KR101263920B1 - Ｇｓｋ-3 억제활성을 보이는 1ｈ-인다졸 화합물 - Google Patents

Ｇｓｋ-3 억제활성을 보이는 1ｈ-인다졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 GSK-3에 대한 억제활성을 보이는 1H-인다졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.

Description

ＧＳＫ-3 억제활성을 보이는 1Ｈ-인다졸 화합물 {1H-Indazole compounds having GSK-3 inhibitory activity}
본 발명은 GSK-3에 대한 억제활성을 보이는 1H-인다졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 뉴클레오시드 3인산(nucleoside triphosphate, NTP)으로부터 얻어진 인산화기(phosphoryl group)를 특정 단백질에 전달하여 인산화시킴으로써 세포내 신호 전달을 매개하는 효소이다. 신호전달경로에 따라 수많은 종류의 단백질 키나아제가 보고되고 있으며, 신호전달경로의 활성화를 통해 증식 인자 또는 사이토카인(cytokine)을 생성하여 세포증식, 분화 및 사멸 등의 세포작용을 조절하는 것으로 알려져 있다. [Schlessinger 등, Neuron , 9, 383, 1992]
단백질 키나아제-매개된 현상에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응은 질환유발과 직접적 관련이 있다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사 질환, 신경학적 질환, 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식, 알츠하이머 질환, 호르몬-관련 질환 등이 포함된다. 따라서, 단백질 키나아제 억제제를 개발하기 위하여 의약 및 화학 분야에서 상당한 노력이 있어왔다.
단백질 키나아제를 대표하는 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)은 세린/트레오닌 단백질 키나제로서 각각 구분되는 유전자에 의해 암호화되는 α형과 β형의 두 종류의 아이소폼으로 동정되어 있다. [Coghlan et al., Chemistry ＆ Biology, 7, 793-803(2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514(2000)] GSK-3이 역할을 수행하는 특정 세포 신호전달 경로의 비정상적 작동은 당뇨병, 알츠하이머병, CNS 장애(예를 들면, 조울증 장애, 신경퇴행성 질환), 심근세포 비대증과 같은 질환과 관련된 것으로 알려져 있다. [국제특허공개 WO99/65897호, WO00/38675호; Kaytor and Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000); Haq et al., J. Cell Biol., 151, 117-30(2000); Eldar-Finkelman, Trends Mol. Med., 8, 126-32 (2002)]
GSK-3와 관련된 질환에 대해 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
GSK-3 저해제는 내당능 이상, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 또는 그 합병증의 개선에 유효하다. 1형 당뇨병은 췌장의 인슐린 생성세포인 β 세포가 자기면역적으로 파괴됨으로써 야기되어 인슐린의 결핍을 초래하므로, 1형 당뇨병 환자는 생명을 유지하기 위해 일상적으로 인슐린을 투여할 필요가 있다. 2형 당뇨병은 다인자성 질환으로, 간장, 골격근 및 지방 조직 등에서의 인슐린 저항성과 췌장로부터의 인슐린 분비 부족에 의해 고혈당이 생긴다. GSK-3은 글리코겐 합성효소를 인산화함으로써 말초 조직에 대한 글리코겐 축적을 저해하여 인슐린 반응성을 저하시키고, 혈중 글루코오스를 증가시키는 방향으로 작용하고 있다.
최근 GSK-3은 2형 당뇨병 환자의 골격근에서 발현 항진되어 있어, 골격근 GSK-3α 활성과 인슐린 작용 사이에 역상관이 인정됨이 보고되었다. [Diabetes, 미합중국, 2000년, 49권, p.263] HEK-293 세포에서의 GSK-3β 및 활성형 GSK-3β 변이체 (S9A, S9E)의 과잉 발현은, 글리코겐 합성효소 활성을 억제한다. [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1996년, 93권, p.10228] 인슐린 수용체와 인슐린 수용체 기질 1 (IRS-1)을 발현시킨 CHO 세포에 있어서 GSK-3β를 과잉 발현시키면, 인슐린 작용의 저하가 일어난다. [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997년, 94권, p.9660] 최근 비만성 당뇨병 경향을 나타내는 C57BL/6J 마우스를 사용한 연구로부터, GSK-3 활성 항진과 인슐린 저항성/2형 당뇨병의 진전과의 관련성이 분명해졌다. [Diabetes, USA, 1999년, 48권, p.1662] 또한, GSK-3 활성을 저해하는 약제로서 리튬염이 1형 및 2형 당뇨병 환자 어느 쪽에 대해서도 혈당치를 저하시켜 병태(病態)를 개선시키는 것이 보고되어 있다. [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1996년, 93권, p.8455; Biol. Trace Elements Res., 1997년, 60권, p.131]
이상에서 보고된 자료에 의하면, GSK-3 저해제는 내당능 이상, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 또는 그 합병증의 개선에 유효하다.
또한, GSK-3은 심근경색과 관련된 질환 치료에 유효하다. 이에 대해서는 문헌[Jonassen et al., Circ Res, 89: 1191, 2001 (재관류에서 인슐린 투여에 의한 심근경색의 감소는 Akt 의존성 신호전달경로를 통해 매개된다); Matsui et al., Circulation, 104:330, 2001 (Akt 활성화는 심장기능을 보존하며 생체내에서의 일과성 심장 허혈증 후 심근세포 손상을 예방한다); Miao et al., J. Mol. CellCardiol, 32:2397, 2000 (심장에서의 관상 내, 아데노바이러스-매개된 Akt 유전자 전달은 생체 내에서 허혈성-재관류 손상 후 전체 경색부 크기를 감소시켰다); 및 Fujio et al., Circulation et al., 101: 660, 2000 (Akt 신호전달은 시험관 내에서 심근세포 아폽토시스를 억제하며 마우스 심장에서 허혈성-재관류 손상을 방어한다)]을 참조할 수 있다.
또한, GSK-3은 알츠하이머병의 병태의 진행에 관여한다. 알츠하이머병은, 뇌 내에서의 아밀로이드β 펩티드 (Aβ)의 침착에 의한 노인성 반(斑)의 형성과, 거기에 이어지는 신경원 섬유 변화의 형성을 특징으로 한다. 이들 변화가 신경 세포의 대량의 죽음으로 이어져 치매 증상을 나타내기에 이른다. GSK-3은, 이 병태의 진행 중에서 신경원 섬유 변화에 이어지는 타우 단백의 이상 인산화에 관여한다. [Acta Neuropathol., 2002년, 103권, p.91] 또한, GSK-3의 저해제가 신경 세포사를 방지한다는 보고도 있다. [J. Neurochem., 2001년, 77권, p.94] 이러한 사실들로부터 GSK-3 저해제는 알츠하이머형 치매증 개선에 유효하다.
GSK-3 저해제는 신경 세포사를 수반하는 질환에 유효하다. GSK-3 저해제는 신경 세포사, 특히 글루타민산을 통한 과흥분에 의한 신경 세포사를 억제한다는 보고가 있다. [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1998년, 95권, p.2642; J. Neurochem., 2001년, 77권, p.94 참조] 이것은, GSK-3 저해제가 쌍극성 감정장애 (조울병), 간질이나 대다수의 변성성 뇌질환, 신경 질환의 치료에 유효함을 시사한다. 신경 변성 질환으로는, 전술한 알츠하이머병 이외에 AIDS 뇌증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 다발성 경화증, 픽병, 진행성 핵상성 마비 등을 들 수 있다. 또한, 글루타민산을 통한 과흥분은 뇌졸중 (뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈), 외상성 뇌ㆍ척수 손상, 세균ㆍ바이러스 감염증 등에 있어서의 뇌의 장애 요인으로 생각되어, GSK-3 저해제는 이들 질환에도 유용할 것으로 기대된다. 이들은 모두 신경 세포의 죽음을 수반하는 질환이다. 현재, 이 신경 세포사를 유효하게 억제하는 약제는 없다. 이상의 점에서, GSK-3 저해제는, 여러 가지 신경 변성 질환, 쌍극성 감정장애 (조울병), 간질, 뇌졸중, 및 외상성 뇌ㆍ척수 손상 등의 개선에 유효한 약제가 되는 것으로 생각된다.
