3H,s）、 6.74（1H,s）、 7.15（1H,d,J＝2.5Hz）。

参考例30 ８−メトキシ−９−メトキシメチレン−５−メチル−
1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン4.54gを1,4−
ジオキサン200ml及び水50mlに溶かし、ｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物0.90gを加え18時間還流させる。反応
混合物に水200mlを加えてジエチルエーテル抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。過、濃縮後、
残渣をシリカゲルカラム精製（溶出液；酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:10）に付す。エタノールより再結晶を行い、
3.94gの９−ホルミル−８−メトキシ−５−メチル−1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレンを得る。

mp.92-93℃ 無色針状晶 参考例30と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

5,7−ジメチル−９−ホルミル−８−メトキシ−1,2,
3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン mp.98-100℃ 無色プリズム状（エタノールより再結晶） 参考例31 無水酢酸15mlと酢酸50mlの混液を氷冷し、硝酸（ｄ＝
1.38）10mlを滴下する。１時間攪拌後８−ヒドロキシ−
５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フル
オレノン10gの酢酸溶液（100ml）を滴下する。30分攪拌
後氷浴をはずし内温15℃まで加温する。この溶液にジエ
チルエーテル150mlを加え、氷冷攪拌して生成した沈澱
を取し、8gの８−ヒドロキシ−５−メチル−７−ニト
ロ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレンを
得る。

黄緑色粉末 参考例32 エタノール200mlに８−ヒドロキシ−５−メチル−７
−ニトロ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオ
レノン5.0g及び５％パラジウム炭素1gを加え、室温常圧
で接触還元する。触媒を去し濃縮して７−アミノ−８
−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒ
ドロ−９−フルオレノン3.5gを得る。

黄色結晶¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.80〜1.75（6H,m）、 2.10〜2.40（2H,m）、 2.22（3H,s）、 2.78（1H,dt,J＝3.0,7.0Hz）、 3.29（1H,dt,J＝11.0,6.5Hz）、 3.6（2H,br s）、 6.73（1H,s）、 8.62（1H,br s）。

参考例33 エタノール30mlに７−アミノ−８−ヒドロキシ−５−
メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレ
ノン1.0gを溶解し、無水酢酸0.5mlを加えて室温で１時
間攪拌し、薄層クロマトグラフイー上ニンヒドリンによ
る発色が消失したことを確認し濃縮する。残渣にジイソ
プロピルエーテルを加えて生成した沈澱を取し、７−
アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,
4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン0.8gを得
る。

淡褐色結晶¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.80〜1.75（6H,m）、 2.20〜2.40（2H,m）、 2.21（3H,s）、 2.30（3H,s）、 2.80（1H,dt,J＝3.0,7.0Hz）、 3.36（1H,dt,J＝11.0,6.5Hz）、 7.47（1H,br s）、 8.30（1H,s）、 8.87（1H,s）。

参考例34 参考例８と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

８−メトキシ−5,9a−ジメチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノン 無色粉末状（エタノールより再結晶）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 0.9〜1.68（6H,m）、 1.09（3H,s）、 2.10〜2.45（2H,m）、 2.31（3H,s）、 2.92（1H,dd,J＝9.0,6.0Hz）、 3.91（3H,s）、 6.70（1H,d,J＝8.5Hz）、 7.29（1H,d,J＝8.5Hz）。

参考例35 参考例17と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

７−tert−ブチル−８−ヒドロキシ−5,9a−ジメチル
−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン 淡褐色油状物¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δppm; 1.10〜1.70（6H,m）、 1.16（3H,s）、 1.40（9H,s）、 2.03〜2.20（2H,m）、 2.27（3H,s）、 2.93（1H,dd,J＝8.5Hz,6.0Hz）、 7.23（1H,s）、 9.67（1H,s）。

実施例１ 5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノン17.22gのピリジン100ml
溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩7.99gを加え２時間加
熱還流する。減圧下ピリジンを留去し、得られた残渣を
クロロホルム300mlで抽出する。抽出液を水、１％塩
酸、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去後、エタノールより再結晶して、
11.56gのシン（Syn）型、アンチ（anti）型混合物とし
て、5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロ−９−フルオレノンキシムを得る。

mp.137〜139℃。

淡黄色粉末状。

一部1.83gをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液；塩化メチレン）にて精製して、810mgの異性
体（Ａ）及び400mgの異性体（Ｂ）を得る。

mp.155〜156℃。

黄色粉末状（エタノールより再結晶）。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.37〜1.69（8H,m）、 2.20（3H,s）、 2.22（3H,s）、 3.33（2H,m）、 6.71（1H,s）、 6.88（1H,s）、 8.67（1H,s）。

異性体（Ｂ）； mp.143〜144℃。

黄色針状晶（エタノールより再結晶）。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 0.90（1H,m）、 1.06〜2.35（7H）、 2.20（3H,s）、 2.22（3H,s）、 3.07（2H,m）、 7.02（1H,s）、 9.70（2H,brs）。

実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

第３表中の実施例４の化合物のNMRデーターを下記に
示す。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 異性体（Ａ）； 1.19〜2.27（8H,m）、 2.21（3H,s）、 3.17〜3.40（2H,m）、 3.45〜3.55（1H,m）、 4.88〜5.27（2H,m）、 6.23〜6.46（1H,m）、 6.80〜7.39（7H,m）、 8.88〜9.06（1H,br）。

異性体（Ｂ）； 0.98〜1.23（1H,m）、 1.37〜2.02（5H,m）、 2.20〜2.59（2H,m）、 2.40,2.42,2.44（3H,s）、 3.19〜3.40（2H,m）、 5.12〜5.25（1H,m）、 5.29〜5.47（2H,m）、 6.44〜6.69（1H,m）、 7.09〜7.63（7H,m）、 9.29〜10.31（1H,br）。

