KR100540317B1 - 테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1 의 특정 테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 제제 및 의학 치료, 특히 우울증 치료시의 이의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서, X 는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 기이며,
이때, R1, R2 및 R3 는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 할로겐으로 부터 선택된 1종 이상의 치환체를 나타내며;
R4, R5, R6 및 R7 는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C4-C6 시클로알케닐 , C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로 부터 선택되며;
n 은 1 또는 2 이다.
Description
본 발명은 특정 테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 제제, 의학 치료, 특히 우울증 치료시의 이의 용도에 관한 것이다.
우울증은 심각하며, 생명을 위협하는 흔한 질병으로서, 그 영향은 끊임이 없으며 환자를 쇠약하게 만든다.
이미프라민과 아미트립틸린을 비롯한 종래의 1세대 항우울제는 해로운 심혈관 및 항콜린작용성 부작용, 즉, 과용시에 심각한 독성을 야기하며, 환자의 컴플라이언스(compliance)를 뒤떨어지게 할 수 있다. 70년대 중반 이후 시판되어온 새로운 2세대 약물, 예를 들면, 비정형 항우울제 및 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's)는 수면 장애, 위장 증상, 성 문제 및 불안을 비롯한 그 자체의 특정한 형태의 부작용이 수반된다. 리튬을 사용할 경우 여러 가지 해로운 부작용에 시달리게 되는데, 종종 컴플라이언스가 부족하게 되어, 차후에는 재발을 야기하게 된다. 현재, 리튬에 대한 대용품으로 사용되는 카르바마제핀 및 발프로에이트는 리튬보다 효과적이지 못하며, 각각 혈액 독성 및 간 독성의 과도한 부담을 수반하게 된다.
항우울증 약물의 이러한 단점 때문에, 새로운 제제에 대한 연구가 지속되어 왔다. 신규한 그룹의 약물은 세로토닌의 재흡수를 억제하는 것과는 별개로, 노르아드레날린 및 도파민의 재흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
도파민 재흡수 억제는 환자의 기분을 급속히 복돋우는 것으로 생각되는데, 이는 이러한 화합물이 우울증 증상의 급속한 경감에 적절하도록 하기 때문이다. 이는 2주 이상 활성이 지연된 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 차단제와 같은 기존의 항우울증 약물보다 상당한 잇점을 갖는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 화합물은 도파민 재흡수를 차단할 수 있는 능력에 비추어서 종래의 화합물보다 진정 효과가 덜하며, 그리하여 정신운동 지체증을 앓고 있는 환자를 치료하는데 훨씬 적절하다. 그래서, 약물학적 프로파일이 더 넓은 본 발명의 화합물은 빠른 개시 시간, 더 넓은 효능 스펙트럼 및 부작용이 감소된 프로파일을 갖는 항우울제를 생성한다. 또한, 이러한 화합물은 장년층의 치료, 내성 및 양극성을 갖는 우울증 환자의 치료에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨병, 비만, 불안증, 중추통, 중독증 및 정신분열병 환자 및 본 명세서에서 언급되어 있는 기타의 수많은 질병에서의 음성적 증상 치료에 사용할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 제1 특징에 의하면, 본 발명은 치료용으로 사용하기 위한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
화학식 1
상기 식에서, X 는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 기이며,
화학식 2
화학식 3
여기서, R1, R2 및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 나타내며;
R4, R5, R6 및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 제2 특징에서는, 본 발명은 우울증 및 본 명세서에 언급된 임의의 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용염 또는 이의 용매화물을 제공하고자 하는 것이다.
본 명세서에서 기 또는 기의 일부분으로서 사용된 용어 알킬은 직쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 알킬기(또는 하기에 기재된 임의의 기타의 기)내의 탄소수는 접두사로서 표시되어 있으며, 예를 들면, C1-C6 알킬은 탄소 원자 1∼6개를 갖는 알킬기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실 등이 있다. 용어 C1-C6 알킬티오에는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오 등이 있다.
