TW513411B - Tetrahydroimidazo[2,1,-a]isoquinoline derivatives - Google Patents

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經满部中泱標绛局β〈工消贽合作ii印來 513411 A7 B7 五、發明説明（彳) 本發明係有關一種特定的四氫咪唑並〔2，1 一 a〕 異喹啉衍生物、其製造方法，含有該類化合物的醫藥組合 物、及其醫療上的用途，特別是用於治療抑鬱症方面的 疾病。 抑鬱症是一種普遍、嚴重及使生活有失序之虞的病症 ，它的影響是長久的及易使人變虛弱。 最早較舊的抗抑鬱藥包括丙脒嗪及阿密替林（ amitriptyline )但這種物質會產生有害於心血管及抗膽鹼能 的副作用，此對過量用藥及虛弱病人將產生嚴重的毒性，之 後如非典型抗抑鬱藥及向淸基上升抑制劑（S S R I ‘ S ) 的較新之第二代抗抑鬱藥的獲得可往前推至7 0年代中期 ，這種藥物伴隨著包括失眠、胃腸症狀、兩性問題及焦慮 等它們自己特別的副作用型態，又因鋰物質無法避免的有 害副作用，常引起不良的作用及隨時間會繼續惡化，近來 如氨甲醯苯罩及2 -丙基—戊酯（Valproate )之鋰變性藥 物亦趨向和鋰物質同樣具有不良作用，及分別會產生血液 與肝毒性的額外負擔。 由於這些抗抑鬱藥的缺點，因此必須不地硏發新藥， 而現在一種新穎的藥品已被發現，其除了可抑制血淸基的 上升，亦可抑制去甲腎上腺素及多巴胺的上升。 另多巴胺上升抑制雖然會使情緒快速地升高，但其卻 是一種可使抑鬱症狀急速舒解的化合物，這是周知的抗抑 鬱藥的實質優點，如具有使開始作用延緩二星期或更久的 血淸基及去甲腎上腺素上升的阻滯物。 7、紙張尺中H家ϋ ((、奶）八4規格（210'乂 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. 丁 、-5τ> 513411 Α7 Β7 五、發明説明& ) ，本發明化合物就其阻滯多巴胺再上升之能力而 前技術中化合物的鎭靜作用低，更適合用於治療 ή礙的病人，因此本發明化合物在較廣泛的醫藥 令具有初始時間穩定性的抗抑鬱藥有較廣的效能 具有減少副作用的優異能力，據信這些化合物對 長，對治療有抵抗性及有雙向抑鬱傾向的病人特 更且 言，比先 有精神性 應用上會 範圍，及 於治療年 別有效。 本發 、焦慮失 良的症狀 因此 明化合物亦可用於治療帕金森氏綜合症、肥胖症 序、中樞精神抑慮、毒癮及精神分裂症病人之不 ，及其它在此提及的失序病症。 由此論點，本發明提出一種如式（I )之化合物