実施例８ 5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノンオキシム16.91gの酢酸40
0ml溶液に、酸化白金1.69gを加え、初期圧３気圧、室温
にて、５時間接触還元を行う。触媒を去後、液を減
圧濃縮乾固し、得られた残渣をクロロホルム300mlに溶
解し、クロロホルム溶液を飽和重曹水溶液、水、飽和食
塩水の順に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下、クロロホルムを留去する。得られた残渣をエタ
ノール100mlに溶解し、塩酸ガス飽和エタノールを加え
て、pH≒２〜３に調整する。減圧下、溶媒を濃縮乾固後
エタノールより再結晶して12.86gの９−アミノ−5,7−
ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒ
ドロフレオレン塩酸塩を得る。

mp.196〜198℃（分解）。

無色針状晶。

実施例８と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

実施例15 ８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロ−９−フルオレノン2gのメタノール20ml溶液
に、40％メチルアミンのメタノール溶液7.18mlを加え、
５時間加熱還流する。放冷後、溶媒を濃縮し、得られた
残渣をエタノールより再結晶して、0.35gの８−ヒドロ
キシ−５−メチル−９−メチルイミノ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレンを得る。

mp.227〜230℃（分解）。

黄色粉末状晶。

実施例15と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

実施例20 5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノン2gのメタノール20ml溶液
に、40％メチルアミンのメタノール溶液3.4mlを加え、
４時間加熱還流する。その後更にメタノール10ml、40％
メチルアミンのメタノール溶液3.4mlを加え、引き続き
６時間加熱還流する。放冷後、室温攪拌下、水素化ホウ
素ナトリウム3.66gを少量ずつ加え、同温度にて１時間
攪拌する。次に反応混合物に水を加え、クロロホルム抽
出する。

硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）にて精製後、エタ
ノールより再結晶して、0.70gの5,7−ジメチル−８−ヒ
ドロキシ−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサ
ヒドロフルオレンを得る。

mp.110〜111℃。

無色粉末状。

実施例21 5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレノン2.0g、２−アミノメチル
−１−エチルピロリジン6ml及びベンゼン20mlを水分離
器を用い、５日間加熱還流する。ベンゼンを減圧下留去
後、得られた残渣をメタノール50mlに溶解させ、室温
下、水素化ホウ素ナトリウム4.0gを少量ずつ加え、４時
間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
に、水100mlを加え、酢酸エチル200mlにて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢
酸エチル:n−ヘキサン＝1:1）にて精製して、5,7−ジメ
チル−８−ヒドロキシ−９−（１−エチル−２−ピロリ
ジニル）メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ
フルオレンの異性体（Ａ）0.3g及び異性体（Ｂ）0.31g
及び（Ａ）＋（Ｂ）の混合物として1.10gを得る。

異性体（Ａ）； mp.75〜76℃。

無色針状晶（メタノールより再結晶）。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.06（3H,t,J＝7.2Hz）、 1.00〜2.24（ｍ）、 2.16（3H,s）、 2.24（3H,s）、 2.50〜2.86（6H,m）、 3.15（2H,m）、 4.16（1H,dd,J＝12.4Hz,5.6Hz）、 6.70（1H,s）。

異性体（Ｂ）； mp.113〜114℃。

無色針状晶（エタノールより再結晶）。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 1.10（3H,t）、 1.05〜2.33（ｍ）、 2.44〜2.56（4H,m）、 2.76〜2.92（2H,m）、 3.12〜3.19（2H,m）、 4.16（1H,dd,J＝9.0Hz,5.2Hz）、 6.70（1H,s）。

実施例20及び21と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。

第６表中実施例45の化合物のNMRデーターは、下記の
通りである。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 0.92〜1.90（ｍ）、 1.97〜2.28（ｍ）、 2.15（3H,s）、 2.23（3H,s）、 2.41〜2.74（3H,m）、 2.83（2H,m）、 3.14（1H,brs）、 3.15（2H,s）， 4.33（1H,dd,J＝13.0Hz,5.8Hz）、 6.69（1H,s）、 7.27（5H,m）。

第６表中実施例46の化合物のNMRデーターは、下記の
通りである。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃)δ； 0.93（1H,m）、 1.18〜1.82（ｍ）、 1.83〜2.40（ｍ）、 2.13（3H,s）、 2.16（3H,s）、 2.78〜2.93（4H,m）、 3.50（2H,s）、 4.49（1H,t,J＝9.6Hz）、 6.74（1H,s）、 7.27（5H,m）。

実施例53 7,9a−ジブロモ−８−ヒドロキシ−５−メチル−1,2,
3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレノン2gのメタ
ノール20ml溶液に、40％メチルアミンのメタノール溶液
2.5mlを加え、８時間加熱還流する。放冷後、この反応
混合物に水素化ホウ素ナトリウム2.90gを少量ずつ加
え、室温下１時間攪拌する。反応混合物に水を加え、10
％水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、ク
ロロホルム抽出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
5）にて精製して、７−ブロモ−８−ヒドロキシ−9a−
メトキシ−５−メチル−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4
a,9a−ヘキサヒドロフルオレンの異性体（Ａ）0.40g及
び異性体（Ｂ）0.13gを得る。

異性体（Ａ）； mp.170〜171℃。

無色ザラメ状（エタノールより再結晶）。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 0.93〜1.83（8H,m）、 2.23（3H,s）、 2.67（3H,s）、 3.27〜3.47（1H,m）、 3.39（3H,m）、 4.36（1H,s）、 7.06（1H,s）。

異性体（Ｂ）； mp.158〜160℃。

無色鱗片状（エタノールより再結晶）。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 0.82〜2.07（8H,m）、 2.15（3H,s）、 2.68（3H,s）、 2.99（1H,t,J＝6Hz）、 4.38（1H,s）、 7.08（1H,s）。

実施例54 ７−（１−メチル−２−プロペニル）−８−ヒドロキ
シ−５−メチル−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン8.82gのジメチルホルムアミド8
0ml溶液に、60％水素化ナトリウム3.7gを加え、室温に
て１時間攪拌する。次に反応混合物を氷冷し、攪拌下、
ヨウ化メチル5.8mlを加え、室温にて３時間攪拌する。
反応混合物をクロロホルム−水にて抽出、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を濃縮する。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液;n−ヘキサン→酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:
4）にて精製後、エタノールに溶かし、飽和塩酸ガス−
エタノール溶液を加え、塩酸塩とする。エタノール−ジ
エチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、8.63g
の９−ジメチルアミノ−８−メトキシ−７−（１−メチ
ル−２−プロペニル）−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩を得る。

mp.186〜189℃。

無色粉末状。

実施例54と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例20〜32、34〜48、50〜52及び後記実施例99〜11
4、119〜121、124〜128、151〜156、158〜161の化合物
を得る。

