JP5714228B2 - 3−[5−(2−フルオロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−安息香酸の結晶形 - Google Patents
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Description
本発明は、化合物3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形、それらの結晶形を含む医薬剤形及び組成物、それらの結晶形の製造方法、並びに早期翻訳終止(premature translation termination)又はナンセンス介在性mRNA崩壊(nonsense-mediated mRNA decay)の調節により改善される疾患の治療、予防及び管理のためのそれらの使用方法に関する。
1,2,4オキサジアゾール化合物は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている2006年1月31日発行の米国特許第6992096B2号中に記述される、早期翻訳終止又はナンセンス介在性mRNA崩壊の調節により改善される疾患の治療、予防又は管理のために有用である。1つのこのような化合物は、3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸である。
本発明は、下記の化学構造(I)を有する3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の新規な結晶形を提供する:
(4.1 図面の簡単な説明)
以下に記述する結晶形に相当し、且つ本明細書において特許請求される結晶形は、当業者に知られている、又は文献中に報告されている試験条件、純度、装置及び他の一般的変数に応じた、合理的な誤差範囲内にある類似の、しかし同一ではない解析特性を示すことができる。本明細書において使用する用語「結晶の(crystalline)」及び関連の用語は、物質、成分、又は製品を記述するのに使用する場合、その物質、成分又は製品が、当業者に知られているX線回折、顕微鏡、偏光顕微鏡又は他の知られている解析手順により測定して、実質的に結晶性であることを意味する。例えばレミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(18版,Mack Publishing, Easton PA(ペンシルベニア)州,173(1990));米国薬局方(The United States Pharmacopeia)(23版,1843-1844(1995))を参照されたい。
一実施態様において、本発明は、3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸のA形結晶形を提供する。ある実施態様においてA形は、メタノール、第三級ブチルアルコール(t-BuOH)、1-ブチルアルコール(1-BuOH)、アセトニトリル、イソプロピルアルコール(IPA)、イソプロピルエーテル、ジメチルホルムアミド、ヘプタン、酢酸イソプロピル(IPOAc)、トルエン及び/又は水を含むがそれらに限定されない種々の溶媒からの結晶化によって得ることができる。図1においてA形3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の代表的なXRPDパターンを提供する。ある実施態様において、A形3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸は、図1に示したパターンと実質的に同様であるXRPDパターンを有する。
一実施態様において、本発明は、3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸のB形結晶形を提供する。ある実施態様においてB形は、テトラヒドロフラン(THF)、ヘキサン、イソプロピルアルコール(IPA)、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸、酢酸1-ブチル、アセトン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、水、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、ニトロメタン、及び/又は水を含むがそれらに限定されない種々の溶媒からの結晶化によって得ることができる。
本明細書において提供されるものは、患者における早期翻訳終止及び/又はナンセンス介在性mRNA崩壊の抑制により改善される疾患又は障害を治療、予防及び管理する方法であって、それを必要とする患者に有効量の固体形態3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸を投与することを含む前記方法である。
本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る多形、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、若しくはクラスレートを含む医薬組成物及び単回単位剤形も、本発明により包含される。本発明の個々の剤形は、経口、粘膜(舌下、頬側、直腸、経鼻、若しくは膣を含む)、非経口(皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内、若しくは静脈内を含む)、経皮、又は局所投与に適している可能性がある。
上述する合成から得られる3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸生成物を、いくつかの方法で結晶化若しくは再結晶化させて、本発明の固体形態を得ることができる。以下に提供するのは、いくつかの非限定的実施例である。
(5.1.1.1 緩慢な蒸発)