--------^裝------訂------0 («先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中决栲準局貝h消費合作社印？4 其中X爲（Α)或（Β)基團 R2- (A) (Β) R1 ’ R2及R3可爲相同或不同，分別選自氫、Ci — 6烷 本紙張尺度適用中國國家標缚（（、NS ) Λ4規格（2i〇x^^~ -5- 513411 Α7 Β7 經滴部中次標卑局負工消費合竹社印少 五 、發明説明（g ) 1 1 基 、 C 3 - '6 rm 院 基 、 C 1 - 6 院 氧 基 、C 1 - 6 院基硫代 基 1 1 C 4 - 6 rm 烯 基 Λ C 2 - 6 儲 基 C 2 - 6炔 棊 及 鹵素之一 種 或 1 | 一 種 以 上 的取代 基 〆、 讀 I R 4 、 R 5 R 6 及 R 7可爲相同或不同 ，分別選ί 自氫、 先 閱 讀 1 '1 I C 1 - 6 烷 氧 基 C 1 — 6 院 基 C 4 - 6 環烯 基 Λ C 2 - 6 Μ 基 背 之 1 ：1 C 2 - 6 炔 基 C 3 - 6 環 院 基 及 C 1 - 6烷 基 9 注 意 事 1 η 爲 1 或 2 再 A 裝 I 或 其 用 於 治 療 之 醫 藥 上 可 接 受 的鹽 類 或 溶劑化物 〇 本 而 本 發 明 另 一 態 樣 爲 提 供 —. 種 式（ I ) 之化合物 與 其 Η '--- I I 醫 藥 上 可 接 受 的 鹽 類 或 溶 劑 化 物 將其 用 於 治療或防 止 抑 1 1 纖 m 症或任何在此 提 及的 疾 病 或 失序的疾 病 〇 1 1 刖 述 提 及 的 烷 基 係指 全 部 或 部 分官 能 基 是直鏈或 支 鏈 訂 | 的 院 基 院 基 ( 或 以 下 定 義 之任 一 其它 官 能 基）之碳 原 子 1 I 數 在 字 首 刖 被 指 定 ， 例如 C 1 - -6 烷 基意 指 具 有1 — 6 個 碳 1 1 I 原 子 的 院 基 如包含 甲 基 Λ 乙 基 異丙 基 正丙基、 正 丁 1 1 基 第 二 丁 基 % 特 丁 基 正 戊 基 異戊 基 Λ 新戊基、 正 己 讎 1 基 異 己 基 及 m 己 基 之 類 的 烷 基 而C 1 - 6 院基硫代 基 包 1 I 含 甲 基 硫 代 基 \ 乙 基 硫 代 基 及丙 基 硫代 基 之 類的官能 基 〇 1 I 關 於 烯 基 係指 含有 至 少 3 個 碳 原子 時 包含Ε - 或 Ζ 1 1 — 形 式 或 其 混 合形式 之 特 殊 形 式的 烯基 > 實 \ 例包含乙 烯 基 :I 烯 丙 基 、 丁 烯 基 Λ 異 丁 烯 基 戊 嫌基 異 戊烯基、 己 烯 -| 基 異 己 烯 基 m 己 烯 基 及 1 — 甲 基一 2 — 丙烯基之 類 的 1 » I 官 能 基 ·， 院 氧 基 及炔 基 亦 是 熟 悉 此 項技 術 者 知悉的官能 基 1 1 I ， 其 爲 包含 直 鏈 及 支 鏈 的 官 能 基 5 院氧 基 的 實例包括 甲 氧 1 I 1 本紙張尺度適用中國國家標嘩（（、NS) Λ4規格（210X 297公# ) 513411 A7 B7 五、發明説明Q ) 基及乙氧基；快基的實例包括乙炔基、丙炔基及丁炔基。 另本發明中提及的環烷基及環烯基爲熟悉此項技術者 知悉的官知基，其包括環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊 基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、及環己 二烯基。 鹵素係包括氮、溴、氟及碘。 苯基（A)中存在的環取代基R1爲2，3，4，5或 6位置之任一個或多個位置的取代，其中單一的環取戈基 之特定實例包括4 -氯基或4 -氟基，多取代的實例包括 3 -氯基，4 一氟基及3，4 —二氯基。 在萘基（B )中存在的環取代基R1可爲任一個或以上 的1，3及4位置的取代。 而環取代基R 2及R 3可爲任一個或以上有效位置的取 代。 經漭部中决摞卑局負二消費合作社印？木 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令人了解的是某些如式（I )化合物及其鹽類與溶劑 化物可以含有一種或以上螺旋中心特性物，及存在包含非 對映體及對映體之立體異構物，本發明揭示的範圍將包括 上述立體異構物，及實質上不含式（I )化合物及其鹽類 與溶劑化物之獨立的（R )及（S )對映體之一的化合物 ，即本發明化合物可爲與少於5 %，較佳爲少2 %，特別 是少於1 %的其它對映體及以任何比例之包含實質上含有 二種等量對映體的消旋混合物的該對映體混合物結合， 就治療用途而言，式（I )化合物之鹽類可爲酸加成 鹽，其中酸爲醫藥上可接受的物質，然而，該酸之鹽類在 本紙張尺度適用中國國家標绛（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 513411 A7 五、發明説明^ ) 非醫藥上可接受的應用亦被知悉，例如醫藥上可接受化合 物的製造或純化，而對所有鹽類而言，不論是否爲醫藥上 可接受的k關技術皆包含於本發明之範疇。 又本發明揭示之鹽類可包含醫藥上可接受的酸加成鹽 類，其係衍自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝 酸及硫酸之類的無機酸，及其亦衍自酒石酸、醋酸、三氟 乙酸、擰檬酸、蘋果酸、乳酸、馬來酸（順式一丁烯二酸 )、丙二酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、丙酸、乙醇酸 、醛糖酸、琥珀酸之類的有機酸，及甲磺酸與例如P -甲 苯磺酸之類的芳基磺酸，其中以包含鹽酸、草酸、富馬酸 與馬來酸的酸加成鹽爲較佳。 本發明之包含水合物的溶劑化物 (消旋）一6 -苯基—2，3，5，6 —四氫咪唑並 〔2，1 — a〕異喹啉化合物及其製造方法於J.Org.Chem. 11，（4)，1178_ 1 1 80( 1 970)之合成文獻中詳述，其對化合物本身 據了解未受保護。 經滴部中决標準局貝T;消費合作社印繁 (ts先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，依本發明更進一步的態樣爲提供上述定義之式 (I )化合物，惟該化合物不是（消旋）一 6 -苯基一 2 ，3，5，6 —四氫咪唑並〔2，1— A〕、異喹啉，且不 在論在或不在這種條件下受限制，下式式（I )化合物表 示出本發明較佳化學形式之態樣： (i ) X 爲（A ) (i i ) R1爲選自氫、Ci- 6烷基及鹵素之一種或以上的 本紙張尺度適川中國國家標蜂（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) -8- 513411 附件二··第87109737號專利申請案中文說明書修正頁 民國9〇年11月修正 五、發明説明（6) 取代基，又以R 1位於4 一位置（當X爲（A )時）爲較佳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i i i) R3、R4、R5、’R6 及 R7 分別爲氫， (i v ) η 爲 1 (^)又，111，113，114，115，116及117如上述（1 )至（i ν )所定義；或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化 物。 已知可有效用於治療抑鬱症之本發明特佳化合物有： (消旋）—6 — (4 —氯苯基）—2，3，5，6 — 四氫咪唑並〔2，1 — a〕異喹啉； (―)一 6 — (4 —氯苯基）—2，3，5，6 —四 氫咪唑並〔2，1一a〕異喹啉； (+ ) — 6 — (4 —氯苯基）—2，3，5，6 —四 氫咪唑並〔2，1 一 a〕異喹啉； (消旋）—6 — (4 —氟苯基）—2，3，5，6 — 四氫咪唑並〔2，1 — a〕異喹啉； (一）—6 — (4 —氟苯基）—2，3，5，6 —四 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫咪唑並〔2，1一a〕異喹啉； (+ ) — 6 — (4 —氟苯基）—2，3，5，6 —四 氫咪唑並〔2，1 一 a〕異喹琳； 及其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 本發明範圍另可包括使用含有給予有效量之式（I ) 化合物或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物治療動物之方 法，例如治療包括人類的哺乳動物，患有或易患有抑鬱症 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513411 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 或上述失序疾病者。 又本發明更進一步態樣爲提供式（I )化合物或其醫 藥上可接受鹽類或溶劑化物用於治療或防止抑鬱症或任一 上述失序疾病之藥物的製造。 本發明式（I )化合物及其醫藥上可接受鹽或溶劑化 物能特別用於抑鬱狀態之疾病的治療，其可治療歸類於心 智失序診斷及統計手冊（the Diagnostic and Statistical Manul of Mental Disorders )第四修訂版，美國精神疾病協 會，華盛頓D、C ( 1 9 9 4 )中的精神失序之類別之疾 病’包括心情失序，其它特定情緒失序，及不除外之特定 的雙重性格與精神失序之情形。 本發明式（I )化合物或其醫藥上可接受鹽類或溶劑 化物在其它人類治療用途上，亦包括下列醫療情況： •焦慮性失序症，包括恐懼神經症、恐慌神經症、焦慮性 神經症、外傷後的緊張失序症、及嚴重的緊張失序症， •注意加缺乏失序症， •飮食失序症，包括肥胖症、神經性食慾缺乏症、及飢餓 症， •人格失序症，包括邊緣人格失序症， •精神分裂症及其它神神失序症，包括精神分裂患者情緒 失序症、精神緊張失序症，部分精神的失序症、短暫精 神病失序症及精神病失序症， •發作性睡眼一向下神經網徵候群， •物質相關失序症，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公FT (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T