또한, GSK-3 저해제는 염증성 질환의 치료에 유효하다. GSK-3β 녹아웃 마우스 유래의 섬유아세포에 관한 연구로부터, GSK-3 β가 전사 인자 NFκB의 활성을 정(正)으로 조절하는 것이 시사되어 있다. [Nature, 2000년, 406권, p.86] NFκB 는 수많은 염증 자극에 대한 세포 응답성을 담당하고 있다. 이상의 점으로부터, GSK-3 저해제는 NFκB 활성을 부(負)로 조절하는 것을 통해, 변형성 관절증, 류머티즘, 아토피성 피부염, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군 등의 염증성 질환의 치료에 유효한 약제가 된다고 생각된다.
또한, 세포유사분열(mitosis)에 관여하는 GSK-3은 유방(breast), 대장(colon), 췌장(pancreas) 및 난소(ovarian) 등의 암세포에서 과발현되는 것으로 알려져 있고, 발암성 단백질(oncoprotein)로 의심되고 있다. [Carvajal RD 등, Clin. Cancer Res., 12(23), 6869-75, 2006] 최근에는 미국 버텍스(Vertex)사에서 개발한 오로라(Aurora) 키나아제 억제제가 누드 마우스에서 종양을 억제하는 것이 보고되었다. [Elizabeth A Harrington 등, Nature Medicine, 10, 262 - 267, 2004]
현재까지 GSK-3 저해 물질로는 하이메니알디신 (hymenialdisine) 유도체 [Chmistry & Biology, 2000년, 7권, p.51 및 국제 공개 제01/41768호], 말레인이미드 유도체 [Chmistry & Biology, 2000년, 7권, p.793], 파울론 (Paullone) 유도체 [Eur. J. Biochem., 2000년, 267권, p.5983 및 국제특허공개 WO01/60374호], 퓨린 유도체 [국제특허공개 WO98/16528호], 피리미딘 및 피리딘 유도체 [국제특허공개 WO99/65897호], 히드록시플라본 유도체 [국제특허공개 WO00/17184호], 피리미돈 유도체 [국제특허공개 WO00/18758호, WO01/70683호, WO01/70729호, WO01/70728호, WO01/70727호, WO01/70726호, WO01/70725호], 피롤-2,5-다이온 유도체 [국제특허공개 WO00/21927호 및 WO01/74771호], 다이아미노-1,2,4-트리아졸-카르복실산 유도체 [국제특허공개 WO01/09106호], 피라진 유도체 [국제특허공개 WO01/44206호], 2고리성 저해제 [국제특허공개 WO01/44246호], 인디루빈 (indirubine) 유도체[국제특허공개 WO01/37819호], 카르복사미드 유도체 [국제특허공개 WO01/42224호], 펩티드 저해제 [국제특허공개 WO01/49709호], 2,4-다이아미노티아졸 유도체 [국제특허공개 WO01/56567호], 티아다이아졸리딘다이온 유도체 [국제특허공개 WO01/85685호], 방향족 아미드 유도체 [국제특허공개 WO01/81345호] 등이 보고되어 있다.
본 발명은 신규 구조의 1H-인다졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 3-아미노-1H-인다졸 화합물과 치환된 카르복시산 화합물이 아마이드화 반응하여, 상기한 1H-인다졸 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 1H-인다졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 포함되어 있는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 1H-인다졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 포함되어 있는 GSK-3 억제제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 GSK-3 억제 활성을 가지는 하기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
Figure 112010064910094-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 포름아마이도기, C1-C6 알킬아마이도기, 또는 퓨라닐기를 나타내고; R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 또는 -(CH2)m-C(O)-X-(CH2)n-R4 를 나타내고, 다만 R2 및 R3이 동시에 수소원자인 경우는 제외하며; R4는 수소원자, C1-C6 알킬아미노기, 다이(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 1 또는 2개 포함된 5 내지 10원자로 구성된 헤테로고리기를 나타내고, 이때 헤테로고리기는 할로, C1-C6 알킬, 페닐, 및 할로 또는 C1-C6 알킬로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고; X는 단일결합이거나, 또는 옥사졸레닐기, 또는 아이소옥사졸레닐기를 나타내고; m 및 n은 서로 같거나 다른 것으로서 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물은 GSK-3에 대한 억제활성을 가지고 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 GSK-3의 활성이 원인이 되는 질환, 예를 들면 내당능(耐糖能) 이상, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 합병증 (망막증, 신증, 신경장애, 대혈관장애 등), 알츠하이머병, 신경 변성 질환 (AIDS 뇌증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 다발성 경화증 픽병, 진행성 핵상성 마비 등), 쌍극성 감정장애 (조울병), 외상성 뇌ㆍ척수 손상, 간질, 비만, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 다낭포성 난소 증후군, 신드롬 X, 탈모증, 염증성 질환 (변형성 관절증, 류머티즘, 아토피성 피부염, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군 등), 암(유방암, 대장암, 췌장암, 난소암 등), 및 면역부전의 치료제로서 유효한 효과를 가지고 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
'알킬기'는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. '헤테로고리기'는 질소원자(N) 또는 산소원자(O)의 헤테로원자가 1 내지 2개와 탄소원자로 구성되는 고리기로서 피롤리디닐, 몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이 포함될 수 있다. 상기한 헤테로고리기는 다른 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 이때 치환기로는 클로로, 플루오로와 같은 할로겐원자, 상기에서 정의한 C1-C6 알킬, 페닐, 또는 할로 또는 C1-C6 알킬로 치환된 페닐로부터 선택되며, 이들 치환기는 1 내지 3개 치환될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 포름아마이도기, 아세트아마이도기, 퓨란-2-일기, 또는 퓨란-3-일기를 나타내고; 상기 R2는 수소원자, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-R4, 또는 -C(O)-X-(CH2)n-R4를 나타내고; 상기 R3은 수소원자, 또는 -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-R4 를 나타내고; 다만 R2 및 R3이 동시에 수소원자인 경우는 제외하며; 상기 R4는 수소원자, 메틸아미노기, 다이메틸아미노기, 다이에틸아미노기, 피롤리디닐기, 몰포리노기, 피페리디닐기, 1-메틸피페리디닐기, 피페라지닐기, 4-메틸피페라지닐기, 4-에틸피페라지닐기, 4-(2-클로로페닐)피페라지닐기, 4-(3-클로로페닐)피페라지닐기, 4-(2-플루오로페닐)피페라지닐기, 4-(3-플루오로페닐)피페라지닐기, 4-(4-플루오로페닐)피페라지닐기, 또는 4-(2,3-다이메틸페닐)피페라지닐기를 나타내고; 상기 X는 단일결합이거나, 또는 옥사졸레닐기, 또는 아이소옥사졸레닐기를 나타내고; 상기 m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내고; 상기 n은 0, 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물을 예시하면 하기와 같다:
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아마이드 (화합물번호 1);
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아마이드 (화합물번호 2);
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-4-몰포리노부탄아마이드 (화합물번호 3);
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)-4-몰포리노부탄아마이드 (화합물번호 4);
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일-4-(피롤리딘-1-일)부탄아마이드 (화합물번호 5);
4-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 6);
4-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 7);
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)펜탄아마이드 (화합물번호 8);
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)펜탄아마이드 (화합물번호 9);
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 10);
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 11);
4-(다이메틸아미노)-N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 12);
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(다이메틸아미노)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 13);
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 14);
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-몰포리노부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 15);
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 16);
1-(3-아미노-6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 17);
1-(3-아미노-6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-1-일)-5-(4-에틸피페라진-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 18);
(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-(1-메틸피페라진-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (화합물번호 19);
(3-아미노-6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-1-일)(1-메틸피페라딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (화합물번호 20);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 21);
5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-포름아마이도-1H-인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 22);
5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 23);
5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 24);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 25);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)펜탄아마이드 (화합물번호 26);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-4-(다이메틸아미노)부탄아마이드 (화합물번호 27);
N-(6-포름아마이도-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 28);
4-(다이메틸아미노)-N-(6-포름아마이도-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 29);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 30);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 31);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 32);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 33);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 34);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 35);
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 36);
N-(3-(2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸아미노)-1H-인다졸-6-일)아세트아마이드 (화합물번호 37);
N-(6-아세타미도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 38);
N-(6-아세타미도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 39).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물의 제조방법을 포함한다.