本明細書で記載の通りに得られた3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸生成物を、次の溶媒:アセトニトリル;t-ブタノール;イソプロピルアルコール;及びイソプロピルエーテル;の各1つからの緩慢な蒸発方法によってA形として結晶化させた。示した溶媒中の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の溶液を調製し、溶解を助けるために一定分量添加する毎に超音波処理した。目視観察により判定して、混合物が完全な溶解に達すると直ぐに、この溶液を0.2μmフィルターを通して濾過した。濾過した溶液は、1つ以上のピンホールのあるアルミニウム箔で覆ったバイアル中で、温度60℃(t-ブタノールの場合50℃)において蒸発させた。生成した固形分を単離し、XRPDによりA形として特性付けた。
本明細書で記載の通りに得られた3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸生成物を、次の溶媒又は溶媒系:1-ブタノール;ジメトキシエーテル;t-ブタノール;ジメチルホルムアミドと水の混合物;イソプロピルエーテル;及びt-ブタノール:水(比率3:2における)、メタノール1モル当量及び塩化ナトリウム1モル当量の混合物;の各1つからの急速蒸発方法によってA形として結晶化させた。示した溶媒又は溶媒系中においての溶液を調製し、溶解を助けるために一定分量添加する毎に超音波処理した。目視観察により判定して、混合物が完全な溶解に達すると直ぐに、この溶液を0.2μmフィルターを通して濾過した。濾過した溶液は、開放バイアル中で、温度60℃(t-ブタノール及びイソプロピルエーテルの場合50℃;t-ブタノール/水/メタノール/NaCl系の場合81℃)において蒸発させた。生成した固形分を単離し、XRPDによりA形として特性付けた。
本明細書で記載の通りに得られた3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の遊離酸のB形を、1:1のジオキサン:水溶媒系中でスラリー化する方法によってA形に変換した。十分なB形固形分を、過剰な固形分が存在するように所与の溶媒に添加することによりスラリーを調製した。次いで、混合物を密封バイアル中において温度60℃で撹拌した。2日後、真空濾過により固形分を単離し、XRPDにより、少量のB形を有するA形として特性付けた。
本明細書において記述したように得られたB形3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸を、昇華及び加熱する方法によってA形に変換した。一実験において、B形を160〜208℃で35分間、真空下で昇華させて、白色針状物を生じ、それをXRPDによりA形として特性付けた。他の実験において、B形を225℃で融解し、続いて直接液体窒素中に入れて、結晶性物質を生じ、それをXRPDによりA形として特性付けた。他の実験において、B形を255℃で融解し、次いでゆっくり冷却して、結晶性物質を生じ、それをXRPDによりA形として特性付けた。
(5.1.2.1 緩慢な蒸発)
本明細書で記載の通りに得られた3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸生成物を、次の溶媒:アセトン;ジメチルエーテル;及びメチルエチルケトン;の各1つからの緩慢な蒸発方法によってB形として結晶化させた。示した溶媒中の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の溶液を調製し、溶解を助けるために一定分量添加する毎に超音波処理した。目視観察により判定して、混合物が完全な溶解に達すると直ぐに、この溶液を0.2μmフィルターを通して濾過した。濾過した溶液は、1つ以上のピンホールのあるアルミニウム箔で覆ったバイアル中で、温度50℃(メチルエチルケトンの場合60℃)において蒸発させた。
本明細書で記載の通りに得られた3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸生成物を、次の溶媒又は溶媒系:アセトン、酢酸、酢酸1-ブチル;ジメチルエーテル;THF及びジメチルエーテル;ジオキサン;メチルエチルケトン;ニトロメタン;メチルイソブチルケトン;THF:ヘキサン(2.5:1);及びジオキサン:水(3:2);の各1つからの急速蒸発方法によってB形として結晶化させた。示した溶媒又は溶媒系中において溶液を調製し、溶解を助けるために一定分量添加する毎に超音波処理した。目視観察により判定して、混合物が完全な溶解に達すると直ぐに、この溶液を0.2μmフィルターを通して濾過した。濾過した溶液は、開放バイアル中で、高温で蒸発させた。生成した固形分を単離し、XRPDによりB形として特性付けた。
本明細書で記載の通りに得られたA形3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸を、次の溶媒:酢酸;酢酸1-ブチル;及びニトロメタン;の各1つ中でスラリー化する方法によってB形に変換した。一実施態様において3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸は、酢酸1-ブチル(13mL)中において室温で3日間、オービットシェーカー上に置きスラリーとした。3日後、ピペットにより溶媒を除去し、乾燥し、XRPDによりB形として特性付けた(表5)。
本明細書で記載の通りに得られたA形3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸を、1-プロパノール(10mL)中において60℃で1日間、オービットシェーカー上で加熱することによりB形に変換した。得られた溶液は0.2μmナイロンフィルターを通して清浄なバイアルに入れた。1日後、溶媒を傾瀉し、窒素下で試料を乾燥した。B形としてのXRPD分析を表4に例示する。
