CN1139589C - 四氢咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些式I的四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉衍生物或其药用盐或其溶剂化物，其制备方法、含有它们的药物制剂以及它们在医疗中，特别是在治疗抑郁症中的应用：其中X是基团(A)或(B)，R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自如说明书所述的取代基。

Description

四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉衍生物
本发明涉及某些四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉衍生物、其制备方法、含有它们的药物制剂及其在医疗中、特别是在治疗抑郁症中的应用。
抑郁症是一种常见的、严重的、危及生命的疾病，其影响是持续性的并使身体虚弱。
旧的包括丙咪嗪和阿米替林在内的第一代抗抑郁剂具有损害心血管和抗胆碱能的副作用，因而在超剂量服用时会导致严重的毒性和差的病人顺从性。从七十年代中期起出现的新的第二代药物例如非典型的抗抑郁剂和5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI’s)也同时伴随着其特定类型的副作用，包括干扰睡眠、胃肠道症状、性问题和焦虑。锂受多种常常能引起差的顺从性并随后复发的不良副作用困扰。现在锂的替代品卡马西平和丙戊酸酯药效并不比锂好，而且还分别带来血液和肝脏毒性的额外负担。
由于抗抑郁剂的上述缺点，新药物的研究持续不断。已经发现了一组除了能抑制5-羟色胺的重摄取而且能抑制去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取的新药物。
有人认为抑制多巴胺的重摄取导致了情绪的快速高涨，这使这些化合物适用于抑郁症状的迅速减轻，这被认为是一个相对于已知的抗抑郁剂的基本优点，例如5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取阻断剂具有两个星期或更长的延迟作用时间。
而且，就其阻断多巴胺的重摄取而言.本发明的化合物的镇静作用比现有的化合物小，因而更适于治疗有精神运动性障碍的病人。因此，本发明的化合物更广的药理范围将产生具有快的起始作用时间、更广的作用范围和有利的少的副作用范围的抗抑郁剂。据信这些化合物用于治疗老年抑郁症病人、顽抗性抑郁症病人和双极性抑郁症病人也特别有效。
本发明的化合物也可以用于治疗帕金森氏病、肥胖、焦虑、中枢神经疼痛、精神分裂症病人的癖嗜和不利症状以及多种上述的其它疾病。
因此，本发明的一个方面是提供用于治疗的下式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：其中X是基团(A)或(B)
Figure C9810318400052
R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C4-6环烯基、C2-6链烯基、C2- 6链炔基和卤素的取代基；R4，R5，R6和R7可以相同或不同，并各自选自氢、C1-6烷氧基C1-6烷基、C4-6环烯基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基和C1-6烷基；n为1或2。
本发明进一步提供用于治疗或预防抑郁症或上述任何疾病的式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物。
这里所用的作为基团或基团的一部分的术语烷基是指直链的或支链的烷基，烷基中的(或者在下面定义的任何其它基团中)碳原子数目用前缀标出，例如C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，这样的烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和新己基。术语C1-6烷硫基包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。
至于链烯基包括可以是E-型或Z-型的基团或其混合物，而且当链烯基至少含有3个碳原子时，可以有侧链基团。具体的链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、新己烯基和1-甲基-2-丙烯基。术语烷氧基和链炔基具有本领域技术人员所知道的意义，而且包括直链和支链。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基，链炔基的例子包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。
这里所用的术语环烷基和环烯基具有本领域技术人员所知道的意义，而且包括环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基和环己二烯基。
术语卤素包括氯、溴、氟和碘。
当环取代基R1处于苯基(A)上时，它可以在2，3，4，5或6位的任意一个或多个位置。单个环取代基的具体的例子包括4-氯或4-氟，多个取代基的例子包括3-氯，4-氟和3，4-二氯。
当环取代基R1处于萘基(B)上时，它可以在1，3和4位的任意一个或多个位置。
环取代基R2和R3可以在任意一个或多个可能的位置。
可以理解的是，某些式(I)化合物及其盐和溶剂化物可含有一个或多个手性中心，并且存在包括非对映体和对映体的立体异构体形式。本发明包括在其范围内的上述的立体异构体和基本上纯的，即相关的其它对映体少于5％，优选少于2％，特别少于1％的式(I)化合物的各个(R)或(S)对映体和其盐和溶剂化物及任意比例的这样的对映体混合物，包括基本上含有等量的两种对映体的外消旋体混合物。
