CN101479248A - 用作5-ht2a血清素受体调节剂的苯基-吡唑的晶型和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备用作5－HT2A血清素受体活性调节剂的式(I)苯基－吡唑和其盐和医药组合物的方法。本发明还涉及用于所述方法中的中间体、和其制备。本发明还涉及5－HT2A血清素受体调节剂的晶型、其组合物和其使用方法。
Description
技术领域
本发明是关于制备用作5-HT2A血清素受体活性调节剂的式(I)苯基-吡唑和其盐和医药组合物的方法。本发明还关于所述方法中所用的中间体、和其制备。本发明还关于5-HT2A血清素受体调节剂的晶型、其组合物和其使用方法。
背景技术
血清素受体(5-羟色胺，5-HT)是一类重要的G蛋白偶合受体。血清素受体分为七个亚类，其称为5-HT1至5-HT7(包含5-HT1和5-HT7)。所述亚类进一步分成多个亚型。例如，5-HT2亚类分为三种受体亚型：5-HT2A、5-HT2B、和5-HT2C。某些苯基-吡唑是5-HT2A血清素受体活性的调节剂，其用于治疗血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多灶性白质脑病和诸如此类。
由于始终在寻找具有(例如)经改进稳定性、溶解性、存架寿命和活体内药理学的药物化合物，故现在正需要现有药物分子的新或更纯盐、水合物、溶剂合物和多晶型。本文所阐述的氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的晶型(指定为I型)和羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(指定为I型)有助于满足此需要和其它需要。
发明内容
本发明尤其提供制备式(I)化合物或其盐形式的方法：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；
X为O、S、NR2或CHR2；且
R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
所述方法包含：使式(II)化合物：
与式(III)化合物：
在三取代膦和具有式(A)的化合物的存在下反应
其中：
Ra和Rb各自独立为C1-C10烷基或C1-C7环烷基；
以形成式(I)化合物。
本发明进一步提供制备式(II)化合物的方法，所述方法包含使式(IV)化合物：
其中：
Y为卤基、OH或OC(O)R3；且
R3为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
与下式(V)化合物：
或其盐反应，以形成式(II)化合物。
本发明进一步提供制备式(V)化合物或其盐的方法，所述方法包含使式(VI)化合物：
其中：
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
与裂解试剂反应以形成式(V)化合物或其盐。
本发明进一步提供制备式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VII)化合物：
与胺在酸的存在下反应以形成式(VI)化合物。
本发明进一步提供制备式(VII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物：
与式(X)化合物：
其中：
Z为卤基或OC(O)R5；
R5为C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
在路易士酸(Lewis acid)的存在下反应以形成式(VII)化合物。
本发明进一步提供制备式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VIII)化合物：
与去甲基化剂反应以形成式(VI)化合物。
本发明进一步提供制备式(VIII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物：
与式(XI)化合物：
和胺反应以形成式(VIII)化合物。
本发明进一步提供制备式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(XIV)化合物：
其中：
R8和R9各自独立为C1-C8烷基或芳基烷基；或
R8和R9与其所共同键结的氮原子一起形成杂环基或杂双环基；
与甲基肼在催化剂的存在下反应以形成所述式(VI)化合物。
本发明进一步提供制备式(XIV)化合物的方法，所述方法包含使式(XV)化合物：
与式(XVI)化合物反应：
其中：
W为甲酰基或-CH(OR10)(OR11)；
且R10和R11各自独立为C1-C8烷基；
以形成所述式(XIV)化合物。
本发明进一步提供制备式(I)化合物的盐的方法：
所述方法包含使式(I)化合物与盐形成酸反应以形成式(I)化合物的盐。
本发明进一步提供通过本文所述方法制得的式(I)化合物的盐。
本发明进一步提供通过本文所述的方法制得的式(I)化合物的医药组合物。
本发明进一步提供通过本文所述的方法制得的式(II)、式(V)和式(VII)的化合物。
在一些实施例中，本发明提供氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓。
在一些实施例中，本发明提供具有晶型I的氯化(4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓。
在一些实施例中，本发明提供羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓。
在一些实施例中，本发明提供具有晶型I的羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓。
在一些实施例中，本发明提供包含本发明晶型的组合物。
在一些实施例中，本发明提供包含本发明晶型和医药上可接受的载剂的组合物。
在一些实施例中，本发明提供制备本发明晶型的方法以及通过所述方法制得的晶型。
在一些实施例中，本发明提供调节5HT2A受体的方法，所述方法包含使所述受体与本文所述的盐或晶型接触。
在一些实施例中，本发明提供治疗5HT2A相关病症的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗以下疾病的方法：血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多灶性白质脑病，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风和心房颤动的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗与血小板凝集相关联的病状的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供降低血管成形术或冠状动脉架桥外科手术个体中血块形成危险的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供降低患有心房颤动个体中的血块形成危险的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗睡眠障碍的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗睡眠障碍，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗深眠状态的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗糖尿病相关的病症的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗进行性多灶性白质脑病的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗高血压的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供治疗疼痛的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，本发明提供本发明化合物或盐或晶型用于治疗的用途。
在一些实施例中，本发明提供本发明化合物或盐或晶型的用途，其用于制造用于治疗的药物。
附图说明
图1绘示本发明化合物7的晶型I的热解重量分析(TGA)温度记录图(热分析仪器公司(TA instruments)TGA Q500，于开室中；25-300℃；10℃/分钟)。
图2绘示本发明化合物7的晶型I的差示扫描量热法(DSC)温度记录图(热分析仪器公司DSC Q1000；25-250℃；10℃/分钟)。
图3绘示含化合物7晶型I的试样的粉末X-射线衍射图(XRPD)(PANalyticalX′Pert加粉末X-射线衍射计；5.0°-40.0°2θ)。
图4绘示本发明化合物7晶型I的动态蒸气吸附(DVS)扫描(VTI动态蒸气吸附分析器)。
图5绘示本发明化合物9晶型I的示热解重量分析(TGA)温度记录图(热分析仪器公司TGA Q500，于开室中；25-350℃；10℃/分钟)。
图6绘示本发明化合物9晶型I的差示扫描量热法(DSC)温度记录图(热分析仪器公司DSC Q1000；25-270℃；10℃/分钟)。
图7绘示含有化合物9晶型I的试样的粉末X-射线衍射图(XRPD)(PANalyticalX′Pert加粉末X-射线衍射计；5.0°-40.0°2θ)。
图8绘示本发明化合物9晶型I的动态蒸气吸附(DVS)扫描(VTI动态蒸气吸附分析器)。
具体实施方式
本发明关于用于制备经取代苯基-吡唑的方法和中间体，所述经取代苯基-吡唑用作5-HT2A血清素受体调节剂用于治疗与5-HT2A血清素受体表达和/或活性相关联的病症，例如，中枢神经系统病症(例如，痴呆、焦躁或其症状、行为异常、精神病、器质性或NOS精神病、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征、躁狂性精神病、精神性失常、精神分裂症、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症和诸如此类)、心血管病症(例如，冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血小板凝集、血块形成和诸如此类)、睡眠障碍、哮喘或其症状、糖尿病相关病症和诸如此类。
中间体s of本发明的实例方法和中间体提供于以下方案I、方案II和方案III中，其中所绘示化合物的各组成成员绘示于本文中。
方案I
方案II
方案III
本发明的一个方面关于诸如那些由方案I、方案II和方案III(上述)例示的方法，其涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物或其盐形式，其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；
X为O、S、NR2或CHR2；
R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
Y为卤基、OH或OC(O)R3；
R3为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
Z为卤基或OC(O)R5；
R5为C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
R6为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或SOzR7；
R7为OH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或视情况经C1-C8烷基取代的芳基，
R8和R9各自独立为C1-C8烷基或芳基烷基；或
R8和R9与其所共同键结的氮原子一起形成杂环基或杂双环基；
W为甲酰基或-CH(OR10)(OR11)；且
R10和R11各自独立为C1-C8烷基。
应了解，本发明为清楚起见而描述于分开实施例内容中的某些特征也可在单一实施例中组合提供。相反，本发明为简洁起见描述于单一实施例内容中的各种特征也可分开提供或以任何适当子组合提供。关于由本文所阐述一般化学式[(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)和(XVI)]内所包含变量(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、W、X、Y和Z)代表的化学基团的实施例的所有组合皆如同其明确揭示一样以所述组合涵盖产生稳定化合物(即，可分离、表征并测试生物活性的化合物)的程度特定涵盖于本发明。
本文所用“经取代”是指所述化学基团的至少一个氢原子由非氢取代基或基团代替，所述非氢取代基或基团可为单价或二价。当所述取代基或基团为二价时，则应了解，所述基团进一步经另一取代基或基团取代。当本文的化学基团“经取代”时，其可具有高达满价态的取代；例如，甲基可由1、2或3个取代基取代，亚甲基可由1或2个取代基取代，苯基可由1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可由1、2、3、4、5、6或7个取代基取代和诸如此类。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为甲氧基。
在一些实施例中，R1为卤基。
在一些实施例中，R1为氟。
在一些实施例中，X为O、S、NR2或CHR2。
在一些实施例中，X为O。
在一些实施例中，X为NR2且R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些实施例中，X为NR2且R2为C1-C8酰基。
在一些实施例中，X为NC(O)CH3。
在一些实施例中，R1为甲氧基且X为O。
在一些实施例中，R1为氟且R2为C1-C8酰基。
在一些实施例中，R1为氟且X为NC(O)CH3。
在一些实施例中，Y为卤基、OH或OC(O)R3。
在一些实施例中，Y为卤基且R1为甲氧基。
在一些实施例中，Y为卤基且R1为氟。
在一些实施例中，Y为氯且R1为甲氧基。
在一些实施例中，Y为氯且R1为氟。
在一些实施例中，Y为OC(O)R3且R3为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些实施例中，Y为OC(O)R3且R3为3-甲氧基苯基。
在一些实施例中，Y为OC(O)R3且R3为3-氟苯基。
在一些实施例中，Y为OC(O)R3，R3为3-甲氧基苯基且R1为甲氧基。
在一些实施例中，Y为OC(O)R3，R3为3-氟苯基且R1为氟。
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代。
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基。
在一些实施例中，R4为甲基。
在一些实施例中，Z为卤基或OC(O)R5。
在一些实施例中，Z为卤基。
在一些实施例中，Z为卤基且R4为C1-C8烷基。
在一些实施例中，Z为卤基且R4为甲基。
在一些实施例中，Z为氯且R4为C1-C8烷基。
在一些实施例中，Z为氯且R4为甲基。
在一些实施例中，Z为OC(O)R5且R5为C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代。
在一些实施例中，Z为OC(O)R5且R4和R5各自为C1-C8烷基。
在一些实施例中，Z为OC(O)R5且R4和R5各自为甲基。
在一些实施例中：
R1为甲氧基；
X为O；
Y为氯；
R4为甲基；且
Z为氯。
在一些实施例中：
R1为氟；
X为NC(O)CH3；
Y为氯；
R4为甲基；且
Z为氯。
在一些实施例中，R8和R9各自独立为C1-C8烷基或芳基烷基。
在一些实施例中，R8和R9与其所共同键结的氮原子一起形成杂环基或杂双环基。
在一些实施例中，R8和R9各自独立为C1-C8烷基。
在一些实施例中，R8和R9二者皆为甲基。
在一些实施例中，R8和R9二者皆为乙基。
在一些实施例中，W为甲酰基。
在一些实施例中，W为-CH(OR10)(OR11)。
在一些实施例中，W为-CH(OR10)(OR11)且R10和R11各自独立为C1-C8烷基。
在一些实施例中，W为-CH(OR10)(OR11)且R10和R11二者均为甲基。
在一些实施例中，W为-CH(OR10)(OR11)且R10和R11二者均为乙基。
在一些实施例中：
R1为甲氧基；
X为O；
Y为氯；
R4为甲基；
R8为甲基；
R9为甲基；
W为-C(OR10)(OR11)；
R10为甲基；且
R11为甲基。
在一些实施例中：
R1为氟；
X为NC(O)CH3；
Y为氯；
R4为甲基；
R8为甲基；
R9为甲基；
W为-C(OR10)(OR11)；
R10为甲基；且
R11为甲基。
醚形成步骤