3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸(20mg、B形)を、テトラヒドロフラン/ヘプタンの1/1混合物(2mL)中において室温で1日間スラリーとした。1日後、A形(10mg)及びB形(9mg)の種結晶を入れ、さらに1日スラリーとし、その後の時点でさらにA形(30mg)を加えた。試料をさらに7日間スラリー化した後、さらにA形を加え(30mg)、温度を50℃まで上げた。50℃で1日間スラリーとした後、固形分を集めた。生成した固形分を単離し、XRPDによりB形として特性付けた。XRPD解析を表6に例示する。
下記の固体状態解析方法により、本発明の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の固体形態をどのように特性付けできるかの実施例を提供する。以下に記述する特定の方法は、本明細書において記述している固体状態特性付けデータを得るために使用した。
あるXRPD解析は、Shimadzu社XRD-6000 X線粉末回折装置を使用し、CuKα線を用い行った。この機器には、長微細焦点X線管を取り付けている。管電圧及び電流は、それぞれ40kV及び40mAに設定した。発散及び散乱スリットは1°に設定し、受入れスリットは0.15mmに設定した。回折線はNaIシンチレーション検出器により検出した。2.5°から40°2θまで、3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)によるθ-2θ連続走査を用いた。ケイ素標準を分析して、機器アラインメントをチェックした。XRD-6100/7000 v. 5.0を使用してデータを収集し解析した。試料保持具に載せることにより、解析用試料を調製した。
全てのパターンについて平滑化を行った。
バックグラウンドを差し引いて、ピークの正味の相対強度を見出した。
全てのパターンについて強度50%における、CuKアルファ1(1.5406Å)ピークにより生じるピークから、CuKアルファ2(1.5444Å)波長からのピークを差し引いた。
TA Instruments社示差走査熱量計2920を使用して、示差走査熱量測定(DSC)を行った。試料をアルミニウム製DSC皿に入れ、その重量を正確に記録した。皿に蓋をかぶせ、次いで端部をかしめた(crimped)。試料セルを25℃で平衡させ、窒素パージのもとに速度10℃/分で、最終温度350℃まで加熱した。較正標準としてインジウム金属を使用した。報告した温度は転移極大のものである。
TA Instruments社2950熱重量分析計を使用して、熱重量(TG)分析を行った。それぞれの試料をアルミニウム製試料皿に入れ、TG炉に挿入した。炉は(最初35℃で平衡させ、次いで)窒素下で速度10℃/分で、最終温度350℃まで加熱した。較正標準としてニッケル及びAlumel(商標)を使用した。
VTI SGA-100蒸気収着分析装置で湿分収着/脱離データを収集した。収着及び脱離データは、窒素パージのもとに10%RH間隔で相対湿度(RH)5%〜95%の範囲にわたって収集した。試料は、分析前に乾燥しなかった。分析に使用した平衡基準は、5分における重量変化0.0100%未満であり、この重量基準が満たされない場合の最長の平衡化時間は3時間であった。試料の最初の湿分含量についてはデータを補正しなかった。較正標準としてNaCl及びPVPを使用した。
Mettler Toledo社DL39カールフィッシャー滴定装置を使用して、水分測定のためカールフィッシャー(KF)電量分析を行った。およそ21mgの試料を、ハイドラナール-クーロマットADを含有するKF滴定容器に入れ、42〜50秒混合して、確実に溶解させた。次いで、電気化学的酸化:2I-⇒I2 + 2eによりヨウ素を生成させる起動電極によって試料を滴定した。再現性を確保するため、3回繰返し値を得た。
画像収集用Spot Insight色彩カメラを備えたLeica社DM LP顕微鏡に取り付けた、TMS93コントローラーを有するLinkam社FTIR 600ホットステージ(高温載物台)を使用して、高温顕微鏡観察を行った。特に記さない限り、Spot Advancedソフトウエアバージョン4.5.9(作成年月日2005年6月9日)を使用して画像を捕捉している。カメラは、使用前に白色バランスを取った。直交ニコル及び1次赤色補償板を有する20×0.40 N.A.長作動距離対物レンズを使用して、試料を観察及び捕捉した。試料はカバーガラス上に載せた。次いで試料上に、他のカバーガラスを載せた。ステージを加熱しながら、それぞれの試料を目視観察した。ホットステージは、USP融点標準物質を使用して較正した。
固体状態NMR分光法用試料は、4mm PENCIL型ジルコニア回転子に試料を充填することにより調製した。緩和遅れ120.000s、パルス幅2.2μs(90.0度)、収集時間0.030s、及びスペクトル幅44994.4Hz(447.520ppm)により周囲温度でスキャンを収集した。合計100個のスキャンを収集した。観察原子核として13C、及びデカップリング原子核として1Hを使用し、接触時間10.0msで交差偏波を達成した。マジック角度回転速度12000Hzを使用した。スペクトルは、176.5ppmにおけるグリシンを外部標準としている。
(試料調製)
表1は、A形の不斉単位のための部分原子座標を示す。
Claims (48)
- 式(I)の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形であって:
Cu Kα線を使用して測定した場合、4.96、6.39、10.10、11.54、12.62、12.81、13.92、14.16、14.55、14.88、15.07、15.58、16.27、16.61、18.74、18.94、19.28、19.94、20.27、20.74、20.97、21.22、21.93、22.58、22.80、23.00、23.79、24.14、24.46、25.44、25.64、26.07、26.34、26.74、27.06、27.79、28.42、29.09及び30.48からなる群から選択される少なくとも3つの概略的ピーク位置(°2θ±0.2)を含むX線粉末回折パターンを有する、