実施例55 5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−メチルアミノ
−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン0.42gのジメ
チルホルムアミド5ml溶液に60％水素化ナトリウム0.16g
を加え、室温下、30分攪拌する。次いで、ヨウ化メチル
0.13mlを加え、更に同温度にて、30分攪拌する。反応混
合物に水を加え、クロロホルムにて抽出する。硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸エチル:n
−ヘキサン＝1:4）にて精製後、エタノールに溶解し、
飽和塩酸ガス−エタノール溶液にて塩酸塩とし、エタノ
ールより再結晶して、0.1gの5,7−ジメチル−８−メト
キシ−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒド
ロフルオレン塩酸塩を得る。

mp.230〜232℃（分解）。

無色柱状晶。

実施例55と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例37、49及び後記実施例75、101、102、105、106、
111、125、126、151〜159、161の化合物を得る。

実施例56 無水酢酸2.0ml及び98％ギ酸1.0mlを混合し、60℃で２
時間加熱攪拌後、放冷する。この溶液に、８−ヒドロキ
シ−５−メチル−９−メチルアミノ−７−（１−メチル
−２−プロペニル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフ
ルオレン塩酸塩3.0g及び無水酢酸10mlを加え、60℃で２
時間、室温で15時間反応する。反応混合物に水を加え、
析出した固体を取、水洗し、これを一旦クロロホルム
に溶かし、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
して得られた残渣をエタノールより再結晶して、1.42g
の８−ヒドロキシ−５−メチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ホルミルアミノ）−７−（１−メチル−２−プロペニ
ル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレンを得
る。

mp.158〜159℃。

無色粉末状晶。

実施例57 ８−ヒドロキシ−５−メチル−９−メチルアミノ−７
−（１−メチル−２−プロペニル）−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩5.0gのクロロホルム50ml
溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン5.4ml、次いで
塩化アセチル1.43mlを滴下する。滴下終了後、室温にて
１時間攪拌する。反応混合物に水を加えてクロロホルム
にて抽出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:4）にて精
製後、エタノールより再結晶して、4.36gの８−ヒドロ
キシ−５−メチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルア
ミノ）−７−（１−メチル−２−プロペニル）−1,2,3,
4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレンを得る。

mp.166〜168℃。

無色ザラメ状（エタノールより再結晶）。

実施例56、57と同様にして適当な出発原料を用いて、
以下の化合物を得る。

第７表中実施例59の化合物のNMRデーターは下記の通
りである。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 0.93（1H,m）、 1.22〜1.45（4H,m）、 1.57〜2.39（5H,m）、 2.19（3H,s）、 2.20（3H,s）、 2.72（1H,m）、 2.98（1H,m）、 4.09（2H,d,J＝6Hz）、 5.16（1H,t,J＝7.8Hz）、 6.85（1H,s）、 7.52（1H,d,J＝9.4Hz）、 8.48（1H,brs）。

第７表中実施例62の化合物のNMRデーターは下記の通
りである。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ； 0.77〜2.03（8H,m）、 2.21（3H,s）、 2.47〜3.14（2H,m）、 4.05（2H,s）、 5.14（1H,dd,J＝7.5Hz,7.5Hz）、 6.60（1H,d,J＝7.5Hz）、 6.90（1H,d,J＝7.5Hz）、 7.43（1H,d,J＝7.5Hz）、 8.40（1H,s）。

実施例63 ９−クロロアセチル−5,7−ジメチル−８−ヒドロキ
シ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン0.97g、ア
セトニトリル20ml、トリエチルアミン0.6ml、及び４−
（３−メトキシフエニル）ピペラジン0.73gを混合し、
４時間加熱還流する。溶媒を留去して得られた残渣を水
−ジクロロメタンにて抽出する。ジクロロメタン層を硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；
酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:5）にて精製後、エタノー
ル−塩酸にて塩酸塩とし、エタノールより再結晶して、
1.21gの5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−〔４−
（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕アセチ
ルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩
酸塩を得る。

mp.189〜192℃。

無色粉末状。

実施例63と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

実施例72 水素化アルミニウムリチウム3.26gをジイソプロピル
エーテル30mlに懸濁させ、室温攪拌下、９−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−８−ヒドロキシ−５−メチ
ル−７−（１−メチル−２−プロペニル）−1,2,3,4,4
a,9a−ヘキサヒドロフルオレン2.81gのジイソプロピル
エーテル30ml溶液を少量ずつ滴下する。滴下終了後、4.
5時間加熱還流する。放冷後、反応混合物に氷水を加
え、つぎに酢酸エチルを加えて、セライト過する。
液を水−酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥する。溶媒を濃縮して得られた残渣をエタ
ノールに溶かし、これに飽和塩酸ガス−エタノール溶液
を加えた後、酸性とし、再び濃縮して、得られた残渣を
エタノールより再結晶して、0.93gの９−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エチル）アミノ−８−ヒドロキシ−７−（１−メ
チル−２−プロペニル）−５−メチル−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩を得る。

mp.134〜136℃。

無色粉末状。

実施例72と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例22、25〜28、35〜38、40〜44、47〜50、52及び後記
実施例99〜111、127、128、159、160、161の化合物を得
る。

実施例20、21、54、72と同様にして適当な出発原料を
用いて以下の化合物を得る。

第９表中実施例76の化合物（立体異性体A:B＝2:1の混
合物）のNMRデーターは下記の通りである。¹ −NMR（CDCl₃）δ： 1.07〜1.94（ｍ）、 2.13〜2.61（ｍ）、 2.24（6H,s）、 3.06（0.33H,brs）、 3.17（0.77H,m）、 3.87（0.77H,dd,J＝2.5Hz,16.7Hz）、 3.97（0.33H,dd,J＝2.5Hz,16.6Hz）、 4.26（0.77H,dd,J＝2.5Hz,16.7Hz）、 4.35（0.33H,dd,J＝2.5Hz,16.7Hz）、 4.93（1H,d,J＝6.7Hz）、 6.80（1H,s）。

