KR102558505B1

KR102558505B1 - 광학 활성 pde10 저해제

Info

Publication number: KR102558505B1
Application number: KR1020167031125A
Authority: KR
Inventors: 닐 에스. 컷샬; 케네스 엠. 퍼거슨; 찰스 프린스 주타
Original assignee: 오메로스 코포레이션
Priority date: 2014-04-28
Filing date: 2015-04-24
Publication date: 2023-07-21
Also published as: NZ716462A; EP3137461A1; CN106255690B; EP3137461A4; BR112016024523B1; CA2946754A1; JP2017513913A; NZ630803A; RU2016146097A; KR20160141845A; US20170096420A1; CN106255690A; EP3137461B1; ES2895487T3; BR112016024523A2; AU2015253463A1; US20160024070A1; WO2015167968A1; RU2016146097A3; US9493447B2

Abstract

본 발명은 1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논의 순수 거울상이성질체에 관한 것이고, 구체적으로는 (S)-1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (S)-1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논의 결정 구조; (S)-1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논을 포함하는 약학 조성물; (S)-1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논을 이용하여 PDE10을 저해(억제)하는 방법; (S)-1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논의 제조 방법; 및 (S)-1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논의 제조에 사용되는 특정 개별 중간체들에 관한 것이다.

Description

광학 활성 PDE10 저해제 {OPTICALLY ACTIVE PDE10 INHIBITOR}

본 출원은 2014년 9월 8일에 출원된 미국 가출원 62/047,569호 및 2014년 4 월 28일에 출원된 미국 가출원 61/985,381호를 U.S.C. §119(e) 하에서 우선권주장의 기초로 한다. 상기 미국 가출원들은 전체가 본 출원에 참고로 포함된다.

본 발명은 PDE 저해제로서의 활성을 가지는 거울상이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure) 화합물, 상기 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 함유하는 조성물, 및 치료를 요하는 온혈 동물(warm-blooded animal)에 상기 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 투여함으로써 다양한 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 PDE10 저해제로서 유용한 (S)-1-(5-4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논 (화합물 2001)에 관한 것이다.

환상 뉴클레오티드 인산디에스테르가수분해효소 (PDE)들은 거대 수퍼패밀리(superfamily) 효소 중 대표적인 것이다. PDE들은 카르복실 말단 부근의 보존된 촉매 도메인과 종종 아미노 말단 부근의 조절 도메인 또는 모티프를 가지는 모듈형 구조(modular architecture)를 보유하는 것으로 알려져 있다. PDE 수퍼패밀리는 11개의 PDE 패밀리들을 서브그룹으로 하는 20개 이상의 상이한 유전자들을 포함하는 것으로 최근에 밝혀졌다(Lugnier, C의 문헌["환상 뉴클레오티드 인산디에스테르가수분해효소(PDE) 수퍼패밀리: 특정 치료제들의 개발을 위한 새로운 표적", Pharmacol Ther., 2006년 3월; 109(3):366-98] 참조).

최근에 밝혀진 PDE인 PDE10은 3개의 독립된 그룹에 의해 동시에 보고된 바 있다(Fujishige 등의 문헌["cAMP와 cGMP를 둘다 가수분해하는 신규 인간 인산디에스테르가수분해효소(PDE10A)의 클로닝 및 특성화", J Biol Chem 1999, 274:18438-18445]; Loughney 등의 문헌["신규 인간 3',5'-환상 뉴클레오티드 인산디에스테르가수분해효소인 PDE10A의 단리 및 특성화" Gene 1999, 234:109-117]; 및 Soderling 등의 문헌["이중 기질 인산디에스테르가수분해효소 유전자 패밀리인 PDE10A의 단리 및 특성화" Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:7071-7076] 참조). PDE10은 cAMP와 cGMP를 둘다 가수분해할 수 있는 능력을 가지나; cAMP에 대한 K_m은 대략 0.05μM인 반면에 cGMP에 대한 K_m은 3μM이다. 또한, cAMP 가수분해에 대한 V_max는 cGMP 가수분해에 대한 V_max보다 5배 더 낮다. 이러한 동력학 때문에, PDE10에 의한 cGMP 가수분해는 시험관내에서(in vitro) cAMP에 의해 강력히 저해되는데, 이는 PDE10이 생체내에서(in vivo) cAMP-저해된 cGMP 인산디에스테르가수분해효소로서 기능할 수 있다는 것을 시사(示唆)한다. PDE8 또는 PDE9과는 달리, PDE10은 2.6μM의 IC₅₀(50% 저해 농도)를 가지는 IBMX에 의해 저해된다(Solderling 및 Beavo의 문헌["cAMP 및 cGMP 신호화의 조절: 신규 인산디에스테르가수분해효소들 및 신규 기능들" Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12:174-179] 참조).

PDE10은 각종 단백질들에 걸쳐 보존되는 도메인들인 PDE2, PDE5 및 PDE6의 cGMP-결합 도메인들과 유사한 2개의 아미노-말단 도메인들을 함유한다. 이러한 도메인의 광범위한 보존 때문에, 그것은 현재 GAF 도메인(하기 GAF 단백질용: cGMP 결합 인산디에스테르가수분해효소들; 시아노박테리아 아나베나 아데닐릴 시클라아제(cyanobacterial Anabaena adenylyl cyclase); 및 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 전사 조절 fh1A)이라 칭한다. 비록 PDE2, PDE5 및 PDE6에서도 GAF 도메인이 cGMP에 결합하지만, 이것은 아마도 모든 경우에 있어서 이 도메인의 주된 기능은 아니다(예컨대, E. coli는 cGMP를 합성하는 것으로 여겨지지 않는다). 흥미롭게도, PDE10의 시험관내 결합에 관한 연구는 cGMP 결합에 대한 해리 상수(K_d)가 9μM을 훨씬 초과한다는 것을 나타낸다. cGMP의 생체내 농도가 대부분의 세포내에서 위와 같이 높은 레벨에 도달하는 것으로 여겨지지 않기 때문에, cGMP에 대한 PDE10의 친화성이 조절에 의해 증가되거나, 또는 PDE10에서의 GAF 도메인의 주된 기능이 cGMP 결합 이외의 다른 기능일 것같다.

PDE 패밀리 효소들의 저해제들은 광범위한 적응증의 치료용으로 널리 강구된다. PDE 저해제들의 보고된 치료 용도들은 알레르기, 폐쇄성 폐 질환, 고혈압, 신장암, 협심증, 울혈성 심부전, 우울증 및 발기부전을 포함한다(WO 01/41807 A2 참조). 다른 PDE 저해제들은 허혈성 심장 질환의 치료용인 것으로 밝혀졌다(미국 특허공보 5,693,652호 참조). 보다 구체적으로, PDE10 저해제들은 파킨슨병, 헌팅턴병, 조현병, 망상장애, 약인성 정신병, 공황장애 및 강박장애를 비롯한 특정 신경 및 정신 질환들의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다(미국 공개공보 2003/0032579호 참조). PDE10은 다수의 신경학적 및 정신의학적 질환들과 밀접하게 연관된 뇌의 영역의 뉴런들에 높은 레벨로 존재하는 것으로 나타났다. PDE10 활성의 저해로 인하여 cAMP 및 cGMP의 레벨은 뉴런들 내에서 증가되며, 이로써 적절히 기능하는 이들 뉴런의 능력은 향상된다. 따라서, PDE10의 저해는 위에서 언급된 신경 질환들, 정신 질환들, 불안장애 및/또는 운동장애들을 비롯하여, 뉴런들 내의 cAMP 및 cGMP 레벨을 증가시킴으로써 치유되는 각종 질병들 또는 질환들의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.

하기 화학식 (I)의 화합물들은 공지된 강력한 PDE10 저해제들이다:

화학식 (I)에서, A는

이고;

;

R₁은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 아랄킬, 아릴, -(CH₂)_nO(CH₂)_mCH₃ 또는 -(CH₂)_nN(CH₃)₂이며;

R₂는 (i) 치환 또는 비치환 아릴 또는 (ii) 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴이고;

R₃은 치환 또는 비치환 아릴이며;

R4는 수소, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

하기 화학식 (II)의 화합물들은 공지된 강력한 PDE10 저해제들이다:

화학식 (II)에서, Q는 S 또는 O이고;

X는 Cl 또는 Br이며;

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이다.