알케닐기의 예로는 E-형 또는 Z-형 또는 이의 혼합물이 될 수 있으며, C3 이상을 포함하는 경우, 이들은 분지화될 수 있다. 특정 알케닐기의 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 네오헥세닐 및 1-메틸-2-프로페닐 등이 있다. 용어 알콕시 및 알키닐은 당업자에게 공지된 바와 같은 의미를 지니며, 그 예로는 직쇄 및 분지쇄가 있다. 알콕시기의 예로는 메톡시 및 에톡시 등이 있으며, 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐 등이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 시클로알킬 및 시클로알케닐은 당업자에게 공지된 바와 같이 의미를 지니며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시크로펜틸, 시크로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐 등이 있다.
용어 할로겐의 예로는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도가 있다.
고리 치환체 R1이 페닐기 (화학식 2)내에 존재하는 경우, 이는 임의로 하나이상의 2, 3, 4, 5 또는 6의 위치에 존재할 수 있다. 단일 고리 치환체의 특정예로는 4-클로로 또는 4-플루오로 등이 있다. 다수 치환체의 예로는 3-클로로-4-플루오로 및 3,4-디클로로 등이 있다.
고리 치환체 R1이 페닐기(화학식 3)내에 존재하는 경우, 이는 임의로 하나 이상의 1, 3 및 4의 위치에 존재할 수 있다.
고리 치환체 R2 및 R3는 임의의 하나 이상의 이용 가능한 위치에 존재할 수 있다.
몇몇의 화학식 1의 화합물, 이의 염 및 이의 용매화물은 하나 이상의 카이랄 중심을 포함할 수 있으며, 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 비롯한 입체 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명 범주내에서 전술한 입체 이성체를 포함하며, 화학식 1의 화합물, 이의 염 및 이의 용매화물의 각각의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체는 거의 유리 상태, 거울상 이성체의 혼합물과 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1% 미만으로 결합된 상태로 존재하고 본 발명은 또한 기타의 거울상 이성체 및 실질적으로 동량의 두 개의 거울상 이성체를 포함하는 라세미 혼합물을 임의의 비율로 포함한다.
치료 용도의 경우, 화학식 1의 화합물의 염에는 산 부가염이 있으며, 이때 산은 약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산 염의 경우 또한 예를 들면, 약학적 허용 화합물의 제조 또는 정제시에 사용할 수 있다. 약학적 허용가능성 여부와는 별개로, 모든 염은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에 의한 염에는 염산, 수소화브롬산, 수소화요오드산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기 산; 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 말레산(시스-부텐디온산), 말론산, 푸말산, 벤조산, 아스코르브산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 메탄설폰산 및 아릴설폰산 (예, p-톨루엔설폰산)과 같은 유기 산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 등이 있다. 본 발명에 의한 바람직한 염의 예로는 염산 부가염, 옥살산 부가염, 푸마르산 부가염 및 말레산 부가염 등이 있다.
본 발명의 용매화물의 예로는 수화물 등이 있다.
화합물 (rac)-6-페닐-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 및 이의 제조 방법은 참고 문헌[J. Org. Chem. 35, (4), 1178-1180 (1970)]의 합성 연구에 기재되어 있는 화합물이므로, 이것 자체에 대한 보호는 본 발명의 대상이 아니다.
그래서, 본 발명의 제3 특징에 의하면, 본 발명은 (rac)-6-페닐-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 제외한 전술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
부가되는 단서 조건의 유무와 무관하게 화학식 1의 하기 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물로서 바람직한 화합물은 다음의 정의를 갖는 기들로 이루어진 화합물이다.
(i) X는 화학식 2임;
(ii) R1은 수소, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 나타내며, X가 화학식 2인 경우 바람직하게는 R1은 4-위치에 있는 것임;
(iii) R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소임;
(iv) n은 1임;
(v) X, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 전술한 (i)∼(iv)에서 정의된 바와 같다.
우울증의 치료에 유용한 것으로 밝혀진 본 발명에 의한 특히 바람직한 화합물은
(rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;
(-)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;
(+)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;
(rac)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;
(-)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;
(+)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물이 있다.
본 발명은 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물의 유효량을 우울증 또는 임의의 전술된 질병을 겪거나 또는 이러한 질병을 겪을 수 있는 사람을 비롯한 포유 동물과 같은 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 제4 특징으로서, 본 발명은 우울증 또는 전술한 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물의 용도를 제공하고자 한다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 이의 용매화물이 특히 유용한 치료에서의 우울증 상태는 특별한 언급이 없는 한 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4판 개정, American Psychiatric Association, 미국, 워싱턴 디.씨. (1994)]에서 정동성(affective) 질환으로 분류된 것으로서, 감정성 질환, 기타의 특정 정동성 질환 및 양극성 우울증 질환을 포함한다.