前記実施例56及び57と同様にして適当な出発原料を用
いて以下の化合物を得る。

第10表中実施例88の化合物（立体異性体の混合物）の
NMRデーターは下記の通りである。¹ −NMR（CDCl₃）δ： 1.00〜3.17（ｍ）、 2.09（ｓ）、 2.15（ｓ）、 2.17（3H,s）、 2.57（1.5H,s）、 2.67（1.5H,s）、 3.60（1.5H,s）、 3.61（1.5H,s）、 4.91（0.5H,d,J＝1.5Hz）、 5.00（0.5H,d,J＝1.5Hz）、 6.85（1H,s）、 8.13（0.5H,s）、 8.22（0.5H,s）。

第10表中実施例90の化合物（立体異性体の混合物）の
NMRデーターは下記の通りである。¹ −NMR（CDCl₃）δ： 1.12〜1.80（10H,m）、 1.98〜2.20（1H,m）、 2.19（3H,s）、 2.70〜2.97（1H,m）、 2.98〜3.19（1H,m）、 3.80〜3.97（1H,m）、 4.94〜5.16（2H,m）、 実施例93 ８−ヒドロキシ−５−メチル−９−メチルアミノ−７
−（１−メチル−２−プロペニル）−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン2.00gに、酢酸50ml、酸化白金
0.20gを加え、水素圧４気圧にて、室温下接触還元を行
なう。反応終了後、触媒を去、液を濃縮後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液−クロロホルムを用いて中和、
抽出する。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒
を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:10）
にて精製後、塩酸−エタノールにて塩酸塩とする。エタ
ノールより再結晶して、0.88gの８−ヒドロキシ−５−
メチル−９−メチルアミノ−７−（１−メチルプロピ
ル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩
を得る。

mp.188〜190℃。

無色鱗片状。

実施例93と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例11〜14、79及び後記実施例100、106、107、128、
129、160の化合物を得る。

実施例94 実施例15と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

７−ニトロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−９−メチル
イミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−フルオレ
ン mp.122〜124℃ 黄色プリズム状晶（エタノールから再結晶） 前記実施例20、21と同様にして適当な出発原料を用い
て以下の化合物を得る。

前記実施例56及び57と同様にして適当な出発原料を用
いて以下の化合物を得る。

実施例20及び21と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。

実施例57と同様にして適当な出発原料を用いて以下の
化合物を得る。

上記実施例で得られたある種の化合物のNMRスペクト
ルデータを下記に示す。

実施例141 ジメチルアミン・塩酸塩3.0g及びトリエチルアミン5.
2mlのメタノール30ml溶液に０℃にて、5,7−ジメチル−
８−メトキシ−９−ホルミルメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−9H−フルオレン1.0gのメタノール10ml溶液を滴
下する。同温度にて３時間攪拌後、水素化硼素ナトリウ
ム100mgを加え、さらに同温にて２時間攪拌する。反応
混合物をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて
順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝1:1）
にて精製して700mgの5,7−ジメチル−８−メトキシ−９
−（２−ジメチル−８−メトキシ−９−（２−ジメチル
アミノエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−フルオ
レンを得る。このものをエタノールに溶解し、エタノー
ル・塩酸を加え、溶媒を留去、ジエチルエーテル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶して、220mgの5,7−ジメ
チル−８−メトキシ−９−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−フルオレン塩酸塩
を得る。

mp.193〜195℃（分解） 淡黄色粉末状¹ −NMR（CDCl₃）δ： 1.80（4H,m）、 2.27（3H,s）、 2.59（3H,s） 2.64（3H,d） 2.71（3H,d） 2.10〜3.00（4H,m）、 3.59（1H,m）、 3.81（3H,s）、 6.87（1H,s）、 12.40（1H,br s）。

実施例142 5,7−ジメチル−８−メトキシ−９−ホルミルメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−フルオレン900mgのメタ
ノール30ml溶液に０℃にてＮ−メチルピペラジン1.1ml
を加え、２時間同温度にて攪拌後、水素化硼素ナトリウ
ム50mgを加え、同温度にて更に１時間攪拌する。溶媒を
留去して、クロロホルムで希釈、水洗後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；メタノー
ル：クロロホルム＝3:17）にて精製後、飽和塩酸エタノ
ール溶液にて塩酸塩とし、エタノールより再結晶し、60
0mgの5,7−ジメチル−８−メトキシ−９−〔２−（４−
メチル−１ピペラジニル）エチル〕−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−9H−フルオレン２塩酸塩を得る。

mp.202〜204℃（分解） 白色粉末状¹ −NMR（CDCl₃）δ： 1.6〜1.9（4H,m）、 2.24（3H,s）、 2.43（3H,s） 2.88（3H,s） 2.1〜2.8（8H,m）、 3.76（3H,s）、 3.25〜3.9（7H,m）、 4.06（2H,s）、 6.84（1H,s）。

実施例141及び142と同様にして適当な出発原料を用い
て前記実施例113、115〜117、119〜125の化合物を得
る。

実施例143 5,7−ジメチル−８−メトキシ−９−ホルミルメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−フルオレン910mgのエタ
ノール−クロロホルム（5:1）18ml溶液に塩酸ヒドロキ
シルアミン500mgを加え、２時間加熱還流する。反応混
合物をクロロホルムにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄、
続いて溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサ
ン＝1:10）にて精製して、670mgの5,7−ジメチル−８−
メトキシ−９−ヒドロキシイミノエチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−9H−フルオレンを得る。

淡黄色油状物（シン体、アンチ体の1:1混合物）¹ −NMR（CDCl₃）δ： 1.6〜1.8（4H,m）、 2.25（3H,s）、 2.42（1.5H,s） 2.43（1.5H,s） 2.1〜2.3（6H,m）、 3.50（1H,m）、 3.77（1.5H,s）、 3.78（1.5H,s）、 5.99（0.5H,t,J＝5.0Hz）、 6.81（1.5H,m）。

実施例144 5,7−ジメチル−８−メトキシ−９−ヒドロキシイミ
ノエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−フルオレン670
mgの酢酸50ml溶液に酸化白金70mgを加え、室温４気圧に
て水素添加する。触媒をセライト濾過後、溶媒を留去
し、クロロホルムにて希釈する。水、飽和食塩水の順に
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、続いて溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出後；クロロホルム：メタノール＝17:3）にて
精製後、エタノール−塩酸にて塩酸塩とし、エタノール
より再結晶して、110mgの5,7−ジメチル−８−メトキシ
−９−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−9H−フルオレンを得る。

mp.227〜229℃（分解） 淡緑色粉末状¹ −NMR（CDCl₃）δ： 1.6〜1.9（4H,m）、 2.23（3H,s）、 2.26（3H,s）、 2.1〜2.6（6H,m）、 2.69（2H,m）、 3.50（1H,m）、 3.79（3H,s）、 6.82（1H,s）、 8.09（3H,br s）。