治疗用的式(I)化合物的盐是药学上可接受的酸与其加成的盐。然而，其药学上不可接受的酸加成盐也可以在例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中找到用途。所有这些盐，无论是药学上可接受的，还是药学上不可接受的都包括在本发明的保护范围中。
本发明的盐包括药学上可接受的无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的加成盐和有机酸(例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、马来酸(顺式丁烯二酸)、丙二酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和甲磺酸及芳香磺酸例如对甲苯磺酸的加成盐。优选的本发明的盐包括盐酸、草酸、富马酸和马来酸的加成盐。
本发明的溶剂化物包括水合物。
在有机化学杂志(J.Org.Chem.) 35，(4)，1178-1180，(1970)的合成研究中，对化合物(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉及其生产方法作了描述，因此没有寻求对该化合物进行保护。
这样，本发明的另一个方面是提供上面定义的式(I)的化合物，条件是：该化合物不是(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉。
不论有没有限制条件，下列的式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物代表本发明的优选的化合物：
(i)X为(A)
(ii)R1代表一个或多个选自氢、C1-6-烷基和卤素的取代基，优选R1在4-位(当X为(A)时)
(iii)R3，R4，R5，R6和R7各自为氢
(iv)n为1
(v)X，R1，R3，R4，R5，R6和R7如上述的(i)-(iv)所定义。
可用于治疗抑郁症的特别优选的本发明化合物是：
(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(-)-6-(4-氟苯基-)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；及其药用盐和溶剂化物。
本发明还包括一种治疗患抑郁症或易于患抑郁症或上述任意疾病的动物(例如包括人在内的哺乳动物)的方法，包括服用有效量的式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物。
本发明的另外一个方面是提供式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物用于生产治疗或抑制抑郁症或上述的任意疾病的药物的用途。
式(I)的化合物及其药用盐和溶剂化物能特别有效地治疗的抑郁症是在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder(经过修订的第四版)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.(1994)中被分类为情感性疾病的那种抑郁症，包括情绪病、其它具体的情感性疾病和双极性疾病以及没有具体指明的抑郁症。
式(I)化合物及其药用盐和溶剂化物用于治疗人类疾病的其它用途包括治疗下列疾病：
焦虑症，包括恐怖性神经病、恐慌性神经病、焦虑性神经病、受伤后的应激反应失常和急性应激反应失常
注意力缺乏症(attention deficit disorders)
进食失常，包括肥胖症、神经性厌食症和贪食症
人格障碍，包括边缘人格障碍
精神分裂症和其它精神性疾病，包括情感分裂性疾病、幻觉症、分亨性精神病(shared psychotic disorder)、短暂性精神病和精神病
嗜眠症-猝倒综合症
物质相关性疾病
性功能疾病
睡眠失调。
要达到治疗效果所需要的式(I)的化合物及其药用盐和溶剂化物(在这里也被称作活性成分)的量当然也会随具体的化合物、给药方式、患者的年龄和身体条件以及所治疗的具体的疾病而变化。
适于上述任何疾病的日剂量将在0.01-125mg/kg患者(例如人)体重/天范围，优选在0.1-50mg/kg患者体重/天的范围，最优选在0.25-50mg/kg患者体重/天的范围。所要的剂量可以分成1，2，3，4，5或更多的小剂量，以适当的间隔全天给药。
虽然可以以活性成分单独给药，但是优选把活性成分制成药物制剂。因此，本发明还提供含有式(I)化合物或其药用盐或其溶剂化物及其药用载体和任意的其它治疗用试剂的药物制剂。载体就其与制剂的其它成分的相容性方面来说必须是可以接受的，而且对患者没有危害。
制剂包括适于口服、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括透皮给药、面颊给药和舌下给药)、阴道给药或非肠道给药(包括皮下给药、肌肉注射、静脉注射、真皮注射和玻璃体内注射)。制剂可以用药学领域众所周知的方法制备，例如用Gennaro等人在Remington’s PharmaceuticalSciences(第18版，Mack Publishing company，1990，特别见第8部分：药物制剂及其生产)中所描述的方法制备。这样的方法包括把活性成分与包含一种或多种附加成分的载体混合的步骤。这样的附加成分包括本领域中常用的那些附加成分，例如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和润湿剂。