前記3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。 - Cu Kα線を使用して測定した場合、10.10、11.54、14.55、14.88、及び15.07からなる群から選択される少なくとも1つの概略的ピーク位置(°2θ±0.2)を含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 176.5ppmにおけるグリシンを外部標準とした場合、次の概略位置: 172.6、167.0、131.3、128.4及び117.1ppmでの13C CP/MAS固体状態NMRシグナルによって特性付けられる、請求項1記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 244℃にピーク温度を有する吸熱事象がある示差走査熱量測定法サーモグラムを有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 33℃から205℃まで加熱すると、該試料の全質量の1%未満の質量減少がある熱重量分析サーモグラムを有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 実質的に非吸湿性である、請求項1〜3のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 実質的に純粋である、請求項1〜3のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 下記の少なくとも1つにより特性付けられる、3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形:
(a)150Kで測定した場合、a=24.2240Å;b=3.74640Å;c=27.4678Å;α=90°;β=92.9938°;γ=90°;V=2489.38(17)Å3;Z=8;であり、計算密度(dcalc、g cm-3)が1.517g cm-3であり;かつ空間群がP2l/n(no.14);である概略的単位胞パラメーター;
(b)Cu Kα線を使用して測定した場合、4.96、6.39、10.10、11.54、12.62、12.81、13.92、14.16、14.55、14.88、15.07、15.58、16.27、16.61、18.74、18.94、19.28、19.94、20.27、20.74、20.97、21.22、21.93、22.58、22.80、23.00、23.79、24.14、24.46、25.44、25.64、26.07、26.34、26.74、27.06、27.79、28.42、29.09及び30.48の概略的ピーク位置(°2θ±0.2)を含むX線粉末回折パターン;及び
(c)以下の座標と等しい部分原子座標
- 下記の少なくとも1つにより更に特性付けられる、請求項8記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形:
(d)33℃から205℃まで加熱すると、該試料の全質量の1%未満の質量減少がある熱重量分析サーモグラム;及び
(e)244℃にピーク温度を有する吸熱事象がある示差走査熱量測定法サーモグラム。 - 下記により特性付けられる、3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形:
(a)Cu Kα線を使用して測定した場合、6.14、6.39、6.96、7.92、10.78、12.44、12.61、12.88、13.52、13.78、13.97、14.30、15.46、15.68、15.89、16.33、16.76、17.03、20.10、21.03、23.34、23.86、24.18、24.42、24.64、26.62、26.96、27.29、27.64、27.96、28.81、31.05、32.38、32.58、36.23、37.81、38.28、38.44及び39.16の概略的ピーク位置(°2θ±0.2)を含むX線粉末回折パターン。 - 下記の少なくとも1つにより更に特性づけられる、請求項10記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形:
(b)25℃から165℃まで加熱すると、該試料の全質量の5%未満の質量減少がある熱重量分析サーモグラム;及び
(c)243℃にピーク温度を有する吸熱事象がある示差走査熱量測定法サーモグラム。 - 前記結晶格子内に溶媒を有する、請求項10又は11記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 前記結晶格子内に水を有する、請求項10又は11記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 前記結晶格子内に、3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸1モル当たり、水1モル当量を有する、請求項13記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形を含む医薬組成物。
- 1種以上の担体、賦形剤、又は希釈剤をさらに含む、請求項15記載の医薬組成物。
- 経口、粘膜、非経口、経皮、又は局所投与に適している、請求項15記載の医薬組成物。
- 単回単位剤形である、請求項15〜17のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 早期停止コドンに関連する疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形を含む、医薬組成物であって、