하기 화학식 (III)의 화합물들은 공지된 강력한 PDE10 저해제들이다:

화학식 (III)에서, Q는 S 또는 O이고;

X는 Cl 또는 Br이다.

상기 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 구조를 가지는 화합물들과 하기 화합물 1001은 PCT 국제공개공보 WO 2011/112828호에 기재되어 있는 PDE10 저해제들의 범주에 속한다. 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란-2-일)2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논 (화합물 1001)은 특별히 화합물 번호 65-10로 기재되어 있다.

PDE10의 저해에 대한 기술적 진보가 이루어졌지만, PDE10 저해제들의 분야에 대한 필요성과 PDE10 저해제들에 의해 치유되는 각종 질병들 및/또는 증상들의 치료에 대한 필요성이 여전히 남아 있다. 본 발명의 목적은 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물들의 사용 방법, 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 포함하는 PDE10 저해용 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 화합물 1001, 구체적으로는 화합물 2001 및 화합물 3001의 순수 거울상이성질체(pure enantiomer)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 2001의 결정 구조, 화합물 2001을 포함하는 약학 조성물, 화합물 2001을 이용하여 PDE10을 저해(억제)하는 방법, 화합물 2001의 제조 방법, 및 화합물 2001의 제조에 사용되는 특정 개별 중간체들 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물(prodrug)에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001은 순수하다(예컨대, 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율(enantiomeric excess)로 존재한다).

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001은 실질적으로 거울상이성질체가 엇다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001은 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상 또는 약 99 중량% 이상의 소정의 거울상이성질체(enantiomer)를 포함한다(예컨대, 소정의 거울상이성질체는 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재한다).

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 3001은 광학이상질체적으로 순수하다(예컨대, 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재한다).

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 3001은 실질적으로 거울상이성질체가 없다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 3001은 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상 또는 약 99 중량% 이상의 소정의 거울상이성질체를 포함한다(예컨대, 소정의 거울상이성질체는 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재한다).

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 결정형의 하기 구조를 가지는 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001의 결정형은 약 8, 약 11.2, 약 12, 약 13.8, 약 14.3, 약 16.5, 약 17.8, 약 18, 약 19.4, 약 21.2, 약 21.6, 약 22.2, 약 22.8, 약 23.9, 약 25.6, 약 27.도, 약 29 및 약 29.6에서 주요 2θ 피크를 가지는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 약 150K, 예컨대 150K±10K 또는 150K±1K의 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 X선 분말 회절에 의해 특성화될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001의 결정형은 도 1에 도시되어 있는 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 화합물 2001 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 유효량의 화합물 2001 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 PDE10을 저해하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 본 발명은 유효량의 화합물 2001 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경 질환이 있는 온혈 동물의 신경 질환(neurological disorder)[신경 질환은 정신 질환(psychotic disorder), 불안장애(anxiety disorder), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 뇌염(encephalitis), 공포증(phobia)들, 뇌전증(epilepsia), 실어증(aphasia), 벨마비(Bell's palsy), 뇌성마비(cerebral palsy), 수면장애(sleep disorder), 통증(pain), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 조현병(schizophrenia), 망상장애(delusional disorder), 조울증(bipolar disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 약인성 정신병(drug-induced psychosis), 공황장애(panic disorder), 강박장애(obsessive-compulsive disorder), 주의력 결핍 장애(attention-deficit disorder), 파탄적 행동 장애(disruptive behavior disorder), 자폐증(autism), 우울증(depression), 치매(dementia), 간질(epilepsy), 불면증(insomnia) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군으로부터 선택됨]을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 신경 질환은 조현병이다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 신경 질환은 외상 후 스트레스 장애이다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 일반 반응식 (I)에 따라 하기 화학식 (II-a)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (II-a)에서, Q는 S 또는 O이고,

X는 Cl 또는 Br이며,

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

상기 방법은 활성화 반응물질 A2를 이용한 보론산(boronic acid)의 활성화를 통해 보론산 A1을 카르발데히드(carbaldehyde) B1으로 전환시키는 단계;

적당한 오르토포름산염 공급원을 이용한 산 촉매반응 하에서 카르발데히드 B1을 아세탈 C1으로 전환시키는 단계;

금속 촉매 및 시아니드 공급원을 이용한 촉매화 시안화반응(catalyzed cyanation)을 통해 아세탈 C1을 니트릴 D1으로 전환시키는 단계;

적당한 산을 이용하여 D1을 가수분해하여 카르복실산 E1을 제공하는 단계;

적당한 염기, 적당한 커플링제 및 아민 공급원을 이용하여 카르복실산 E1을 아미드 F1으로 전환시키는 단계;

H1 구조를 가지는 음이온성 커플링제를 이용하여 아미드 F1을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계로서,

M은 1족 금속, II족 금속, Cu 또는 Zn이고;

R, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이며;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 1, 2, 3 또는 4인, 단계;

카이랄(chiral) HPLC에 의해 화학식 (II-b)의 화합물로부터 화학식 (II-a)의 화합물을 분리하는 단계; 및

선택적으로 화학식 (II-a)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 화학식 (II-a)의 화합물은 하기 화합물 2001이다:

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 일반 반응식 (III)에 따라 하기 화학식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (III-a)에서, Q는 S 또는 O이고, X는 Cl 또는 Br이고;

반응식 (III)

상기 방법은 활성화 반응물질 A2를 이용한 보론산의 활성화를 통해 보론산 A1을 카르발데히드 B1으로 전환시키는 단계;

적당한 오르토포름산염 공급원을 이용한 산 촉매반응 하에서 카르발데히드 B1을 아세탈 C1-1로 전환시키는 단계;

금속 촉매 및 시아니드 공급원을 이용한 촉매화 시안화반응을 통해 아세탈 C1-1을 니트릴 D1-1로 전환시키는 단계;

적당한 산을 이용하여 D1-1을 가수분해하여 카르복실산 E1-1을 제공하는 단계;

적당한 염기, 적당한 커플링제 및 아민 공급원을 이용하여 카르복실산 E1-1을 아미드 F1-1로 전환시키는 단계;

H1-1 구조를 가지는 음이온성 커플링제를 이용하여 아미드 F1-1을 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계로서,

M은 1족 금속, II족 금속, Cu 또는 Zn이고;

R은 C_1-6 알킬이며;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 1, 2, 3 또는 4인, 단계;

카이랄 HPLC에 의해 화학식 (III-b)의 화합물로부터 화학식 (III-a)의 화합물을 분리하는 단계; 및

선택적으로 화학식 (III-a)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 화학식 (III-a)의 화합물은 하기 화합물 2001이다:

전술한 본 발명의 실시태양들과 기타 다른 실시태양들은 후술하는 상세한 설명의 기재 내용을 참고하면 자명할 것이다. 이를 위하여, 보다 상세히 특정 배경 지식, 공정들, 화합물들 및/또는 조성물들을 기술하는 참고예들이 본 명세서에서 설명될 것이며, 이들 참고예들은 각각 전체가 본 출원에 참고로 포함된다.

도 1은 약 150K±1K에서 측정된 화합물 2001의 디옥산 용매화물(Dioxane Solvate)의 XRPD이다.
도 2는 결정학적 a 축을 따라 보이는 화합물 2001의 디옥산 용매화물의 패킹 다이어그램(packing diagram)이다.
도 3은 결정학적 b 축을 따라 보이는 화합물 2001의 디옥산 용매화물의 패킹 다이어그램이다.
도 4는 결정학적 c 축을 따라 보이는 화합물 2001의 디옥산 용매화물의 패킹 다이어그램이다.
도 5는 화합물 2001의 디옥산 용매화물의 ORTEP 도면이다.
도 6은 화합물 1001에 의해 인간 PDE10의 저해를 나타낸 것이다.
도 7은 화합물 1001, 화합물 2001 및 화합물 3001에 의한 인간 PDE10의 저해를 나타낸 것이다.

정의

본 명세서에 특별히 정의되지 않은 용어들은 그 기재 내용 및 문맥에 비추어 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 부여되는 의미들을 가진다. 그러나, 본 출원 명세서 전반에 걸쳐 사용되듯이, 반대로 언급되지 않는 한, 다음의 용어들은 아래와 같은 의미들을 가진다:

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 의미한다.