実施例145 ８−ヒドロキシ−５−メチル−９−メチルアミノ−７
−（１−メチル−２−プロペニル）−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン25.00gをクロロホルム250mlに
溶かし、氷冷攪拌下、トリエチルアミン24.4ml、次いで
塩化アセチルクロリド14.95mlを加え、室温で１時間攪
拌する。水を加えて抽出を行い、有機層を濃縮する。得
られた残渣をメタノール250mlに溶かし、炭酸水素ナト
リウム1.36gの水50ml溶液を加え、２時間還流する。反
応混合物に希塩酸を加えて弱酸性とし、クロロホルムで
抽出を行う。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、過、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム
精製（溶出後；クロロホルム：メタノール：酢酸エチル
＝100:1:5）に付す。この流出溶液でRf値0.29である成
分をエタノールより再結晶し、mp.143〜145℃、無色粉
末状の８−ヒドロキシ−５−メチル−９−（Ｎ−メチル
−Ｎ−アセチルアミノ）−７−（１−メチル−２−プロ
ペニル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン
（ジアステレオマーＢ）1.66gとRf値0.21であるmp.166
〜168℃、無色ザラメ状晶（エタノールより再結晶）の
８−ヒドロキシ−５−メチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−
アセチルアミノ）−７−（１−メチル−２−プロペニ
ル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン（ジア
スレオマーＡ）16.34gを得る。

実施例146 実施例15と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

７−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−５−メチル−９
−メチルイミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−９−
フルオレン mp.220〜228℃（分解） 黄橙色針状晶（エタノールから再結晶） 実施例147 ピリジン15mlに７−（１−メチル−２−プロペニル）
−８−ヒドロキシ−５−メチル−９−メチルアミノ−1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン1.0gとニコチノ
イルクロリド・塩酸塩0.7gを加えて室温で５時間攪拌、
濃縮後クロロホルム抽出し、水洗、芒硝で乾燥後濃縮す
る。シリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンから再結晶して７−（１−メチル−２
−プロペニル）−８−ヒドロキシ−５−メチル−９−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ニコチノイルアミノ）−1,2,3,4,4
a,9a−ヘキサヒドロフルオレン0.7gを得る。

mp.183〜184℃ 無色粉末 実施例148 実施例63と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例129及び以下の化合物を得る。７−（１−メチ
ル−２−プロペニル）−８−ヒドロキシ−５−メチル−
９−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ピロリジニルアセチル）
アミノ〕−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩
酸塩。

mp.241〜243℃（エタノール−ジイソプロピルエーテル
より再結晶） 無色針状晶 実施例149 ９−アミノ−８−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−1,2,
3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン4.0g及び炭酸カリ
ウム2.5gをアセトン50ml及び水20mlの混合液に加え、氷
冷攪拌下これにγ−クロロブチリルクロリド2.5mlを滴
下する。２時間攪拌後濃縮し、残渣に水を加えてクロロ
ホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
残渣をDMF30mlに溶解する。水素化ナトリウム（60％油
性）2.0gを加え、攪拌すると発熱しながら気体が発生す
る。一夜室温で攪拌した後濃縮、残渣に水を加えてクロ
ロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加えて生成した沈澱を取、含
水エタノールから再結晶して８−ヒドロキシ−5,7−ジ
メチル−９−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−1,2,
3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン2.0gを得る。

mp.240〜243℃（分解） 淡褐色粉末 実施例150 水素化リチウムアルミニウム0.34gをTHF30mlに懸濁
し、８−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−９−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒド
ロフルオレン1.6gを少量ずつ加える。５時間加熱還流し
た後氷冷し酢酸エチルで過剰の水素化物を分解する。飽
和芒硝水1.5mlを加えて室温で１時間攪拌した後過し
て沈澱を除去する。液を濃縮後残渣に酢酸エチルを加
えて不溶物を去、再度濃縮し残渣を含水エタノールか
ら再結晶して８−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−９−
（１−ピロリジニル）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ
フルオレン1.06g（70％）を得る。

mp.96〜97℃ 無色プリズム晶 実施例20及び21と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。

実施例162 実施例20、21、53及び54と同様にして適当な出発原料
を用いて以下の化合物を得る。

８−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−９−（ピエリジン−
４−イル）メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒド
ロフルオレン mp.144〜146℃（エタノールより再結晶） 白色粉末状 ８−ヒドロキシ−５−メチル−７−（１−メチル−２−
プロペニル）−９−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）アミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン¹ −NMR（CDCl₃）δppm: 0.9〜1.95（15H、ｍ）、 1.95〜2.2（2H、ｍ）、 2.24（3H、ｓ）、 2.3〜2.75（2H、ｍ）、 2.85（2H、ｍ）、3.14（1H、ｍ）、 3.51（2H、ｓ）、3.80（1H、ｍ）、 4.31（1H、ｍ）、5.06（1H、ｍ）、 6.06（1H、ｍ）、6.66（1H、ｓ）、 7.31（5H、ｍ） 次に、本発明化合物の薬理試験について説明する。