Jm -10- 513411 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __W1五、發明説明) 一 •兩性機能失序症， •睡眠失序症， 本發明之作爲相關活性成分的式（I )化合物或其醫 藥上可接受的鹽類或溶劑化物之用量必須能達到治療的效 果，當然，其將隨著一特定的化合物、給藥方式、接受者 的年齡及狀況，及被治療的特殊失序症或疾病來改變化合 物之用量。 對上述提及之任何失序疾病之適合的每日給藥量爲接 受者每公斤體重（例如人）每日0 · 01至125mg， 以每公斤體重每0·1至5Omg爲較佳，每公斤體重每 日0 . 2 5至2 5 m g爲最佳，而可在每日適當的間隔時間 ，將所需的劑量以一、二、三、四、五或更多次的低於劑 量的給藥方式下給藥。 可能地，活性成分可被單獨給予，但以醫藥組合物之 形式存在爲較佳，因此，本發明更進一步提供一種醫藥組 合物，其係包含式（I )化合物或其醫藥上可接受的鹽類 或溶劑化物，及倂有醫藥上可接受的載體與選擇性地其它 治療成分，其中該載體必須 ''可接受的〃係指可與組合物 的其它成分相容及對接受者並無害之意。 本發明亦包含適用於口部、直腸、鼻、局部用藥的（ 包括皮、頰及舌下）、陰道、或非經腸道用藥的（包括皮 下、靜脈、皮內、及玻璃體內）之給藥方式的組合物，其 可由醫樂技術上熟知的方法製得，例如利用G e η n a r 〇 e t a 1.， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、1Τ •d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) -11 - 513411 經滴部中决標準局貝3消费合作社印來 A7 B7 五、發明説明（g )