"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.

"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 의미한다.

"이미노"는 =NH 치환기를 의미한다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 의미한다.

"옥소"는 =O 치환기를 의미한다.

"티옥소"는 =S 치환기를 의미한다.

"C_1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자(들)을 가지는 직쇄 또는 분지쇄, 비환상 또는 환상, 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하며, 대표적인 포화 분지쇄 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화 환상 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하며, 대표적인 불포화 환상 알킬은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 불포화 알킬은 인접하는 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다(각각 "알케닐" 또는 "알키닐"이라 칭함). 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하며, 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.

"C_1-6 알킬렌" 또는 "C_1-6 알킬렌 사슬"은 포화되거나 불포화되고(즉, 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하고) 1개 내지 6개의 탄소 원자(들)을 가지는 탄소와 수소로만 이루어진 라디칼기(예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등)에 분자의 나머지를 연결시키는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지에의 알킬렌 사슬의 부착 지점과 라디칼기에의 알킬렌기의 부착 지점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소들을 통해 이루어질 수 있다.

"C_1-6 알콕시"는 화학식 -OR_a(여기서, R_a는 위에서 정의된 알킬 라디칼(예컨대, 메톡시, 에톡시 등)이다.

"아릴"은 수소, 6개 내지 18개의 탄소 원자들, 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼이다. 아릴 라디칼은 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함하는 일원환, 이원환, 삼원환 또는 사원환 고리 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페날트릴렌, 아트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼들을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다.

"C_1-6 아랄킬"은 화학식 -R_b-R_c(여기서, R_b는 위에서 정의된 바와 가은 알킬렌 사슬이고, R_c는 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼(예컨대, 벤질, 디페닐메틸 등)이다.

"시클로알킬" 또는 "탄소환(carbocyclic ring)"은 융합되거나 가교된 고리 시스템들을 포함할 수 있고, 3개 내지 15개의 탄소 원자들, 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소 원자들을 가지며, 포화되거나 불포화되어 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 탄소와 수소로만 이루어진 안정한 비방향족 단일환 또는 다환 탄화수소 라디칼을 의미한다. 단일환 라디칼은 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환 라디칼은 예컨대 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]햅타닐 등을 포함한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.

"C_1-6 할로알킬"은 위에서 정의된 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 위에서 정의된 C_1-6 알킬 라디칼(예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등)을 의미한다.

특정 입체이성질체(예컨대, 화합물 2001)과 관련하여 "거울상이성질체적으로 순수한"이란 용어는 특정 입체이성질체의 거울상이성질체(예컨대, 화합물 3001)가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 즉, "거울상이성질체적으로 순수한" 입체이성질체는 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상의 거울상이성질체 과잉율을 가진다.

"헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴"은 포화, 불포화 또는 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자(들)을 함유하는 4원 내지 7원 단일환 또는 7원 내지 10원 이원환의 헤테로고리(여기서, 질소 및 황 헤테로원자들은 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4기화될 수 있음)를 의미하며, 임의의 헤테로고리들이 벤젠 고리에 융합되는 이원환을 포함한다. 헤테로고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의해 부착될 수 있다. 방향족 헤테로고리는 본 출원 명세서에서 "헤테로아릴"을 칭하며, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 시노일리닐, 프탈라지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴 및 퀴나졸리닐을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 위에 열거된 헤테로아릴 이외에, 헤테로고리는 또한 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 포함한다. 또한, 헤테로고리는 벤조티오펜-2-일, 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-6-일, 벤조-1,3-디옥솔-5-일 등을 포함한다.

본 출원 명세서에서(예컨대, 치환된 헤테로시클릴 또는 치환된 아릴의 문맥에서) 사용되는 바와 같은 "치환(된)"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 본 발명의 설명에서 "치환기"는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 이미노, 티옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로고리 및 헤테로시클로알킬 뿐만 아니라 -NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)NR_aNR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -NR_aSO₂R_b, -C(=O)R_a, -C(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)NR_aR_b, -OR_a, -SR_a, -SOR_a, -S(=O)₂R_a, -OS(=O)₂R_a, -S(=O)₂OR_a, =NSO₂R_a 및 -SO₂NR_aR_b를 포함한다. 상기 화학식들에서, R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴일 수 있다. 또한, 전술한 치환기들은 하나 이상의 전술한 치환기들로 추가로 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 일반적으로 유리 산(free acid) 또는 유리 염기(free base)로서 사용될 수 있다. 달리, 본 발명의 화합물들은 산 또는 염기 부가 염들의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물들의 산 부가 염들은 당업계에 주지된 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 유기산들 및 무기산들로부터 형성될 수 있다. 적당한 유기산들은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 시남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 적당한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 염기 부가 염은 카르복실레이트 음이온을 이용하여 형성되는 염을 포함하고, 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨 등) 및 알칼리 토금속(예컨대, 마그네슘, 바륨, 칼슘 등)으로부터 선택되는 양이온 뿐만 아니라 암모늄 이온 및 이의 치환된 유도체(예컨대, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄 등)로부터 선택되는 유기 및 무기 양이온을 이용하여 형성된 염을 포함한다. 따라서, 화학식 (I) & (II)의 "약학적 허용 염"이라는 용어는 임의의 모든 허용가능 염 형태들을 포함하는 것으로 의도된다.

발명의 실시태양

본 발명의 한 실시태양에 있어서, PDE10 저해제는 하기 구조를 가지는 화합물 2001 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다:

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물은 거울상이성질체적으로 순수하다(예컨대, 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재한다).

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물은 거울상이성질체가 실질적으로 없다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 2001 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물은 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상 또는 약 99 중량% 이상의 소정의 거울상이성질체(예컨대, 소정의 거울상이성질체는 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재함)를 포함한다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다:

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 3001 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물은 거울상이성질체적으로 순수하다(예컨대, 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재한다).

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 3001 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물은 거울상이성질체가 실질적으로 없다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 화합물 3001 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물 또는 전구약물은 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상 또는 약 99 중량% 이상의 소정의 거울상이성질체(예컨대, 소정의 거울상이성질체는 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재함)를 포함한다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, PDE10 저해제는 결정형의 하기 구조를 가진다:

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 결정형의 화합물 2001은 약 150K, 예컨대 150K±10K 또는 150K±1K의 CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 약 8, 약 11.2, 약 12, 약 13.8, 약 14.3, 약 16.5, 약 17.8, 약 18, 약 19.4, 약 21.2, 약 21.6, 약 22.2, 약 22.8, 약 23.9, 약 25.6, 약 27.5, 약 29 및 약 29.6에서 주요 2θ 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진다.

본 발명의 추가의 실시태양에 있어서, 결정형의 화합물 2001은 약 150K, 예컨대 150K±10 K 또는 150K±1 K의 CuKα 방사선을 이용하여 측정된 X선 분말 회절 패턴을 가지는데, 이는 도 1에 도시되어 있는 것과 실질적으로 동일하다.

화합물 2001의 결정 구조는 단일 결정 X선 구조 분석에 의해 측정된다.

본 발명의 다른 대안의 실시태양들은 화합물 2001의 다수의 결정형에 관한 것인데, 상기 물질의 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 95% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100%는 전술한 실시태양들에서 정의된 전술한 XRPD(X선 분말 회절) 스펙트럼에 의해 특성화된 것과 마찬가지의 결정형으로 존재한다. 결정형 화합물 2001의 위와 같은 양의 존재는 일반적으로 당해 화합물의 XRPD 분석을 이용하여 측정가능하다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 구조 2001의 화합물을 함유하는 약학 조성물이 개시되어 있다. 투여 목적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약학적 허용 담체 및/또는 희석제를 포함한다. PDE10 저해제는 특정 질환을 치료하는데 효과적인 양, 즉 소정의 PDE10 저해를 달성하기에 충분한 양의, 바람직하게는 온혈 동물에 허용가능한 독성을 가지는 조성물로 존재한다. 일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 투여 경로에 의존하여 매 투약 당 0.1 mg 내지 1,250 mg, 보다 일반적으로는 1 mg 내지 60 mg의 양으로 PDE10 저해제를 포함한다. 적절한 농도 및 투약량은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

보편적으로, 전형적인 1일 투약량은 질병의 유형 및 심각도에 따라 다르겠지만(예컨대, 하나 이상의 개별 투여에 의하여야 하는지 여부 등), 1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01-100 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.1-70㎎/㎏의 범위일 수 있다. 증상에 따라 다르겠지만 수 일 이상 반복 투여의 경우, 치료는 병의 증상의 억제가 원하는 만큼 일어날 때까지 지속된다. 그러나, 다른 투약 요법이 유용할 수 있다. 이러한 치료 과정은 표준 기법 및 분석법에 의해 모니터링할 수 있다. 본 발명의 단위 제형(dosage unit form)에 대한 구체적인 처방은 활성 화합물의 특유한 특성들, 달성되어야 할 특정 치료 효과, 개체의 치료용 활성 화합물과 같은 조제(compounding) 분야에 고유한 한계들에 의하고 직접적으로 의존된다.