該早期停止コドンに関連する疾患又は障害が、多発性内分泌性腫瘍症(1、2及び3型)、アミロイド症、ムコ多糖症(I及びIII型)、先天性副腎皮質過形成症、腺腫様結腸ポリープ症、フォンヒッペルランダウ病、メンケス症候群、血友病A、血友病B、コラーゲンVII型、アラジール症候群、タウンズ-ブロックス症候群、ラブドイド腫瘍、表皮水疱症、ハーラー症候群、コフィン-ローリー症候群、無虹彩症、シャルコー-マリー-ツース病、筋細管筋障害、X-連鎖筋細管筋障害、X-連鎖真性軟骨腫症、X-連鎖無ガンマグロブリン血症、多嚢胞性腎疾患、棘筋委縮症、家族性腺腫様ポリープ症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、フェニルケトン尿症、神経線維腫症1、神経線維腫症2、アルツハイマー病、テイ-サックス病、レット症候群、ハーマンスキー-プドラック症候群、外胚葉性異形成/皮膚脆弱性症候群、ルリー-ヴェル軟骨骨形成異常、くる病、低リン酸血症、副腎白質委縮症、脳回転状委縮症、アテローム硬化症、感覚神経性難聴、異緊張症、デント病、急性間欠性ポルフィリン症、カウデン病、ハーリッツ型表皮水疱症、ウイルソン病、トリーチャー-コリンズ症候群、ピルビン酸キナーゼ欠損症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満症、パーキンソン病、ニーマンピック病C、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー、心臓病、腎臓石、毛細血管拡張性運動失調症、家族性高コレステロール過剰血症、網膜色素変性症、リソソーム貯蔵症、結節性硬化症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、又はマルファン症候群である、
前記医薬組成物。 - 早期停止コドンに関連する疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形を含む、医薬組成物であって、
該早期停止コドンに関連する疾患又は障害が、リソソーム貯蔵症、心臓血管性疾患、肺疾患、心臓病、自己免疫性疾患、血液性疾患、膠原病、腎臓病、網膜色素変性症、アミロイド症、老化、肥満症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、糖尿病、炎症性疾患、中枢神経系疾患、筋ジストロフィー、又は癌である、
前記医薬組成物。 - 前記癌が、頭及び首、眼、皮膚、口、咽頭、食道、胸、骨、肺、大腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、又は副腎の癌であって、該癌が、以下から選択される固形腫瘍;肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜性腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭管腫瘍、上衣細胞腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏枝神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液由来腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性リンパ球性B-細胞白血病、急性リンパ球性T-細胞白血病、急性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤血球白血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病、多発性骨髄腫、又はp53関連癌である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記癌が、腫瘍抑制遺伝子における早期停止コドンに関連する、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍抑制遺伝子が、APC、ATM、BRAC1、BRAC2、MSH1、pTEN、Rb又はp53である、請求項22記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、又は移植片対宿主病である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記血液性疾患が、血友病、フォンヴィレブランド病、毛細血管拡張性運動失調症、b-サラセミア、又は腎臓石である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記血友病が、血友病A又は血友病Bである、請求項25記載の医薬組成物。
- 前記膠原病が、マルファン症候群、骨形成不全症、又は硬変症である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム貯蔵症が、結節性硬化症、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症III型、又はニーマンピック病である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患が、関節炎である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系疾患が、多発性硬化症、遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、アルツハイマー病、テイ-サックス病、神経変性疾患、又はパーキンソン病である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記心臓血管性疾患が、家族性高コレステロール過剰血症、又はアテローム硬化症である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記肺疾患が、嚢胞性線維症である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ筋ジストロフィーである、請求項20記載の医薬組成物。