供試化合物 1.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（１−メチル−２
−プロペニル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例35の化合物） 2.8−メトキシ−５−メチル−７−（１−メチル−２−
プロペニル）−９−ジメチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例54の化合物） 3.8−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−９−アミノ−1,2,3,
4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例８の
化合物） 4.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（２−プロペニ
ル）−９−エチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒド
ロフルオレン塩酸塩（実施例38の化合物） 5.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（１−フエニル−
２−プロペニル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例41の化合物） 6.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−ｔ−ブチル−９−
メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレ
ン塩酸塩（実施例42の化合物） 7.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−ｔ−ブチル−９−
アミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸
塩（実施例９の化合物） 8.8−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−９−ｎ−オクチルア
ミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩
（実施例28の化合物） 9.5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロ−９−フルオレンオキシム異性体Ａ（実施例
１の化合物） 10.5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−アリルアミノ
−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実
施例29の化合物） 11.5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン異性体Ａ（実施例21の化合物） 12.5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−（１−エチル
−２−ピロリジニル）メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−
ヘキサヒドロフルオレン異性体Ｂ（実施例21の化合物） 13.5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジニル）アミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキ
サヒドロフルオレン（実施例46の化合物） 14.8−メトキシ−５−メチル−７−（１−メチル−２−
プロペニル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘ
キサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例37の化合物） 15.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−ｔ−ブチル−９−
エチルイミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレ
ン塩酸塩（実施例18の化合物） 16.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（１−メチル−２
−プロペニル）−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル）ア
ミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン（実施
例57の化合物） 17.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−ｔ−ブチル−９−
メチルイミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレ
ン（実施例17の化合物） 18.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−ｔ−ブチル−９−
α−クロロアセチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒ
ドロフルオレン（実施例61の化合物） 19.8−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−９−エチルアミノ
−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン（実施例25
の化合物） 20.8−ヒドロキシ−5,7−ジメチル−９−ｎ−プロピル
アミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸
塩（実施例26の化合物） 21.8−ヒドロキシ−５−メチル−９−メチルイミノ−1,
2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン（実施例15の化
合物） 22.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−sec−ブチル−９
−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオ
レン塩酸塩（実施例77の化合物） 23.8−ヒドロキシ−５−メチル−９−〔４−（３−メト
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕アセチルアミノ−
1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施
例69の化合物） 24.8−メトキシ−５−メチル−７−ブロモ−９−ジメチ
ルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩
酸塩（実施例78の化合物） 25.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−ｔ−ブチル−９−
（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル）アミノ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレン（実施例85の化合物） 26.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（１−フエニルプ
ロピル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサ
ヒドロフルオレン塩酸塩（実施例79の化合物） 27.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（１−シクロヘキ
シルプロピル）−９−アミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサ
ヒドロフルオレン塩酸塩（実施例13の化合物） 28.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（１−メチル−２
−プロペニル）−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミ
ノアセチルアミノ）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフ
ルオレン塩酸塩（実施例149の化合物） 29.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−アセチルアミノ−
９−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−1,2,3,4,4
a,9a−ヘキサヒドロフルオレン（実施例150の化合物） 30.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−アセチルアミノ−
９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフル
オレン（実施例119の化合物） 31.8−メトキシ−５−メチル−７−（２−シクロヘキセ
ン−１−イル）−９−ジメチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレン（実施例122の化合物） 32.8−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−（１−メチル−
２−プロペニル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例123の化合
物） 33.8−ヒドロキシ−5,9a−ジメチル−７−tert−ブチル
−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフ
ルオレン（実施例124の化合物） 34.8−ヒドロキシ−5,9a−ジメチル−７−（１−メチル
−２−プロペニル）−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル
アミノ）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン
（実施例156の化合物） 35.8−ヒドロキシ−5,9a−ジメチル−７−（１−メチル
−２−プロペニル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9
a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例125の化合
物） 36.8−メトキシ−５−メチル−７−シクロヘキシル−９
−ジメチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフル
オレン塩酸塩（実施例126の化合物） 37.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−シクロヘキシル−
９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフル
オレン（実施例127の化合物） 38.8−ヒドロキシ−５−メチル−７−（２−シクロヘキ
セン−１−イル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例128の化合
物） 39.8−ヒドロキシ−5,7,9a−トリメチル−９−ｎ−プロ
ピルアミノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン
塩酸塩（実施例129の化合物） 40.8−ヒドロキシ−５−メチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ
−アセチルアミノ）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフ
ルオレン（実施例157の化合物） 41.8−ヒドロキシ−５−フルオロ−７−（１−メチル−
２−プロペニル）−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルア
ミノ）−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン（実
施例159の化合物） 42.8−ヒドロキシ−５−フルオロ−７−（１−メチル−
２−プロペニル）−９−メチルアミノ−1,2,3,4,4a,9a
−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実施例130の化合
物） 43.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−（２−アミノエ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロフルオレン塩酸塩（実
施例132の化合物） 44.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−〔２−（メチル
アミノ）エチル）−12,3,4,−テトラヒドロフルオレン
塩酸塩（実施例133の化合物） 45.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル−1,2,3,4−テトラヒドロフルオレン
塩酸塩（実施例134の化合物） 46.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−｛２−〔４−
（３−メチルフエニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝
−1,2,3,4−テトラヒドロフルオレン塩酸塩（実施例135
の化合物） 47.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−｛２−〔４−
（３−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−1,2,3,4−テトラヒドロフルオレン・２塩酸塩
（実施例136の化合物） 48.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−｛２−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝
−1,2,3,4−テトラヒドロフルオレン・２塩酸塩（実施
例137の化合物） 49.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−〔２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチル〕−1,2,3,4−テトラ
ヒドロフルオレン・２塩酸塩（実施例138の化合物） 50.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−〔２−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エチル〕−1,2,3,4−テトラヒ
ドロフルオレン塩酸塩（実施例141の化合物） 51.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−〔２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕−1,2,3,4−テトラヒドロフルオ
レン塩酸塩（実施例143の化合物） 52.8−メトキシ−５−メチル−９−メチルアミノメチル
−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩（実
施例145の化合物） 53.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−｛２−〔（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチルアミノ〕エチル｝−
1,2,3,4−テトラヒドロフルオレン・蓚酸塩（実施例151
の化合物） 54.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−〔２−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕−1,2,3,4−テト
ラヒドロフルオレン・蓚酸塩（実施例154の化合物） 55.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−〔２−（４−ヒ
ドロキシブチルアミノ）エチル〕−1,2,3,4−テトラヒ
ドロフルオレン・蓚酸塩（実施例156の化合物） 56.8−メトキシ−5,7−ジメチル−９−（２−モルホリ
ノエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロフルオレン・蓚酸
塩（実施例157の化合物） 薬理試験方法−Ｉ 供試化合物の0.5％アラビアゴム生理食塩水10mg/ml懸
濁液の0.1ml/10g又はコントロールとして、0.5％アラビ
アゴム生理食塩水の0.1ml/10gをICR系雄性マウスに経口
投与する。経口投与１時間後に、シアン化カリウム3mg/
kgを静脈内投与する。そして、マウスの呼吸が完全に停
止するまでの時間を測定し、これを生存時間とする。統
計学的処理には、ウイルコクソンの順位和検定を使用し
た。