하기 반응식 1은 상기 화학식 1에서 R2가 -C(O)-X-(CH2)n-R4인 화합물을 합성하는 대표적 예로서, 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노-1H-인다졸 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 치환된 카르복시산 화합물을 아마이드화 반응함으로써 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010064910094-pat00002
상기 반응식 1에서, X, R1, R4, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 아마이드화 반응은 적당한 염기 및 결합제 존재하에서 수행할 수 있다. 염기로는 주로 아민계 염기를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 트라이에틸아민, N-메틸몰포린 (NMM), 피리딘 등을 사용할 수 있다. 결합제로는 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)를 사용할 수 있다. 반응용매로는 상기에서 사용된 염기를 과량으로 사용하여 용매 겸용으로 사용할 수 있고, 필요에 따라서는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMAc), 다이옥산 등을 비롯한 통상의 비활성 용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 30℃의 상온 주변의 온도를 유지할 수 있다.
또한, 하기 반응식 2는 상기 화학식 1에서 R3가 -C(O)-X-(CH2)n-R4인 화합물을 합성하는 대표적 예로서, 하기 화학식 2로 표시되는 3-아미노-1H-인다졸 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 치환된 카르복시산 화합물을 아마이드화 반응함으로써 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010064910094-pat00003
상기 반응식 2에서, X, R1, R4, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른 아마이드화 반응은 적당한 N-메틸몰포린 (NMM) 및 결합제 존재하에서 수행할 수 있다. 결합제로는 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 및 하이드록시-1H-벤조트리아졸(HOBT)를 사용할 수 있다. 반응용매로는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMAc), 다이옥산 등을 비롯한 통상의 비활성 용매를 사용할 수 있으며, 반응온도는 20℃ 내지 30℃의 상온 주변의 온도를 유지할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1 및 2에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 3-아미노-1H-인다졸 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 합성방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112010064910094-pat00004
상기 반응식 3에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 의하면, 먼저 2-플루오로벤조나이트릴 화합물을 퓨란-2-일-보로닉산과 팔라듐 촉매(예를 들면, Pd(PPh3)4) 및 염기(예를 들면, 알칼리금속의 탄산염 또는 탄산수소염)의 존재하에서 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 R1 치환된 2-플루오로벤조나이트릴 화합물을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 하이드라진과 알콜 용매 하에서 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 3-아미노-1H-인다졸 화합물을 제조한다.
또한, 상기 반응식 1 및 2에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 3으로 표시되는 치환된 카르복시산 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 합성방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112010064910094-pat00005
상기 반응식 4에서, X, R4, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
먼저, 에틸 4-브로모 알카노에이트와 R2-H로 표시되는 화합물을 탄산수소나트륨 등의 염기 및 알콜 용매내에서 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 R2 치환된 알카노에이트 화합물을 얻는다, 그런 다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수산화나트륨 수용액과 염산 수용액으로 차례로 처리하여 상기 화학식 3으로 표시되는 치환된 카르복시산 화합물을 제조한다.
상기에서 설명한 각 제조반응에서 합성된 화합물은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 권리범위로 포함하는 바, 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 에테르 용액을 약 1 내지 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 흰색 고체의 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로리드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 생성된 흰색 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 내지 3회에 걸쳐 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 고체 상태로 얻어지게 된다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 치료상 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물은 항암제로서 1일 유효투여량이 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 암의 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조 참고예]
참고예 1.
Figure 112010064910094-pat00006
1) 2-플루오로-4-(퓨란-2-일)벤조나이트릴 (화학식 5)의 제조
4-브로모-2-플루오로벤조나이트릴 (1.5 g, 7.48 mmol), 퓨란-2-일 보로닉산 (1.0 g, 8.93 mmol)과 Pd(PPh3)4 (0.6 g, 0.52 mmol)을 플라스크에 넣고 질소로 채웠다. 무수 DMF (75 mL)와 물 (0.2 mL)에 녹인 Na2CO3 (0.95 g, 8.93 mol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 4시간 동안 150℃로 가열한 후 실온으로 온도를 내려 규조토를 이용해 여과한 다음, 여액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/2)하여 분리하여, 적황색 고형의 목적화합물 (1.1 g, 5.82 mmol, 78%)을 얻었다.
Rf 0.7 (에틸아세테이트/헥산 2/3); C11H6FNO; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.58 (t, 1H), 7.56 (dd, J = 0.492 Hz, 1.72 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 3.26 Hz, 1.53 Hz, 1H), 7.49-7.46 (dd, J = 1.43 Hz, 10.12 Hz, 1H), 6.86-6.85 (dd, J = 0.59 Hz, 3.50 Hz, 1H), 6.55(q, J = 1.79 Hz, 1H)
2) 6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-아민 (화학식 2)의 제조
2-플루오로-4-(퓨란-2-일)벤조나이트릴 (0.42 g, 2.22 mmol)을 노르말 부탄올 (11 mL)에 녹이고 하이드라진 일수화물 (1.6 mL)을 천천히 가한 후 반응액을 120℃로 10시간 가열한 후 상온으로 온도를 내렸다. 반응액을 얼음에 붓고 에틸아세테이트로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 가압 농축시켰다. 다이클로로메탄에서 고체화시킨 후 여과하여 흰색 고체의 목적화합물 (0.4 g, 2.0 mmol, 90%)을 얻었다.
Rf 0.5 (CH2Cl2/MeOH 10/1); C11H9N3O; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.34 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.35 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 154.17, 149.73, 143.21, 142.10, 128.70, 121.32, 114.55, 113.63, 112.54, 106.40, 103.96
참고예 2.
Figure 112010064910094-pat00007
1) 에틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노에이트 (화학식 6)의 제조
에탄올 (50 mL)에 1-메틸피페라진 (1 mL, 8 mmol), NaHCO3 (1.34 g, 16 mmol)과 에틸 4-브로모부타노에이트 (1.56 g, 8 mmol)를 넣고 80℃로 12시간 가열하였다. 상온으로 온도를 내린 후, 용액의 2/3을 농축시킨 후 다이클로로메탄과 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켜 목적화합물 (1.8 g, 8.45 mmol, 100%)을 얻었다.