화학식 1의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물에 대한 사람 치료의 기타 용도로는
- 공포신경증, 공황신경증, 불안신경증, 외상후 스트레스 질환, 급성 스트레스 질환을 비롯한 불안성 질환,
- 주의 결핍 질환,
- 비만, 신경성 식욕부진 및 대식증을 비롯한 식이성 질환,
- 경계성 인격 장애를 비롯한 인격 장애,
- 정신 분열 정동형 질환, 망상 장애, 공유 정신 질환, 단기 정신 질환 및 정신 질환을 비롯한 정신 분열 질환 및 기타의 정신 질환,
- 수면 발작-급발작 증후군,
- 물질 관련 질환,
- 성 기능 장애,
- 수면 장애와 같은 상태를 치료하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 활성 성분으로 칭하는 화학식 1의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물의 치료학적 효능을 얻는데 필요한 함량은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 수혜자의 연령 및 상태, 치료하고자 하는 특정 질환 또는 질병에 따라 달라진다.
임의의 전술된 질환에 적절한 일일 투여량은 수혜자(예, 사람) 체중 1 ㎏당 0.01 ㎎∼125 ㎎ 범위가 될 수 있으며, 바람직하게는 수혜자 체중 1 ㎏당 0.1 ㎎∼50 ㎎ 범위내, 가장 바람직하게는 0.25 ㎎∼25 ㎎ 범위내가 된다. 필요한 투여량은 하루 동안 적절한 간격, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상의 소 단위의 투여량으로 제시될 수 있다.
투여하고자 하는 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능한 경우, 약학적 제제로서 제시되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물과 함께 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 기타의 치료제를 포함하는 약학적 제제를 추가로 제공한다. 담체는 제제의 기타의 성분과 혼화성을 갖고, 수혜자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야만 한다.
제제의 예로는 경구제, 직장제, 비강제, 국부제(경피, 협측 및 설하 포함), 질용 제제 또는 비경구제(피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 초자내) 등이 있다. 제제는 약학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 참고문헌[Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 맥 퍼블리슁 컴패니, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture 참조]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법에는 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 이러한 보조 성분의 예로는 종래의 충전제,결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 감미제 및 수화제 등이 있다.
경구 투여용으로 적절한 제제는 각각 소정 함량의 활성 성분을 포함하는 환약, 정제 또는 캡슐과 같은 불연속 유니트로서; 분말 또는 과립으로서; 용제 또는 현탁제로서 제시될 수 있다. 또한, 활성 성분은 환약(bolus) 또는 페이스트로서 제시될 수 있거나 또는 리포좀내에 포함될 수도 있거나 또는 활성 성분을 서서히 방출하기 위한 제공되는 기타의 제제로서 제시될 수 있다.
직장 투여용 제제로는 좌약 또는 관장제로서 제시될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 적절한 제제의 예로는 수성 무균 주사 및 비수성 무균 주사제 등이 있다. 제제는 단위 투여량으로 또는 다수의 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 바이알 및 앰플로서 제시될 수 있으며, 사용전에 물과 같은 무균 액체 담체만을 첨가하는 것을 요하는 동결 건조 조건하에 저장될 수도 있다.
비강 흡입에 의한 투여에 적절한 제제의 예로는 계량된 투여량의 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미분 또는 연무 등이 있다.
본 발명은 하기와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
하기의 기재에 있어서, 기 X, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 특별한 언급이 없는한 화학식 1에 대해 정의되었던 것에 해당하는 의미를 갖는다.
제1 공정 A에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 에틸렌디아민 또는 이의 유도체 또는 화학적 상응물과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 에틸렌디아민의 모노 염, 바람직하게는 에틸렌디아민 p-톨루엔설포네이트(1:1)을 다양한 무기 산 및 유기 산과 함께 사용할 수 있으며, 사용할 수 있다. 반응은 용매의 존재하에 고온에서 또는 대개는 약 200℃ 온도의 용융물내에서 실시될 수 있다.