약학적 허용 담체 및/또는 희석제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 액체 용액으로 제형화되는 조성물의 경우, 약학적 허용 담체 및/또는 희석제는 식염수 및 멸균수를 포함하고, 선택적으로 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제(bacteriostat) 및 기타 통상의 첨가제들을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 PDE10 저해제 이외에 희석제, 결합제 및 활택제와 같은 부형제를 함유하는 환제, 캡슐제, 과립제 또는 정제로서 제형화될 수 있다. 또한, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 적당한 방식으로, 용인되는 관행(예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990]에 기재되어 있는 것)에 따라 추가로 제형화할 수 있다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 전술한 바와 같이 정신 질환, 불안장애, 운동장애 및/또는 신경 질환(예컨대, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 뇌염, 공포증, 뇌전증, 실어증, 벨마비, 뇌성마비, 수면장애, 통증, 투렛 증후군, 조현병, 망상장애, 조울증, 외상 후 스트레스 장애, 약인성 정신병, 공황장애, 강박장애, 주의력 결핍 장애, 파탄적 행동 장애, 자폐증, 우울증, 치매, 간질, 불면증 및 다발성 경화증)을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아닌 질병들을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 증상을 치료하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 바람직하게는 전술한 바와 같은 약학 조성물 형태의 본 발명의 PDE10 저해제의 전신 투여를 포함한다. 본 출원 명세서에 사용되는 바와 같이, 전신 투여는 경구 투여 방법과 비경구 투여(피하 투여, 근육내 투여, 두개내 투여, 안와내 투여, 안과 투여, 뇌실내 투여, 낭내 투여, 관절내 투여, 척추내 투여, 수조내 투여, 복강내 투여, 비강내 투여, 에어로졸 투여, 정맥내 투여, 피내 투여, 흡입 투여, 경피 투여, 경점막 투여 및 직장 투여를 포함함) 방법을 포함한다.

화합물 1001은 다른 인간 환상 뉴클레오티드 인산디에스테르가수분해효소에 비하여 PDE10을 선택적으로 저해한다. 선택적으로 저해하는 PDE10은 PDE1A, PDE2A, PDE3A, PDE4A1A, PDE5A, PDE7A, PDE8A1, PDE9A2, PDE10A2 및 PDE11A4를 포함한다. 화합물 1001의 선택성 프로파일은 하기 표 1에 제시되어 있다. 선택성 비율은 PDE10에 대한 IC₅₀으로 나눈 각각의 PDE 효소에 대한 IC₅₀ 값이다. 화합물 1001은 PDE2를 저해함에 있어서 879배 덜 강력하였고, 소의 PDE6을 저해함에 있어서 4800배 이상 덜 강력하였으며, PDE 패밀리 1, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및 11을 저해함에 있어서 9200배 이상 덜 강력하였다.

PDE10의 저해에 대한 화합물 1001의 선택성

PDE 효소	IC ₅₀ (nM)	선택성 비율 (배)
1A	>10000	>16000
2A	545	879
3A	>10000	>15000
4A1A	>10000	>15000
5A	5740	9260
6	>3000	>4800
7A	>10000	>16000
8A1	>10000	>16000
9A2	>10000	>16000
10A2	0.62	1
11A4	>10000	>16000

화합물 1001의 거울상이성질체들은 PDE10의 강력한 저해제들이지만, 화합물 2001은 예기치 못하게 화합물 3001보다 13.2배 더 강력하고, 라세미체인 화합물 1001보다 9.4배 더 강력하다.

경구 투여의 경우, PDE10 저해제들의 적당한 약학 조성물들은 분말제, 과립제, 환제, 정제 및 캡슐제 뿐만 아니라, 액제, 시럽제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 또한, 이들 조성물은 향미제, 보존제, 현탁화제, 증점제, 유화제 및 기타 다른 약학적 허용 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 PDE10 저해제 이외에 수성 주사 용액에 일반적으로 사용되는 완충제, 항산화제, 세균 발육 저지제 및 기타 다른 첨가제 및 부형제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 치료용 화합물의 서방출(sustained-release) 또는 증강된 흡수 또는 활성을 제공하는 전달 시스템(delivery system)[예컨대, 주사용 리포좀 또는 하이드로겔 시스템, 경구 또는 비경구 전달용 마이크로입자, 나노입자 또는 미셀 시스템, 또는 경구 전달용 단계적 캡슐 시스템(staged capsule system)]으로 전달될 수 있다.

본 발명의 추가의 장점에 있어서, 화합물 2001은 종래의 항정신병약들과 관련된 대사성 부작용, 특히 치료적으로 유도된 비만의 발생을 회피시키거나 감소시키는 것으로 기대된다. 예를 들어, 초현증 치료에 가장 광범위하게 처방되는 의약인 올란자핀(Zyprexa

) 및 관련된 비전형적 항정신병약들의 만성적인 사용은 비만 및 관련 증상들(예컨대, 당뇨병)을 비롯한 유의적인 대사성 부작용들과 연관된다.

동물들의 경우, 올란자핀을 이용한 아만성(subchronic) 치료는 인간의 상황과 마찬가지로 음식 섭취를 자극하고 체중을 증가시킨다. 더욱이, 올란자핀은 혈액 렙틴 레벨을 급격하게 저하시킨다. 렙틴은 지방 조직들로부터 생성되는 포만 호르몬(satiety hormone)이고, 렙틴 레벨의 감소는 식욕을 자극한다. 올란자핀은 렙틴 레벨을 감소시킴으로써 적어도 부분적으로 음식 섭취를 자극할 수 있다는 설(說)이 있다. 올란자핀의 급성 투여는 또한 글루코오스 내성 시험(glucose tolerance test)에서 글루코오스 및 인슐린 레벨에서의 동물 반응을 변화시키고, 이는 음식 섭취 및 체중 증가에 있어서의 올란자핀의 효과에 직접적으로 연결된다. 올란자핀과 대비하여, 대사에 대한 본 발명의 PDE10 저해제들의 급성 효과(예컨대, 표준 동물 모델들에서 대사 부하(metabolic challenge) 기간 중의 렙틴, 인슐린 및 글루코오스 변화) 뿐만 아니라 음식 섭취, 체중 및 에너지 항상성에 있어서의 본 발명의 PDE10 저해제들의 만성 효과는, 보다 낮은 부작용의 관점에서, 항정신병약들로서의 PDE10 저해제들의 약제학적 장점에 대한 증거를 제공한다.