Remington’s 藥物科學（18th ed.，Mach 出版公司， 1 9 9 0，特別是Part 8 :藥物的製備及其製造）所述 之製造方k製得，該些方法包括引入活性成分與具有一種 或以上之次要成分組成之載體的結合，其中該些次要成包 括此項技術中傳統使用的物質，如塡料、黏合劑、稀釋劑 、分解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑及濕潤劑之類的物質 〇 上述適用於口部給藥的組合物可以如九劑、片劑、或 膠囊之個別單元形式存在，且各單元含有先定量的活性成 分；亦可以粉或粒狀，溶液或懸浮液方式存在，或亦可以 大九劑或藥膏之形式存在，或可被含於微脂粒內或能使活 性成分慢慢釋出的其它組合物中。 直腸給藥的組合物可以塞劑或灌腸劑之方式存在。 非經腸道給藥之適合組合物包括：水性及非水性的無 菌注射，組合物可以單一用藥或多種用藥容器存在，例如 密封的小瓶及針藥管，及可在僅需加入無菌液體之冷凍乾 燥（親液性的）情況下被保存，例如使用前給水方式。 適合經鼻吸入給藥的組合物包括：細粉劑或噴霧劑， 其可藉受壓力濕劑、噴霧器或吹入器之計量用藥方式被釋 出。 又本發明進一步包含下列製造式（I )化合物的方法 〇 下列敍述之符號X，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、 R 6及R 7，除非另外限制，其於式（I )中已被定義。 i紙張尺度適Λ中國國家標,（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 、1Τ -12- 經滴部中决標準局負Τ,消费合作社印？水 513411 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 首先依一般方法A製造’ 一般式（I )化合物可由一 般式（I I )之化合物

X

〇 與乙二胺或其衍生物或化學上相當之化合物反應而製得， 例如乙二胺與不同有機酸及無機酸得到的單鹽類反應，以 乙二胺一對一甲苯磺酸鹽（1 : 1 )爲較佳，反應可在溶 劑存在下及提高溫度或典型地在大約2 0 0 °C溫度熔融狀 態下完成。 該一般式（I I )中間物可由式（I I I )化合物

X

與一適當的如鋰或鋅試劑之類的有機金屬試劑反應得到的 內酯形式製備，其中試劑以格利納試劑（Grignard reagent )爲較佳，又其係衍自例如C Η 3 — L 1試劑，其中L 1爲 適合的脫離基，例如氯或溴原子之鹵素類，又以在如己烷 、乙醚或四氫呋喃之類的非極性溶劑存在下，溫度約一 4 0 °C至1 2 0 °C之一般回流溫度下使用甲基鎂化氯或溴爲 v 較佳。 式（I I I )化合物可藉化學文獻敍述之方法製備， 或是獲自商用品。 依另一種一般方法B製造，在脫水劑或酸催化劑存在 ^紙張^中國國家標殫（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐) ~ ^ -13 - (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513411 A7 B7 五 、發明説明（p 下’以濃硫酸爲較佳，及如5 0 °C之提高溫度條件，一般 式（I )化合物可藉一般式（I V )中間物的環化作用合 成製得，|

式（I V )中間物可藉式（V )酮類由熟悉此項技術者利 用已知方法還原而輕易製得，適合的還原劑包括如烷基硼 氫化鋰、氫化鋁鋰混成物、或甲硼烷、或被取代的甲硼烷 之類的混成物，反應可在如乙醚及/或四氫呋喃之非質子 溶劑中完成，另在如醇之極性溶劑中及溫度- 3 0 °C至 1 0 0 °C條件下，可使用之其它混成物包括硼氫化鈉。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中决標準局貝Η消費合作社印乘