Rf 0.3 (CHCl3: (CHCl3/메탄올/트라이메틸아민, 80/10/1) 2:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.13 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 2.49-2.29 (m, 12H), 2.27 (s, 3H), 1.80 (quint, J = 7.32 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
2) 4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노익 산 (화학식 7)의 제조
에탄올 (50 mL)에 에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노에이트 (1.81 g, 8.45 mmol)와 1N NaOH 수용액 (1 mL)을 가한 후 50℃로 가열, 3시간 교반하였다. 상온으로 온도를 내린 후 반응용액을 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 맞춘 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압 농축하여 목적화합물 (0.6 g, 1.9 mmol, 89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 2.61-2.45 (m, 12H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (quint, J = 7.32 Hz, 2H)
3) N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아마이드 (화학식 1e)의 제조
6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-아민 (0.08 g, 0.4 mmol), 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI; 0.14 g, 7.23 mmol)을 무수 피리딘 (5 mL)에 넣고 교반하였다. 30분 후에 4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노익 산 (0.067 g, 0.36 mmol)을 첨가 한 후, 1시간 상온에서 교반하였다. 과포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 넣고 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CHCl3/메탄올/트라이메틸아민, 80/10/1)로 분리하여 목적화합물 (0.0325 g, 0.401 mmol, 22%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.82-7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.29 Hz, 1.76 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, J = 7.06 Hz, 2H)
4) 1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일) 부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물 1d)의 제조
6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-아민 (0.08 g, 0.4 mmol), 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI; 0.14 g, 7.23 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT; 0.97 g, 7.23 mmol)과 N-메틸몰포린 (NMM; 0.8 mL, 7.23 mmol)을 무수 다이클로로메탄에 넣고 상온에서 교반하였다. 30분 후에 4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노익 산 (0.067 g, 0.36 mmol)을 첨가 한 후 1시간 상온에서 교반하였다. 과포화 NaHCO3 수용액과 다이클로로메탄을 넣고 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CHCl3/메탄올/트라이메틸아민, 80/10/1)로 분리하여 목적화합물 (0.096 g, 0.2.4 mmol, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, HCl), 8.53 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.4-6.63 (dd, J = 3.28 Hz, 1.74 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 7H), 2.72-2.67 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 4H), 1.98 (m, 3H)
참고예 3.
Figure 112010064910094-pat00008

1) 에틸-5-(하이드록시메톡실)아이소옥사졸-3-카르복실레이트 (화학식 8)의 제조
질소가 충전된 둥근 반응기에, (Z)-에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노) 아세테이트 (3 g, 0.0198 mol)를 다이클로로메탄 (46 mL)에 희석하여 상온에서 교반하였다. 다이클로로메탄 (4.7 mL)에 희석한 프로피-2-닌-1-올 (1.762 mL, 0.03 mol)를 천천히 첨가하였다. 30분 후에 다이클로로메탄 (9 mL)에 희석된 트라이에틸아민 (TEA; 4.13 mL, 0.03 mol)를 천천히 첨가한 후, 반응물을 5시간 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물과 다이클로로메탄으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압농축한 후, 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/1)로 분리하여 노란색의 목적화합물 (1.91 g, 0.011 mol, 56%)을 얻었다.
1H (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.47-4.42 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.15 (br, 1H), 1.39-1.35 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
2) 에틸 5-포밀아이소옥사졸-3-카르복실레이트 (화학식 9)의 제조
질소가 충전된 둥근 반응기에, 다이클로로메탄 (60 mL)에 녹인 에틸 5-(하이드록시메틸)아이소옥사졸-3-카르복실레이트 (1.91 g, 0.011 mol)과 실리카젤 (4 g)을 넣고 교반하였다. PCC 첨가 후, 12시간 상온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 규조토를 이용해 여과 한 후, 여액을 가압 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산, 1/1)로 분리한 후, 오일상의 목적화합물 (1.32 g, 7.8 mmol, 70%)을 얻었다.
1H (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.50-4.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38-1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
3) 에틸 5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3- 카르복실레이트 (화학식 10)의 제조
에틸 5-포르밀아이소옥사졸-3-카르복실레이트 (0.4 g, 2.36 mmol), 건조된 분자체와 무수 다이클로로메탄 (25 mL)를 둥근 반응기에 넣었다. 1-(3-플루오로페닐)피페라진 (0.55 g, 3.08 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 두 시간 후에, NaBH(OAc)3 (1.5 g, 7.1 mmol)와 무수 다이클로로메탄 (25 mL)를 순서적으로 첨가하였다. 반응물을 힘차게 6시간을 상온 교반한 후, 물과 다이클로로메탄으로 유기층을 분리한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/1)로 분리하여 목적화합물 (0.74 g, 2.23 mmol, 94%)을 얻었다.
1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.15 (q, J = 8.23 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.48-4.42 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 4H), 1.42-1.39 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
4) 5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복실릭 산 (화학식 11)의 제조
에틸알콜 (3.4 mL)에 에틸 5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸) 아이소옥사졸-3-카르복실레이트 (0.74 g, 2.23 mmol)을 녹인 후, 2N NaOH 수용액을 반응액에 첨가한 후 50℃로 가열하여 1시간 반응시켰다. 반응을 상온으로 내린 후, 1N HCl 수용액을 사용하여 반응액을 pH 2로 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켜 무색 고체의 목적화합물 (0.6 g, 1.9 mmol, 89%)을 얻었다.
1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21-7.15 (q, J = 8.04 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 6.54-6.50 (td, J = 2.14 Hz, 8.40 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 4H)
5) 5-((4-(3-프로로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(퓨란-2-일)-1H- 인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물 1f)의 제조
반응용기에 6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-아민 (30 mg, 0.15 mmol), 5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복실릭 산 (47 mg, 0.15 mmol)과 무수 피리딘 (1 mL)을 함께 넣고 상온에서 교반하였다. 10분 후에, 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI; 58 mg, 0.3 mmol)을 반응액에 첨가 후 3시간 교반하였다. 반응액을 물과 다이클로로메탄으로 추출 후, Na2SO4로 유기층을 건조한 후 감압 농축시켰다. 그리고, 에틸아세테이트/헥산 (1/1)에서 고체화시켜 흰색 고체의 목적화합물 (54 mg, 0.11 mmol, 74%)을 얻었다.
녹는점 213.9℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 1.26 Hz, 8.58 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.56-6.50 (td, J = 2.22 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.61 (s, 4H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 171.57, 164.92, 158.93, 158.24, 153.60, 153.11, 143.65, 141.79, 139.38, 130.73, 129.10, 122.62, 117.21, 116.42, 112.71, 111.37, 107.19, 105.29, 105.09, 104.60, 103.97, 102.43, 102.17, 52.44, 48.10
참고예 4.
Figure 112010064910094-pat00009
1) 6-니트로-1H-인다졸-3-아민 (화학식 13)의 제조
2-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (0.1 g, 0.6 mol)을 n-부탄올 (5 mL)에 희석한 후, 하이드라진 (0.44 mL)를 첨가 후 120℃에서 4시간 가열하였다. 반응이 완결된 후, 상온으로 냉각 후 얼음에 반응액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 붉은색 고체의 목적화합물 (0.071 g, 0.39 mol, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, NH), 8.12 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.92 Hz, 8.79 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H)
2) 5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-니트로-1H-인다졸-3- 일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화학식 14)의 제조
6-니트로-1H-인다졸-3-아민 (0.071 g, 0.39 mol)과 무수 피리딘 (5 mL)를 혼합한 후 질소 가스를 주입하였다. 반응액을 상온에서 20분 교반 후, 5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복실릭 산 (0.14 g, 0.47 mol)과 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI; 1.52 g, 7.9 mol)를 첨가 한 후 12시간 상온 교반하였다. 반응 종결 후, 물과 다이클로로메탄으로 추출 후에 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축시켰다. 메틸알콜로 고체화하고 여과하여 노란색 목적화합물(0.14 g, 0.31 mol, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.67 (s, NH), 11.37 (s, NH), 8.41 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 7.98-7.89 (dd, J = 8.99 Hz, 1.83 Hz, 2H), 7.21-7.15 (q, J = 8.62 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6.53-6.49 (td, J = 8.19 Hz, 1.80 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.22 (br, 4H), 2.67 (br, 4H)
3) N-(6-아미노-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일) 메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화학식 15)의 제조
5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-니트로-1H-인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (0.14 g, 0.31 mmol)과 10% Pd/C (5 mg)을 메틸알콜 (20 mL)에 넣고 반응용기에 수소가스를 주입하였다. 반응이 완결되면 규조토를 이용해 여과한 후 여액을 감압 농축시켜 노란색의 목적화합물 (0.11 g, 0.26 mmol, 83%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6), 12.10 (s, 1H), 10.85(br, 1H), 7.21 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76-6.71 (m, 3H), 6.54-6.42 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 4H)
4) N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(3-플루오로페닐) 피페라진-1-일)메틸아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화학식 1g)의 제조
N-(6-아미노-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (0.11 g, 0.31 mmol)을 무수 피리딘 (2 mL)에 녹인 후 0℃에서, DMAP (7.5 mg, 0.06 mmol)와 아세틸 클로라이드 (26 uL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 물과 다이클로로메탄을 사용해 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/CH3OH, 1/1)로 분리 정제하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H),10.99 (s, 1H), 10.08 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.64 (d, J = 8.58, 1H), 7.24-7.16(q, J = 8.08 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.610 (s, 4H), 2.08 (s, 3H) 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 171.53, 169.13, 165.33, 162.15, 158.97, 158.14, 153.09, 142.09, 139.11, 138.40, 130.83, 122.12, 114.17, 113.36, 111.38, 105.33, 103.89, 102.45, 99.12, 52.42, 48.11, 24.59; FABMS(m/z): [M++H] calcd for 478.1924, Found 478.2003
참고예 5.