适于口服的制剂可以是分散的单元，例如每个含有预定量的活性成分的丸剂、片剂或胶囊；粉剂或粒剂；溶液或悬浮液。活性成分也可以是胶块或糊，或者包埋在脂质体内，或者是其它能使活性成分缓慢释放的制剂形式。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂或灌肠剂的形式。
对于非肠道给药，合适的制剂包括无菌的水注射液和非水注射液。制剂可以制成单剂量或多剂量包装，例如封口瓶和安瓿瓶，并且可以在冷冻干燥的条件下贮存，在使用前只需加入无菌的液体载体(例如水)。
适于鼻腔吸入给药的制剂包括粉尘或喷雾剂，喷雾剂可以通过有剂量刻度的加压气雾器、喷雾器或吹入器产生。
本发明还包括下列的制备有式(I)化合物的方法。
在下列的描述中，除特别声明外，符号X，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的意义与式(I)中规定的相同。
根据第一个一般方法A，通式(I)的化合物可以通过使通式(II)的化合物
Figure C9810318400091
与乙二胺、其衍生物或其化学等同物反应。例如可以使用乙二胺与各种有机酸和无机酸的单盐，优选使用乙二胺对甲苯磺酸盐(1∶1)。反应可以在溶剂的存在下，在较高的温度下或者典型地，在接近200℃的温度下，在熔融状态下进行。
通式(I)的中间体可以通过使式(III)的化合物与一种合适的有机金属试剂(例如锂试剂或锌试剂)、优选格利雅试剂例如从CH3-L1(其中L1为一种合适的离去基团，例如卤素，如氯原子或溴原子)得到的格利雅试剂反应生成内酯来制备。优选在一种非极性溶剂例如己烷、乙醚或四氢呋喃的存在下，在大约-40℃-120℃的温度下，一般在回流温度下，使用甲基氯化镁或甲基溴化镁。
式(III)的化合物可以通过化学文献中所述的方法制备或商购。
根据第二种一般方法B，通式(I)的化合物可以通过使通式(IV)的中间体在一种脱水剂或酸催化剂、优选浓硫酸的存在下，在较高的温度下(例如50℃)发生环化反应来合成
Figure C9810318400102
式(IV)的中间体可以通过用本领域技术人员已知的方法还原式(V)的酮而方便地制得。合适的还原剂包括氢化物，例如烷基硼氢化锂、氢化铝锂或甲硼烷或取代的甲硼烷。反应可以在一种质子惰性溶剂例如乙醚和/或四氢呋喃中进行。其它合适的氢化物包括硼氢化钠。反应也可以在一种极性溶剂(例如乙醇)中，在-30℃-100℃的温度下进行。
通式(V)的化合物可以通过使中间体(VI)与一种任选的苯乙酰卤反应而得到，优选在反应前用三苯基甲基氯保护后再进行反应，得到单烷基化的产物(V)。
Figure C9810318400111
中间体(VI)很容易得到，或者可以通过使适当取代的苯乙腈与乙二胺、其衍生物或其化学等同物，在有或没有溶剂的情况下，在较高的温度下反应而得到。
式(I)化合物的单个对映体可以通过用本领域熟知的任何方法，按照上述的一种程序，从其立体异构体的混合物得到，例如用Stereochemistry ofOrganic Compounds，E.L.Eliel和S.H.Wilen，Chapter 7，1994中所述的方法。特别是，可以通过用例如成盐方法转变为非对映体而得到它们，即用旋光活性的酸形成盐，然后通过分级结晶分离非对映体成分，或通过用填充了手性材料的色谱柱的不同吸收(例如制备性的手性液相色谱或气相色谱)来得到它们。
当优选一种对映体时，分级结晶后主要由另一种对映体组成的剩余组分或得到的其它对映体可以用一种合适的碱(例如氢氧化钾)在一种合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中，在不同的温度下、一般在室温下外消旋化，所得的外消旋体可以再次拆分来提高产率。
这样可以分离出最终的6-芳基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉，或者可以把它们转变为任何所需要的酸加成盐或衍生物，优选从药用酸(例如盐酸、草酸和富马酸)制备的最常用的加成盐。
必要时按照上述的一种或多种方法，再按任何次序进行一个或多个下列的步骤：
(i)去掉任何残余的保护基团；
(ii)把一种式(I)的化合物或其受保护的形式转变为另一种式(I)的化合物或其受保护的形式；
(iii)把一种式(I)的化合物或其受保护的形式转变为一种式(I)的化合物或其受保护形式的药用盐或溶剂化物；
(iv)把一种式(I)的化合物或其受保护形式的药用盐或溶剂化物转变为一种式(I)的化合物或其受保护的形式；
(v)把一种式(I)化合物或其受保护形式的药用盐或溶剂化物转变为另一种式(I)化合物的药用盐或溶剂化物；
(vi)把以(R)和(S)对映体的混合物形式得到的式(I)化合物拆分得到所要的对映体。
本发明还包括所有的新中间体，特别是式(II)、(IV)和(V)化合物。本发明的具体中间体包括：
3-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮；
3-(4-氟苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮；和
3-(4-甲基苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮。
下列实施例的目的仅仅是为了说明本发明，但不以任何方式限定本发明的范围。
实施例1：
3-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮
在通氮气的条件下，用30分钟的时间把130g的2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸溶于300ml的无水四氢呋喃溶液滴加到900ml搅拌的3M甲基氯化镁的无水四氢呋喃溶液中，加完后，将反应混合物回流1小时，之后，在冰水浴中冷却到室温，缓慢加入1L 2N的硫酸水溶液，然后加入600ml甲苯。分出有机层并用盐水洗涤、干燥、真空蒸馏。恒沸点蒸馏(bulb to bulbdistillation)(0.1mmHg/160℃)得到60g的3-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮的黄色油状物。M.S.(C.I.)(M/Z)：260[M+H]+。用相似的方法
以2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸为原料制备 3-(4-氟苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯 并呋喃酮，M.S.(C.I.)(M/Z)：243[M+H]+；
以2-(4-甲基苯甲酰基)苯甲酸为原料制备 3-(4-甲基苯基)-3-甲基-1(3H)- 异苯并呋喃酮，M.S.(C.I.)(M/Z)：239[M+H]+；
以2-(2-萘甲酰基)苯甲酸为原料制备 3-(2-萘基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋 喃酮，M.S.(C.I.)(M/Z)：275[M+H]+。
实施例2：
(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉盐酸盐
把60g的3-(4-氯苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮和257g的对甲苯磺酸乙二胺酯(166ml的乙二胺用470g的对甲苯磺酸处理，并用2-丙醇重结晶)的混合物加热到200℃，并在此温度下保温过夜。使反应混合物冷却，加入850ml的1N盐酸水溶液，将所得的反应混合物用600ml的氯仿萃取。有机层用700ml的1N氢氧化钾溶液洗涤，干燥并真空蒸馏。残留物用1∶3的乙醚和己烷混合物在-20℃下结晶，得到46g(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉的黄色固体，通过加入盐酸的甲醇溶液，得到(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉盐酸盐，熔点230℃。用相似的方法
以3-(4-氟苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮为原料制备 (外消旋的)-6- (4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(Z)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，熔点164℃；
以3-(4-甲基苯基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮为原料制备 (外消旋的)- 2，3，5，6-四氢-6-(4-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]异喹啉(Z)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，熔点152℃；
以3-(2-萘基)-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮为原料制备 (外消旋的)- 2，3，5，6-四氢-6-(2-萘基)咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，熔点216℃。
实施例3：
(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1) 盐
向40g的6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉中加入300ml的乙醇和30ml的水及77g的(+)-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷烷(dioxaphosphorinane)的2-氧化物。加热混合物，得到一澄清的溶液，然后冷却到室温，再搅拌1小时。过滤生成的固体并用200ml的乙醇和20ml的水的混合物重结晶，得到31g产物，该产物用1N的氢氧化钾溶液处理并用乙醚萃取。干燥乙醚溶液，蒸发，残留物用己烷结晶，得到9g的(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉的白色固体，其中一种对映体过剩99％以上。把总共8g的(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉和3.3g的(E)-2-丁烯二酸溶解于100ml热的2-丙醇中，并冷却到室温，过滤分离出10.9g的(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，熔点184℃。
实施例4：
(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1) 盐
真空蒸发实施例3中得到的剩余母液，并在1N氢氧化钾和甲苯的混合物中加热。分离出甲苯层并真空蒸馏，得到25g富含(+)对映体的6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉。把这些产物溶解于200ml的乙醇和20ml的水以及45g的(-)-2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷烷的2-氧化物中。加热混合物，得到一澄清的溶液，然后冷却到室温，沉淀出一白色固体，过滤出该白色固体并用10∶1的乙醇∶水重结晶，得到的固体在1N的氢氧化钾和乙醚之间进行分配。蒸发乙醚溶液，残留物用己烷结晶，得到7g的(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉的白色固体，其中一种对映体过剩99％以上。按照实施例3中所述的方法制备(E)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，熔点181℃。
实施例5：
(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉
在100ml无水二甲基亚砜中溶解14g的富含(+)对映体的、其中一种对映体过剩87％的6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉。向该溶液中加入6g的氢氧化钾粉末，混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和乙醚之间进行分配，有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到12g的(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉。
实施例6：
(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1) 盐
把总共1.5g的(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉用手性HPLC分离(用95∶5的含有0.2％的二乙胺的己烷-乙醇混合物，使用ChiracelTMOJ 50×2cm色谱柱，温度52℃，流速10ml/分钟)。大约每隔18分钟注入120mg(2×950μl)。合并在29.6分钟时流出的馏分，并在减压下蒸干，得到600mg化合物，通过加入等当量的(E)-2-丁烯二酸的甲醇溶液把该化合物转变为它的(E)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，得到(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，对映体纯度＞99.5％，熔点205℃。
实施例7
(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1) 盐
合并实施例6中所述的在38分钟时流出的手性HPLC分离的第二个馏分，并在减压下蒸干，得到590mg化合物，通过加入等当量的(E)-2-丁烯二酸的甲醇溶液把该化合物转变为它的(E)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，得到600mg(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉(E)-2-丁烯二酸(1∶1)盐，对映体纯度＞99.5％，熔点205℃。
实施例8：
                     体外活性
用Neuropharmacology Vol.27，No.3，pp.251-260，1988中所述的方法测定多巴胺(DUP)、5-羟色胺(SUP)和去甲肾上腺素(NUP)重摄取的阻断，结果列于下列的表1中。表1
  实施例   NUP(pKi)   SUP(pKi)   DUP(pKi)
    2a     7.9     7.4     7.15
    4     8.15     7.0     7.2
    3     8.1     7.3     7.15
    2b     7.65     7.5     6.5
    7     7.75     6.25     6.45
    6     7.5     7.9     6.6
    2c     7.75     6.9     7.05

Claims (7)

1.式(I)的化合物或其药用盐或其溶剂化物：其中X是基团(A)或(B)R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自氢、C1-6烷基和卤素的取代基；R4，R5，R6和R7为氢；n为1或2，条件是：该化合物不是(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为(A)。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中优选R1在4-位。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中n为1。
5.根据权利要求1或2的化合物，选自：
(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；
(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；及其药用盐和溶剂化物。
6.含有根据权利要求1-5任一项所定义的式(I)的化合物，并且包括其中条件所排除的化合物，或其药用盐或其溶剂化物以及药用载体的药物组合物。
7.式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物在生产用于治疗或预防抑郁症的药物中的应用：
Figure C9810318400031
其中X是基团(A)或(B)
Figure C9810318400032
R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自氢、C1-6烷基和卤素的取代基；R4，R5，R6和R7为氢；n为1或2。
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