R4 (V) 上述一般式（V)化合物可藉中間物（VI)與苯甲醯甲基 鹵選擇物反應製得，以反應前使用三苯甲基氯保護之反應 \ 爲較佳，其可獲玫單烷基化的產物（V)。 r3-C\! (VI) 本紙張尺度適用中國國家標# ( rNS ) Λ4規格（210X297公釐） -14- 513411 A7 B7 五、發明説明（|2 ) 又中間物（V I )易於被利用，或可藉合適的被取代的苯 甲腈類與乙二胺或其衍生物或化學上相當化合物，在有或 無溶劑、弁高的溫度條件下反應製得。 在本發明中，式（I )化合物之各個對映異構體可利 用此項技術中已知的任一方法，藉上述提及的一系列方法 之一得到的立體異構物混合物獲得，例如利用有機化合物 立體異構物（Sterecochemistry of Organic Compounds ) ，E.L.Eliel and S.H. Wilen，第7章，1994中敍述的方法製造，特 別是可藉與旋光活性酸形成如鹽類及經轉變爲非對映體之 方法製得，之後利用裝塡有例如製備的螺旋性液體之螺旋 性材料的管柱或氣體色層分析法，藉分步結晶或差示吸收 之方式分離來獲得立體異構物。 不論哪一種對映異構體在分步結晶後，主要包含另一 對映異構體或得到的另一對映異構體的較佳的留下部分， 可藉如氫氧化鉀在如二甲基並硕類合適的溶劑之適合的鹼 類溶液，在不同的溫度下消旋，一般在室溫下進行，最終 的消旋可再被溶解以提高產率。 經滴部中劣標準局負工消費告作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而最終的6 —芳基一 2，3，5，6 —四氫咪唑並〔 2 ’ 1 - a〕異喹啉可被分離出，或可轉變成任何希望的 酸加成鹽或衍生物，最通常的加成鹽來自醫藥上可接受的