Figure 112010064910094-pat00010

1) 1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화학식 18)의 제조
2,3-디메틸페닐 피페라진(4.95mmol, 0.95g)과 무수 다이클로로메탄(20mL)의 혼합물에 트라이에틸아민(5.90mmol, 0.83mL)을 첨가 후 상온에서 30분간 교반한다. 00C로 내린 후 브로모 아세틸 브로마이드(4.95mmol, 0.43mL)를 첨가 한 후 저온에서 30분간 교반 후 반응 완료를 확인 후 다이클로로메탄과 물로 분리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축 시킨 후 컬럼 크로마토 (용출액 ; 에틸 아세테이트: 헥산 1:2) 으로 분리하여(0.91g, 2.94mmol, 60%)의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.13(d, J=7.69Hz, 1H), 6.97(d, J=7.31Hz, 1H), 6.91(d, J=7.96Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 3.68(t, 2H), 2.96(t, J=4.83Hz, 2H), 2.88(t, J=4.87Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H)
2) 2-(6-나이트로-1H-인다졸-3-일아미노)-1-(4-(2,3-다이메틸페닐) 피페라진-1-일)에탄온 (화학식 19)의 제조
1-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)-2-(6-나이트로-1H-인다졸-3-일아미노)에탄온(화학식 19)의 제조 방법
2-브로모-1-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)에탄온(0.21mmol), 6-나이트로-1H-인다졸-3-아민(0.17mmol)과 다이메틸포름아마이디(DMF, 2mL)를 혼합한 후, 테트라부틸 암모니움 아이오다이드(TBAI)를 넣고 800C 에서 2시간 가열한다. 반응이 완료되면 반응 물질의 온도를 내린 후, 감압 농축시킨다. 컬럼 크로마토로 (용출액 ; 에틸아세테이트: 헥산 1:4)정제하여 화합물(0.058mmol, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.19(s, 1H), 8.15(d, J=1.98, 1H), 8.08(d, J=8.82Hz, 1H), 7.72(dd, J=1.95Hz, 8.82Hz, 1H), 7.04(m, 1H), 6.90~6.87(m, 3H), 6.56(s, br, 1H), 4.20(s, 2H), 3.67(br, 4H), 2.83(s, 2H), 2.75(s, 2H), 2.03(s, 3H), 1.98(s, 3H)
3) 2-(6-아미노-1H-인다졸-3-일아미노)-1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진- 1-일)에탄온 (화학식 20)의 제조
2-(6-나이트로-1H-인다졸-3-일아미노)-1-(4-(2,3-다이메틸페닐) 피페라진-1-일)에탄온 (0.058 mmol)과 10% Pd/C (3 mg)을 메틸알콜 (20 mL)에 넣고 반응용기에 수소가스를 주입하였다. 상온에서 10시간 교반하여 반응이 완결됨을 확인한 후 규조토를 이용해 여과한 후 여액을 감압 농축시켜 목적화합물 17mg (수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.17(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.52(d, 1H), 6.72(m, 1H), 6.59~6.56(m, 1H), 6.65~6.43(m, 5H), 6.43(s, br, 1H), 4.20(s, 2H), 3.67(br, 4H), 2.83(s, 2H), 2.75(s, 2H), 2.03(s, 3H), 1.98(s, 3H)
4) N-(3-(2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸아미노) -1H-인다졸-6-일)아세트아마이드 (화학식 1h)의 제조
2-(6-아미노-1H-인다졸-3-일아미노)-1-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진- 1-일)에탄온 (72mg, 0.19mmol)을 무수 피리딘 (2 mL)에 녹인 후 0℃에서, DMAP (30 mg, 0.22 mmol)와 아세틸 클로라이드 (16 uL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 물과 다이클로로메탄을 사용해 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/CH3OH, 1/1)로 분리 정제하여 목적화합물 26 mg (수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.38 Hz, 2H). 4.23 (d, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.84-2.76 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
[실시예]
상기 참고예로서 설명된 대표합성예에 의하여, 본 발명의 화합물을 합성하였다. 각각의 합성된 화합물의 구조 확인 데이터는 다음과 같다.
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아마이드 (화합물번호 1)
수율 22%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.82-7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.29 Hz, 1.76 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, J = 7.06 Hz, 2H)
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄아마이드 (화합물번호 2)
수율 19%; 녹는점 200.7℃; IR 3237, 1656(C=O), 2820(-CH2-), 1283, 1163, 1011 cm-1(피페라진); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.41-2.29 (m, 12H), 2.15 (s, 3H), 1.76 (t, J = 6.94 Hz, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.65, 144.79, 142.08, 140.94, 140.20, 130.63, 126.52, 123.37, 118.51, 115.66, 109.41, 106.44, 57.75, 55.22, 53.14, 46.24, 33.78, 22.84
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-4-몰포리노부탄아마이드 (화합물번호 3)
수율 29%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.04 (s,1H), 2.42-2.23 (m, 14H), 1.76 (m, J = 6.81 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)-4-몰포리노부탄아마이드 (화합물번호 4)
수율 31%; 녹는점 190℃; IR 3165, 1670(C=O), 1261, 1161, 1049 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 2.44-2.39 (m, 8H), 1.79 (t, J = 6.93, 2H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 170.79, 144.80, 142.04, 140.63, 140.21, 130.60, 126.55, 123.28, 118.56, 115.58, 109.38, 106.56, 64.38, 56.52, 51.98, 32.96, 20.20
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일-4-(피롤리딘-1-일)부탄아마이드 (화합물번호 5)
수율 21%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.33-3.26 (m, J = 7.26 Hz, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.67 (m, 4H),1.17 (m, J = 7.19 Hz, 4H)
4-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 6)
수율 27%; 녹는점 192.3℃; IR 3258, 1664(C=O), 2811(-CH2-), 1348, 1154, 1012 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.79 Hz, 3.27 Hz, 1H), 2.49-2.24 (m, 14H), 1.77 (m, J = 7.11 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.14 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 171.67, 153.73, 143.52, 141.82, 141.07, 128.88, 123.68, 116.45, 115.76, 112.64, 106.97, 104.35, 57.80, 53.25, 52.86, 52.10, 33.81, 22.84, 12.47
4-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 7)
수율 35%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.41-2.29 (m,12H), 2.15 (s, 3H), 1.76 (t, J = 6.94 Hz, 2H)
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)펜탄아마이드 (화합물번호 8)
수율 30%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.33 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 1.61 (m, J = 7.44 Hz, 2H), 1.37 (m, J = 7.56 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.26 Hz, 3H)
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)펜탄아마이드 (화합물번호 9)
수율 27%; 녹는점 182℃; IR 3288, 1659(C=O), 2954, 2871(-CH2-), 1534, 1449 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76-7.73 (m,2H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.38 (t, J = 7.23 Hz, 1.61 (quintet, J = 6.99 Hz, 2H), 1.40 (m, J = 7.35 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.27 Hz, 3H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 171.76, 144.79, 142.10, 140.95, 140.22, 130.64, 126.57, 123.31, 118.55, 115.72, 109.41, 106.49
N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 10)
수율 35%; IR 3292, 1689(C=O), 2942(CH3), 1353, 1266, 1153 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.91-1.66 (m, 6H)
N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 11)
수율 25.5%; IR 3286, 1682(C=O), 2942(CH3), 1352, 1158 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.68 Hz, 1H), 7.63 (m, J = 1.33 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 4H)
4-(다이메틸아미노)-N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 12)
수율 26%; IR 3250, 1686(C=O), 3068(-CH2-), 2950, 2828(N(CH3)2), 1601, 1551, 1454 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, NH), 10.36 (s, NH), 8.26 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.40 (t, J = 7.31 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.75(quint, J = 7.01 Hz, 2H)
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(다이메틸아미노)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 13)
수율 42%; 녹는점 220.8℃; IR 3318, 1682(C=O), 2935(-CH2-), 2935,2561, 2464, 1641, 1434 cm-1(아민염); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, HCl), 8.53 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.73-7.69 (dd, J = 8.34 Hz, 1.14 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.65 (t, J = 1.74 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 2.10-1.99 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 170.83, 153.15, 144.15, 140.23, 131.95, 122.02, 120.15, 119.42, 112.84, 109.51, 107.94, 56.35, 49.036, 42.43, 31.86, 19.35
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 14)
수율 67%; 녹는점 193.7℃; IR 3328, 1693(C=O), 2965, 2687, 1635, 1421 cm-1(아민염); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, HCl), 8.53 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.4-6.63 (dd, J = 3.28 Hz, 1.74 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 7H), 2.72-2.67 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 4H), 1.98 (m, 3H)
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-몰포리노부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 15)