본 발명의 조성물들은 병용 투여, 동시 투여 또는 순차 투여의 방식으로 하나 이상의 추가의 치료제들과 조합하여 투여될 수 있다. 적당한 추가의 치료제들(즉, 아쥬반트들)은 도파민-D₂ 수용체들 및 세로토닌 5HT₂ 수용체들을 차단하는 전형적인 항정신병약들(예컨대, 할로페리돌, 플루페나진, 클로로프로마진)과 비전형적인 항정신병약들(예컨대, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈)을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 톰프슨(Thompson) 및 애플맨(Appleman)의 2단계 방법(문헌[Biochemistry 10; 311-316; 1971] 참조)의 변형에 의해 IC₅₀ 값을 측정하여 분석할 수 있다. 요컨대, cAMP에 (³H)cAMP를 첨가하고, PDE10 및 다양한 농도의 구조 (I)의 화합물과 함께 항온처리한다. 적당한 항온처리 기간 후에, 가열에 의해 반응을 종결시킨다. 이어서, 혼합물을 뱀독 인산가수분해효소(snake venom phosphatase)로 처리한다. 상기 인산가수분해효소는 혼합물 내의 AMP를 가수분해하지만, 미반응 cAMP를 온전하게 남긴다. 따라서, 혼합물로부터 cAMP를 분리하고 (방사선 촬영에 의해) 그 농도를 측정함으로써, 저해의 백분율을 측정할 수 있다. 표준 그래픽 수단을 이용하여 몇몇 농도에서 실험을 수행함으로써, IC₅₀ 값을 계산할 수 있다. IC₅₀ 분석에 이용된 실제 기법에 대한 상세한 설명은 후술하는 실시예에 설명되어 있다.

후술하는 실시예에 이용된 반응물질은 본 출원 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 수득될 수 있거나, 또는 본 출원 명세서에 기재되어 있지 않다면 시판되는 것이거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 시판되는 물질들로부터 제조될 수 있다. 특정 출발 물질들은 예를 들어 PCT 국제공개공보 WO 2011/112828호에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.

최적의 반응 조건들과 반응 시간들은 사용되는 특정 반응물질들에 따라 다양할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매들, 온도들, 압력들 및 기타 다른 반응 조건들은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 필요한 경우 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 핵 자기 공명(NMR) 분광에 의해 반응 진행과정을 모니터링할 수 있고, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 및/또는 탄소로 처리하거나 처리하지 않은 재결정 또는 침전에 의해 중간체들 및 생성물들을 정제할 수 있다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 일반 반응식 (I) 및 (II)에 설명되어 있는 바와 같이, 화합물 1001, 화합물 2001 및 화합물 3001을 제조하기 위한 다단계 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 일반 반응식 (I)에 따라 하기 화학식 (II-a)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (II-a)에서, Q는 S 또는 O이고,

X는 Cl 또는 Br이며,

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

반응식 (I)

금속 촉매 및 시아니드 공급원을 이용한 촉매화 시안화반응을 통해 아세탈 C1을 니트릴 D1으로 전환시키는 단계;

M은 1족 금속, II족 금속, Cu 또는 Zn이고;

R, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이며;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 1, 2, 3 또는 4인, 단계;

카이랄 HPLC에 의해 화학식 (II-b)의 화합물로부터 화학식 (II-a)의 화합물을 분리하는 단계; 및

선택적으로 화학식 (II-a)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, Q는 O이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, Q는 S이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Cl이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Br이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 2족 금속이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Mg이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R¹은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R1은 에틸이다

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R²는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R²는 메틸이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R³은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R³은 메틸이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R은 부틸이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 아세탈 C1을 생성시키는데 사용되는 산 촉매는 파라-톨루엔설폰산 일수화물이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 적당한 오르토포름산염 공급원은 트리에틸 오르토포르메이트이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 시안화 단계의 금속 촉매는 코발트 염이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 시안화 단계의 금속 촉매는 CoCl₂이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 시아니드 공급원은 트리메틸실릴 시아니드이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 가수분해 단계의 적당한 산은 HCl이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양들에 있어서, 아미드화 단계의 적당한 염기는 트리에틸아민이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양들에 있어서, 아미드화 단계의 적당한 커플링제는 프로필포스폰산 무수물이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양들에 있어서, 아민 공급원은 N,O-디메틸하이드록시아민 염산염이다.

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양들에 있어서, 화학식 (II-a)의 화합물은 화합물 2001이다:

일반 반응식 (I)의 방법의 추가의 실시태양들에 있어서, 화학식 (II-b)의 화합물은 화합물 3001이다:

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 일반 반응식 (II)에 따라 하기 화학식 (H1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (H1)에서, M은 1족 금속, 2족 금속, Cu 또 Zn이고,

R, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이며,

X는 Cl 또는 Br이고,

m은 1, 2, 3 또는 4이며,

p는 1, 2, 3 또는 4이고;

반응식 (II)

상기 방법은 용매 용액에 R_n-Li(여기서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5) 및 금속 할라이드(M을 포함함)로부터의 리튬 알킬 금속 염기 용액(lithium alkyl metal base)을 생성시키는 단계; 및

G1 및 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물(metal lithiate) H1을 수득하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R²는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

일반 반응식 (II) 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R²는 메틸이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R³은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R³은 메틸이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R은 부틸이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Cl이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Br이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 1족 금속이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 2족 금속이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Mg이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Cu이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Zn이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 리튬 알킬 금속 염기는 리튬 알킬마그네세이트(lithium alkylmagnesate) 염기이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 리튬 알킬 금속 염기는 Bu₄MgLi₂이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 화학식 (H1)의 화합물은 하기 화학식 (H1-1)의 화합물이다:

화학식 (H1-1)에서, M은 1족 금속, 2족 금속, Cu 또 Zn이고,

R은 C_1-6 알킬이며,

X는 Cl 또는 Br이고,

m은 1, 2, 3 또는 4이며,

p는 1, 2, 3 또는 4이다.

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 화학식 (H1-1)의 화합물은 하기 화학식 (H1-1a)의 화합물이다:

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 화학식 (H1-1a)의 화합물은 하기 화학식 (H1-1a-1)의 화합물이다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 일반 반응식 (III) 및 (IV)에 설명된 바와 같이, 화합물 1001, 화합물 2001 및 화합물 3001을 제조하기 위한 다단계 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 일반 반응식 (III)에 따라 하기 화학식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (III-a)에서, Q는 S 또는 O이고, X는 Cl 또는 Br이고;

M은 1족 금속, II족 금속, Cu 또는 Zn이고;

R은 C_1-6 알킬이며;

m은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 1, 2, 3 또는 4인, 단계;

선택적으로 화학식 (III-a)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, Q는 O이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, Q는 S이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Cl이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Br이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 2족 금속이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Mg이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R은 부틸이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, C1-1을 생성시키는데 사용되는 산 촉매는 파라-톨루엔설폰산 일수화물이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 적당한 오르토포름산염 공급원은 트리에틸 오르토포르메이트이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 시안화반응 단계의 금속 촉매는 코발트 염이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 시안화반응 단계의 금속 촉매는 CoCl₂이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 시아니드 공급원은 트리메틸실릴 시아나이드이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 가수분해 단계의 적당한 산은 HCl이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 아미드화 단계의 적당한 염기는 트리에틸아민이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 아미드화 단계의 적당한 커플링제는 프로필포스폰산 무수물이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 아민 공급원은 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염이다.

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 하기 화학식 (III-a)의 화합물은 화합물 2001이다:

일반 반응식 (III)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 화학식 (III-b)의 화합물은 화합물 3001이다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 일반 반응식 (IV)에 따라 하기 화학식 (H1-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (H1-1)에서, M은 1족 금속, II족 금속, Cu 또는 Zn이고;

R은 C_1-6 알킬이며;

X는 Cl 또는 Br이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이며;

p는 1, 2, 3 또는 4이고;

상기 방법은 용매에 R_n-Li(여기서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5) 및 금속 할라이드(M을 포함함)를 용해시켜 리튬 알킬 금속 염기 용액(lithium alkyl metal base)을 생성시키는 단계; 및

G1-1 및 리튬 알킬 금속 염기로부터 혼합된 금속 리튬화물(metal lithiate) H1을 수득하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Cl이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, X는 Br이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 1족 금속이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 2족 금속이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Mg이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Cu이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, M은 Zn이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, R은 부틸이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 리튬 알킬 금속 염기는 리튬 알킬마그네세이트(lithium alkylmagnesate) 염기이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 리튬 알킬 금속 염기는 Bu₄MgLi₂이다.

일반 반응식 (IV)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 화학식 (H1-1)의 화합물은 하기 화학식 (H1-1a)의 화합물이다:

일반 반응식 (II)의 방법의 추가의 실시태양에 있어서, 상기 화학식 (H1-1a)의 화합물은 하기 화학식 (H1-1a-1)의 화합물이다:

본 발명의 부가적인 실시태양은 상기 일반 반응식 (I), (II), (III) 및 (IV)에 기술된 다단계 일반 합성 방법들의 개별 단계들에 관한 것이다. 본 발명의 중간체들은 아래에 상세히 기술되어 있다. 아래에 기술된 중간체들에 있어서의 모든 치환기들은 전술한 다단계 방법에 정의되어 있는 바와 같다.