V 酸加成鹽，如以鹽酸、草酸或富馬酸之酸加成鹽爲較佳。 循者上述提及之一種或多種方法，不論是必須或所希 望的方式皆可藉一或多種下列更進一步的步驟，以任何次 序來進行： 本紙張尺度这用中國國家標绛(YnS ) Λ4規格（210X297公釐） 經浇部中决標準局员5消費告作社印f 513411 A7 B7 五、發明説明) (i )移去任一留下的保護基； (i i )將式（I )化合物或其被保護形式轉變爲另一式 化合物或真被保護形式； (i i i )將式（I )化合物或其被保護形式轉變爲式（ i )化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或其保護形式 (i v )將式（I )化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑化 物或其保護形式轉變爲（I )化合物或其被保護形式； (v )將式（I )化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物 或其保護形式轉變爲另一種式（I )化合物之醫藥上可接 受的鹽類或熔劑化物。 (v i )式（I )化合物以（R )及（S )形式之對映異 構混合物方式獲得，溶解該混合物而得到希望的對映異構 體。 本發明範圍另包括新穎的中間物及特殊的式（I I ) 、（I V )及（V )之化合物，依本發明揭示的特定中間 物包括： 3 —（4 —氯苯基）一 3_甲基—1 (3H) —異苯 並呋喃酮； 3 — (4 -氟苯基）—3 —甲基一 1 (3H)—異苯 並咲喃酮；及 3 — (4 —甲基苯基）一3 —甲基一1 (3H) —異 苯並呋喃酮； 本紙張尺度適用中國國家標4M (’NS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-16- 513411 Α7 Β7 五、發明説明“） 實施例1 : 3 — (4 —氯苯基）—3 —甲基一1 (3H)—異苯並咕 喃酮 在氮氣下，將130克2 -（4 一氯苯醯基）苯甲酸 於3 0 0毫升無水四氫呋喃之溶液逐滴地加入9 0 〇毫升 之已攪拌的甲基鎂化氯於無水四氫呋喃中的3 Μ溶液，持 續3 0分鐘，加完後，在回流溫度將該反應混合物持續回 流1小時’之後冰浴冷卻至室溫，慢慢加入1升2 Ν硫酸 水溶液，接著加入6 0 0毫升甲苯，將有機層分離及以鹽 水洗滌，然後真空乾燥及蒸發，利用球形蒸餾（〇 · 1 mm Hg/160°C)得到 60g 的 3 — (4 —氯苯基 )一 3 —甲基一 1 ( 3 H)—異苯並咲喃酮黃色油狀物， M . S . ( C . I . ) (Μ/Ζ) :260〔Μ + Η〕+。 利用類似方法製造： —3 — (4 —氣本基）一3 —甲某一 1 (3Η) —異苯並 呋喃酮，M.S· ( C . I . ) ( M/ Z ) :243〔Μ + Η〕+，起始反應物2 — (4 —氟苯醯基）苯甲酸； Μ满部中决標率局員JT-消费合作如印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —3 —（4 一甲某苯某）一 3 —甲基一 1 (3Η) —異苯 並呋喃酮，（M.S. (C.I.) (Μ/Ζ) ： 2 3 9 〔Μ + Η〕+，起始反應物2 —（4 —甲基苯醯基）苯甲酸 \ 9 -3 — (2 -萘基）一 3 —甲基—1 ( 3 Η )—異苯並咲 喃酮(M . S . (C.I.) (Μ/Ζ) ： 2 7 5 ( Μ + Η〕+，起始反應物2 —（2 —萘甲醯基）苯甲酸。 本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 17- 513411 kl B7 五、發明説明（15 實施例2 : (消旋）一 6 — （4—氯苯某）—2 3 6 一四氣 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 咪唑並〔2，1 一 a_〕異喹啉鹽酸化物 6 ◦克3 — (4 —氯苯基）一3 —甲基一1 (3H) 一異苯並呋喃酮與2 5 7克乙二胺一 p —甲苯磺酸（ 1 6 6毫升乙二胺4 7 0克P -甲苯磺酸處理，及在2 — 丙醇中結晶）的混合物加熱至2 0 0 °C，保持這溫度隔夜 ，將該反應混合物冷卻及加入8 5 0毫升1 N鹽酸水溶液 ，以6 0 0毫升氯仿萃取最終混合物，7 0 0毫升1 N氫 氧化鉀水溶液洗滌有機層及真空乾燥、蒸發，殘餘物以1 :3乙醚及己烷混合物在—2 0 °C溫度下結晶，得到4 6 克（消旋）一6 —（4 —氯苯基）—2，3，5，6 —四 氫咪唑並〔2，1 一 a〕異喹啉之黃色固體，加入鹽酸之 甲醇溶液製備鹽酸化物，可得到（消旋）一 6 -（ 4 一氯 苯基）—2，3，5，6 -四氫咪唑並〔2，l — a〕異 喹啉化物，熔點2 3 0 °C。 利用類似方法製造： —(消旋）—6 — (4 — 氟苯基）—2，3，5，6 —四 氫咪唑並ί 2，1 一 a〕異喹啉（Z ) - 2 -丁烯二酸酯 (1 : 1 )鹽，熔點1 6 4 °C ’起始反應物爲3 —（ 4 一 甲氟苯基）一 3 —甲基一 1 ( 3H) —異苯並咲喃酮， —(消旋）—2 ， 3 ? _5，6 -四氫—6 — (4 —甲基苯· 基）咪口坐並〔2，1 —〕異1:1奎啉（Z ) — 2 — 丁懦一酉复 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΛΓϋ ( 210X 297公i ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Jm 513411 A7 B7 ____ 五、發明説明（6 ) 酯（1 : 1 ，熔點1 5 2 °C ’起始反應物爲3 — ( 4 一甲基苯基）一3-甲基一1(3H)—異苯並咲喃酮’ -(消旋j 一二2，3，5，6 —四氫—6— (2 —萘基丄. 咪唑並〔1 一 a〕異_啉（E ) 一 2 — 丁嫌二酸 1 ： I ) ^，熔點216。(：，起始反應物爲3 — (2 —萘 基）—3 一甲基一 1 (3H) —異苯並呋喃酮。 實施例3 : r - _ β 一（ 4 —氯苯基)—2，3，5，6 — 四氫咪 嗤並〔2 ，·一— a〕異喹啉（E) — 2 — 丁嫌一酸醋— 鹽 將倂有7 7克（+ ) - 2 —經基—4一（2 —甲氧苯 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 基）一 5 ，5 —二甲基一 1 ，3 2 —氧化物的3 0 0毫升乙醇及 至40克6 —（4 一氯苯基）— 唑並〔2，1 經消部中次標準局負η消費合竹社印f 異喹啉中， 溫及再攪拌 2 0毫升水 化鉀水溶液 乾燥、蒸發乙醚溶液’殘餘物以 溶液，然後冷卻至室 濾及以2 0 〇毫升與 克產物，以1 N氫氧 6 一（ 4 一氯苯基） ，1 一 a〕異喹啉之 體，總共8克（一） ，6 —四氫咪唑並〔 磷酯肟酸酯 溶液一起加 6 —四氨味 得到一澄淸 之固體經過 ，得到3 1 醚萃取，再 二氧亞 升水之 ，5， 混合物 ，形成 再結晶 及以乙 ，2 -3 0毫 2，3 加熱該 1小時 之溶液 處理， 己烷結 5 ，6 晶得9克（一）一