- その必要のある患者の早期停止コドンに関連する疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形の使用であって、
該早期停止コドンに関連する疾患又は障害が、多発性内分泌性腫瘍症(1、2及び3型)、アミロイド症、ムコ多糖症(I及びIII型)、先天性副腎皮質過形成症、腺腫様結腸ポリープ症、フォンヒッペルランダウ病、メンケス症候群、血友病A、血友病B、コラーゲンVII型、アラジール症候群、タウンズ-ブロックス症候群、ラブドイド腫瘍、表皮水疱症、ハーラー症候群、コフィン-ローリー症候群、無虹彩症、シャルコー-マリー-ツース病、筋細管筋障害、X-連鎖筋細管筋障害、X-連鎖真性軟骨腫症、X-連鎖無ガンマグロブリン血症、多嚢胞性腎疾患、棘筋委縮症、家族性腺腫様ポリープ症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、フェニルケトン尿症、神経線維腫症1、神経線維腫症2、アルツハイマー病、テイ-サックス病、レット症候群、ハーマンスキー-プドラック症候群、外胚葉性異形成/皮膚脆弱性症候群、ルリー-ヴェル軟骨骨形成異常、くる病、低リン酸血症、副腎白質委縮症、脳回転状委縮症、アテローム硬化症、感覚神経性難聴、異緊張症、デント病、急性間欠性ポルフィリン症、カウデン病、ハーリッツ型表皮水疱症、ウイルソン病、トリーチャー-コリンズ症候群、ピルビン酸キナーゼ欠損症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満症、パーキンソン病、ニーマンピック病C、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー、心臓病、腎臓石、毛細血管拡張性運動失調症、家族性高コレステロール過剰血症、網膜色素変性症、リソソーム貯蔵症、結節性硬化症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、又はマルファン症候群である、
前記使用。 - その必要のある患者の早期停止コドンに関連する疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項記載の3-[5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-安息香酸の結晶形の使用であって、
該早期停止コドンに関連する疾患又は障害が、リソソーム貯蔵症、心臓血管性疾患、肺疾患、心臓病、自己免疫性疾患、血液性疾患、膠原病、腎臓病、網膜色素変性症、アミロイド症、老化、肥満症、巨人症、小人症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、糖尿病、炎症性疾患、中枢神経系疾患、筋ジストロフィー、又は癌である、
前記使用。 - 前記癌が、頭及び首、眼、皮膚、口、咽頭、食道、胸、骨、肺、大腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、又は副腎の癌であって、該癌が、以下から選択される固形腫瘍;肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜性腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭管腫瘍、上衣細胞腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏枝神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液由来腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性リンパ球性B-細胞白血病、急性リンパ球性T-細胞白血病、急性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤血球白血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病、多発性骨髄腫、又はp53関連癌である、請求項35記載の使用。
- 前記癌が、腫瘍抑制遺伝子における早期停止コドンに関連する、請求項35記載の使用。
- 前記腫瘍抑制遺伝子が、APC、ATM、BRAC1、BRAC2、MSH1、pTEN、Rb又はp53である、請求項37記載の使用。
- 前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、又は移植片対宿主病である、請求項35記載の使用。
- 前記血液性疾患が、血友病、フォンヴィレブランド病、毛細血管拡張性運動失調症、b-サラセミア、又は腎臓石である、請求項35記載の使用。
- 前記血友病が、血友病A又は血友病Bである、請求項40記載の使用。
- 前記膠原病が、マルファン症候群、骨形成不全症、又は硬変症である、請求項35記載の使用。
- 前記リソソーム貯蔵症が、結節性硬化症、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症III型、又はニーマンピック病である、請求項35記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、関節炎である、請求項35記載の使用。
- 前記中枢神経系疾患が、多発性硬化症、遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、アルツハイマー病、テイ-サックス病、神経変性疾患、又はパーキンソン病である、請求項35記載の使用。
- 前記心臓血管性疾患が、家族性高コレステロール過剰血症、又はアテローム硬化症である、請求項35記載の使用。
- 前記肺疾患が、嚢胞性線維症である、請求項35記載の使用。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ筋ジストロフィーである、請求項35記載の使用。
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