화학식 4의 중간물질은 하기 화학식 5의 화합물을 적절한 유기 금속 시약, 예를 들면, 리튬 제제 또는 아연 제제, 바람직하게는 CH3-L1(여기서, L1은 적절한 이탈기, 예를 들면 염소 원자 또는 브롬 원자와 같은 할로겐임)으로부터 유도된 그리나드 제제와 반응시켜 락톤 형성에 의해 제조될 수 있다.
염화메틸마그네슘 또는 브롬화메틸마그네슘은 헥산, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 약 -40℃∼120℃의 온도에서, 대개 환류 온도에서 사용되는 것이 바람직하다.
화학식 5의 화합물은 화학 문헌에 기재된 방법에 의해 제조되거나 또는 통상적으로 구입할 수 있다.
제2 공정 B에 의하면, 화학식 1의 화합물은 탈수제 또는 산 촉매, 바람직하게는 진한 황산의 존재하에 50℃와 같은 고온에서 하기 화학식 6의 중간물질을 고리화시켜 합성할 수 있다.
화학식 6의 중간물질은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 하기 화학식 7의 케톤을 환원시켜 용이하게 제조할 수 있다. 적절한 환원제의 예로는 수소화물, 예를 들면, 알킬수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 또는 보란 또는 치환된 보란 등이 있다. 반응은 디에틸 에테르 및/또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매하에 실시될 수 있다. 기타의 적절한 수소화물의 예로는 -30℃∼100℃의 온도에서 알콜과 같은 극성 용매중에 용해된 수소화붕소나트륨이 있다.
화학식 7의 화합물은 바람직하게는 반응전에 염화트리페닐메틸로 보호시킨 후, 하기 화학식 8의 중간물질을 소정의 할로겐화펜아실과 반응시켜 모노알킬화된 생성물(화학식 7)을 얻을 수 있다.
중간물질(화학식 8)은 통상적으로 구입가능하거나 또는 적절한 치환된 벤조니트릴을 에틸렌디아민 또는 이의 유도체 또는 이의 화학적 상응물에 용매의 존재 또는 부재하에 고온에서 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 1의 화합물의 거울상 이성질체 각각은 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 전술된 순서중 하나에 의해 얻은 입체 이성체의 혼합물로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel 및 S.H. Wilen, 7장, 1994]에 기재된 방법을 사용한다. 특히, 이들은 광학 활성 산을 사용한 염 형성과 같은 방법에 의해 부분입체 이성체로 전환시킨 후, 정제용 카이랄 액체 또는 기체 크로마토그래피와 같이 카이랄 물질로 충전된 칼럼을 사용하는 차동 흡수에 의해 또는 분별 결정화에 의해 성분 부분입체 이성체를 분리하여 얻을 수 있다.
하나의 거울상 이성체가 분별 결정화 후의 잔류 분획인 것이 바람직하다든지 간에, 주로 기타의 거울상 이성체 또는 얻은 기타의 거울상 이성체로 구성된 것은 여러 온도에서, 대개는 실온에서 디메틸설폭시드와 같은 적절한 용매내에서 수산화칼륨과 같은 적절한 염기에 의해 라세미화될 수 있으며, 생성된 라세미체는 한 번더 분할하면 수율을 올릴 수 있다.
최종 생성물 6-아릴-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린은 전술된 바와 같이 분리될 수 있거나 또는 이들은 임의의 소정의 산 부가 염 또는 유도체로 전환될 수 있다. 대부분은 염산, 옥살산 또는 푸마르산과 같은 약학적으로 허용 가능한 산으로부터 생성된 부가 염이 바람직하다.
필요할 경우, 이하의 전술된 1 이상의 방법, 임의의 이후의 추가의 1 이상의 단계를 임의의 순서로 실시할 수 있다.