바람직한 음이온성 커플링제들은 하기 화학식 (H1)에 따른 구조를 가지는 화합물로부터 선택된다:

화학식 (H1)에서, M은 1족 금속, II족 금속, Cu 또는 Zn이고;

R, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이며;

X는 Cl 또는 Br이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이며;

p는 1, 2, 3 또는 4이다.

바람직한 음이온성 커플링제들은 하기 화학식 (H1-1)에 따른 구조를 가지는 화합물로부터 선택된다:

화학식 (H1-1)에서, M은 1족 금속, II족 금속, Cu 또는 Zn이고;

R은 C_1-6 알킬이며;

X는 Cl 또는 Br이고;

m은 1, 2, 3 또는 4이며;

p는 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, M은 Mg이다.

바람직한 음이온성 커플링제들은 하기 화학식 (H1-1a)에 따른 구조를 가지는 화합물로부터 선택된다:

화학식 (H1-1a)에서, X는 Cl 또는 Br이다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, X는 Cl이다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, X는 Br이다.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 음이온성 커플링제는 하기 화학식 (H1-1a-1)의 구조를 가진다:

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 바람직한 니트릴 중간체는 하기 화학식 (D1-1)의 구조를 가진다:

본 발명의 또 다른 실시태양에 있어서, 바람직한 아세탈 중간체는 하기 화학식 (C1-1)의 구조를 가진다:

실시예

본 발명이 보다 완벽하게 이해될 수 있도록 하기 위하여, 하기 실시예들을 기술한다. 이들 실시예들은 본 발명의 실시태양들을 실례를 통해서 설명하기 위한 목적이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 아래 실시예들에 사용된 반응물질들은 본 명세서에 기재된 바와 같이 수득될 수 있거나, 또는 본 명세서에 기재되어 있지 않다면 시판되는 것들이거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 시판되는 물질들로부터 제조할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건들은 당업자들이 용이하게 선택할 수 있다. 일반적으로, 반응 과정은 원한다면 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 모니터링할 수 있으며, 중간체들 및 생성물들은 크로마토그래피, 및/또는 탄소 처리하거나 탄소 처리하지 않은 상태에서의 재결정 또는 침전에 의해 정제할 수 있다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명은 실시예 1-9에 기재되는 바와 같은 화합물 2001을 제조하는 다단계 합성 방법에 관한 것이다.

실시예 1

톨루엔 (150 mL) 및 에탄올 (38 mL) 중의 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 A2-1 (13.1g, 73.3 mmol), (4-포르밀페닐)브롬산 A1 (10.0g, 66.7 mmol), 2M K₃PO₄ (66.7 mL, 133.4 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 55℃로 가열하고, 이어서 교대로 각각 수 분 동안 세 번 진공 및 질소 하에 놓음으로써 탈가스화시켰다. 테트라키스(트리메틸포스핀)팔라듐 (1.54g, 1.33 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 다시 탈가스화시켰다. 80℃에서 18시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 수층을 분리하였다. 상기 혼합물을 식염수로 세척하고, 증류에 의해 잔류 유기층을 다량 감축시켰다. 헵탄의 첨가는 여과에 의해 수집되는 고체를 제공하여, 85%의 수율로 고체로서의 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈알데히드를 제공하였다.

실시예 2

B1-1 (1.05g, 5.14 mmol), EtOH (10mL), CH(OEt)₃ (1.1 당량) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물 (5 몰%)를 67℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO₃ (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)와 함께 분별 깔때기로 옮겼다. 부가적인 물은 고체를 용해시키고, 층들은 분리되었다. 감압 하에서 유기층을 농축시켜, 고체와 오일의 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 드클로메탄 (10 mL) 중에 재용해시키고, 용액을 물 (5 mL)로 세척하였다. 용매 제거는 C1-1a (1.29 g, 90% 수율)을 제공하였다.

실시예 3

CoCl₂ (5 mg)을 첨가하는 동안, TMSCN (100 μL, 1.5 당량) 및 디클로로에탄 (1 mL)과 함께 C1-1a (145 mg, 0.522 mmol)을 교반하였다. 60℃에서 3.25 시간 동안 반응을 가열하였다. 포화된 수성 NaHCO₃ (2 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 감압 하에서 유기층을 농축시켜, 황백색(off-white) 고체 (104 mg, 77% 수율)로서의 D1-1a를 제공하였다.

실시예 4

D1-1a (1.01g, 3.90 mmol), 1,2-디클로로메탄 (5.0 mL), 농축된 HCl (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL)의 혼합물을 15 시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 부가적인 물(5 mL)을 수층에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (2×10 mL)을 사용하여 추출하였다. 첫번째 유기상을 디클로로메탄 추출물과 배합하고, 감압 하에서 혼합물을 농축시켜, 황갈색(tan) 고체로서의 E1-1a를 제공하였다.

실시예 5

대안으로, 정제된 합성 중간체들의 단리 없이 B1-1a로부터 E1-1a를 형성시키는 단계들을 수행할 수 있다.

실온에서 반응기에 파라-톨루엔설폰산 (촉매량) 및 톨루엔과 함께 B1-1a (100.4g, 0.490 mol)을 충전하였다. 에탄올 및 트리에틸 오르토포르메이트를 충전하고, 뒤이어 각각 톨루엔 린스를 수행하였다. 배치를 45℃로 가열하였다. 파라톨루엔 (촉매량)을 더 첨가하고, 2 시간 동안 가열을 계속하였다. 무수 K₂CO₃를 첨가하고, 진공 하에서 배치를 부분적으로 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 배치를 다시 부분적으로 농축시켰다. 배치를 여과시켜 고체를 제거하였다. 톨루엔을 사용하여 반응기 및 여과기를 린스하였다.

20℃에서 이 용액에 CoCl₂ (촉매량) 및 TMSCN을 충전하였다. 75℃에서 하룻밤 동안 배치를 가열하였다. 70-80℃에서, 수득된 혼합물에 메틸 tert-부틸 에테르를 서서히 충전하였다. 배치를 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물을 사용하여 케이크를 린스하였다. 습윤 케이크를 잠시 건조시켜, 습윤 케이크로서의 154.6 g의 D1-1a를 수득하였다.

20-25℃에서 반응기에 D1-1a의 습윤 케이크를 충전하고, 뒤이어 농축된 HCl 및 물을 충전하였다. 배치를 3.5 시간 동안 60℃로 가열하였다. 셀라이트 및 아세토니트를을 첨가하고, Darco G60 탄소 및 셀라이트 위에서 배치를 여과하였다. 반응기에 여과물을 충전하고, 60-70℃로 가열하였다. 물을 서서히 첨가하고, 이어서 25℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여, 백색 고체로서의 105 g의 E1-1a (77% 수율)을 제공하였다.

실시예 6

반응기에 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 (61.5g, 1.5 당량) 및 디클로로메탄 (936 mL)와 함께 E1-1a (117.2g, 수화물로서 0.392 mol, 6.3% 물)을 충전하였다. 혼합물을 교반하여 슬러리를 형성시켰다. 트리에틸아민 (272 mL)을 15분 이상 서서히 충전하여, 약간의 발열을 초래하였다. 프로필포스폰산 무수물 (디클로로메탄 중의 50 중량% 용액으로서 376g, 1.5 당량)을 1 시간 동안 서서히 충전하였다. 물 (470 mL)을 10 분에 걸쳐 충전하였다. 층들을 분리하고, 디클로로메탄을 사용하여 수상을 추출하였다. 유기상들을 배합하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 1N HCl 용액을 사용하여 세척하였다. 감압 하에서 배치를 어느 정도 농축시켰다. 이것을 두 번 반복하였다. 50℃에서 혼합물을 가열 하고, 시딩(seeding)하고, 헵탄을 첨가하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 이소프로필아세테이트-헵탄의 혼합물로 세척하였다. 88%의 수율 및 99%의 순도로 F1-1a를 수득하였다.