試験の評価は、 として表した。結果を第18表に示す。

薬理試験方法−II 実験には４週令のICR系雄性マウスを１群４〜６匹用
いた。マウスに各供試化合物の0.5％アラビアゴム生理
食塩水10mg/ml懸濁液の0.1ml/10gを経口投与し、１時間
後に断頭により殺した。脳を摘出し、海馬を含む大脳皮
質を実験に用いた。

脳シナプトゾームの調製 サイモン（Simon）らの方法（J.Neurochem.,26,909〜
922,1976）に準じて行なつた。

即ち、組織を20倍量の0.32M シユークロースでホモ
ゲナイズし、1000Gで10分間遠心した。上清をさらに170
00Gで15分間遠心し、沈査を0.32M シユークロースで再
懸濁し、シナプトゾームとしてNa依存性高親和性コリン
取り込み（HAChT）の測定に用いた。

HAChTの測定 マントロン（Mantrone）らの方法（Science,213,579
〜580,1981）に準じて行なつた。

即ち、シナプトゾーム0.1mlを〔³Ｈ〕−コリン（濃
度:0.5μＭ）を含むバツフアーに添加し、最終容量1ml
として30℃で４分間インキユベーシヨンした。バツフア
ーの組成は次の通りである。

40mM トリスベース（Tris base）、 125mM MaCl、 9.6mM KCl、 4.2mM MgSO₄、 2.4mM CaCl₂、 10mMデキストロース。

反応を冷却により停止させ、組織をGF/Fフイルター上
に過し、冷却したバツフアー3mlで３回洗浄した。GF/
Fフイルター上に残った〔³Ｈ〕を液体シンチレーシヨン
カウンターにより計測し、全取込量とした。又、バツフ
アー中のNaを当量のシユークロースで置換した。Naフリ
ーのバツフアー中でインキユベーシヨンした時の
〔³Ｈ〕のカウントを非特異的取込量とした。HAChTは全
取込量と非特異的取込量として求め、タンパク1mg当た
りに４分間に組織に取込まれたコリンの量（pmole/4min
/mgタンパク）として表わした。

結果は、0.5％アラビアゴム生理食塩水の0.1ml/10g経
口投与群（コントロール）取込みを100％としてコント
ロールに対する割合（％）として示した。

なお、タンパク量の測定はローリー（Lowry）らの方
法（J.biol.Chem.,193,265〜275,1951）に準じて行なつ
た。

結果を第19表に示す。

薬理試験方法−III 実験動物：ウイスター系雄性ラツト（約10週令）を用
い、食餌制限によって実験期間中は自由摂食時の体重の
約85％を維持するようにする。

装置：中央のプラツトフオームとこれに接続して８本
のアームが放射状に張り出している８方向放射状迷路で
ある。

実験手続：ハンドリングと装置への馴化。１日５分
間のハンドリングと10分間の装置内自由探索を３日間行
なう。放射状迷路課題の習得訓練は１日１試行ずつ行
ない、各試行においては、まずすべてのアームの先端に
ある餌皿に餌（ペレツト）を１個ずつ入れる。ラツトを
プラツトフオームの中央に置き、これらの餌を自由に取
らせる。ラツトが８個全部の餌を取り終わるか、10分間
が経過した時点でラツトを装置から取り出し、これを１
試行とする。ラツトがアームに入つて餌を取ることを選
択といい、またある試行において未選択のアームを選択
することを正選択という。最初の８選択中７選択以上が
正選択である試行が５試行連続することを習得基準と
し、この基準に達するまで訓練を続ける。

薬物：供試化合物はテスト開始前の１時間前に経口投
与する。また、スコポラミンはテスト開始前の15分前に
皮下投与する。各薬物を投与したラツトを、習得訓練の
時と同じ手続きで放射状迷路に置いて、選択反応をテス
トする。供試化合物投与日と次の薬物投与日の間には３
日以上開け、この間には供試化合物投与なしでテストの
みを行ない、直前の薬物の影響が消失していることを確
かめる。

結果を第20表に示す。

薬理試験方法−IV 抗酸素不足作用を、Arch.int.Pharmacodyn.,233,137
（1978）に記載されている試験方法と同様の方法で調べ
た。

ICR系雄性マウス（体重20〜30g）を用いた。マウスを
４匹づつガラス製デシケーターに入れ内圧が210又は240
mmHgになるまで真空ポンプで空気を吸引しコックを閉じ
る。真空ポンプを作動させてから、それぞれのマウスの
呼吸停止までの時間を測定し、生存時間とした。供試化
合物は吸引開始15分前に経口投与した。対照マウスの生
存時間を100とし、供試化合物を投与した時の生存時間
の百分率を示し、結果を第21表に示した。

薬理試験方法−Ｖ マウス前脳よりテイシユチヨツパーを用いてスライス
（３×0.3×0.3mm）を調製した。スライス（５〜7mg蛋
白量）をKrebs-Ringer重炭酸塩緩衝液（10μＭコリン及
び1mMアスコルビン酸を含有）1.8ml中、95％O₂−５％CO
₂下に、37℃で15分間、供試化合物をプレインキユベー
トした。コリンエステラーゼ阻害剤としてのエセリン0.
1ml（最終濃度10μＭ）及び塩化カリウム0.1ml（最終濃
度25mM）を添加し、更に37℃で20分間インキユベートし
た。４℃で反応を停止し、3000rpmで５分間、４℃で遠
心分離を行なった。上清には1M過塩素酸（0.1％EDTA-2N
aを含有）0.2mlを加えた。沈澱には0.1M過塩素酸（0.01
％EDTA-2Naを含有）2mlを加え、ホモジネートした。全
てのサンプルに、内部標準物質としてエチルホモコリン
（i.s.）5nmolを加え、3000rpmで10分間遠心分離を行な
った。上清0.2mlを250mMリン酸ナトリウム50μｌで中和
し、Dowex １×４カラム（Cl^-、0.25ml）で精製した。
溶出液と洗液とを集め、HPLCでアセチルコリン及びi.s.
を分離定量した。エゼリン除去カラム、分離カラム及び
酵素カラムは、いずれもBAS社のものを用いた。移動相
には50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH8.3（40μＭソジウ
ム オクタンスルホネートを含有）を用いた。