(i) 임의의 잔류 보호기(들)를 제거하고,
(ii) 화학식 1의 화합물 또는 이의 보호된 형태를 화학식 1의 추가의 화합물 또는 이의 보호된 형태로 전환시키고,
(iii) 화학식 1의 화합물 또는 이의 보호된 형태를 화학식 1의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물 또는 이의 보호된 형태로 전환시키고,
(iv) 화학식 1의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물 또는 이의 보호된 형태를 화학식 1의 화합물 또는 이의 보호된 형태로 전환시키고,
(v) 화학식 1의 화합물의 약학적 허용염 또는 이의 용매화물 또는 이의 보호된 형태를 화학식 1 화합물의 다른 약학적 허용염 또는 용매화물로 전환시키고,
(vi) 화학식 1의 화합물이 (R) 및 (S) 거울상 이성체 혼합물로서 수득되는 경우, 혼합물을 분할하여 원하는 거울상 이성체를 얻는다.
본 발명은 모든 신규한 중간물질 및 특히 화학식 4, 6 및 7의 화합물을 추가로 포함한다. 본 발명에 의한 특정 중간물질은
3-(4-클로로페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논;
3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논; 및
3-(4-메틸페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논이 있다.
하기의 실시예는 단지 예시용으로 제시된 것이지, 이로써 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 의도는 아니다.
실시예 1
3-(4-클로로페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논
30 분에 걸쳐서 300 ㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 130 g의 2-(4-클로로벤조일)벤조산 용액을 질소하에 무수 테트라히드로푸란내의 교반된 염화메틸마그네슘 용액(3M사에서 시판) 900 ㎖에 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 방치하였다. 후에, 이를 얼음조내에서 실온으로 냉각시키고, 1 ℓ의 2 N 황산 수용액을 서서히 첨가한 후, 600 ㎖의 톨루엔을 첨가한다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 벌브 대 벌브 증류 (0.1 ㎜Hg/160℃)에 의해 황색 오일인 60 g의 3-(4-클로로페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논을 얻었다.
M.S.(C.I.)(M/Z):260[M+H]+.
유사한 방법으로
2-(4-플루오로벤조일)벤조산으로부터 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논 M.S.(C.I.)(M/Z):243[M+H]+,
2-(4-메틸벤조일)벤조산으로부터 3-(4-메틸페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논 M.S.(C.I.)(M/Z):239[M+H]+,
2-(2-나프토일)벤조산으로부터 3-(2-나프틸)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논 M.S.(C.I.)(M/Z):375[M+H]+를 제조하였다.
실시예 2
(rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 염산염
60 g의 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논 및 257 g의 에틸렌디아민 p-톨루엔설포네이트(470 g의 p-톨루엔설폰산으로 처리하고, 2-프로판올로부터 결정화시킨 166 ㎖의 에틸렌디아민) 혼합물을 200℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물이 냉각되도록 하고, 850 ㎖의 1 N 염산염 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 600 ㎖의 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 700 ㎖의 1 N 수산화칼륨 수용액으로 세척하고, 건조한 뒤, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 -20℃에서 1:3 디에틸 에테르 및 헥산 혼합물로부터 결정화시켜 황색 고체인 46 g의 (rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 얻었다. 메탄올내의 염산 용액을 첨가하여 융점이 230℃인 (rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 염산염을 수득하여 염산염을 제조했다.
유사한 방법으로
3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논으로부터 융점이 164℃인 (rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (Z)-2-부텐디오에이트(1:1) 염,
3-(4-메틸페닐)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논으로부터 융점이 152℃인 (rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (Z)-2-부텐디오에이트(1:1) 염,
3-(2-나프틸)-3-메틸-1(3H)-이소벤조푸라논으로부터 융점이 216℃인 (rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) 염을 제조하였다.
실시예 3
(-)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) 염
40 g의 6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린에 300 ㎖의 에탄올 및 30 ㎖의 물과 함께 77 g의 (+)-2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥시드를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 그후, 이를 실온으로 냉각시키고, 추가의 1 시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 이를 200 ㎖의 에탄올 및 20 ㎖의 물 혼합물로부터 재결정화시켜 31 g의 생성물을 얻었다. 이후 1 N 수산화칼륨 수용액으로 처리한 뒤, 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체로서 거울상 이성체가 99% 이상의 과량으로 존재하는 것으로 밝혀진 9 g의 (-)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 얻었다. 총 8 g의 (-)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 및 3.3 g의 (E)-2-부텐디온산을 100 ㎖의 고온의 2-프로판올에 모두 용해시키고, 이를 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해, 융점이 184℃인 10.9 g의 (-)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염을 분리하였다.