本发明尤其提供制备式(I)化合物的方法：
或其盐形式，所述方法包含使式(II)化合物：
与式(III)化合物：
在三取代膦和具有式(A)的化合物存在下反应：
其中Ra且Rb各自独立为C1-C10烷基或C3-C7环烷基，以形成式(I)化合物。
所述三取代膦可为任何适宜叔膦，例如具有式P(R)3的膦，其中各R独立为C1-8烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其各自可经一或多个卤基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代。
在一些实施例中，所述三取代膦为三芳基膦。
在一些实施例中，所述三取代膦为三苯基膦。
适宜式(A)化合物可由熟悉此项技术者容易地选择。在一些实施例中，Ra且Rb各自独立为C1-C10烷基。在一些实施例中，Ra和Rb各自独立为C1-C4烷基。在另外一些实施例中，Ra和Rb二者均为丙-2-基。
在一些实施例中，将式(III)化合物添加到含式(II)化合物、式(A)化合物和三取代膦的混合物中。
在一些实施例中，将式(A)化合物添加到含有式(II)化合物、式(III)化合物和三取代膦的混合物中。
在一些实施例中，可在开始反应之后添加额外份数的膦和/或额外份数的式(A)化合物和/或额外份数的式(III)化合物。
在一些实施例中，膦的总量可分成两份或更多份添加。
在一些实施例中，式(A)化合物的总量可分成两份或更多份添加。
在一些实施例中，式(III)化合物的总量可分成两份或更多份添加。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应可在任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约-50℃至约75℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约-25℃至约50℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约0℃至约25℃的温度下实施。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应也可视情况在溶剂在实施。适宜溶剂可由熟悉此项技术者容易地选择。实例溶剂包括极性至适当极性的溶剂或高沸点溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、丙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、或叔胺(包括环状胺)。
在一些实施例中，所述溶剂为N-甲基吗啉。
在一些实施例中，所述溶剂为醚。
在一些实施例中，所述醚为环状醚。
在一些实施例中，所述醚为四氢呋喃。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应可在其中式(A)化合物与式(II)化合物的摩尔比(molar ratio)为约4:1至约1:1、约1.8:1至约1.2:1；或约1.6:1至约1.4:1的情况下实施。
在一些实施例中，式(A)化合物与式(II)化合物的摩尔比为约4:1至约1:1；约1.8:1至约1.1:1；约1.6:1至约1.2:1。
在一些实施例中，三取代膦与式(II)化合物的摩尔比率为约4:1至约1:1、1.8:1至约1.2:1或约1.6:1至约1.4:1。
在一些实施例中，三取代膦与式(II)化合物的摩尔比率为约4:1至约1:1、1.8:1至约1.1:1；或约1.6:1至约1.4:1。
在另外一些实施例中，式(A)化合物与三取代膦的摩尔比率为约1:1。
在另一些实施例中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比约2.5:1至约0.5:1或约2:1至约1:1。
在另一些实施例中，式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比为约2.5:1至约0.5:1或约2:1至约1:1。
酰胺形成步骤
本发明进一步提供制备式(II)化合物的方法，所述方法包含使式(IV)化合物：
与式(V)化合物：
或其盐反应以形成式(II)化合物。
在一些实施例中，Y为卤基或OC(O)R3且R3为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些实施例中，式(IV)化合物与式(V)化合物的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜碱的存在下实施。
在一些实施例中，碱是无机碱。无机碱的实例包括氨和金属(例如钠、钾、镁、钙、铯和诸如此类)的碳酸盐、氢氧化物和碳酸氢盐。
在一些实施例中，碱是有机碱。有机碱的实例包括脂肪族和芳族胺，例如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二苄基胺或吡啶。
在一些实施例中，所述碱为吡啶和N，N-二甲基氨基吡啶的混合物。
在一些实施例中，所述碱为N-甲基吗啉。
在一些实施例中，所述碱为碳酸氢钠。
在一些实施例中，所述碱为吡啶。
在一些实施例中，Y为OH且式(IV)化合物与式(V)化合物可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜偶合剂的存在下实施。偶合剂的实例包括(但不限于)HATU、HOAt、HODhbt、HAPyU、TAPipU、HBTU、TBTU、TPTU、TSTU、TNTU、TOTU、BOP、PyBOP、BroP、PyBroP、BOI、MSNT、TDO、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOSu、NEPIS、BBC、BDMP、BOMI、AOP、BDP、PyAOP、TDBTU、BOP-Cl、CIP、DEPBT、Dpp-Cl、EEDQ、FDPP、HOTT、TOTT、PyCloP和诸如此类。
式(IV)化合物与式(V)化合物的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。实例溶剂包括极性至适当极性的溶剂或高沸点溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、丙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或叔胺(包括环状胺)。
在一些实施例中，溶剂为极性质子溶剂。实例溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为酰胺。
在一些实施例中，所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。
在一些实施例中，所述溶剂为醇，例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为异丙醇。
在一些实施例中，式(IV)化合物与式(V)化合物的反应可在任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约-60℃至约75℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约-35℃至约50℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约-10℃至约25℃的温度下实施。
酰胺裂解步骤
本发明进一步提供制备式(V)化合物的方法，所述方法包含使式(VI)化合物：
与裂解试剂反应以形成式(V)化合物或其盐。
在一些实施例中，所述式(V)化合物可通过式(VI)化合物与此项技术中习知的若干酰胺裂解剂中的任一种反应来制备。裂解剂的实例包括(但不限于)HCl、肼、H2/钯、过氧化氢、氢氧化钠、四氟硼酸三乙基氧鎓、酰化酶、钠、甲醇钠、硼氢化钠、碳酸钾、氨、碘、乙酸铜、HF和DIBAL。酰胺去保护的化学资料可在(例如)格瑞恩(Greene)和伍慈(Wuts)的有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)(第3版，威立父子出版公司(Wiley & Sons)，1999)中找到，其整体以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，裂解试剂为酸。酸实例包括盐酸、氢溴酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、硫酸和诸如此类。
在一些实施例中，裂解试剂为硫酸。
式(VI)化合物与裂解试剂的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。
在一些实施例中，溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。
式(VI)化合物与裂解试剂的反应可在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约25℃至约90℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约40℃至约80℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约60℃至约75℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约25℃至约65℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约30℃至约60℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约40℃至约55℃的温度下实施。
重排步骤
本发明进一步提供制备式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VII)化合物：
与胺在酸的存在下反应以形成式(VI)化合物。
在一些实施例中，酸分成两份或更多份添加，其中第二份是在形成式(VIIa)化合物之后添加：
式(VIIa)化合物是通过式(VII)化合物与胺在酸的存在下形成。
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代。
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基。
在一些实施例中，R4为甲基。
在一些实施例中，R6为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或SO2R7且R7为OH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或视情况经C1-C8烷基取代的芳基。
在一些实施例中，R6为H。
举例来说，式(VIIa)化合物(其中R4为甲基且R6为H)的分子离子(m/z 232.3)是在式(VII)化合物与羟基胺在硫酸存在下的反应中通过质谱观察。
在一些实施例中，胺为羟基胺。
在一些实施例中，胺为羟基胺的盐。羟基胺盐的实例包括(但不限于)HCl、磷酸盐、草酸盐、硝酸盐、EDTA和硫酸盐。
在一些实施例中，所述胺为羟基胺盐酸盐。
酸可为熟悉此项技术者易于选择的任何适宜酸。
在一些实施例中，所述酸为硫酸。
式(VII)化合物与胺的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。
在一些实施例中，溶剂为羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸和诸如此类。
在一些实施例中，溶剂为乙酸。
式(VI)化合物与裂解试剂的反应可在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约25℃至约105℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约50℃至约95℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约75℃至约85℃的温度下实施。
酰化步骤
本发明进一步提供制备式(VII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物：
与式(X)化合物：
在路易士酸的存在下反应以形成式(VII)化合物。
路易士酸可为熟悉此项技术者易于选择的任何适宜路易士酸。路易士酸的实例包括AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4、SnCl4和诸如此类。
在一些实施例中，路易士酸为AlCl3。
式(IX)化合物与式(X)化合物的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。适宜溶剂的实例包括二硫化碳；醚，例如乙醚、MTBE和THF；卤代烷烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；硝基烷烃，例如硝基甲烷和硝基乙烷；腈，例如乙腈和丙腈；和芳族溶剂，例如苯、甲苯、吡啶、氯苯、硝基苯和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为高沸点芳族溶剂。
在一些实施例中，所述溶剂为1，2-二氯苯。
式(IX)化合物与式(X)化合物的反应可在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约25℃至约175℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约50℃至约130℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约75℃至约85℃的温度下实施。
去甲基化步骤
本发明进一步提供制备式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(VIII)化合物：
与去甲基化剂反应以形成式(VI)化合物。
去甲基化剂可为熟悉此项技术者易于选择的任何适宜试剂。去甲基化剂的实例包括三甲基碘硅烷；路易士酸，例如BCl3、BBr3、BI3、AlCl3、AlBr3、TiCl4和SnCl4；乙酸中的HBr；硫醇盐，例如硫化钠、C1-C18烷基硫醇盐、硫代甲酚钠、硫代苯酚钾和三甲基硅烷硫醇钠；苄基硒化钠；碱金属，例如钠/NH3和钾/18-冠-6；卤化锂；强碱，例如NaHMDS和LDA；于DMSO或9-Br-BBN中的氰化钠和诸如此类。
在一些实施例中，去甲基化剂为C1-C18烷基硫醇盐。
在一些实施例中，去甲基化剂为十二烷基硫醇钠。
式(VIII)化合物与去甲基化剂的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。适宜溶剂的实例包括酸，例如乙酸或丙酸；醚，例如，乙醚、MTBE和THF；卤代烷烃，例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；或酰胺，例如，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为酰胺。
在一些实施例中，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
式(VIII)化合物与去甲基化剂的反应可在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约25℃至约165℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约75℃至约155℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约130℃至约145℃的温度下实施。
酰化-重排步骤
本发明进一步提供制备式(VIII)化合物的方法，所述方法包含使式(IX)化合物：
与式(XI)化合物：
和胺反应以形成式(VIII)化合物。
在一些实施例中，胺是在反应开始时存在，由此将酰化和重排步骤压缩为单一步骤。
在一些实施例中，胺是在形成式(XII)中间体之后原位添加：
所述式(XII)中间体是通过式(IX)化合物与式(XI)化合物的酰化形成。
在一些实施例中，所述胺为羟基胺。
在一些实施例中，所述胺为羟基胺的盐。羟基胺盐的实例包括(但不限于)HCl、磷酸盐、草酸盐、硝酸盐、EDTA和硫酸盐。
在一些实施例中，所述胺为羟基胺盐酸盐。
式(IX)化合物与式(XI)化合物和胺的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。
在一些实施例中，所述溶剂为磷酸。
在一些实施例中，溶剂为于甲烷磺酸中的五氧化二磷(伊顿试剂(Eaton′sReagent))。