スライスの蛋白量をローリーらの方法〔Lowry,O.H.,
N.J.Rosebrough,A.L.Farr,and R.J.Randall;J.Biol.Che
m.,193,p265-275（1951）〕に従い求めた。

緩衝液中に遊離したアセチルコリン量（nmol/mg蛋
白）及びスライス中にアセチルコリン量（nmol/mg蛋
白）を、それぞれの対照に対する百分率（％）で表わし
た。

結果を第22表に示す。

次に、本発明化合物の製剤例を示す。

製剤例１ 5,7−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−アミ ノ−1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒド ロフルオレン 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適量 全量 5ml 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解さ
せた後5mlのアンプルに注入し、窒素置換後121℃で15分
間加圧滅菌を行なつて上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ ５−メチル−７−アリル−８− ヒドロキシ−９−エチルアミノ− 1,2,3,4,4a,9a− ヘキサヒドロフルオレン塩酸塩 100g アビセル（商標名，旭化成（株）製） 40g コンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−５ 10g （商品名、信越化学工業（株）製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40gメタノール 40g 本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及びステア
リン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣R10mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をTC−５、ポリエチレングリ
コール−6000、ヒマシ油及びメタノールからなるフイル
ムコーテイング剤で被覆を行ない上記組成のフイルムコ
ーテイング錠を製造する。

製剤例３ ５−メチル−７−（１−メチル −２−プロペニル−８− −ヒドロキシ−９−（Ｎ−メチル −Ｎ−アセチル）アミノ−1, 2,3,4,4a,9a− ヘキサヒドロフルオレン 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/61 Ｃ０７Ｃ 211/61 215/08 215/08 215/44 215/44 215/48 215/48 225/18 225/18 225/20 225/20 229/06 229/06 229/38 229/38 229/46 229/46 233/06 233/06 233/14 233/14 233/23 233/23 233/32 233/32 233/36 233/36 233/41 233/41 233/52 233/52 237/30 237/30 237/38 237/38 251/24 251/24 251/48 251/48 255/58 255/58 255/61 255/61 255/62 255/62 323/24 323/24 323/32 323/32 323/45 323/45 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 211/56 211/56 213/36 213/36 213/38 213/38 213/56 213/56 295/12 295/12 Ｚ 295/14 295/14 Ａ Ｚ 307/66 307/66 // Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＢＸ 31/15 ＡＡＭ 31/15 ＡＡＭ 31/165 ＡＢＱ 31/165 ＡＢＱ 31/195 ＡＢＳ 31/195 ＡＢＳ 31/275 ＡＢＮ 31/275 ＡＢＮ 31/40 31/40 31/44 31/44 31/445 31/445 31/495 31/495 31/535 31/535

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 〔式中、R¹は基＝Ｎ−R⁴（R⁴は水酸基又は低級アルキル
   基を示す。）、 （R⁵及びR⁶は同一又は異なって、水素原子、シクロアル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、フエニ
   ル基、フエニル低級アルキル基、置換基として水酸基を
   有することのあるC₁〜C₈のアルキル基、置換基としてハ
   ロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基、置
   換基としてフエニル低級アルキル基を有することのある
   ピペリジニル基、置換基としてフエニル低級アルキル基
   を有することのあるピペリジニル低級アルキル基、置換
   基として低級アルキル基を有することのあるピロリジニ
   ル低級アルキル基、ピリジルカルボニル基又は基 （Ａは低級アルキレン基、R^5a及びR^6aは、同一又は異な
   って、水素原子又は低級アルキル基を示す。またこのR
   ^5a及びR^6aは、これらが結合する窒素原子と共に、窒素
   原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに
   結合して飽和の５員又は６員の複素環を形成してもよ
   い。該複素環には、低級アルキル基、低級アルケニル
   基、低級アルキニル基並びにフエニル環上に置換基とし
   てハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれ
   た基を１〜３個有することのあるフエニル基なる群より
   選ばれた基が置換基として１〜３個置換していてもよ
   い。）を示す。また上記R⁵及びR⁶は、これらが結合する
   窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介し又は
   介することなく互いに結合して飽和の５員又は６員の複
   素環を形成してもよい。該複素環には、置換基としてオ
   キソ基が置換していてもよい。）又は基 （Ｂは低級アルキレン基を示す。R²⁵及びR²⁶は、同一又
   は異なって、水素原子、置換基として低級アルカノイル
   アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基もしくは水酸
   基を有することのある低級アルキル基、ピリジル低級ア
   ルキル基、置換基として低級アルキル基を有することの
   あるピロリジニル低級アルキル基又はフリル低級アルキ
   ル基を示す。またこのR²⁵及びR²⁶は、これらが結合する
   窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原子を介し又は
   介することなく互いに結合して飽和の５員又は６員の複
   素環を形成してもよい。該複素環には、低級アルキル
   基、置換基として低級アルキル基を有することのあるア
   ミノ基並びにフエニル環上に置換基として低級アルキル
   基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子なる群より選ば
   れた基を１〜３個有することのあるフエニル基なる群よ
   り選ばれた基が置換基として１〜３個置換していてもよ
   い。）を示す。R²は水素原子、低級アルコキシ基又は低
   級アルキル基を示す。また、R³は水素原子、低級アルキ
   ル基、ハロゲン原子、低級アルケニル基、フエニル低級
   アルケニル基、ニトロ基、シクロアルキル低級アルキル
   基、フエニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
   アルキルチオ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、シ
   アノ基、低級アルカノイル基、カルボキシ基、水酸基、
   置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ
   低級アルキル基、環内に二重結合を一個有することのあ
   るシクロアルキル基又は置換基として低級アルキル基若
   しくは低級アルカノイル基を有することのあるアミノ基
   を示す。ｎは０〜３の整数を示す。フルオレン骨格の4a
   位及び9a位の炭素間結合は、一重結合又は二重結合を示
   す。但し該炭素間結合が二重結合を示す場合、R²は置換
   しないものとする。〕で表わされるヒドロフルオレン誘
   導体及びその塩。