一四氫咪唑並〔2 具有大於9 9之對映性超量的白色固 —6 — (4 —氯苯基）一 2 ’ 3，5 2，1 — a〕異喹啉及3 · 3克（E 一 2 ，3 -19- 本紙張尺度適i中國國( rNS ) Λ4規档（210X297公釐） 513411 A7 B7 五、發明説明（|7 ) )一 2 -丁烯二酸溶於1 〇 〇毫升熱2 -丙醇中，及讓該 溶液冷卻至室溫，藉過濾將1 〇 · 9克（一）一 6 -（ 4 一氯苯基j — 2，3，5，6 -四氫咪嗤並〔2，1 — a 〕異11奎啉（E) - 2 — 丁烯一酸酯（1 : 1)鹽分離出來 ，熔點 1 8 4 °C。 實施例4 : (+ ) — 6 — (4 —氯苯基）一2，3，5，6 —四氤睞 唑並〔2，1 — a〕異喹啉（E) — 2 -丁烯二酸酯（1 :1 )鹽 經濟部中决標準局貝工消費合作社印f 實施例3留下的母液真空蒸發，及於1 N氫氧化鉀水 溶液與甲苯混合物中加熱，分離甲苯層及真空蒸發後得到 2 5克富含6 — (4—氯苯基）—2，3，5，6 —四氫 咪唑並〔2，1 一 a〕異喹啉的（ + )—對映異構體，將 該量的異構體與45克（一）—2 —羥基一 4 一（2 —甲 氧苯基）—5，5 —二甲基—1，3，2 —二氧亞磷酯肟 酸酯2 -氧化物一起溶解於2 0 0毫升乙醇與2 〇毫升水 的溶液中，加熱該混合物得一澄淸溶液，待冷卻至室溫後 ，有白色固體沈澱，過濾分離及在乙醇/水1 0 : 1中再 結晶，得到的固體分佈於1 N氫氧化鉀水溶液與乙醚間， \ 蒸發乙醚溶液得到的殘餘物在己烷中結晶，可得到7克（ + ) — 6 — (4 —氯苯基）—2，3，5，6 -四氫咪唑 並〔2，1 一 a〕異喹啉之具有大於9 9%對映性超量的 白色固體，再依實施例3之方法製得（E) - 2 - 丁烯二 本紙張尺度適用中國國家榡,(rNS ) A4規格（210X 297公^7 -20- 513411 A7 _____ __B7_ 五、發明説明^ 酸酯（1 : 1 )鹽，熔點1 8 1 °C。 實施例5 (消旋）—6 — (4- 氯苯基）—2，3，5，6 咪唑並〔2，1 — a〕異喹啉 1 〇 〇毫升無水二甲基並硕中溶解1 4克富含8 7% 對映性超量的6 — (4 -氯苯基）一 2，3，5，6〜四 氫咪唑並〔2，1 一 a〕異喹啉之（+ ) -對映異構體， 添加6克粉狀氫氧化鉀於該溶液中，室溫下攪拌隔夜後， 該反應混合物分布於水與乙醚間，以鹽水洗滌有機層，再: 經乾燥、蒸發後得到1 2克（消旋）一 6 -（ 4 一氯苯基 )—2，3，5，6_四氫咪唑並〔2，1 — a〕異口奎啉 〇 實施例6 : (一）一6 一（4 —氟苯基）—2，3，5, 6 — 四氣咪 經消部中决標净局員消費含作如印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 唑並〔2，1 一 a]異喹啉（E) — 2 -丁烯二酸酯（1 :1 )鹽 總量1 · 5克（消旋）—6 -（4 —氣苯基）一 2， 3，5，6 —四氫咪唑並〔2，1 — a〕異喹啉與含有 \

0 · 2%乙二胺之己烷一乙醇95 : 5的95 : 5混合物 ，利用Chi race lTM. 0J 50 X 2公分管柱的螺旋性Η P L C ，在5 2 °C溫度，流速1 0 mm£/ min條件分離，約每隔 18分鐘注入120毫克（2X950) ，收集 本紙張尺度適用中國國家標绛（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -21 - 513411 Α7 Β7 五、發明説明（19) 2 9 .