수율 85%; 녹는점 239.2℃; IR 3313, 1691(C=O), 2930, 2868(CH2), 2555, 1630, 1424 cm-1(아민염); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, HCl), 8.53 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.4-6.63 (dd, J = 3.32 Hz, 1.81 Hz, 1H), 6.53 (s,2H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 4H), 0.99 (m, 2H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 170.83, 153.16, 144.14, 140.26, 131.97, 121.96, 120.16, 119.43, 112.83, 109.57, 107.91, 63.70, 55.93, 51.53, 31.99, 18.57
1-(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 16)
수율 80%; 녹는점 223.3℃; IR 3316, 1698(C=O), 2940(CH2), 2615, 1625, 1422 cm-1(아민염); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s,1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.61,1H), 7.66 (td, J = 1.52 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 2.94 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.34-2.18 (m, 12H), 1.83 (dd, J = 6.99 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.12 Hz, 3H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 172.33, 153.18, 152.98, 144.14, 140.22, 131.89, 121.99, 120.01, 119.32, 112.84, 109.53, 107.92, 63.81, 52.84, 50.917, 49.48, 32.58, 21.65, 10.12
1-(3-아미노-6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-1-일)-4-(4-에틸피페라진-1-일)부탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 17)
수율 51%; 녹는점 210.6℃; IR 3314, 1698(C=O), 2938(CH2), 2617, 1625, 1428 cm-1(아민염); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, HCl), 8.53 (s,1H), 7.93 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.99-2.66 (m, 10H), 1.85 (m, 2H), 0.98 (m, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 171.72, 153.00, 145.12, 140.66, 140.42, 133.95, 126.26, 122.11, 121.87, 119.31, 111.73, 109.29, 63.82, 52.8351, 50.94, 50.38, 49.61, 42.91, 32.57
1-(3-아미노-6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-1-일)-5-(4-에틸피페라진-1-일)펜탄-1-온 하이드로클로라이드 (화합물번호 18)
수율 80%; 녹는점 219.9℃; IR 3328, 1695(C=O), 2933, 2872(CH2), 2675, 1633, 1447 cm-1(아민염); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 66) δ 10.88-10.77 (s, HCl), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.04-2.87 (m, 14H), 1.69 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.08 Hz, 3H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 171.76, 153.03, 145.11, 140.65, 140.41, 133.94, 126.27, 122.13, 121.82, 119.33, 111.76, 109.30, 63.75, 52.78, 51.00, 49.90, 42.82, 34.40, 22.20
(3-아미노-6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-1-일)-(1-메틸피페라진-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (화합물번호 19)
수율 35%; 녹는점 271℃; IR 3393, 1667(C=O), 2954(CH2), 2665, 1639, 1426 cm-1(아민염); 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, HCl), 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.28 Hz, 1H), 7.09 (s,1H), 6.65 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 172.28, 153.47, 153.10, 144.20, 140.30, 132.10, 121.99, 120.35, 119.51, 112.86, 109.76, 108.01, 52.74, 42.95, 37.75, 25.67
(3-아미노-6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-1-일)(1-메틸피페라딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (화합물번호 20)
수율 80%; 녹는점 248.7℃; IR 3356, 1669(C=O), 2958(CH2), 3219, 2628, 1650, 1434 cm-1(아민염); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, HCl), 8.54 (s,1H), 8.03 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.50 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 2H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 172.20, 153.48, 145.13, 140.71, 140.50, 134.19, 126.22, 122.45, 121.82, 119.47, 111.98, 109.26, 52.64, 42.89, 37.48, 25.52
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 21)
수율 98%; 녹는점 220℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.58,1H), 7.24-7.16(q, J = 8.08 Hz, 1H), 7.118 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.610 (s, 4H), 2.08 (s, 3H) 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 171.53, 169.13, 165.33, 162.15, 158.97, 158.14, 153.09, 142.09, 139.11, 138.40, 130.83, 122.12, 114.17, 113.36, 111.38, 105.33, 103.89, 102.45, 99.12, 52.42, 48.11, 24.59; FABMS(m/z): [M++H] calcd for 478.1924, Found 478.2003
5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-포름아마이도-1H-인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 22)
수율 70%; IR 3328, 1684(C=O), 2831 cm-1(CHO); 1H (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.66 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.24-7.15(q, J = 8.37 Hz, 1H), 7.06-7.02 (dd, J = 8.85 Hz, 1.41 Hz 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.56-6.50 (td, J = 8.04 Hz, 1.77 Hz, 1H) 3.86 (s, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.53 (s, 4H)
5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 23)
수율 63%; 녹는점 213.9℃; IR 3366, 1690(C=O), 1582, 1546, 1452(Aromatic), 1337, 1177, 1010 cm-1(피페라진); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 1.26 Hz, 8.58 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.29 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.56-6.50 (td, J = 2.22 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.61 (s, 4H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 171.57, 164.92, 158.93, 158.24, 153.60, 153.11, 143.65, 141.79, 139.38, 130.73, 129.10, 122.62, 117.21, 116.42, 112.71, 111.37, 107.19, 105.29, 105.09, 104.60, 103.97, 102.43, 102.17, 52.44, 48.10
5-((4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 24)
수율 55%; 녹는점 205.2℃; IR 3302, 1702(C=O), 1583, 1495, 1452(Aromatic), 1353, 1164, 1000 cm-1(피페라진); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.77 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 1.15 Hz, 8.51 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.54-6.51 (td, J = 1.83 Hz, 8.22 Hz, 1H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.57, 165.33, 162.14, 158.97, 158.21, 153.23 (d, J = 54.8 Hz), 144.84, 142.08, 140.34, 139.28, 130.89, 130.83 (d, J = 53.6 Hz), 126.49, 122.34, 119.26, 116.30, 111.39, 109.41, 106.75, 105.32 (d, J = 112.4 Hz), 103.94, 102.46 (d, J = 133.6 Hz), 52.51, 52.43, 48.11
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 25)
수율 42%; IR 3211, 1658(C=O); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.4 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.82, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 4H)
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)펜탄아마이드 (화합물번호 26)
수율 40%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.4 (s, 1H), 10.2 (s,1H), 10.1 (s,1H), 8.05 (s,1H), 7.65 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 2.36(q, J = 7.38 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.36 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.29 Hz, 3H)
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-4-(다이메틸아미노)부탄아마이드 (화합물번호 27)
수율 43%; 녹는점 245.1℃; IR 3260, 1698(C=O), 2948, 2829(CH2) cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.80 (m, 2H)
N-(6-포름아마이도-1H-인다졸-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사마이드 (화합물번호 28)
수율 44%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.7 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 1.75 (m, 6H)
4-(다이메틸아미노)-N-(6-포름아마이도-1H-인다졸-3-일)부탄아마이드 (화합물번호 29)
수율 42%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.75 (m, 2H)
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 30)
수율 43%; IR 3298, 1691(C=O), 2950, 2833(CH2), 1594, 1497, 1440 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.95 Hz, 1.61 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 6.79-6.73 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m 4H), 2.41 (t, J = 7.01 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.55, 169.13,159.01, 158.34, 151.49, 142.07, 139.10, 138.39, 129.36, 122.06, 119.22, 115.79, 114.15, 113.39, 101.44, 99.09, 72.74, 57.09, 53.11, 48.64, 24.61, 24.38
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 31)
수율 51%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.91 Hz, 3H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.39 (t, J = 6.81 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H.