실시예 7

G1-1a

PCT 국제공개공보 WO 2008/040669에 보고된 공정에 따라 다음과 같이 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란 G1-1a를 합성하였다. 3,5-디메톡시-4-클로로-브로모벤젠 (5g, 20 mmol), 2-푸릴보론산 (2.45 g, 21.9 mmol) 및 2M Na₂CO₃ (25 mL)를 함유하는 플라스크에 테트라하이드로푸란(50 mL)을 첨가하였다. 교대로 각각 수 분 동안 세 번 진공 및 진소 하에 놓음으로써 혼합물을 탈가스화시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈가스화시키고, 이어서 60℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 진공에서 휘발성물질들을 제거하고, 이어서 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 60℃에서 2 시간 동안 슬러리를 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 수집하였다. 고온의 메탄올 중에서 고체를 슬러리화하고, 이어서 여과하고 건조하여, 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)푸란 (3.18g, 67% 수율)을 제공하였다.

실시예 8

최소 20분 동안 N₂를 사용하여 스파징(sparging)함으로써 모든 용매들을 탈가스화시켰다. 깨끗한 건조 플라스크 (소규모 발열) 중의 테트라하이드로푸라(39.0 mL)에 MgBr₂·Et₂O (3.91g, 15.2 mmol)을 첨가하여, 실온으로의 냉각 후에 슬러리를 제공하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 시린지를 통해 n-BuLi (16.81 g, 헥산 중의 2.62 M 용액)의 용액을 34분 이상 첨가하였다. -10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (34.8 mL) 중의 G1-1a (11.61g, 48.6 mmol)의 용액을 일정한 속도로 60 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, N₂ 하에서 하룻밤 동안 저장하였다.

분별 플라스크에 톨루엔 (100.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (25.0 mL) 중의 F1-1a (12.48g, 38.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -23℃로 냉각시키고, (상기 제조된) 음이온 용액을 2 시간 이상 첨가하였다. 물(67 mL) 중의 아세트산 (7.2 mL)의 용액을 11 분에 걸쳐 첨가하였고, 이 기간 동안 온도는 -10℃로 증가되었다. 반응물을 50℃로 가온하고, 수상을 제거하였다. 물(67 mL)을 첨가하고, 유기상을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 (70% 이소프로필아세테이트-헵탄) 상에서의 크로마토그래피는 12.8 g의 화합물 1001 (66% 수율)을 제공하였다.

실시예 9

35℃에서 Waters 2996 다이오드 어레이 컴출기(diode array detector) 및 Phenomenex Lux 5μ 아밀로스-2, 10.0×150 mm 칼럼이 장착된 Waters Alliance 2695 기구 상에서 카이랄 예비 HPLC(chiral preparatory HPLC)를 수행하였다. 아세토니트릴:2-프로판올:메탄올 (71:4:25 v/v/v)의 이동상을 사용하였다. 검출 파장은 274 nm이었다. 실행 시간은 7 분이었다. 4.5분에 화합물 2001에 상응하는 피크 1이 용출되었다. 5.2분에 화합물 3001에 상응하는 피크 2가 용출되었다.

USP 표준 하에서 각 거울상이성질체의 선광성(optical rotation)을 측정하였다. 화합물 2001에 대한 선광성을 측정하였더니

-88.9°(c=0.8, DMSO)(USP <781>)이었다. 화합물 3001에 대한 선광성을 측정하였더니,

+91.2°(c=0.9, DMSO)(USP <781>)이었다.

실시예 10

거울상이성질체 화합물 2001의 단결정 제조

주위 온도에서 1,4-디옥산 (10 μL) 중에 화합물 2001 (5 mg)을 용해시켜, 깨끗한 용액을 생성시켰다. 이어서, 이 용액을 동결시키고, 약 1일 동안 동결기 내에 샘플을 방치하고, 결정을 생성시켰다. 주위 온도에서 약 12일 동안 샘플을 유지시켜, 추가의 결정을 생성시켰다. 이들 결정들의 일부를 사용하여, 1,4-디옥산 (25 μL) 중의 화합물 2001 (13 mg)의 개별 주위 온도 용액을 시딩(seeding)함으로써, 샘플 전반에 걸쳐 결정의 즉각적인 침전(instant precipitation)을 야기시켰다. Paratone-N 오일 중에서 결정을 단리/조심스럽게 분리하였다.

실시예 11

거울상이성질체 화합물 2001의 X선 분말 회절

대략 0.200×0.200×0.020 mm의 치수(dimensions)를 가지는 C₂₉H₃₁ClN₂O₇S[C₂₅H₂₃ClN₂O₅S, C₄H₈O₂]의 무색 소판(platelet)을 섬유(fiber) 상에 임의 배향(random orientation)으로 올려 놓았다. 공초점형 광학계가 구비된 Rigaku Rapid II 회절계 상에서 Cu Kα선(λ=1.54178 Å)을 이용하여 예비 시험 및 데이터 수집을 수행하였다. SHELX2013을 사용하여 정교화(refinement)를 수행하였다.

2°<θ<63° 범위의 29360개 반사상(reflection)들의 설치각(setting angle)을 사용하여, 최소자승법(least-squres) 정교화로부터 데이터 수집을 위한 셀 상수(cell constant)들 및 배향 행렬(orientation matrix)을 얻었다. DENZO/SCALEPACK으로부터의 정교 모자이크성(refined mosaicity)은 적당한 결정 품질을 나타내는 0.99°이었다. 프로그램 XPREP에 의해 공간군(space group)을 측정하였다.

=2n;

=2n의 조건들의 체계적인 존재로부터, 그리고 연이은 최소자승법 정교화로부터, 공간군을 측정하였는데, P2₁2₁2₁ (no. 19)이었다.

데이터를 수집하였으며, 최대 2θ값이 약 150±1 K의 온도에서 126.8°였다.

데이터 정리(data reduction)

HKL3000 [8]을 이용하여 프레임(frame)들을 통합하였다. 전체 29360개 반사상들을 수집하였는데, 그 중 4436개 반사상들이 특유하였다. 로렌쯔(Lorentz) 및 편광 교정을 데이터에 적용하였다. 선흡수 계수(linea absorption coefficient)는 Cu Kα선에 대하여 2.315 mm^-1이었다. SCALEPACK을 이용한 실증적인 흡수 교정(empirical absorption corrrection)을 적용하였다. 투과 계수는 0.519 내지 0.955의 범위였다. 동등한 반사상(equivalent reflection)들의 강도를 평균하였다. 평균에 대한 일치 인수(agreement factor)는 강도에 기초하여 6.2%이었다.

구조 솔루션(Structure Solution) 및 정교화(Refinement)

문헌["International Tables for Crystallography"]으로부터 산란 인자(scattering factor)들을 뽑았다. 정교화에 사용된 4436개 반사상들 중, Fo2 > 2σ(Fo2)를 갖는 반사상들만을 적합한 잔차(fit residual) R을 계산하는데 사용하였다. 전체 3852개 반사상들을 계산에 사용하였다. 최종 정교화 주기(cycle)는 365개의 가변 파라미터들을 포함하였고, 각각 0.0488 및 0.1044의 비가중(unwighted) 및 가중(weighted) 일치 인수(agreement factor)들로 수렴하였다 (가장 큰 파라미터 이동(parameter shift)은 추정된 표준 편차의 0.01배 미만이었다).

단위 중량(unit weight)[적합도(goodness of fit)] 관측의 표준 편차는 1.079이었다. 최종적인 계차 푸리에(difference Fourier)에서의 가장 높은 피크는 0.320 e/Å3의 높이를 가졌다. 최소 음의 피크(minimum negative peak)는 -0.305 e/Å3의 높이를 가졌다. 절대 구조(absolute structure)의 측정을 위한 플랙(Flack) 인자는 -0.007(10)으로 정교화하였다.

계측된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴

PowderCell 2.3 및 원자 좌표(atomic coordinate)들, 공간군(space group), 및 단결정 구조로부터의 단위 셀 파라미터(unit cell parameter)들을 사용하여, Cu 방사선에 대하여 계측된 XRPD 패턴을 발생시켰다. 낮은 온도(약 150 K, 예컨대 150±10 K 또는 150±1 K)에서 단결정 데이터를 수집하였기 때문에, 피크 이동들은 저온 데이터로부터 계측된 패턴과 실온 실험 분말 회절 패턴(특히, 높은 회절각에서의 실온 분말 회절 패턴) 사이에서 분명할 수 있다.