式(IX)化合物与式(XI)化合物和胺的反应可在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约20℃至约140℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约40℃至约120℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约60℃至约100℃的温度下实施。
吡唑形成步骤
本发明进一步提供制备式(VI)化合物的方法，所述方法包含使式(XIV)化合物：
与甲基肼在催化剂的存在下反应以形成所述式(VI)化合物。
催化剂可为熟悉此项技术者易于选择的任何适宜催化剂。适宜催化剂的实例包括路易士酸、布仑斯惕酸(Bronsted acid)、有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和蒙脱土。
在一些实施例中，催化剂为路易士酸。路易士酸的实例包括BF3、BCl3、BBr3、BI3、AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4、SnCl4和诸如此类。
在一些实施例中，路易士酸为三氟化硼乙醚合物。
在一些实施例中，R8和R9各自独立为C1-C8烷基或芳基烷基。
在一些实施例中，R8和R9与其所共同键结的氮原子一起形成杂环基或杂双环基。
在一些实施例中，R8和R9各自独立为C1-C8烷基。
在一些实施例中，R8和R9二者皆为甲基。
式(XIV)化合物与甲基肼的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。
在一些实施例中，所述溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。
式(XIV)化合物与甲基肼的反应可在任何适宜温度下反应。
在一些实施例中，所述反应在约-20℃至约30℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约-10℃至约20℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约0℃至约10℃的温度下实施。
烯胺酮形成步骤
本发明进一步提供制备式(XIV)化合物的方法，所述方法包含使式(XV)化合物：
与式(XVI)化合物反应：
以形成所述式(XIV)化合物。
在一些实施例中，W为甲酰基。
在一些实施例中，W为-CH(OR10)(OR11)且R10和R11各自独立为C1-C8烷基。
在一些实施例中，W为-CH(OR10)(OR11)且R10和R11二者均为甲基。
式(XV)化合物与式(XVI)化合物的反应可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。
在一些实施例中，所述溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为异丙醇。
式(XV)化合物与式(XVI)化合物的反应可在任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约20℃至约90℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约30℃至约70℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约40℃至约50℃的温度下实施。
盐形成
本发明提供制备式(I)化合物盐的方法：
所述方法包含使式(I)化合物与盐形成酸反应以形成式(I)化合物的盐，前提条件是所述盐形成酸不为三氟乙酸。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为甲氧基。
在一些实施例中，R1为卤基。
在一些实施例中，R1为氟。
在一些实施例中，X为O、S、NR2或CHR2。
在一些实施例中，X为O。
在一些实施例中，X为NR2且R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些实施例中，X为NR2且R2为C1-C8酰基。
在一些实施例中，X为NC(O)CH3。
在一些实施例中，R1为甲氧基且X为O。
在一些实施例中，R1为氟且R2为C1-C8酰基。
在一些实施例中，R1为氟且X为NC(O)CH3。
在一些实施例中，所述盐形成酸为盐酸。
在一些实施例中，所述盐形成酸为草酸。
式(I)化合物与盐形成酸反应以形成式(I)化合物的盐可视情况在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜溶剂的存在下实施。
在一些实施例中，所述溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和诸如此类。
在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。
在一些实施例中，所述溶剂为异丙醇。
在一些实施例中，所述溶剂为乙醇。
式(I)化合物与盐形成酸反应以形成式(I)化合物的盐可在熟悉此项技术者易于选择的任何适宜温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在高于溶剂的凝固点至约溶剂的回流温度的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约-10℃至约回流温度的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约10℃至约80℃的温度下实施。
在一些实施例中，所述反应在约20℃至约80℃的温度下实施。
医药上可接受的盐
本发明的一些实施例关于式(I)化合物的医药上可接受的盐：
前提条件是所述医药上可接受的盐不为三氟乙酸盐。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为甲氧基。
在一些实施例中，R1为卤基。
在一些实施例中，R1为氟。
在一些实施例中，X为O、S、NR2或CHR2。
在一些实施例中，X为O。
在一些实施例中，X为NR2且R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代。
在一些实施例中，X为NR2且R2为C1-C8酰基。
在一些实施例中，X为NC(O)CH3。
在一些实施例中，R1为甲氧基且X为O。
在一些实施例中，R1为氟且R2为C1-C8酰基。
在一些实施例中，R1为氟且X为NC(O)CH3。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐具有80％或更高的纯度。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐具有90％或更高的纯度。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐具有95％或更高的纯度。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐具有99％或更高的纯度。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐具有99.5％或更高的纯度。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐以约4:1或更高的比例包含式(I)化合物的医药上可接受的盐和式(I)化合物。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐以约9:1或更高的比例包含式(I)化合物的医药上可接受的盐和式(I)化合物。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐以约19:1或更高的比例包含式(I)化合物的医药上可接受的盐和式(I)化合物。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐以约99:1或更高的比例包含式(I)化合物的医药上可接受的盐和式(I)化合物。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐为盐酸盐。
在一些实施例中，所述医药上可接受的盐为草酸盐。
中间体
本发明进一步提供用于制备式(I)化合物和其盐的中间体。
一些实施例是关于式(II)化合物：
一些实施例是关于式(II)化合物和其盐。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为C1-C8烷氧基。
在一些实施例中，R1为甲氧基。
在一些实施例中，R1为卤基。
在一些实施例中，R1为氟。
一些实施例是关于式(V)化合物：
一些实施例是关于式(VII)化合物：
一些实施例是关于式(VII)化合物和其盐。
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代。
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基。
在一些实施例中，R4为甲基。
一些实施例是关于式(VIIa)化合物：
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代。
在一些实施例中，R4为C1-C8烷基。
在一些实施例中，R4为甲基。
在一些实施例中，R6为H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或SO2R7且R7为OH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或视情况经C1-C8烷基取代的芳基。
在一些实施例中，R6为H。
晶型
氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓(化合物7)的晶型(指定为I型)和羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓(化合物9)的晶型(指定为I型)可通过其关于(例如)差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)、和其它固体方法的独特固态特征来鉴别。关于晶型的水或溶剂含量的进一步表征可通过以下方法(例如)热解重量分析(TGA)、DSC和诸如此类中的任一种来标定。对于DSC，习知所观察到的温度将取决于温度变化速率以及试样制备技术和所用特定仪器。因此，本文针对DSC温度记录图所报告的值可在加或减约4℃内变化。对于XRPD，峰的相对强度可随试样制备技术、试样安装程序和所用特定仪器而变。而且，仪器变化和其它因素通常可影响2θ值。因此，衍射图的峰赋值可在加或减约0.2°内变化。本发明化合物7和化合物9的晶型的物理性质汇总于下表1中。
表1
| 化合物7的I型 | 化合物9的I型 | |
| TGA | 图1：在150℃以下重量损失可忽略 | 图5：达到约240℃时观察到0.7％的总重量损失 |
| DSC | 图2：218℃(熔融) | 图6：240℃(熔融) |
| XRPD | 图3：≥30％相对强度的峰在5.2、14.4、15.3、15.8、17.3、19.8、20.1、23.1、25.6和27.1°2θ处 | 图7：≥2％相对强度的峰在7.0、12.5、13.9、18.6、20.9、23.2、26.0和33.4°2θ处 |
| DVS | 图4：不吸湿；在95％相对湿度下吸收小于0.4％ | 图8：在95％相对湿度下吸收约11％ |
| 习性 | 片 | 未知 |
在TGA数据中所观察到可忽略的重量损失表面化合物7的I型和化合物9的I型二者皆为无水、非溶剂化晶型。个别DSC迹线进一步揭示化合物7的I型在约218℃处熔融/分解吸热且化合物9的I型在约240℃处熔融/分解吸热。
化合物7的I型的DVS数据揭示其不吸湿，其中在95％相对湿度下吸收小于0.4％。相反，与化合物9的I型相关的DVS数据揭示其在95％相对湿度下吸收约11％。
化合物7的I型和化合物9的I型的X-射线粉末衍射峰展示于下表2和3中。
表2
表3
化合物7的I型
本发明的一个方面关于氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的晶型(I型)，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约5.2°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°和约25.6°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约5.2°和约25.6°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°、约5.2°和约25.6°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°、约5.2°、约25.6°、约17.3°、约27.1°、约15.8°和约20.1°处的峰。在其它实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°、约5.2°、约25.6°、约17.3°、约27.1°、约15.8°、约20.1°、约19.8°、约23.1°和约15.3°处的峰。在另一些实施例中，所述晶型具有实质上如图3中所示的X-射线粉末衍射图，其中“实质上”指所报告峰可改变约±0.2°。
在一些实施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的晶型(I型)的差示扫描量热迹线包含在约218℃处的吸热。在其它实施例中，所述晶型具有实质上如图2中所示的差示扫描量热迹线，其中“实质上”指所报告DSC特征可改变约±4°。
在一些实施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的晶型(I型)具有为片状的晶体习性。
在一些实施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的晶型(I型)具有实质上如图4中所示的动态蒸气吸附曲线，其中“实质上”指所报告DVS特征可改变约±5％RH。
在一些实施例中，氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的晶型(I型)具有实质上如图1中所示的热解重量分析曲线，其中“实质上”指所报告TGA特征可改变约±5℃。
化合物7的I型可通过制备结晶多晶型技术中熟知的适宜程序中的任一种制备。在一些实施例中，I型可如实例6中所述制备。在一些实施例中，化合物7的I型可如实例12中所述制备。在一些实施例中，化合物7的I型可通过加热结晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓来制备，其中结晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓包含一或多种不为I型的晶型。在一些实施例中，化合物7的I型可通过使结晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓重结晶来制备，其中结晶氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓包含一或多种不为I型的晶型。
化合物9的I型
本发明的一个方面关于羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约13.9°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°和约12.5°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约13.9°和约12.5°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°、约13.9°和约12.5°处的峰。在一些实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°、约13.9°、约12.5°、约20.9°、约23.2°、约14.5°和约18.6°处的峰。在其它实施例中，所述晶型的X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°、约13.9°、约12.5°、约20.9°、约23.2°、约14.5°、约18.6°、约26.0°和约33.4°处的峰。在另一些实施例中，所述晶型具有实质上如图7中所示的X-射线粉末衍射图，其中“实质上”指所报告峰可改变约±0.2°。
在一些实施例中，羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)的差示扫描量热迹线包含在约240℃处的吸热。在其它实施例中，所述晶型具有实质上如图6中所示的差示扫描量热迹线，其中“实质上”指所报告DSC特征可改变约±4°。
在一些实施例中，羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)具有实质上如图8中所示的动态蒸气吸附曲线，其中“实质上”指所报告DVS特征可改变约±5％RH。
在一些实施例中，羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)具有实质上如图5中所示的热解重量分析曲线，其中“实质上”指所报告TGA特征可改变约±5℃。
化合物9的I型可通过制备结晶多晶型技术中熟知的适宜程序中的任一种制备。在一些实施例中，化合物9的I型可如实例8中所述制备。在一些实施例中，化合物9的I型可通过加热结晶羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓来制备，其中结晶甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓包含一或多种不为I型的晶型。在一些实施例中，化合物9的I型可通过使结晶甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓重结晶来制备，其中结晶甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓包含一或多种不为I型的晶型。
组合物
本发明进一步提供包含I型氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的组合物。
在一些实施例中，本发明组合物包括至少约1、约5、约10、约20、约30、或约40重量％的化合物7的I型。
在一些实施例中，本发明组合物包括至少约50、约60、约70、约80、约90、约95、约96、约97、约98、或约99重量％的化合物7的I型。
在一些实施例中，本发明组合物包括化合物7的I型和医药上可接受的载剂。
本发明进一步提供包含I型羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的组合物。
在一些实施例中，本发明组合物包括至少约1、约5、约10、约20、约30、或约40重量％的化合物9的I型。
在一些实施例中，本发明组合物包括至少约50、约60、约70、约80、约90、约95、约96、约97、约98、或约99重量％的化合物9的I型。
在一些实施例中，本发明组合物包括化合物9的I型和医药上可接受的载剂。
方法
本发明的晶型和盐具有5-HT2A受体调节剂的活性。因此，本发明的晶型或盐可用于调节5-HT2A受体的方法中，所述方法通过使所述受体与本文所述的晶型或盐或其组合物接触来实施。在其它实施例中，本发明的晶型或盐可通过投与治疗有效量的的本发明的晶型或盐用于调节需要调节的个体的5-HT2A受体。
本发明进一步提供治疗个体(例如，患者)中与5-HT2A受体相关联的疾病的方法，所述方法通过向需要所述治疗的个体投与治疗有效量或剂量的本发明的盐或晶型或其医药组合物来实施。实例疾病可包括任何直接或间接与5-HT2A受体的表达或活性有关的疾病、病症或病状。
实例疾病包括血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多灶性白质脑病和诸如此类。
本发明进一步提供治疗冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、和心房颤动的方法，所述方法包含向此其需要的患者投与治疗有效量的本发明的盐或晶型。
本发明进一步提供治疗与血小板凝集相关联的病状的方法，所述方法包含向有此需要的患者投与治疗有效量的本发明的盐或晶型。
本发明进一步提供降低血管成形术或冠状动脉架桥外科手术个体中血块形成危险的方法，所述方法包含向有此需要的患者投与治疗有效量的本发明的盐或晶型。
本发明进一步提供降低遭受心房颤动的个体中血块形成危险的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本发明的盐或晶型。
本发明进一步提供治疗睡眠障碍的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
本发明进一步提供治疗睡眠障碍的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
本发明进一步提供治疗深眠状态的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
本发明进一步提供治疗糖尿病相关的病症的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
本发明进一步提供治疗进行性多灶性白质脑病的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
本发明进一步提供治疗高血压的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
本发明进一步提供治疗疼痛的方法，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本文所述盐或晶型。
在一些实施例中，以上方法进一步包含辨别患者的步骤，其中所述患者需要治疗正治疗的特定疾病，其中所述辨别步骤是在投与给所述患者所述治疗有效量的本文所述盐或晶型之前实施。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体与5HT2A相关病症的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症或进行性多灶性白质脑病的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风或心房颤动的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中与血小板凝集相关联的病状的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型的用途，其用于通过疗法降低血管成形术或冠状动脉架桥外科手术个体中血块形成危险的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型的用途，其用于通过疗法降低遭受心房颤动的患者中血块形成危险的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中睡眠障碍的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中深眠状态的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中睡眠障碍的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中糖尿病相关的病症的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中进行性多灶性白质脑病的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中高血压的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型的用途，其用于通过疗法来治疗人类或动物体中疼痛的方法中。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗5HT2A-相关病症。
本发明的一个方面是关于本发明盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多灶性白质脑病。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风和心房颤动。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗与血小板凝集相关联的病状。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于降低血管成形术或冠状动脉架桥外科手术个体中血块形成危险。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于降低遭受心房颤动的个体中血块形成危险。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗睡眠障碍。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗睡眠障碍。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗深眠状态。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗糖尿病相关病症。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗进行性多灶性白质脑病。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗高血压。
本发明的一个方面是关于本发明的盐或晶型用于制造药物的用途，所述药物用于治疗疼痛。
本文所用术语“治疗“是指(例如)预防、抑制以及改善个体中的疾病、病状或病症。
本文所用术语“个体”或“患者”可交换使用，其指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选为人类。
本文所用短语“治疗有效量”是指由研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的引起组织、系统、动物、个体或人类中的生物或医疗反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医疗反应包括下述中的一种或一种以上：
(1)预防疾病；例如预防个体中的疾病、病状或病症，所述个体可能易患所述疾病、病状或病症但还未经历或呈现所述疾病的病理或症状；
(2)抑制疾病；例如抑制正经受或正呈现疾病、病状或病症的病理或症状的个体中的所述疾病、病状或病症(即，阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；和
(3)改善疾病；例如改善正经受或正呈现疾病、病状或病症的病理或症状的个体中的所述疾病、病状或病症(即，逆转所述病理和/或症状)。
医药组合物
本发明其它方面关于医药组合物，其包含一或多种本文所述化合物和一或多种医药上可接受的载剂。一些实施例是关于包含本发明化合物和医药上可接受的载剂的医药组合物。一些实施例是关于包含本发明盐和医药上可接受载剂的医药组合物。一些实施例是关于包含本发明晶型和医药上可接受载剂的医药组合物。
本发明的一些实施例包括制备医药组合物的方法，所述方法包含将根据本文所揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与医药上可接受的载剂混合。
本发明的一些实施例包括制备医药组合物的方法，所述方法包含盎本文所揭示盐与医药上可接受的载剂混合。
本发明的一些实施例包括制备医药组合物的方法，所述方法包含将本文所揭示的晶型与医药上可接受的载剂混合。
可通过任何合适方法来制备调配物，通常通过将活性化合物与液体或微细固体载剂或两者以所需比例均匀混合，且随后视需要使所得混合物形成合意形状。
可将诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂等常用赋形剂用于片剂和胶囊中用于经口投与。用于经口投与的液体制剂可为溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆形式。或者，所述口服制剂可为干燥粉末的形式，所述干燥粉末可在使用前用水或另一适合液体媒剂使成原状。可将诸如悬浮剂或乳化剂、非水媒剂(包括食用油)、防腐剂、和调味剂和着色剂等额外添加剂添加到所述液体制剂中。可通过将本发明化合物溶于适合的液体媒剂中并对所述溶液进行无菌过滤然后填充和密封合适小瓶或安瓿来制备非经肠剂型。这些仅仅是制备剂型技术中熟知的许多合适方法中的一些实例。
本发明的化合物可使用所属领域技术人员熟知的技术调配成医药组合物。除本文所提及的载剂以外，适宜医药上可接受的载剂已为此项技术习知；例如，参见雷明顿(Remington)的药学的理论与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2000，利平科特·威廉斯&威尔金斯(Lippincott Williams & Wilkins)，(编者：真纳罗(Gennaro)，A.R等人)。
虽然本发明化合物用于治疗时有可能会以粗化学品或纯化学品形式交替投用，但优选的是使所述化合物或活性成份以还另外包含医药学上可接受载剂的医药调配物或组合物形式提供。
因此本发明进一步提供医药调配物，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物连同其一或多种医药学上可接受的载剂和/或预防成份。所述载剂必须在与所述调配物其它成份相容且对其接受者不具有过度毒性的意义上是“可接受的”。
医药调配物包括那些适于经口、直肠、鼻、局部(包括颊内和舌下)、阴道或非经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)投与或适于通过吸入、吹入或通过经皮贴片等形式投与的调配物。经皮贴片通过提供以有效方式吸收同时药物降解最少的药物以受控速率来分配药物。通常，经皮贴片包含不可渗透的背衬层、单一压敏粘合层和具有释放衬垫的可去除保护层。所属领域的技术人员将理解并了解适合于根据技术人员的需要制造合意有效经皮贴片的技术。
因此，可将本发明化合物连同常用佐剂、载剂或稀释剂制成医药调配物和其单位剂量的形式，且所述形式可以固体形式使用，例如片剂或填充胶囊；或以液体形式使用，例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或以所述形式物质填充的胶囊(所有形式皆用于口服)；以栓剂形式用于直肠投与；或以无菌可注射溶液形式用于非经肠(包括皮下)使用。所述医药组合物和其单位剂型可在有或没有额外活性化合物或要素的情况下包含常用比例的常用成份，且所述单位剂型可含有与所要采用的预计日剂量范围相称的任何适当有效剂量的活性成份。
对于口服投与而言，医药组合物可为例如片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。所述医药组合物优选制成含有特定量活性成份的剂量单元形式。所述剂量单元的实例为胶囊、片剂、粉剂、颗粒或悬浮液，其含有常用添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；含有粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；含有崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和含有润滑剂，例如滑石粉或硬脂酸镁。活性成份也可作为组合物通过注射来投与，其中可使用例如盐水、右旋糖或水作为适宜医药上可接受的载剂。
本发明化合物或其溶剂合物或生理功能衍生物可用作医药组合物中的活性成份，尤其作为5-HT2A受体调节剂。术语“活性成份”在“医药组合物”的内容中有所定义且是指医药组合物提供主要药理作用的组份，其与一般认为不提供药理益处的“非活性成份”相反。
当使用本发明化合物时剂量可在宽限度内变化且已成惯例并为医师所了解，将在各个体病例中根据个体状况来调整。此取决于(例如)待治疗疾病的性质和严重程度、患者的状况、所用化合物或治疗还是预防急性或慢性病况或除本发明化合物以外是否投与其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不限于)约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg、和约0.001mg至约25mg。在一天中可投与多个剂量，尤其当认为需要相对大量(例如2、3或4个剂量)时。依据个体且患者的医师或护理者认为适合的，本文所述剂量可能有必要上下浮动。
治疗所需的活性成份、或其活性盐或衍生物的量不仅随着所选特定盐而且随着投与途径变化，最终将由巡诊医生或临床医生判断所治疗病状的性质和患者的年龄和状况。通常，所属领域技术人员了解如何从通常为动物模型的模型系统中获得的活体内数据外推出至另一模型(例如人类)。在一些情况中，所述外推可仅仅基于动物模型相较于另一模型(例如哺乳动物，优选人类)的重量，然而更常见的是所述外推并不是简单基于重量而且结合了多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，投与途径，药理学考虑因素，例如所采用特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学性质，是否利用药物递送系统，或治疗还是预防急性或慢性病况或除本发明化合物以外是否投与其它活性化合物且用作药物组合的部分。根据上文列举的多种因素选择本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案。因此，所采用的实际剂量方案可在宽范围内变化且因此可偏离优选剂量方案，且所属领域技术人员应了解，这些典型范围以外的剂量和剂量方案可经测试且若合适可用于本发明方法中。
所述合意剂量可方便地以单一剂量或分开剂量以适当间隔投与，例如每天2、3、4个或更多分剂量。所述分剂量自身可进一步分成例如许多离散松散间隔投与。尤其当投与相对大量时可视需要将每日剂量分成若干(例如2、3或4)部分投与。若适当，视个体行为而定有必要增加或减少所指定的每日剂量。
本发明化合物可以各种口服或非经肠剂型投与。对所属领域技术人员而言显然下列剂型可包含本发明化合物或本发明化合物医药上可接受的盐作为活性组份。
为自本发明化合物制备医药组合物，适宜医药上可接受载剂可选择为固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载剂可为一或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包装材料。
在粉末中，载剂是与微细活性组份混合的微细固体。
在片剂中，将活性组份与具有必要粘合能力的载剂以适当比例混合且压缩成合意的形状和尺寸。
粉末和片剂可含有不同百分数量的活性化合物。粉末或片剂中的代表性数量可含有0.5％至约90％的活性化合物；然而，技术人员应了解何时需要超出此范围的量。粉末和片剂的合适载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油和诸如此类。术语“制剂”欲包括活性化合物与作为形成胶囊的载剂的包装材料的调配物，其中在有或没有其它载剂的情况下活性组份被载剂包围，并由此与其联合。类似地，还包括丸剂及菱形片剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和菱形片剂可用作适于口服投与的固体形式。
为制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯混合物或可可油等低熔点蜡熔融且通过搅拌将活性组份均匀分散于其中。随后将熔融均质混合物倾倒于方便尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道投与的调配物可以阴道栓、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾的形式提供，其除活性成份外还含有(例如)所属领域已知载剂。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可将非经肠注射液体制剂调配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根据已知技术使用合适分散剂或增湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受媒剂和溶剂中可采用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌固定油作为溶剂或悬浮媒介。任何温和固定油(包括合成甘油单酯或甘油二酯)均可用于此目的。此外，诸如油酸等脂肪酸可在可注射制剂中得到使用。
因此，本发明化合物可经调配用于非经肠投与(例如，通过注射，例如浓注或连续输注)，且可以单位剂型提供于安瓿、预填充注射器、小容量输液管或于含有所添加防腐剂的多剂量容器中。医药组合物可采取诸如存于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液等形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等调配剂。或者，活性成份可呈通过无菌固体的灭菌分离或通过将溶液冻干所获得的粉末形式，以供在使用前利用合适媒剂(例如无菌无热原水)构造。
适合口服使用的水性调配物可通过将活性组份溶解或悬浮于水中并视需要添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性悬浮液可通过将微细活性组份分散于水和粘性材料(例如，天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知悬浮剂)中来制备。
也包括在即将使用前转化成用于口服投与的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组份外这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂和诸如此类。
对局部投与至表皮而言，可将本发明化合物调配成软膏、乳剂或洗剂，或调配成皮肤贴片。
例如，可利用水性或油性基质同时添加适当增稠剂和/或胶凝剂来调配软膏和乳剂。洗剂可利用水性或油性基质调配且通常还将含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部投与的调配物包括菱形片剂，其在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的矫味基质中包含活性成份；片剂，其在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中包含活性组份；及漱口药，其在适当液体载剂中包含活性成份。
溶液或悬浮液是通过常用方式(例如用滴管、吸管或喷射器)直接施用于鼻腔。所述调配物可以单一或多个剂型提供。在使用滴管或吸管的后一种情况下，可由患者投用适当预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷射器的情况下，此可通过(例如)计量雾化喷射泵实施。
向呼吸道投与也可借助气溶胶调配物来实现，其中活性成份提供于具有适当推进剂的加压包装中。如果以气溶胶形式(例如以鼻腔气溶胶形式或通过吸入)投与本发明化合物或包含其的医药组合物，那么可使用例如喷射器、喷雾器、泵式喷雾器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来实施。用于作为气溶胶投与本发明化合物的医药形式可通过所属领域技术人员熟知的方法来制备。例如，为了制备其，可采用本发明化合物在水、水/醇混合物或适合盐水溶液中的溶液或分散液，并使用常用添加剂，例如苄醇或其它适合防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂和其它试剂，且视需要使用常用推进剂，例如包括二氧化碳、诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等CFC；和诸如此类。气溶胶也可方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。可使用计量阀来控制药物剂量。
在欲投与至呼吸道的调配物(包括鼻内调配物)中，化合物通常应具有例如约10微米或更小的小粒径。此一粒径可由所属领域已知的方式(例如通过微粉化)获得。当需要时，可采用适于获得活性成份的持续释放的调配物。
或者，活性成份可以干粉形式提供，例如化合物于诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等适当粉末基质中的粉末混合物。方便地，粉末载剂将在鼻腔内形成凝胶。例如，粉末组合物可以单位剂型存在于(例如)明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可借助吸入器自其投与。
医药制剂优选呈单位剂型。在此形式中，将制剂再分为包含适宜量活性组份的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如小包装片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型亦可为胶囊、片剂、丸剂和菱形片剂自身，或可为适宜量的这些包装形式中的任一种。
口服投与的片剂或胶囊和静脉内投与的液体是优选组合物。
本发明的一些实施例包括制备用于“组合疗法”的医药组合物的方法，所述方法包含将至少一种根据本文所揭示任何化合物实施例的化合物与至少一种本文所揭示习知医药剂和医药上可接受的载剂混合。
应注意，当5-HT2A受体调节剂在医药组合物中用作活性成份时，其不仅欲用于人类，而且同样用于其它非人类哺乳动物。实际上，最近在动物健康护理领域中的进展表明，应考虑使用诸如5-HT2A受体调节剂等活性剂来治疗家畜(例如猫和狗)和其它家畜(例如，牛、鸡、鱼等)中5-HT2A介导的疾病或病症。相信熟悉该项技术者可容易地理解所述化合物在所述场合中的用途。
定义
本文所用术语“烷基”是指直链或具支链饱和烃基。实例烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、和诸如此类。烷基可包含1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4、或1至约3个碳原子。
本文所用“烯基”指具有一或多个双碳-碳键的烷基。实例烯基包括乙烯基、丙烯基、环己烯基、和诸如此类。
本文所用“炔基”指具有一或多个三碳-碳键的烷基。实例炔基包括乙炔基、丙炔基、和诸如此类。
本文所用“卤代烷基”指具有一或多个卤素取代基的烷基。实例卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、和诸如此类。其中所有氢原子皆由卤素原子取代的烷基可称为“全卤代烷基”。
本文所用“芳基”指单环或多环芳族烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢茚基、茚基、和诸如此类。在一些实施例中，芳基具有6至约20个碳原子。
本文所用“环烷基”指非芳族烃，其包括环化烷基、烯基、和炔基。环烷基可包括单环、二环或多环环系统以及双键及三键。实例环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰烷基、降蒎烷基、降蒈烷基、金钢烷基、和诸如此类。环烷基定义中亦包括具有一或多个与环烷基环稠合(即，与其共用一个键)的芳族环的部分(例如戊烷、己烷的苯并衍生物和诸如此类)。
本文所用“杂双环基”欲指本文所述的双环，其中1、2或3个环碳由选自(但不限于)由O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NH组成的群组的杂原子或基团代替，其中氮可视情况经取代，且1或2个换谈可视情况经氧代基或硫氧代基取代，由此一起分别形成羰基或硫代羰基。在一些实施例中，一个环为芳族环。杂双环基团的实例包括(但不限于)2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基、1，3-二氢-异吲哚基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、八氢-环戊[c]吡咯基和诸如此类
本文所用“杂环基”指可为饱和或不饱和碳环基的基团，其中碳环基的一或多个成环碳原子由杂原子(例如O、S、或N)取代。杂环基可为芳族基团(例如，“杂芳基”)或非芳族基团(例如，“杂环烷基”)。杂环基可相当于氢化和部分氢化的杂芳基。杂碳环基除至少一个杂原子以外可包含约1至约20、约2至约10、或约2至约7个碳原子且可通过碳原子或杂原子连接。在一些实施例中，杂环基可具有自3至20、3至10、3至7、或5至7个成环原子。此外，杂环基可经取代或未经取代。杂环基实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、和诸如此类以及任一针对杂芳基和杂环烷基列示的基团。
本文所用“杂芳基”为具有至少一个杂原子环成员(例如硫、氧、或氮)的单环和多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并噁唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷基、和诸如此类。在一些实施例中，杂芳基可具有1至约20个碳原子，且在其它实施例中具有约3至约20个碳原子。在一些实施例中，杂芳基具有1至约4、1至约3、或1至2个杂原子。
本文所用“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴、和碘。
本文所用“烷氧基”指-O-烷基。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基、和诸如此类。
本文所用“卤代烷氧基”指经至少一个卤基取代的烷氧基。
本文所用“酰基”指由H、烷基、烯基、炔基或碳环基取代的羰基。实例酰基包括甲酰基或乙酰基。
本文所用“芳基烷基”指经芳基取代的烷基部分。实例芳基烷基包括苄基、苯乙基、和萘基甲基。在一些实施例中，芳基烷基具有7至20个或7至11个碳原子。
本文所用“杂环烷基”指经杂环基取代的烷基。
本文所用“环烷基烷基”指经环烷基取代的烷基。
本文所用“杂芳基烷基”指经杂芳基取代的烷基。
本文所用术语“反应”如业内所习知来使用且通常指将化学试剂集合在一起以能够使其在分子水平相互作用而达成至少一种化学试剂的化学或物理转变。
本文所用术语“经取代”指在分子或基团中用非氢部分代替氢部分。
本文中所述的方法可根据所属领域中已知的任何适合方法检测。例如，可通过光谱(例如核磁共振光谱(如1H或13C)、红外光谱、分光光度(如UV-可见)、或质谱)或通过色谱(例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱)监测产物形成。
在一些实施例中，化合物的制备可涉及各种化合物基团的保护和去保护。是否需要保护和去保护、和适宜保护基团的选择可由熟悉该项技术者容易地确定。保护基团的化学资料可在(例如)格瑞恩(Greene)和伍慈(Wuts)的有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(第三版，威立父子出版公司(Wiley&Sons)，1999)中找到，其整体以引用的方式并入本文中。
本文所述方法的反应可在适宜溶剂中实施，其可容易地藉由熟悉有机合成者选择。在实施反应的温度(例如溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度)下，适宜溶剂与起始材料(反应物)、中间体、或产物实质上不反应。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中实施。视特定反应步骤而定，可选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。在一些实施例中，反应可在不存在溶剂的情况下实施，例如当至少一种试剂为液体或气体时。
适合的溶剂可包括卤化溶剂，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、邻二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
适合的醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚或叔丁基甲基醚。
适合的质子溶剂可包括(例如但不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-、或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚或丙三醇。
适合的非质子溶剂可包括(例如但不限于)四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、或六甲基磷酰胺。
适合的烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、邻-、间-、或对-二甲苯、辛烷、二氢茚、壬烷或萘。
也可使用超临界二氧化碳作为溶剂。
本文所述方法的反应可在可由熟悉此项技术者易于确定的适当温度下实施。反应温度应取决于(例如)试剂和溶剂(若存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如，剧烈放热的反应可能需要在降低的温度下实施)；和反应的动力学(例如，高活化能垒可能需要高温)。
本文所述方法的反应可在空气中或在惰性气氛下实施。通常，包含实质上与空气反应的试剂或产物的反应可使用熟悉此项技术者熟知的空气敏感合成技术实施。
在一些实施例中，化合物的制备可涉及添加酸或碱以实现(例如)期望反应的催化或盐形式(例如酸加成盐)的形成。
实例酸可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
实例碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。一些实例强碱包括(但不限于)氢氧化物、醇盐、金属氨化物、金属氢化物、金属二烷基氨化物和芳基胺，其中：醇盐包括甲醚、乙醚和叔丁基醚的锂盐、钠盐和钾盐；金属氨化物包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂：且金属二烷基氨化物包括经甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和环己基取代的氨化物的钠盐和钾盐。
本文所述化合物可不对称(例如，具有一或多个立构中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)皆合意。本发明包含经不对称取代碳原子的化合物可分离成光学活性或外消旋形式。如何自光学活性起始材料制备光学活性形式的方法为业内人士所了解，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。
本文所述方法可以是立体选择性的，以使以一或多种富含一种立体异构体的手性试剂开始的任何给定反应形成同样富含一种立体异构体的产物。所述反应的实施应使所述反应的产物实质上保留一或多个存在于起始材料中的手性中心。所述反应的实施也可使所述反应的产物包含相对于存在于起始材料中的相应手性中心实质上反转的手性中心。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过此项技术中已知的众多方法中的任一种实施。实例方法包括使用“手性拆分酸”(其是具光学活性的成盐有机酸)进行分级重结晶(例如，非对映异构盐拆分)。用于分级重结晶方法的适宜拆分剂为(例如)光学活性酸，例如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种具光学活性的樟脑磺酸，例如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构体纯形式的β-甲基苄基胺(例如S和R形式，或非对映异构体纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1，2-二氨基环己烷和诸如此类。
外消旋混合物的拆分也可通过在装填有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的管柱上洗脱来实施。适宜洗脱溶剂组成可由熟悉此项技术者来确定。
本发明化合物还可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本发明化合物也可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。互变异构体形式可保持平衡形式或通过适宜取代在空间上固定为一种形式。
当根据本文所述方法实施化合物的制备时，可使用通常分离和纯化操作(例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法和诸如此类)来分离期望的产物。
将借助具体实例更详细阐述本发明。出于阐述目的提供以下实例，且并非意欲以任何方式限制本发明。熟悉此项技术者应容易地认识到，可改变或修改各个非限制性参数来获得实质上相同结果。
实例
实例1：1-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酮(化合物2)的制备。
向5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(5.00g，26.56mmol)于1，2-二氯苯(30mL)于中的搅拌溶液中添加乙酰氯(3.13g，39.85mmol)，随后添加氯化铵(10.63g，79.69mmol)。反应变成琥珀色并将其加热至55℃持续40分钟。使温度升至80℃并将反应再搅拌2小时，之后获得稠浆液。LCMS分析展示转化成1-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酮且部分形成O-酰化类似物。将反应冷却至室温并用水(50mL)缓慢骤冷以形成沉淀。将沉淀过滤，用水(30mL)和庚烷(50mL)洗涤，并在真空烘箱(12Torr)中于60℃下干燥过夜，获得白色固体状化合物(2)(3.80g，66％)。LCMS：m/z 217(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.0(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)7.79(s，1H)，7.46(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.67(s，3H)，2.51(s，3H)。
实例2a：N-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酰胺(化合物3)的制备。
将多磷酸(15g)转移至装配有机械搅拌器机的100mL3颈圆底烧瓶中。将5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1.50g，7.97mmol)于乙酸(9.57g，9.12mL，15.9mmol)中的溶液、随后羟基胺盐酸盐(6.08g，8.75mmol)转移至反应烧瓶中。将混合物于氮下搅拌并加热至80℃持续3.5小时。添加乙酸(1mL)和羟基胺盐酸盐(0.61g)并将反应于80℃下再搅拌2小时。然后将反应加热至100℃并搅拌过夜。添加额外量的乙酸(1mL)和羟基胺盐酸盐(0.61g)并继续于100℃下再搅拌1小时。然后将反应冷却至室温并用冰冷的水(40mL)稀释，同时在冰浴中冷却。通过添加50％NaOH水溶液将pH调节至5以形成沉淀。通过过滤分离固体并将滤饼用水洗涤。粗制材料通过自甲醇-水结晶纯化，以获得化合物(3)(1.00g，51％)。LCMS：m/z 246(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.9(s，1H)，7.62(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.22(d，J＝4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.61(s，3H)，2.01(s，3H)。
实例2b：N-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酰胺(化合物3)的制备。
向5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.00g，10.62mmol)于乙酸(1.27g，1.21mL，21.25mmol)中的溶液中添加五氧化二磷(7.7wt.％于甲磺酸中，20mL)并将溶液于60℃下搅拌15分钟。添加第二批乙酸(1.27g)并将反应于60℃下搅拌10分钟。添加羟基胺盐酸盐(1.47g，21.25mmol)并将反应搅拌40分钟。添加另一批羟基胺盐酸盐(1.47g，21.25mmol)并将反应于60℃下再搅拌10分钟。将反应冷却至室温，添加冰冷的水(50mL)同时在冰浴中冷却，并通过添加50％NaOH水溶液将混合物碱化至pH5。形成胶质沉淀，其逐渐凝固。将沉淀过滤且滤饼用水洗涤。将产物自甲醇-水结晶，留下化合物(3)(1.23g，50％)。LCMS：m/z 246(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.9(s，1H)，7.61(dd，J1＝8Hz，J2＝Hz，1H)，7.49(d，J＝4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.75(s，3H)，3.61(s，3H)，2.01(s，3H)。
实例3a：N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酰胺(化合物4)的制备。
将1-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酮(2.50g，11.56mmol)于乙酸(12.5mL)中的浆液于70℃下搅拌以获得澄清溶液。添加羟基胺盐酸盐(1.60g，23.02mmol)，随后添加H2SO4(98％，1.25mL)。使温度升至80℃并将反应搅拌30分钟。LCMS分析展示形成肟中间体，同时未检测到起始材料。添加H2SO4(98％，5mL)并将反应于80℃下搅拌30分钟。在2小时内分两份添加额外的H2SO4(2mL)，此后将反应于80℃下再搅拌并加热4小时。添加额外量的H2SO4(98％，0.5mL)并将反应于80℃下再搅拌并加热30分钟。然后将反应冷却至室温，并倾倒于冰-水(80mL)中。通过添加NaOH水溶液(50％)将混合物碱化至pH4-5，同时在冰浴中冷却。产物结晶析出并过滤，用水洗涤并干燥，获得呈灰白色粉末的化合物(4)(1.83g，68％)。LCMS：m/z232.4(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.79(s，1H)，9.68(s，1H)，7.42(m，3H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，6.20(d，J＝4Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.99(s，3H)。
实例3b：N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酰胺(化合物4)的制备。
在氮气氛下将N，N-二甲基乙酰胺(13.47kg)转移至30L有夹套的反应容器中并在搅拌的同时添加1-十二烷硫醇(4.894kg，24.18mol)，随后在1小时内逐份添加乙醇钠(1.63kg，23.97mol)。由于缓慢放热，反应温度达到41℃。使温度逐渐升至63℃并添加N-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酰胺(3.504kg，14.29mol)并将反应加热达到135-136℃并搅拌过夜，此时LCMS分析展示未剩余起始材料。通过在减压下蒸馏溶剂将反应混合物浓缩。在搅拌的同时向反应中添加水(14.41kg)。分多次添加HCl(37％)以将反应pH调节至3并使产物结晶。将浆液过滤且固体滤饼用水(2 x 6.56kg)、随后庚烷(2 x 5.374kg)洗涤。使干燥的固体滤饼(3.26kg)在庚烷(10.92kg)中重新变成浆液并使浆液回流1小时。通过蒸馏去除一部分庚烷，此以共沸的方式去除产物中的残余水。将悬浮液冷却至20℃并过滤。将固体滤饼用庚烷洗涤并干燥，以获得化合物(4)(3.09kg，93％)。LCMS；m/z 232(M+H)。
实例4：4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(化合物5)的制备。
使N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酰胺(1.77g，7.65mmol)于甲醇(7.0mL)中的搅拌浆液升温(45-50℃)以获得澄清溶液。将H2SO4(98％，1.22mL)缓慢添加于反应混合物中，然后将其加热回流5.5小时。使反应冷却至室温并在减压下去除溶剂。残余物用水(10mL)稀释，通过添加NaOH水溶液(50％)中和至pH7，且然后用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH8。使产物结晶并过滤和干燥，获得化合物(5)(1.13g，78％)。LCMS：m/z190.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.85(s，1H)，7.38(s，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.54(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.13(d，J＝4Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.65(s，3H)。
实例5：N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰氨(化合物6)的制备。
向4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(1.08g，5.71mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(6.5mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(0.48g，5.08mmol)并将混合物冷却至-10℃。逐滴添加3-甲氧基苯甲酰氯(0.82mL，6.00mmol)且在添加完成后将反应于-10℃下再搅拌15分钟且然后于室温下搅拌1小时。水逐滴添加(16.2mL)并使产物结晶且通过过滤分离。固体滤饼用10％ NaHCO3水溶液(2 x 20mL)、随后水洗涤且然后干燥，获得化合物(6)(1.66g，90％)。LCMS：m/z 324.3(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.11(s，1H)，9.80(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝4Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝4Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)。
实例6：氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓(化合物7)的制备。
向N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰氨(22.2g，0.069mol)于THF(246mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(27.0g，0.103mol)。将溶液冷却至-15℃并逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(20.8g，0.103mol)。添加完成后，使混合物升温至5℃并逐滴添加2-吗啉乙醇(13.5g，0.092mol)，同时保持内部温度低于10℃。添加完成后，使反应升温至室温。30分钟后反应完成，此时通过蒸馏去除THF并将残余物溶于异丙醇(225mL)中。在搅拌的同时将反应加热至70℃；逐份添加HCl(37％，9.9mL，0.119mol)，同时维持内部反应温度在70和80℃之间。产物的HCl盐在逐渐冷却至室温的同时结晶。将固体过滤，用异丙醇洗涤并干燥，留下化合物(7)(26.0g，80％)。
将N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰氨(11.7kg，含5.2％水，34.3mol)于THF(107kg)中的搅拌溶液在大气压下蒸馏以去除大约70-80％的溶剂。添加THF(99kg)，随后添加三苯基膦(14.14kg，53.91mol)。将溶液冷却至-12℃并逐份添加偶氮二甲酸二异丙酯(11.02kg，52.5mol)，同时维持内部温度在-10℃和0℃之间。添加完成后，将混合物在-10℃至3℃下搅拌40分钟。于2-6℃下逐份添加2-吗啉乙醇(7.10kg，54.13mol)。添加完成后，使反应升温至室温并搅拌4小时。通过蒸馏去除大约70-80％的THF并添加异丙醇(92kg)。通过蒸馏再去除111kg溶剂混合物并添加异丙醇(109kg)。逐份添加HCl(37％，5.70kg，57.8mol)，同时维持内部反应温度在60和70℃之间。产物的HCl盐在冷却至室温时结晶。将固体过滤，用异丙醇洗涤并干燥，留下化合物(7)(14.53kg，90％)。LCMS：m/z 437(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.3(bs，1H)，10.32(s，1H)，7.91(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，7.75(d，J＝4Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，2H，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.16(dd，J1＝8Hz，J2＝4Hz，1H)，6.29(d，J＝4Hz，1H)，4.46(t，J＝4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.82-3.70(m，4H)，3.69(s，3H)，3.45(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)。
实例7：3-氟-N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰氨(化合物8)的制备。
在氮气氛下将N，N-二甲基乙酰胺(7.83L)转移至30L有夹套的反应容器，随后转移4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(1.57kg，8.28mol)。将反应冷却至8℃并添加吡啶(0.65kg，8.28mol)。将反应混合物进一步冷却至-6℃并缓慢添加3-氟苯甲酰氯(1.312kg，8.27mol)，同时维持反应温度低于3℃。3-氟苯甲酰氯添加完成后，将混合物于0-5℃下搅拌15分钟且然后于20℃下搅拌75分钟。反应试样的LCMS分析表明，完全转化成产物。缓慢添加水(19.58L)，同时维持反应温度≤35℃。使产物沉淀出并将浆液于28℃下搅拌15分钟且然后过滤。固体滤饼用水(20L)、随后用庚烷(2 x 4L)洗涤且然后于60℃下在室内真空中干燥，以获得化合物(8)(2.766kg，含5.5％水，101％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.2(s，1H)，9.86(s，1H)，7.83(d，J＝4Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.47(m，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，3.72(s，3H)。
实例8：羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1·甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓(化合物9)的制备。
在氮气氛下将THF(18L)转移至30L有夹套的反应容器中。添加3-氟-N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰氨(1.82kg，5.84mol)、三苯基膦(2.30kg，8.77mol)和1-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1.550kg，76.2％纯度，6.85mol)。将反应冷却至15℃并缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.77kg，8.77mol)，同时维持内部温度低于30℃。将反应冷却至20℃并搅拌2小时。添加额外量的三苯基膦(0.77kg，2.92mol)、1-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酮(0.503kg，76.2％纯度，2.23mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.59kg，2.92mol)并将反应再搅拌30分钟。添加三苯基膦(1.53kg，5.84mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.18kg，5.85mol)并将反应再搅拌35分钟。添加额外量的三苯基膦(0.77kg，2.92mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.59kg，2.92mol)并将反应再搅拌10分钟。反应试样的LCMS分析表明，转化成产物且未检测到起始材料。将反应在室温下搅拌过夜。在减压下蒸馏出THF(大约14.4L)并添加乙醇(8L)。通过蒸馏去除残余THF(溶剂交换法)。将额外量的乙醇(9L)转移至反应器中，随后转移草酸(0.74kg，8.18mol)于乙醇(3L)中的溶液且然后转移水(4L)。将混合物于20℃下搅拌2.5小时后，使3-氟-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-N-乙酰基-哌嗪基-4-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰氨的草酸盐结晶。将结晶产物过滤，用乙醇(2 x 2.5L)洗涤并于60℃下在室内真空下干燥，获得化合物(9)(1.70kg，52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.32(s，1H)，7.82(m，3H)，7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.46(m，2H)，7.20(d，J＝4Hz，1H)，4.17(t，J＝8Hz，2H)3.70(s，3H)，3.40(m，4H)，2.82(t，J＝4Hz，2H)，2.49(m，2H)，2.43(t，J＝4Hz，2H)，1.98(s，3H)。
实例9：N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-4-羟基苯基)乙酰胺(化合物11)的制备。
在氮气下将N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)乙酰胺(148.8g，0.770mol)、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(206.2mL，185.0g，1.552mol)、和2-丙醇(1500mL)的搅拌混合物加热至45℃。将混合物于45℃下搅拌约18小时后，通过HPLC峰面积N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)乙酰胺至N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-4-羟基苯基)乙酰胺的转化>98％。添加水(1500mL)，且然后通过在减压下在55℃下蒸馏去除1500mL溶剂。将反应器内容物冷却至15℃且然后过滤。将滤饼在减压下在65℃下干燥，获得化合物(11)(167.0g，87％)，(通过HPLC峰面积纯度为>98％纯度)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 14.07(s，1H)，9.80(s，1H)，8.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(d，J＝12.0Hz，1H)，7.56(dd，J，＝8.8，J2＝2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.75(d，J＝12.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.00(s，3H)，2.03(s，3H)。
实例10：5-(2′-羟基-5′-乙酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(化合物4)的制备。
将N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-4-羟基苯基)乙酰胺(51.6g，208mmol)且然后三氟化硼乙醚合物(5.22mL，5.85g，41.2mmol)添加于含甲醇(502mL)中并于周围温度下在氮气下搅拌的烧瓶。在氮气下将所得混合物于2-4℃下搅拌的同时，添加甲基肼(15.32mL 13.27g)。使反应器内容物于5℃下搅拌过夜后，通过HPLC峰面积>99.5％的N-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-4-羟基苯基)乙酰胺转化成化合物(4)和其区域异构体3-(2′-羟基-5′-乙酰胺基苯基)-1-甲基-1H-吡唑的87.9:12.1混合物。然后通过在减压下同时30℃夹套温度蒸馏去除大部分甲醇。将庚烷(250mL)添加于油性残余物中，并在减压下蒸馏溶剂直至固体开始沉淀为止。添加庚烷(126mL)和乙酸乙酯(377mL)的混合物，并将所得悬浮液于周围温度下搅拌2小时。将固体产物过滤并重新悬浮于预先与37wt.％盐酸水溶液(1.57mL，1.89g，19.1mmol)混合的水(377mL)中。将所得悬浮液于周围温度下搅拌2小时且然后过滤。将过滤的固体在减压下在65℃下干燥，提供化合物(4)(39.4g，82％)，(HPLC峰面积纯度>99％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，9.69(s，1H)，7.43(dd，J1＝8.8，J2＝2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝0.7Hz，2H)，6.89(dd，J1＝8.0，J2＝1.0Hz，1H)，6.20(d，J＝1.81Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.99(s，3H)。
实例11：4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(化合物5)的制备。
向含在氮下搅拌的N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)乙酰胺(4，39.1g，169mmol)和甲醇(170mL)的混合物的烧瓶中缓慢添加浓硫酸(23mL，42.3g，431mmol)。当添加完成时，反应混合物在55℃下变成澄清溶液。将搅拌反应混合物在氮下回流数小时后，然后在减压下利用70℃浴蒸馏出大部分甲醇。将水(80mL)添加于蒸馏残余物中后，然后在减压下利用70℃浴蒸馏出产物混合物中的大部分水。通过1H-NMR积分确定蒸馏残余物的甲醇含量为化合物5含量的约7.7wt.％。将更多水(80mL)添加于蒸馏残余物中后，然后再次在减压下利用70℃浴蒸馏出产物混合物中的大部分水。通过1H-NMR积分确定蒸馏残余物的甲醇含量为化合物5含量的约2.2wt.％。蒸馏残余物用额外的水(80mL)稀释，添加氢氧化钠水溶液(50wt.％，41mL，62.5g，782mmol)，同时利用冷却浴将搅拌产物混合物维持在30-35℃。添加期间，产物开始沉淀，且产物混合物的pH升至5.8-6.1。然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL，53.2g，55.7mmol)，同时利用冷却浴将搅拌产物混合物维持在约25℃。结果产物混合物的pH增加至7。将产物混合物于约23℃下搅拌2小时后，其pH降至6.2。于约23℃下再搅拌1小时后，添加更多饱和碳酸氢钠水溶液(25mL，26.6g，27.9mmol)，且因此产物混合物的pH增加至7。于约23℃下再搅拌半个小时后，将产物混合物过滤。将固体滤饼用水(3 x 80mL)洗涤并于60℃下真空干燥至恒重，获得化合物5(29.7g，93％产率，通过HPLC面积99.40％纯)。
实例12：氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓(化合物7)的制备。
步骤A：N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰氨(化合物6)的制备。
向于氮下搅拌4-氨基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(5，50.0g，264.3mmol，1.00eq.)、碳酸氢钠(28.9g，344mmol，1.30eq.)和2-丙醇(200mL)的混合物中充分缓慢地添加3-甲氧基苯甲酰氯(49.6g，290.8mmol，1.10eq.)以将反应混合物维持在0-5℃下，同时利用反应器夹套冷却。将所得褐色溶液于5℃下搅拌1小时且于10-15℃下再搅拌1小时后，充分缓慢的添加水(300mL)以将搅拌反应混合物维持在20-25℃下，同时利用反应器夹套冷却。将反应混合物于约23℃下搅拌2小时以上且然后过滤。将固体滤饼用水(3 x 150mL)洗涤并于65℃下真空干燥约16小时且然后于75-80℃下干燥至恒重，获得化合物6(80g，247mmol，93.6％产率，通过HPLC面积99.24％纯度)。通过此程序制得的6的水含量通常为约0.1wt％。
步骤B：氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓(化合物7)的制备。
将通过实例12、步骤A的方法制得的N-(4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基-3-甲氧基苯甲酰氨(6，50.0g，154.6mmol，1.00eq.)和四氢呋喃(THF，500mL)的混合物搅拌并加热以使6溶解。将所得溶液冷却至约25℃，并添加三苯基膦(52.7g，200.9mmol，1.30eq.)。所得溶液冷却至-5℃至0℃之后，足够慢地添加偶氮二甲酸二异丙酯(40.6g，200.8mmol，1.30eq.)以将搅拌反应混合物维持在-5℃至0℃下，同时外部反应器冷却。将所得混合物于约23℃下搅拌4小时且然后冷却至15℃。然后添加2-吗啉乙醇(28.4g，216.5mmol，1.40eq.)，此使得搅拌反应混合物升温至约23℃，在此温度下继续搅拌2小时。在减压下在≤60℃下蒸馏出反应混合物的大多数THF。添加2-丙醇(600mL)，且然后在减压下在≤60℃下蒸馏出反应混合物的大多数2-丙醇。添加额外的2-丙醇(600mL)，且将所得混合物加热至60℃。将浓盐酸水溶液(25.8g，21.46mL，261mmol，1.69eq.)添加于搅拌60℃溶液以使pH达到2.0。然后将产物混合物冷却至约23℃并在此温度下搅拌3小时。将沉淀产物的浆液过滤，且然后将过滤的固体用2-丙醇(3x150mL)洗涤且然后在65℃下真空干燥至恒重，获得7(66.18g，139.9mmol，90.5％产率，通过HPLC面积99.24％纯)。
实例13：羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓(化合物9)的纯化。
将1.70kg9(1.70kg，根据实例8所制得)与额外份数的9(800g，以类似方式制备但未在减压下干燥)的混合物如下纯化。将两份9、纯净水(11.1kg)和乙醇(7.10kg)的混合物搅拌并加热回流(84.3℃)以使得部分溶解。然后蒸馏出约4L溶剂，并将搅拌混合物冷却至20-22℃。通过抽吸过滤回收固体产物，用乙醇(0.710kg)洗涤，并在减压下于60℃下干燥至恒重，提供标题化合物(2.13kg，自8产率为49％，通过HPLC峰面积99.1％纯度)。
所属领域的技术人员将会认识到可对本文所述阐释性实例进行各种修改、添加、替换和改变而不背离本发明的精神，且因此认为其在本发明的范围内。上文引用的所有文献(包括但不限于印刷出版物、以及临时和正式专利申请案)均以引用的方式全部并入本文中。
Claims (95)
1、一种制备式(I)化合物、或其盐形式的方法：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；
X为O、S、NR2或CHR2；且
R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
所述方法包含使式(II)化合物：
与式(III)化合物：
在三取代膦和具有式(A)的化合物存在下反应：
其中：
Ra和Rb各自独立为C1-C10烷基或C1-C7环烷基；
以形成所述式(I)化合物。
2、如权利要求1所述的方法，其中R1为甲氧基且X为O。
3、如权利要求1所述的方法，其中R1为氟且X为NC(O)CH3。
4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述三取代膦包含三苯基膦。
5、如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中Ra和Rb各自独立为C1-C4烷基。
6、如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中Ra和Rb均为丙-2-基。
7、如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约-50℃至约75℃的温度下实施。
8、如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约0℃至约25℃的温度下实施。
9、如权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在醚形成溶剂中实施。
10、如权利要求9所述的方法，其中所述醚形成溶剂包含四氢呋喃。
11、如权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述式(A)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比为约4:1至约1:1。
12、如权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述式(A)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比为约1.6:1至约1.4:1。
13、如权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述三取代膦与所述式(II)化合物的摩尔比为约4:1至约1:1。
14、如权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述三取代膦与所述式(II)化合物的摩尔比为约1.6:1至约1.4:1。
15、如权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其中所述式(A)化合物与所述三取代膦的摩尔比为约1:1。
16、如权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比为约2.5:1至约0.5:1。
17、如权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物与所述式(II)化合物的摩尔比为约2:1至约1:1。
18、如权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中所述式(II)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(IV)化合物：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；
Y为卤基、OH或OC(O)R3；且
R3为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
与下式(V)化合物：
或其盐反应以形成所述式(II)化合物。
19、如权利要求18所述的方法，其中所述式(V)化合物或其盐是通过包含以下步骤的方法制备：使式(VI)化合物：
其中：
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
与裂解试剂反应以形成所述式(V)化合物或其盐。
20、如权利要求19所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(VII)化合物：
其中：
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
与胺在酸的存在下反应以形成所述式(VI)化合物。
21、如权利要求19所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(VIII)化合物：
其中：
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
与去甲基化剂反应以形成所述式(VI)化合物。
22、如权利要求19所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(XIV)化合物：
其中：
R8和R9各自独立为C1-C8烷基或芳基烷基；或
R8和R9与其所共同键结的氮原子一起形成杂环基或杂双环基；
与甲基肼在催化剂的存在下反应以形成所述式(VI)化合物。
23、如权利要求22所述的方法，其中所述式(XIV)化合物是通过包含以下步骤的方法制备：使式(XV)化合物：
其中：
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
与式(XVI)化合物反应：
其中：
R8和R9各自独立为C1-C8烷基或芳基烷基；或
R8和R9与其所共同键结的氮原子一起形成杂环基或杂双环基；
W是甲酰基或-CH(OR10)(OR11)；
且R10和R11各自独立为C1-C8烷基；
以形成所述式(XIV)化合物。
24、一种制备式(II)化合物的方法：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；所述方法包含使式(IV)化合物：
其中：
Y为卤基、OH或OC(O)R3；且
R3为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
与式(V)化合物：
或其盐反应以形成所述式(II)化合物。
25、如权利要求24所述的方法，其中Y为氯且R1为甲氧基。
26、如权利要求24所述的方法，其中Y为氯且R1为氟。
27、如权利要求24至26中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在碱的存在下实施。
28、如权利要求27所述的方法，其中所述碱包含吡啶。
29、如权利要求27所述的方法，其中所述碱包含碳酸氢钠。
30、如权利要求24至29中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在酰胺形成溶剂中实施。
31、如权利要求30所述的方法，其中所述酰胺形成溶剂包含N，N-二甲基乙酰胺。
32、如权利要求24至31中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约-60℃至约75℃的温度下实施。
33、如权利要求24至31中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约-10℃至约25℃的温度下实施。
34、一种制备式(V)化合物或其盐的方法：
其通过包含以下步骤的方法来制备：使式(VI)化合物：
其中：
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代；
与裂解试剂反应以形成所述式(V)化合物或其盐。
35、如权利要求34所述的方法，其中R4为C1-C8烷基。
36、如权利要求34所述的方法，其中R4为甲基。
37、如权利要求34至36中任一权利要求所述的方法，其中所述裂解试剂包含水解酸。
38、如权利要求37所述的方法，其中所述水解酸包含硫酸。
39、如权利要求34至38中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在水解溶剂中实施。
40、如权利要求39所述的方法，其中所述水解溶剂包含甲醇。
41、如权利要求34至40中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约25℃至约65℃的温度下实施。
42、如权利要求34至40中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约40℃至约55℃的温度下实施。
43、一种制备式(I)化合物的盐的方法：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；
X为O、S、NR2或CHR2；且
R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代；
所述方法包含使所述式(I)化合物与盐形成酸反应以形成所述式(I)化合物的盐。
44、如权利要求43所述的方法，其中R1为甲氧基且X为O。
45、如权利要求43所述的方法，其中R1为氟且X为NC(O)CH3。
46、如权利要求43至45中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在盐形成溶剂中实施。
47、如权利要求46所述的方法，其中所述盐形成溶剂包含异丙醇。
48、如权利要求46所述的方法，其中所述盐形成溶剂包含乙醇。
49、如权利要求43至48中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约-10℃至约回流温度的温度下实施。
50、如权利要求43至48中任一权利要求所述的方法，其中所述反应是在约20℃至约80℃的温度下实施。
51、如权利要求43至50中任一权利要求所述的方法，其中所述盐形成酸是盐酸。
52、如权利要求43至50中任一权利要求所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。
53、如权利要求43至50中任一权利要求所述的方法，其中所述盐形成酸是草酸。
54、如权利要求43至50中任一权利要求所述的方法，其中所述盐是草酸盐。
55、一种式(I)化合物的盐酸盐：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；
X为O、S、NR2或CHR2；且
R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代。
56、如权利要求55所述的盐酸盐，其中R1为甲氧基且X为O。
57、如权利要求55所述的盐酸盐，其中R1为氟且X为NC(O)CH3。
58、一种式(I)化合物的草酸盐：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基；
X为O、S、NR2或CHR2；且
R2为H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基取代。
59、如权利要求58所述的草酸盐，其中R1为甲氧基且X为O。
60、如权利要求58所述的草酸盐，其中R1为氟且X为NC(O)CH3。
61、一种式(II)化合物：
其中：
R1为C1-C8烷基、卤基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基。
62、如权利要求61所述的化合物，其中R1是甲氧基。
63、如权利要求61所述的化合物，其中R1是氟。
64、一种式(V)化合物：
或其盐。
65、一种式(VII)化合物：
其中：
R4为C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C3-C7环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自视情况经C1-C8烷基取代。
66、如权利要求65所述的化合物，其中R4是甲基。
67、一种氯化4-(2-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉-4-鎓的晶型(I型)，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°处的峰。
68、如权利要求67所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约5.2°处的峰。
69、如权利要求67所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°和约25.6°处的峰。
70、如权利要求67所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约5.2°和约25.6°处的峰。
71、如权利要求67所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°、约5.2°和约25.6°处的峰。
72、如权利要求67所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°、约5.2°、约25.6°、约17.3°、约27.1°、约15.8°和约20.1°处的峰。
73、如权利要求67所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约14.4°、约5.2°、约25.6°、约17.3°、约27.1°、约15.8°、约20.1°、约19.8°、约23.1°和约15.3°处的峰。
74、如权利要求67所述的晶型，其具有实质上如图3中所示的X-射线粉末衍射图。
75、如权利要求67至74中任一权利要求所述的晶型，其具有实质上如图4中所示的动态蒸气吸附曲线。
76、一种羧基甲酸4-乙酰基-1-(2-(4-(3-氟苯甲酰氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-鎓的晶型(I型)，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°处的峰。
77、如权利要求76所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约13.9°处的峰。
78、如权利要求76所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°和约12.5°处的峰。
79、如权利要求76所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约13.9°和约12.5°处的峰。
80、如权利要求76所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°、约13.9°和约12.5°处的峰。
81、如权利要求76所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°、约13.9°、约12.5°、约20.9°、约23.2°、约14.5°和约18.6°处的峰。
82、如权利要求76所述的晶型，其X-射线粉末衍射图包含2θ在约7.0°、约13.9°、约12.5°、约20.9°、约23.2°、约14.5°、约18.6°、约26.0°、和约33.4°处的峰。
83、如权利要求76所述的晶型，其具有实质上如图7中所示的X-射线粉末衍射图。
84、如权利要求76至83中任一权利要求所述的晶型，其具有实质上如图8中所示的动态蒸气吸附曲线。
85、一种组合物，其包含如权利要求55至60中任一权利要求所述的盐或如权利要求67至84中任一权利要求所述的晶型和医药上可接受的载剂。
86、一种治疗5HT2A相关病症的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的如权利要求55至60中任一权利要求所述的盐或如权利要求67至84中任一权利要求所述的晶型。
87、如权利要求86所述的方法，其中所述5HT2A相关病症选自由以下组成的群组：血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症和进行性多灶性白质脑病。
88、如权利要求86所述的方法，其中所述5HT2A相关病症是与血小板凝集关联的病状。
89、如权利要求55至60中任一权利要求所述的盐或如权利要求67至84中任一权利要求所述的晶型，其用于通过疗法治疗人类或动物体的方法中。
90、如权利要求55至60中任一权利要求所述的盐或如权利要求67至84中任一权利要求所述的晶型，其用于通过疗法来治疗所述人类或动物体的5HT2A相关病症的方法中。
91、如权利要求55至60中任一权利要求所述的盐或如权利要求67至84中任一权利要求所述的晶型，其用于通过疗法来治疗所述人类或动物体中以下疾病的方法中：血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症或进行性多灶性白质脑病。
92、如权利要求55至60中任一权利要求所述的盐或如权利要求67至84中任一权利要求所述的晶型，其用于通过疗法来治疗所述人类或动物体中与血小板凝集相关联的病状的方法中。
93、一种如权利要求55至60中任一权利要求所述的盐或如权利要求67至84中任一权利要求所述的晶型的用途，其用于制造供治疗5HT2A相关病症的药物。
94、如权利要求93所述的用途，其中所述5HT2A相关病症选自由以下组成的群组：血小板凝集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛、中风、心房颤动、血块形成、哮喘或其症状、焦躁或其症状、行为异常、药物诱发的精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合征、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神性失常、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症和进行性多灶性白质脑病。
95、如权利要求93所述的用途，其中所述5HT2A相关病症是与血小板凝集相关的病状。
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