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 32)
수율 39%;, 녹는점 210.9℃; IR 3358, 1683(C=O), 2953, 2826(CH2), 1596, 1495, 1467, 1137(C-F) cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.52 (t, J = 8.21 Hz, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H0, 1.94-1.85 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 175.80, 169.41, 165.57, 160.78 (d, J = 286.4 Hz), 159.24, 158.57, 153.51 (d, J = 10.1 Hz), 142.29, 139.32, 138.63, 130.97 (d, J = 10.5 Hz), 122.28, 114.38, 113.62, 111.45, 105.25 (d, J = 21.5 Hz), 102.51, 102.19, 101.69, 99.31, 72.98, 60.94, 57.31, 53.16, 48.36, 24.85
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 33)
수율 30%; 녹는점 197.4℃; IR 3354, 1683(C=O), 2826(CH2), 1595, 1468, 1405, 746(C-Cl) cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.95 Hz, 1.61 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57-2.51(m 4H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.76, 169.38, 159.25, 158.57, 152.93, 142.61, 139.34, 138.63, 134.51, 131.09, 122.32, 118.68, 115.17, 114.38, 114.28, 113.62, 72.98, 60.96, 57.26, 53.12, 48.29, 24.85, 24.60
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 34)
수율 33%; 녹는점 217.6℃; IR 3307, 1686(C=O), 2935, 2814(CH2), 1594, 1464, 1434, 741(C-Cl) cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0 Hz, 1.16 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.82, 169.38, 159.25, 158.58, 149.73, 142.30, 139.35, 138.62, 131.02, 128.77, 128.31, 124.54, 122.33, 121.53, 114.37, 113.63, 101.68, 99.31, 72.98, 60.96, 57.32, 53.49, 51.54, 24.85
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 35)
수율 42%; 녹는점 212.1℃; IR 3249, 1689(C=O), 2837(CH3) cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.15-6.92 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.08 (s, 3H)
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 36)
수율 26%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.41-7.38 (dd, J = 7.87 Hz, 0.82 Hz, 1H), 7.31-7.26 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.08 (s, 3H)
N-(3-(2-(4-(2,3-다이메틸페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸아미노)-1H-인다졸-6-일)아세트아마이드 (화합물번호 37)
수율 32%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.38 Hz, 2H). 4.23 (d, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.84-2.76 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 38)
수율 30%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.22-7.17 (td, J = 8.29 Hz, 1.20 Hz, 1H) 7.04-7.01 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.93-6.79 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.08 (s, 3H)
N-(6-아세트아마이도-1H-인다졸-3-일)-5-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)아이소옥사졸-3-카르복사마이드 (화합물번호 39)
수율 44%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.23-7.17 (t, J = 8.52 Hz, 3H), 7.04-7.01 (dd, J = 8.85 Hz, 1.62 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 4H), 6.77 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.08 (s, 3H)
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4. 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
1. GSK-3β에 대한 억제활성 시험
Milipore사에서 제시한 에세이 프로토콜을 이용하여 최종 반응 용량을 25 uL로하여, GSK-3β(h)5-10 mU를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 20 u MYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(Phspho GS2 peptide), 10 mM 마그네슘아세테이트 완충용액 [γ33P-ATP] (specific activity approx. 500 cpu/pmol)에서 배양하였다. 반응은 MgATP 혼합액을 가하여 개시한 후, 40분간 상온에서 배양하였다. 반응용액에 5 uL의 3% 인산용액을 가하여 멈추고, 10 uL 용액을 취하여 P30여과지 위에 점액하고 50 mM 인산용액으로 5분간 3회 씻어주었다. 메탄올 용액으로 씻어준 후, 건조시키고 조사량을 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
시험화합물 GSK-3β남은 정도(%) (at 20)
Aurora A GSK-3β
화합물번호 1 97 21
화합물번호 2 97 24
화합물번호 3 96 13
화합물번호 4 94 17
화합물번호 5 101 27
화합물번호 6 95 32
화합물번호 7 99 32
화합물번호 8 96 9
화합물번호 9 117 10
화합물번호 10 101 14
화합물번호 11 100 19
화합물번호 12 113 39
화합물번호 13 130 103
화합물번호 14 126 105
화합물번호 15 124 100
화합물번호 16 106 94
화합물번호 17 111 112
화합물번호 18 108 107
화합물번호 19 104 94
화합물번호 20 112 99
화합물번호 21 70 48
화합물번호 22 69 32
화합물번호 23 84 10
화합물번호 24 103 15
AR-A014418 71
AR-A014418: (N-(4-메톡시벤질)-N'-(5-니트로사이아졸-2-일))우레아
AR-A014418는 1 에서 측정함.
2. 항암 약효 검색시험
본 발명의 화합물에 대한 항암활성을 측정하기 위하여 하기와 같이 실험을 실시하였다.
본 실험에서는 암세포로서 전립선암 세포주로서 DU145 (Human prostate cancer cell line), 대장암 세포주로서 HT-29 (Human colon adenocarcinoma cell line)와 HCT-116 (Human colorectal carcinoma cell line)를 사용하였다. 이들 암세포는 모두 인간 유래의 종양 세포주로서 한국 세포주 은행에서 분양받아 배양하였다. 배양액은 10% 우태아혈청을 포함한 RPMI-1640 배지를 사용하였으며, 항온항습 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 배양하였다. 세포의 계대는 0.25% 트립신-1mM EDTA를 사용하여 3일에 1회씩 하였다.
본 실험은 1989년 미국의 국립암연구소에서 약물의 생체외 (in vitro) 항암 활성을 측정하기 위하여 개발된 SRB분석법 (Sulforhodamine B assay method)을 사용하였다. 계대 중인 세포들을 실험에 사용하기 위하여 트립신-CDTA 용액을 이용하여 세포들을 착면으로부터 분리시키고, 배양중인 세포를 96웰 마이크로 플레이트에 각 웰(well)당 세포수가 5X103 되도록 분주하여 CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 배지를 제거하고 4배 농도로 희석한 시험화합물 용액을 100 uL씩 넣어서 48시간 배양하였다. 포르말린 용액 100 uL씩을 가하여 세포를 고정시킨 후 증류수로 5회 세척하고 실온에서 건조시켰다. 0.4% SRB 용액을 100 uL씩 가하여 30분간 실온에서 방치한 후 1%아세트산으로 5회 세척하여 실온에서 건조시켰다. 각 웰(well)당 10 mM Tisma base pH 10.3을 200 uL씩 넣어 완전 용해시킨 후 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
암 세포들에 대한 시험화합물의 약효를 계산하기 위하여, 하기 수학식 1 또는 2에 따라 GI50을 계산하였다.