丨修iL 丨補先® 分鐘流出部份，減壓下―發，擇 到6 0 0

毫克化合物，其藉一當量（E 2 酸之甲醇溶

液的加成轉變爲它的（E 酸酯 鹽，產生的（ 6 (4 —氯苯基）一2， 6 —四氫咪唑並〔2，1 — a〕異ti奎啉（e) 一 2 — 丁燦 二酸酯（1 2 0 5 t：。 鹽，異構性純度> 9 實施例7 丄—+)— 6-（4一氟苯基）—2，卩，5 6 —四舊膝 口坐並〔2 ’ 1 — a〕異口奎啉（E) — 2 — 丁燃二酸西旨 :1 )鹽 實施例6述及之螺旋性Η P L C分離的第二部分，收 集流出3 8分鐘時之溶液，減壓下蒸發、乾燥得到 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 笔克藉一當量（Ε ) - 2 - 丁嫌二酸甲醇溶液加成轉變爲 它的（Ε) - 2 — 丁燃二酸酯（1 : 1)鹽之化合物，產 生的600晕:克（+ ) — 6 — (4 —氟苯基）—2，3， 5，6 —四氫咪唑並〔2，1 — a〕異喹啉（Ε) 丁烯二酸酯（ 點 2 0 5 t：。 線 2 - 鹽，異構性純度> 9 9 . 5 %，熔 實施例8 : 體外活性試驗 以神經醫藥(Neuropharmacology) Vol.27 Ν ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 513411 A7 B7 五、發明説明^ 胺 P 巴 U 多 N 行C 進素 法腺： 方上示 的腎所 述甲 1 敍去表 中及列 nw X)/ 下 6 P 如 2 U 果 一 S 結 1 C 其 5 基， 2 淸量 • 血測 P 、—的 P > 滯 ，P 阻 3 U 升 .D 上 實施例 NUP(pKi) SUP(pKi) DUP(pKi) 2a 7.9 7.4 7.15 4 8.15 7.0 7.2 3 8.1 7.3 7.15 2b 7.65 7.5 6.5 7 7.75 6.25 6.45 6 7.5 7.9 6.6 2c 7.75 6.9 7.05 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經湞部中戎標準局貝JT-消費告作社印f 才1紙張尺度適州中國國家標蜂（（、NS ) ( 210X 297/>tl -23-

Claims (1)

1. 513411 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 附件一： 充雜” 公告 871 09737號專利申請案 由文申請專利範圍修正本 民國91年1〇月9日修正 種如式（I )之化合物， X

   (I) 其中X爲（A)或CB)基團 (A) (日） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1爲氫，Ci- 6烷基或鹵素； R 2，R 3，R 4，R 5，R 6 及 R 7 均爲氫 η爲1 ; 或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物 惟該化合物不是（消旋）一 6 -苯基- 2 四氫咪唑並〔2，1 一 a〕異哨啉。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物 鬱症。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物 5 ， 6 - 係用於治療抑 其中X爲（A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513411 ABCD 々、申請專利範圍 )° 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1位於4 -位置。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： (消旋） — 6 — ( 4 一氯苯基） — 2，ί 3，5， 6 —四氨 咪唑並 [ 2 1 a 〕異D奎啉； (一） 6 ( 4 氯苯基）— 2 ，3 ’ 1 5，6 四氫咪 唑並〔 2 ， 1 a ] 異喹啉； (+ ) 6 ( 4 氯苯基）- 2 ，3 ’ 5，6 四氫·咪 唑並〔 2 5 1 a ] 異喹啉； (消旋） 6 ( 4 一氟苯基） 2， 5，5， 6 一四氫 咪唑並 ( 2 ， 1 a 〕異D奎啉； (-) 6 ( 4 氯苯基）一 2 ，3， 5，6 四氫咪 唑並〔 2 ， 1 a ) 異喹啉； (+ ) 6 ( 4 氯苯基）- 2 ，3， 5，6 四氫咪 唑並〔 2 5 1 a 異嗤琳， --------fr — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其醫藥上可接受的鹽類與溶劑化物之類的化合物。 6 . —種用於治療或預防抑鬱症之醫藥組合物，其包 含下式（I )化合物， X

   其中X爲（A)或（B)基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

   513411 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (A) (B) R1爲氨，C 1-6院基或鹵素； 112，113，114，115，116及117均爲氫； η爲1 ; 或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物，以及其醫藥上 可接受之載體。 7 .如申請專利範圍第1至5項任一項所定義之式（ I )化合物或其醫藥上可接受鹽類或溶劑化物’其係用於 製造治療或預防抑鬱症之藥劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3-