실시예 4
(+)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염
실시예 3에서 얻은 나머지 모액을 진공하에서 증발시키고, 수성 1 N 수산화칼륨 및 톨루엔 혼합물내에서 가열하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 진공하에서 증발시켜 6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린이 풍부한 25 g의 (+)-거울상 이성체를 얻었다. 이를 200 ㎖의 에탄올 및 20 ㎖의 물과 함께 45 g의 (-)-2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥시드에 용해시켰다. 혼합물을 가열하고, 맑은 용액을 얻었다. 실온으로 이를 냉각시킨 후, 백색 고체가 침강되었으며, 이를 여과로 제거하고, 10:1의 에탄올/물로부터 재결정시켰다. 얻은 고체를 수성 1 N 수산화칼륨 및 디에틸 에테르사이에 분배시켰다. 디에틸 에테르 용액을 증발시키고, 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 거울상 이성질체가 99% 이상의 과량으로 존재하는 것으로 밝혀진 백색 고체인 7 g의 (+)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 얻었다. 융점이 181℃인 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5
(rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린
100 ㎖의 무수 디메틸 설폭시드에 거울상 이성체가 87%의 과량으로 존재하는 6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린이 풍부한 14 g의 (+)-거울상 이성체를 용해시켰다. 이 용액에 6 g의 수산화칼륨 분말을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 12 g의 (rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 얻었다.
실시예 6
(-)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염
총 1.5 g의 (rac)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 0.2%의 디에틸아민을 포함하는 95:5의 헥산-에탄올 혼합물을 포함한 카이랄 HPLC에 의해 상표명 카이라셀(Chiracel) OJ 50×2 ㎝ 칼럼을 사용하여 52℃의 온도 및 10 ㎖/분의 유속으로 분리하였다. 매 약 18 분마다 120 ㎎ (2×950 ㎕)를 투입하였다. 29.6 분에 용출된 분획을 합하고, 무수 상태로 감압하에 증발시켜 600 ㎎의 화합물을 얻었으며, 메탄올내의 1당량의 (E)-2-부텐디온산을 첨가하여 이의 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염으로 전환시키면 거울상 이성체 순도가 >99.5%이고 융점이 205℃인 (-)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염이 얻어졌다.
실시예 7
(+)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염
실시예 6에 기재된 카이랄 HPLC 분리에서 38 분에 용출된 제2 분획을 합하고, 무수상태로 감압하에 증발시켜 590 ㎎의 화합물을 얻었으며, 메탄올내의 1 당량의 (E)-2-부텐디온산을 첨가하여 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염으로 전환시켜 거울상 이성체 순도가 >99.5%이고 융점이 205℃인 600 ㎎의 (+)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1) 염을 얻었다.
실시예 8
시험관내 활성
도파민(DUP), 세로토닌(SUP) 및 노르아드레날린(NUP) 재흡수 차단 측정을 문헌[Neuropharmacology Vol. 27, No. 3, 251∼260 페이지, 1988]에 기재된 방법을 사용하여 실시했으며, 그 결과를 하기 표 1에 제시한다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 수화물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 우울증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물:화학식 1상기 화학식에서, X는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 기이며,화학식 2화학식 3여기서, R1, R2 및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 나타내며;R4, R5, R6 및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C4-C6 시클로알케닐 , C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;n은 1 또는 2이다.
- 제1항에 있어서, X가 화학식 2인 것인 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 나타내는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소인 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제2항에 있어서, n은 1인 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제2항에 있어서,(rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(-)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(+)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(rac)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(-)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(+)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;및 이의 약학적 허용염 및 이의 수화물로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
- (rac)-6-페닐-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 제외한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 수화물:화학식 1하기 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화합물.화학식 1상기 화학식에서, X는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 기이며,화학식 2화학식 3여기서, R1, R2 및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 나타내며;R4, R5, R6 및 R7은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들 각각은 수소, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;n은 1 또는 2이다.
- (rac)-6-페닐-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린을 제외한 제3항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의 수화물.
- (rac)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(-)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(+)-6-(4-클로로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(rac)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(-)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;(+)-6-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6-테트라히드로이미다조[2,1-a]이소퀴놀린;이의 약학적 허용염 및 이의 수화물으로부터 선택된 화합물.
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