Figure 112010064910094-pat00011
상기 수학식 1에서, T0는 시험화합물을 첨가하기 이전의 세포 수이고, T2는 시험화합물을 첨가하고 48시간 배양한 후의 세포 수이다.
Figure 112010064910094-pat00012
상기 수학식 2에서, T0는 시험화합물을 첨가하기 이전의 세포 수이고, T2는 시험화합물을 첨가하고 48시간 배양한 후의 세포 수이고, C는 시험화합물을 첨가하지 않은 대조군을 48시간 배양한 후의 세포 수이다.
또한, 상기 수학식 1에 의해 계산된 값들로부터 로터스 프로그램 (LOTUS program)에 의해 데이터 회귀 (data regression)를 이용하여 각 시험화합물이 암세포의 성장을 억제하는 정도 (%저해농도)를 구하였고, 이를 하기 표 2와 표 3에 각각 나타내었다. 또한 %저해농도로부터 IC50값을 계산하여 하기 표 4에 나타내었다.
시험화합물 DU145 HT29
100(μM) 25(μM) 6.25(μM) 100(μM) 25(μM) 6.25(μM)
화합물번호 1 61.53 16.73 4.86 80.60 29.71 -0.68
화합물번호 2 60.11 42.18 11.48 69.13 60.66 10.91
화합물번호 3 37.31 15.71 4.73 72.49 22.75 9.44
화합물번호 4 49.86 12.02 2.75 63.20 26.50 6.10
화합물번호 5 65.53 53.38 13.78 84.37 63.90 29.55
화합물번호 6 59.71 13.18 1.85 82.83 25.26 11.58
화합물번호 7 57.05 30.41 7.21 67.99 52.05 11.65
화합물번호 8 57.06 13.73 5.54 81.64 52.41 22.66
화합물번호 9 49.78 30.30 8.42 70.72 54.75 23.42
화합물번호 10 51.47 16.94 -3.91 78.62 48.16 19.40
화합물번호 11 55.02 36.79 21.22 80.01 55.33 50.13
화합물번호 12 45.39 32.74 3.18 61.58 56.54 14.14
화합물번호 13 46.62 14.99 -1.40 89.90 46.42 9.87
화합물번호 14 46.73 29.86 8.49 85.04 52.26 13.14
화합물번호 15 51.38 34.04 16.31 77.34 39.67 13.08
화합물번호 16 54.23 42.06 8.81 89.85 62.69 26.04
화합물번호 17 47.95 29.96 6.84 83.26 43.47 19.83
화합물번호 18 63.31 30.41 8.72 91.42 71.10 18.02
화합물번호 19 82.75 19.06 6.12 93.10 69.31 24.89
화합물번호 20 69.83 19.07 1.24 91.71 59.04 20.47
화합물번호 21 44.77 34.35 32.62 64.12 62.07 62.34
화합물번호 22 59.98 49.49 nd 62.26 56.10 nd
화합물번호 23 47.71 20.43 10.15 25.32 1.67 1.50
화합물번호 24 28.57 27.49 18.67 12.10 -1.04 -2.29
시험화합물 DU145 HT29 HCT-116
100(μM) 10(μM) 100(μM) 10(μM) 100(μM) 10(μM)
화합물번호30 36.23 17.86 42.88 -3.56 81.31 14.00
화합물번호31 50.74 13.12 73.46 23.09 82.93 17.86
화합물번호32 47.63 15.87 45.79 20.92 71.88 13.12
화합물번호33 78.79 17.59 87.68 17.32 92.34 15.87
화합물번호34 92.84 51.23 92.30 26.39 92.69 17.59
화합물번호35 48.54 8.47 68.99 52.19 66.97 51.23
화합물번호36 36.74 14.00 55.05 14.78 64.46 8.47
시험화합물 암세포 주에 대한 IC50(μM)
DU145 HT29
화합물번호 5 45.58±36.7 16.75±0.64
화합물번호 8 >100 86.2±19.52
화합물번호 9 73.38±37.6 35.70±1.25
화합물번호 11 55.98±29.0 6.03±0.13
화합물번호 16 64.96±39.8 27.15±1.34
화합물번호 17 72.09±39.5 60.2±0.00
화합물번호 18 64.62±17.8 35.45±5.30
화합물번호 19 45.86±1.1 26.6±2.83
화합물번호 20 58.43±13.8 39.1±8.91
화합물번호 21 61.99±43.8 0.449±0.61
화합물번호 22 >100 1.22±0.78
Doxorubicin 0.66±0.10 2.62±0.69
상기 표 2 내지 4에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물은 다양한 암세포에 대한 세포 독성을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1H-인다졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 GSK-3에 대한 억제활성을 가지므로 GSK-3의 활성이 원인이 되는 질환, 예를 들면 내당능(耐糖能) 이상, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 합병증 (망막증, 신증, 신경장애, 대혈관장애 등), 알츠하이머병, 신경 변성 질환 (AIDS 뇌증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 다발성 경화증 픽병, 진행성 핵상성 마비 등), 쌍극성 감정장애 (조울병), 외상성 뇌ㆍ척수 손상, 간질, 비만, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 다낭포성 난소 증후군, 신드롬 X, 탈모증, 염증성 질환 (변형성 관절증, 류머티즘, 아토피성 피부염, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 패혈증, 전신성 염증반응 증후군 등), 암(유방암, 대장암, 췌장암, 난소암 등), 및 면역부전의 치료제로서 유효하다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 1b로 표시되는 것을 특징으로 하는 1H-인다졸 화합물 :
    [화학식 1b]
    Figure 112013018887662-pat00021

    상기 화학식 1b에서,
    R1은 포름아마이도기, C1-C6 알킬아마이도기, 또는 퓨라닐기를 나타내고;
    R4는 C1-C6 알킬아미노기, 다이(C1-C6 알킬)아미노기, 피페리디닐기, 또는 피페라지닐기를 나타내고, 이때 피페리디닐기 또는 피페라지닐기는 할로, C1-C6 알킬, 페닐, 및 할로 또는 C1-C6 알킬로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    X는 옥사졸레닐기, 또는 아이소옥사졸레닐기를 나타내고;
    n은 0 내지 6의 정수이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 1b로 표시되는 1H-인다졸 화합물이 활성성분으로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 내당능(耐糖能) 이상, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 신경 변성 질환, 쌍극성 감정장애, 외상성 뇌ㆍ척수 손상, 간질, 비만, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 다낭포성 난소 증후군, 신드롬 X, 탈모증, 염증성 질환, 암, 및 면역부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약제조성물 :
    [화학식 1b]
    Figure 112013018887662-pat00022

    상기 화학식 1b에서,
    R1은 포름아마이도기, C1-C6 알킬아마이도기, 또는 퓨라닐기를 나타내고;
    R4는 C1-C6 알킬아미노기, 다이(C1-C6 알킬)아미노기, 피페리디닐기, 또는 피페라지닐기를 나타내고, 이때 피페리디닐기 또는 피페라지닐기는 할로, C1-C6 알킬, 페닐, 및 할로 또는 C1-C6 알킬로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    X는 옥사졸레닐기, 또는 아이소옥사졸레닐기를 나타내고;
    n은 0 내지 6의 정수이다.
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