ORTEP 및 패킹 다이어그램(Packing Diagram)들

PLATON 내의 ORTEP III 프로그램을 사용하여, ORTEP 다이어그램을 제작하였다. 원자들을 50% 확률의 이방성 열 타원체(anisotropic thermal ellipsoid)로 대체하였다. 카이랄 중심 평가는 PLATON 소프트웨어 패키지로 수행하였다. 분자 카이랄성 규칙 설명서를 사용하여 절대 배열(absolute configuration)을 평가하였다. Mercury 3.1 시각화 패키지(visualization package)를 사용하여, 패킹 다어어그램(packing diagram)들 및 추가의 도면들을 제작하였다.

화합물 2002의 단결정 구조를 측정하여 분자 구조를 확인하였다. 구조를 결정한 결과, 비대칭 단위 내에 하나의 화합물 2001 분자와 하나의 디옥산 분자로 구성된 디옥산 용매화물이었다. 결정 구조로부터 절대 구조를 결정한 결과, C12에서 S 배열이었다.

실시예 12

화합물 1001의 PDE10 선택성

PDE 분석 매질(assay medium)은 다음과 같은 물질들(최종 농도)로 구성되었다: 50 mM 트리스(Tris)-HCl; 8.3 mM MgCl₂; 1.7 mM EGTA; 0.5 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA); 및 기질(H-cAMP 또는 H-cGMP). BSA는 동결된 분말이었고, 본질적으로 지방산이 없었으며, 96% 이상의 순도의 Sigma사 제품(A6003)이었다. 100% DMSO 중의 1 ㎕의 화합물 1001 및 89 ㎕의 분석 매질을 96-웰 SPA 플레이트에 첨가하고, 30℃에서 1 분 동안 항온처리하였다. 10 ㎕의 PDE10의 첨가에 의해 분석을 개시하고, 21 분 동안 항온처리하였다. 이어서, 50 ㎕의 SPA 비드들을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 이어서, Wallac 1450 Microbeta Trilux 플레이트 섬광 계수기로 플레이트를 계수하였다. PDE10 IC₅₀ 실험의 경우, 기질은 125 nM H-cGMP이었다. 선택성 실험들의 경우, 기질들은 PDE 3, PDE4, PDE 7 및 PDE 8에 대해 37 nM H-cAMP였고; PDE1, PDE2, PDE5, PDE9, PDE10 및 PDE11에 대해 37 nM c-GMP였다. 모든 경우에 기질 농도들은 K_M 미만이었다. 기질의 소비는 6% 미만이었는데, 이는 기질 농도들이 분석 기간 동안 눈에 띄게 변화하지 않았다는 것을 나타낸다.

데이터를 4-파라미터 로지스틱 모델(logistic model)에 피팅함으로써, IC₅₀ 값을 유도하였다: F = ((A-D)/(1+((x/C)^B))) + D [여기서, F는 분획 활성(fractional activity)이고, A는 저해제의 부재 하에서의 활성이며, B는 힐 슬로프(Hill slope)이고, C는 IC₅₀이며, D는 무한한 저해제에서의 활성의 한계이다.] 저해가 최고 농도에서 50% 미만인 경우에는 분석을 수행하지 않았고, IC₅₀은 최고 농도보다 높은 것으로 나타내었다.

실시예 13

화합물 2001의 PDE10 저해 효능

실시예 12에서 이용된 것과 동일한 공정을 이용하여, 화합물 1001, 화합물 2001 및 화합물 3001의 IC₅₀을 측정하였다. 두 거울상이성질체들, 화합물 2001 및 화합물 3001은 카이랄 크로마토그래피에 의한 순도가 99% 초과이었다. 동일한 실험에서 세 가지 모든 화합물들을 시험하였다. OMS643762 및 이의 거울상이성질체들, OMS643772 및 OMS643773에 의한 PDE10의 저해의 IC₅₀ 값은 표 2에 제시되어 있다.

화합물 1001, 2001 및 3001의 인간 PDE10의 저해

화합물	IC ₅₀ (nM)	95% 신뢰 구간 (nM)	라세미체에 대한 IC ₅₀ 비율
1001	0.62	0.50-0.77	1
2001	0.44	0.32-0.49	0.71
3001	5.8	0.42-7.8	9.4

화합물 1001의 두 거울상이성질체들을 PDE10의 강력한 저해제이지만, 화합물 2001은 예기치 않게 화합물 3001보다 13.2배 더 강력한 효능이 있다.

예시 목적으로 본 발명의 실시태양들이 본 출원 명세서에 기재되어 있지만, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형이 가능할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 경우 이외에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 인용된 모든 미국 특허들, 미국 공개특허공보들, 미국 출원들, 해외 특허들, 해외 출원들, 비특허 문헌들은 전부가 본 출원 명세서의 기재 내용과 상반되지 않은 한 본 출원 명세서에 참고로 통합된다.

Claims

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하기 반응식 (I)에 따라 하기 화학식 (II-a)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (II-a)에서
Q는 S 또는 O이고;
X는 Cl 또는 Br이며;
R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_(1-6) 알킬이고,
반응식 (I)

상기 방법은
활성화 반응물질 A2를 이용한 보론산의 활성화를 통해 보론산 A1을 카르발데히드 B1으로 전환시키는 단계;
오르토포름산염 공급원을 이용한 산 촉매반응 하에서 카르발데히드 B1을 아세탈 C1으로 전환시키는 단계;
금속 촉매 및 시아니드 공급원을 이용한 촉매화된 시안화반응을 통해 아세탈 C1을 니트릴 D1으로 전환시키는 단계;
산을 이용해 D1을 가수분해하여 카르복실산 E1을 제공하는 단계;
염기, 커플링제 및 아민 공급원을 이용하여 카르복실산 E1을 아미드 F1으로 전환시키는 단계;
H1 구조를 가지는 음이온성 커플링제를 이용하여 아미드 F1을 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 1족 금속, 2족 금속, Cu 또는 Zn이고,
R, R² 및 R³은 각각 독립적으로 C_(1-6) 알킬이며,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
p는 1, 2, 3 또는 4인, 단계;
카이랄 HPLC에 의해 화학식 (II-b)의 화합물로부터 화학식 (II-a)의 화합물을 분리하는 단계; 및
선택적으로 화학식 (II-a)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 화학식 (II-a)의 화합물은 하기 구조를 가지는 화합물인, 방법:
하기 반응식 (III)에 따라 하기 화학식 (III-a)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (III-a)에서
Q는 S 또는 O이고;
X는 Cl 또는 Br이고,
반응식 (III)

상기 방법은
활성화 반응물질 A2를 이용한 보론산의 활성화를 통해 보론산 A1을 카르발데히드 B1으로 전환시키는 단계;
오르토포름산염 공급원을 이용한 산 촉매반응 하에서 카르발데히드 B1을 아세탈 C1-1로 전환시키는 단계;
금속 촉매 및 시아니드 공급원을 이용한 촉매화된 시안화반응을 통해 아세탈 C1-1을 니트릴 D1-1로 전환시키는 단계;
산을 이용해 D1-1을 가수분해하여 카르복실산 E1-1을 제공하는 단계;
염기, 커플링제 및 아민 공급원을 이용하여 카르복실산 E1-1을 아미드 F1-1로 전환시키는 단계;
H1-1 구조를 가지는 음이온성 커플링제를 이용하여 아미드 F1-1을 화학식 (III)의 화합물로 전환시키는 단계로서,
M은 1족 금속, 2족 금속, Cu 또는 Zn이고,
R은 C_(1-6) 알킬이며,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
p는 1, 2, 3 또는 4인, 단계;
카이랄 HPLC에 의해 화학식 (III-b)의 화합물로부터 화학식 (III-a)의 화합물을 분리하는 단계; 및
선택적으로 화학식 (III-a)의 화합물을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 화학식 (III-a)의 화합물은 하기 구조를 가지는 화합물인, 방법: