KR101430144B1 - 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 결정형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산(화학식 (I))의 결정형(crystalline form), 이러한 결정형을 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태(dosage form), 이러한 결정형을 제조하는 방법 및 성숙 전 번역 종결(premature translation termination) 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴(decay)의 조절에 의해 경감되는 질병의 치료, 예방 또는 처치를 위한 그들의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 결정형{Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid}
본 발명은 화합물 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 결정형(crystalline form), 이러한 결정형을 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태(dosage form), 이러한 결정형을 제조하는 방법 및 성숙 전 번역 종결(premature translation termination) 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴(decay)의 조절에 의해 경감되는 질병의 치료, 예방 및 처치를 위한 그들의 사용 방법에 관한 것이다.
성숙 전 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절에 의해 개선되는 질병의 치료, 예방 또는 처치를 위해 유용한 1,2,4-옥사디아졸 화합물들은 2006년 1월 31일 발행된 미국 특허 제6,992,096 B2호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 그러한 화합물 중 하나는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산이다.
화합물의 염, 결정형(crystal form), 예를 들어, 결정다형(polymorphic form)과 같은 고체 형태는 화합물에 기초한 약물 제품의 안전성 및 유효성뿐만 아 니라, 예를 들어, 화합물의 용해성, 안정성, 유동성, 깨짐성(fractability), 및 압축성에 영향을 미치는 것으로 약학 분야에서 알려져 있다(예를 들어, Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000:53 참조). 단일 약물 제품 내의 고체 형태가 각각의 약물 제품의 안전성 및 유효성에 미치는 잠재적인 영향은 매우 중요하여 미국 식품 및 의약품 관리국은 고체 형태, 예를 들어, 미국에서 판매되는 각 의약품에 사용된 각 화합물의 결정형을 확인하고 조절할 것을 요구하고 있다. 따라서, 1,2,4-옥사디아졸 벤조익 산의 새로운 결정형은 성숙 전 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절에 의해 개선되는 질병의 치료, 예방 또는 처치를 위한 제제의 개발을 촉진할 수 있다. 본 발명은 그러한 새로운 결정형, 예를 들어, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 결정형을 제공한다.
본 명세서의 배경기술에서 언급된 어떠한 문헌의 인용이 그러한 문헌이 본 발명에 대한 선행문헌이라고 인정하는 것은 아니다.
본 출원은 2006년 9월 25일에 출원된 미국 가출원 제60/847,326호의 우선권 이익을 주장하며, 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
요약
본 발명은 다음의 화학 구조식 (I)을 갖는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 새로운 결정형들을 제공한다.
Figure 112009024287400-pct00001
특히, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 결정형들은 2006년 1월 31일 발행된 미국특허 제6,992,096 B2호에 설명된 바와 같이 성숙 전 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절에 의해 개선되는 질병의 치료, 예방 또는 처치에 유용하며, 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 덧붙여, 본 발명은 실질적으로 순수한, 즉, 그것의 순도가 90% 초과인, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 결정형을 제공한다.
본 발명의 일정 구현들은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 첨가제 또는 캐리어를 포함하는 약학 투여 형태 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 성숙 전 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절에 의해 개선되는 질병의 치료, 예방 또는 처치를 위한 그들의 용도의 방법을 제공한다. 일정 구현들에서, 본 발명은 본 발명의 결정형들을 제조, 분리 및/또는 특징지우는 방법을 제공한다. 본 발명의 결정형들은 동물 또는 인간에게 사용되는 제제의 제조를 위한 활성 약학 성분으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 최종 의약품으로서 이러한 결정형들의 사용을 포함한다. 본 발명의 결정형들 및 최종 의약품들은 예를 들어, 본 명세서에서 설명된 질병들의 치료, 예방 또는 처치에 유용하다.
발명의 상세한 설명
용어
아래에서 설명되고 본 명세서에서 청구된 결정형들과 동등한 결정형들은 시험 조건, 순도, 장치 및 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 또는 문헌에 보고된 다른 일반적인 변수들에 의존하여 상당한 범위의 오차 내에서 유사한, 하지만 동일하지는 않은, 분석학적 특징들을 나타낼 수 있다. 용어 "결정(crystalline)" 및 본 명세서에서 사용된 관련 용어들은 물질, 성분 또는 결과물(product)을 묘사하기 위하여 설명될 때 그 물질, 성분 또는 결과물이 X-레이 회절, 현미경 검사, 편광 현미경 검사 또는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 다른 알려진 분석 방법에 의해 측정될 때 실질적으로 결정이라는 것을 의미한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia , 23rd ed., 1843-1844 (1995) 참조.
따라서, 본 발명 내에서 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어남 없이 다양한 변형 및 변동이 만들어질 수 있음은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 본 발명의 다른 구현들은 본 명세서에서 설명된 발명의 상술 및 실습(practice)을 고려하면 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 출원인들은 상세한 설명 및 실시예들을 예시적으로 생각되되는 것으로, 즉 범위를 제한하지 않는 것으로 의도한 것이다.
본 발명의 결정형들은 단일 결정 데이터(Single Crystal Data), PXRD(Powder X-Ray Diffraction), DSC(Differential Scanning Calorimetry), 및 TGA(Thermogravimetric Analysis)에 의해 특징져질 수 있다. 본 명세서에서 설명되고 청구된 숫자 값들은 대략의 값임이 이해되어야 한다. 상기 값들 내의 차이는 다른 인자들 중에서 장치 보정(calibration), 장치 에러, 물질의 순도, 결정 크기 및 샘플 크기에 의해 발생할 수도 있다. 덧붙여, 변이는 동일한 결과를 얻는 동안에도 발생할 수 있다. 예를 들어, X-레이 회절 값들은 일반적으로 ±0.2 정도 편차로 정확하며, X-레이 회절 패턴 내의 (상대적 강도를 포함하는) 강도는 적용된 측정 조건에 따라 변동할 수 있다. 유사하게, DSC 결과는 일반적으로 약 2℃ 내에서 정확하다. 결과적으로, 본 발명의 결정형들은 본 명세서에서 설명된 다음의 도면들에서 묘사된 특징적인 패턴과 완전히 동일한 특징적 패턴(즉, PXRD, DSC, 및 TGA 중 하나 이상)을 제공하는 결정형들에 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 다음의 도면들 내에서 설명된 것들과 실질적으로 동일한 특징 패턴을 제공하는 어떠한 결정형들로 본 발명의 범위 내이다. 실질적으로 동일한 특징 패턴을 확인하는 능력은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 인지 내이다.
본 명세서에서 세공된 구현들은 후술하는 상세한 설명 및 예시적 실시예들을 참조하여 더 완전히 이해될 수 있으며, 이러한 것들은 비-한정적 구현들을 예시할 의도록 제공되는 것이다.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 제조 프로세스는 2006년 1월 31일 발행된 미국특허 제6,992,096 B2호 및 2007년 9월 9일 출원된 미국 특허 출원 제11/899,813호에 개시되어 있으며, 양 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
3-[5-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조익 산의 형( form ) A
일 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A 결정형을 제공한다. 다른 구현들에서, 형 A는 메탄올, 3급 부틸 알코올(t-BuOH), 1-부틸 알코올(1-BuOH), 아세토니트릴, 이소프로필 알코올(IPA), 이소프로필 에테르, 디메틸 포름아마이드, 헵탄, 이소프로필 아세테이트(IPOAc), 톨루엔 및/또는 물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 용매를 이용한 결정화(crystallization)로부터 얻어질 수 있다. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A의 대표적 XRPD 패턴은 도 1에 제공되어 있다. 일정 구현들에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A는 도 1에 개시된 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 가진다.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A의 대표적인 열적 특징은 도 2에 개시되어 있다. 도 2에 개시된 대표적인 DSC 온도기록도는 약 244℃의 피크 온도를 가진 흡열 이벤트를 나타낸다. 도 2에 또한 개시된 대표적인 TGA 온도기록도는 약 33℃로부터 약 205℃로 가열될 때 샘플의 총 중량의 약 1% 미만의 질량 손실을 나타낸다. 이러한 열 데이터는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A가 결정 격자 내에 실질적인 양의 수분 또는 용매를 포함하지 않는다는 것을 나타낸다. 일정 구현들에서, 형 A는 약 212℃에서 시작하는 TGA 무게 손실 이벤트를 보이는데, 이는 용융 전의 승화에 대응하는 것이다.
단일-결정 X-레이 회절(XRD) 결정 구조가 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A의 대표적인 단일 결정으로부터 얻어졌다. 약 150 K에서 모은 XRD 데이터를 사용하여, 다음의 유닛 셀 파라미터들이 얻어졌다: a = 24.2240(10) Å; b = 3.74640(10) Å; c = 27.4678(13) Å; α = 90°; β = 92.9938(15)°; γ = 90°; V = 2489.38(17) Å3. 결정학상의 b 축으로부터 관찰된 형 A의 단일-결정 XRD 구조로부터의 결정 팩킹 다이어그램이 도 9에 제시된다. 시뮬레이션된 XRPD 패턴이 PowderCell 2.3 (PowderCell for Windows 버전 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999)를 사용하는 Cu 방사 및 상기 단일 결정 데이터로부터의 원자 좌표(atomic coordinate)들, 스페이스 그룹 및 유닛 셀 파리미터들로 생성되었다. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A의 시뮬레이션된 XRPD 패턴이 도 10에 제공된다.
일정 구현들에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A는 일정 프로세싱 조건들 하에서 그것의 물리적 안정성에 의해 특징져질 수 있다. 일정 구현들에서, 형 A는 다음의 상대 습도(RH) 조건들: 53% RH, 40℃; 75% RH, 40℃; 50% RH, 60℃; 및 79% RH, 60℃ 중 하나 이상에서 6일 동안 보관 시 물리적으로 안정하다. 다른 구현들에서, 형 A는 대기 온도 및 대기-하 온도(sub-ambient temperature)에서 분쇄(mill)될 때 물리적으로 안정하다. 다른 구현들에서, 형 A는 다음의 조건들 중 하나 이상에서 슬러리화될 때 물리적으로 안정하다: 대기 온도에서 4일 동안 1-BuOH 내에서; 50℃에서 2일 동안 클로로포름 내에서; 및 50℃에서 2일 동안 디클로로메탄 내에서.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A는 흡습성으로 평가되었다. 상대 습도(RH)에 따른 습기 흡수 및 습기 방출의 DVS(Dynamic vapor sorption) 분석 결과가 5% 내지 95% RH 사이에서 순환하며 얻어졌다. 도 3의 대표적 형 A의 DVS 등온선에 나타나는 바와 같이, 최대 흡수는 샘플의 총 중량의 약 0.06%이었다. 따라서, 일정 구현들에서, 형 A는 비-흡습성(non-hygroscopic)이다.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 대표적인 13C 고체-상태 NMR 스펙트럼이 도 4에 개시된다. 일정 구현들에서, 형 A의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 외부 참조물질로 176.5 ppm의 글리신을 이용할 경우 다음의 대략의 위치들 중 하나 이상의 위치에서 13C CP/MAS 고체-상태 NMR 시그널이 나타나는 것으로 특징져질 수 있다: 172.6, 167.0, 131.3, 128.4; 및 117.1 ppm.
일정 구현들에서, 형 A의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산을 포함하는 의약품의 프로세싱 및/또는 제조를 위해 바람직한 특성을 나타낸다. 예를 들어, 일정 구현들에서, 형 A의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 상대적으로 높은 융점을 가지며, 융점은 그중에서도 특히 프로세싱 및 제조를 위해 중요한 특성이다. 게다가, 일정 구현들에서, 형 A의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 실질적으로 비-흡습성인 것으로 밝혀졌다. 비-흡습성 고체 형태는 예를 들어, 프로세싱 및 보관 측면을 포함하는 다양한 이유에서 바람직하다. 더욱이, 일정 구현들에서, 형 A의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 입자 크기 감소의 방법인 미분화 과정 중에 물리적으로 및 화학적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 물리적 안정성은 제조, 프로세싱 및 보관 동안 약학 물질들의 중요한 물성이다.
3-[5-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조익 산의 형( form ) B
일 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B 결정형을 제공한다. 일정 구현들에서, 형 B는 테트라하이드로퓨란(THF), 헥산, 이소프로필 알코올(IPA), 에틸 아세테이트(EtOAc), 아세트 산, 1-부틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디옥산, 물, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 니트로메탄 및/또는 물을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 용매들로부터 결정화(crystallization)를 통해 얻을 수 있다.
본 발명의 일정 구현들에 있어, 형 B의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 결정화(crystallization), 처치(treatment), 프로세싱, 제제화(formulation), 제조 또는 보관과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 조건들에 의존하는 양만큼 결정 격자 내에 용매를 가지고 있다. 본 발명의 일정 구현들에 있어, 형 B는 결정 격자 내에 용매를 가진다. 일정 구현들에 있어, 형 B는 결정 격자 내에 본질적으로 용매가 없다. 일정 구현들에 있어, 형 B의 샘플에서 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 몰 당 용매의 최대 결합 몰(molar) 당량은 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 2 미만, 1.5 미만, 1 미만, 0.75 미만, 0.5 미만, 또는 0.25 미만의 몰 당량이다. 이론에 의해 한정될 의도 없이, 형 B의 용매 함량이 다양한 특성은 다른 타입 및/또는 양의 용매를 수용할 수 있는 격자 채널의 존재, 및 이러한 채널이 특정 조건들에 의존하여 용매들의 첨가 및/또는 제거를 가능하게 한다는 점에 기인한 것으로 믿어진다. 일정 구현들에 있어, 형 B의 구조는 결정형의 동일구조 패밀리(isostructural family)에 대한 기초를 제공한다. 일정 구현들에 있어, 형 B는 탈용매화된(desolvated) 용매화물 결정형(solvate crystal form)이다.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 5에 개시된다. 일정 구현들에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A는 다음의 위치들 중 하나 이상에서 나타나는 XRPD 피크에 의해 특징져질 수 있다: 약 6.4, 약 8.0, 약 14.1, 약 15.9, 약 17.2 및 약 20.1 도(degree) 2θ. 결정 격자로부터 용매 및/또는 물이 첨가되거나 제거될 때, 격자는 약간 팽창 또는 수축하여 XRPD 피크 위치의 약간의 이동들을 발생시킨다는 것은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다. 본 발명의 일정 구현들에서, 형 B의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 도 5에 개시된 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의해 특징져질 수 있다. 일정 구현들에서, 형 B는 도 5에 개시된 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 나타내지만, 결정 격자 내 특정 용매 또는 물의 존재 또는 부존재로부터 기인하는 피크 위치의 약간의 이동을 나타낸다. 형 B(위에서부터 아래로 두 번째)의 일정 대표적 XRPD 패턴은 도 8에서 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A(맨 위)와 비교되어 있다. 일정 구현들에서, 형 B는 도 8에 개시된 XRPD 패턴들 중 하나 이상과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 가진다.
2.5:1 THF:헥산 혼합물로부터 결정화된 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B의 샘플의 열적 특성이 도 6에 개시된다. 도 6에 개시된 형 B 샘플의 TGA 온도기록도는 두 개의 질량 손실 이벤트를 나타낸다: 하나의 질량 손실 이벤트는 약 25℃부터 약 165℃까지 가열될 때 샘플의 총 질량의 약 5%의 질량 손실이며, 두 번째 질량 손실 이벤트는 약 220℃에서 시작함. 뜨거운 상태에서의 현미경 검사(hotstage microscopy)는 첫 번째 질량 손실 이벤트는 결정 격자로부터 용매 및/또는 물의 손실에서 기인한 것이고, 두 번째 질량 손실 이벤트는 형 B의 승화에서 기인한 것임을 나타내었다. 생성된 승화물의 XRPD 분석은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A가 형성되었음을 나타내었다. 도 6에 개시된 형 B 샘플의 DSC 온도기록도는 약 243℃의 피크 온도를 가진 뾰족한 흡열 이벤트를 나타내며, 이것은 형 A 승화물의 용융에 대응한다. 이러한 형 B 샘플의 DSC는 또한 약 220℃ 아래의 온도에서 적어도 하나의 다른 이벤트를 나타낸다. 이러한 열 데이터는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B의 이러한 샘플이 결정 격자 내에 물 및/또는 용매를 함유하였음을 나타낸다. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B 샘플들의 다양한 물 및/또는 용매 함량 때문에, 본 발명의 일정 구현들에서, 형 B의 열 특성은 일정 변이(variation)를 나타낼 것이다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현들에서, 물 및 용매가 본질적으로 없는 형 B 샘플들은 약 220℃ 아래에서 실질적인 TGA 질량 손실 또는 DSC 열적 이벤트를 나타내지 않는다. 형 B는 승화하고 형 A로 결정화하기 때문에, 따라서 도 6과 같이, 샘플이 형 A로 전환된 후에 흡열(endotherm)에 대한 열의 융합이 있다.
본 발명의 일 구현에서, IPA로부터 결정화되는 형 B 샘플은 TGA 및 1H NMR를 사용하는 분석에 기초할 때 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 몰 당 약 0.1 몰 당량의 IPA를 가지고 있으며, 약 1 몰 당량의 물을 가지고 있다. 본 발명의 특정 구현들에 있어, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 몰 당량 당 약 1 몰 당량의 물을 함유하는 형 B 샘플은 일수화물(monohydrate)로 명명된다. 본 발명의 다른 구현에서, 105℃에서 10분 동안 진공 건조 처리된 형 B 샘플은 계속하여 약 25℃로부터 약 185℃까지 TGA에 의해 분석될 때 샘플 중량의 총 2% 무게 손실을 나타낸다. 일정 구현들에서, 결정 격자 내의 용매 및/또는 물의 양 및/또는 동일성에 의존하는 형 B의 특성(예를 들어, 건조 또는 가열 시의 질량 손실)은 결정 격자 내의 물 및/또는 용매의 총 양 또는 동일성에 따라 다양함을 나타낼 것이다. 일정 구현들에서, 결정 격자 내의 용매 및/또는 물의 양 및/또는 동일성에도 불구하고, 형 B의 XRPD 패턴은 앞서 설명한 것과 같이 형 B의 피크 특성을 나타낼 것이나, 형 B 결정 격자 내의 용매 및/또는 물의 양 및/또는 동일성에 따른 차이점에서 기인하는 약간의 피크 이동이 있을 것이다. 일정의 형 B 샘플들 사이의 피크 이동을 보여주는 대표적 XRPD 패턴들이 도 8에 오버레이된다(위에서부터 밑으로 두 번째).
본 발명의 일정 구현들에서, 대기 또는 대기하(sub-amient) 온도에서 분쇄(mill)할 때, 형 B로부터 형 A로의 전환이 관측된다. 본 발명의 다른 구현들에서, 형 B는 다음의 상대 습도(RH) 조건들의 하나에서 6일 동안 보관시 물리적으로 안정하다: 53% RH, 40℃; 75% RH, 40℃; 및 50% RH, 60℃. 본 발명의 다른 구현들에서, 형 B는 도 7의 대표적 형 B의 DVS 등온도에 나타나는 바와 같이 실질적으로 비-흡습성이다. 본 발명의 다른 구현들에서, 형 B는 79% RH, 60℃의 조건에서 6일 동안 보관 시 부분적으로 형 A로 전환한다. 본 발명의 다른 구현들에서, 형 B는 t-BuOH과 물의 1:1 혼합물의 존재하에서 압축할 때 또는 단독으로 압축할 때 물리적으로 안정하다. 본 발명의 다른 구현들에서, 형 B는 THF 및 헵탄의 1:1 혼합물 내에서 대기 온도로 1일 동안 슬러리화될 때 물리적으로 안정하다. 다른 구현들에서, 형 B의 형 A로의 전환은 메틸 이소부틸 케톤 또는 디옥산과 물의 1:1 혼합물 내에서 형 B를 슬러리화할 때 관측된다.
사용의 방법
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 고체 형태의 유효한 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자 내에서 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 억제에 의해 경감되는 질병 또는 장애를 치료, 예방 및 처치하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
일 구현에서, 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴를 나타내는 유전자와 관련된 어떠한 질병의 치료, 예방 또는 처치를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 구현에서, 상기 질병은 부분적으로 성숙 전 종결 코돈으로부터 발생하는 유전자의 발현 부족에 기인한다. 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴를 나타낼 수 있는 유전자들 및 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴와 관련된 질병들의 특정 예들이 제목이 'Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay'인 미국 특허 출원 공개 제2005-0233327호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 억제에 의해 개선되거나 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴와 관련된 질병 또는 장애는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 유전 질환, 암, 자가면역 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨, 신경변성 질환, 증식성 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 염증 질환 또는 중추신경계 질환.
본 발명의 방법들의 범위 내의 특정 유전 질환들은 복합 내분비샘 신생물 (타입 1, 2 및 3), 아밀로이드증, 점액다당류증 (타입 I 및 III), 선천 부신 저형성(congenital adrenal hypoplasia), 선종성 결장 폴립증, Von Hippel Landau 질환, Menkes 신드롬, A형 혈우병, B형 혈우병, 콜라겐 VII, Alagille 신드롬, Townes-Brocks 신드롬, 횡문근양 종양(rhabdoid tumor), 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), Hurler 신드롬, Coffin-Lowry 신드롬, 무홍채증, Charcot-Maria-Tooth 질환, 근세관성 근증, X-관련 근세관성 근증(X-linked myotubular myopathy), X-관련 연골형성장애, X-관련 무감마글로불린혈증, 다낭콩팥병(polycystic kidney disease), 척수근육위축증, 가족샘종폴립증, 파이루베이트 디하이드로게나제 결핍(pyruvate dehydrogenase deficiency), 페닐케톤뇨증, 심경섬유종증 타입 1, 신경섬유종증 타입 2, 알쯔하이머 병, Tay Sachs 질환, Rett 신드롬, Hermansky-Pudlak 신드롬, 외배엽 형성이상/피부 취약 신드롬(skin fragility syndrome), Leri-Weill 연골뼈형성이상, 구루병, 저인산혈증(hypophosphataemic), 부신백색질형성장애증, 우곡상 위축(gyrate atrophy), 죽상동맥경화증, 감각신경 난청(sensorineural deafness), 근육긴장이상, 치아 질환, 급성 간헐 포르피린증, Cowden 질환, Herlitz 수포성 표피박리증, Wilson 질환, Treacher-Collins 신드롬, 파이루베이트 키나제 결핍, 거인증(giantism), 왜소증, 갑상샘저하증, 갑상샘항진증(hyperthyroidism), 노화, 비만, 파킨슨 질환, Niemann Pick 질환 C, 낭성섬유증, 근육퇴행위축, 심장 질환, 신장 결석, 모세혈관확장성조화운동불능(ataxia-telangiectasia), 가족상 고콜레스테롤혈증, 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 리소솜 축적 병, 결절경화증, 뒤시엔느 근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy) 및 Marfan 신드롬을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구현에서, 유전 질환은 자가면역 질환이다. 바람직한 일 구현에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 이식 대 숙주 질환(graft versus host disease)이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 혈액 질환이다. 특정의 일 구현에서, 혈액 질환은 A형 혈우병, Von Willebrand 질환 (타입 3), 모세혈관확장성 조화운동불능(ataxia-telangiectasia), 베타-지중해빈혈(b-thalassemia) 또는 신장 결석이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 콜라겐 질환이다. 특정의 일 구현에서, 콜라겐 질환은 불완전골생성증(osteogenesis imperfecta) 또는 경화증(cirrhosis)이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 당뇨이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 염증성 질환이다. 특정의 일 구현에서, 염증 질환은 관절염이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 중추신경계 질환이다. 일 구현에서, 중추신경계 질환은 신경변성 질환(neurodegenerative disease)이다. 특정의 일 구현에서, 중추신경계 질환은 다발 경화증, 근육퇴행위축, Duchenne형 근위축증, 알쯔하이머 병, Tay Sachs 질환, 후 영아 신경 세로이드 리포푸스신증(late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, LINCL) 또는 파킨슨 병이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 암이다. 특정의 일 구현에서, 암은 머리(head), 목, 눈, 피부, 구강, 목, 식도, 흉부, 골, 폐, 대장. 시그모이드, 직장, 위, 전립샘, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌(brain), 소장, 심장 또는 부신의 암이다. 암은 원발암 또는 전이암이다. 암은 고형 종양(solid tumor), 혈액 암(hematological cancer) 및 다른 신생물(neoplasia)을 포함한다.
다른 특정 구현에서, 암은 종양 억제 유전자와 관련된다(예를 들어, Garinis et al. 2002, Hum Gen 111:115-117; Meyers et al.1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12):1335-1340 참조). 그러한 종양 억제 유전자는 APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb, CDKN2, NF1, NF2, WT1, 및 p53을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정의 바람직한 일 구현에서, 종양 억제 유전자는 p53 유전자이다. 넌센스 변이(nonsense mutation)가 p53 유전자에서 확인되어 왔고, 암과 관련되어 왔다. p53 유전자 내의 몇몇 넌센스 변이는 확인되어 왔다(예를 들어, Masuda et al ., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2):69-77; Oh et al ., 2000, Mol Cells 10(3):275-80; Li et al ., 2000, Lab Invest. 80(4):493-9; Yang et al ., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2):114-8; Finkelstein et al ., 1998, Mol Diagn. 3(1):37-41; Kajiyama et al ., 1998, Dis Esophagus. 11(4):279-83; Kawamura et al ., 1999, Leuk Res. 23(2):115-26; Radig et al ., 1998, Hum Pathol. 29(11):1310-6; Schuyer et al ., 1998, Int J Cancer 76(3):299-303; Wang-Gohrke et al ., 1998, Oncol Rep. 5(1):65-8; Fulop et al ., 1998, J Reprod Med. 43(2):119-27; Ninomiya et al ., 1997, J Dermatol Sci. 14(3):173-8; Hsieh et al ., 1996, Cancer Lett. 100(1-2):107-13; Rall et al ., 1996, Pancreas. 12(1):10-7; Fukutomi et al ., 1995, Nippon Rinsho. 53(11):2764-8; Frebourg et al., 1995, Am J Hum Genet. 56(3):608-15; Dove et al ., 1995, Cancer Surv. 25:335-55; Adamson et al ., 1995, Br J Haematol. 89(1):61-6; Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4):341-7; Lepelley et al ., 1994, Leukemia. 8(8):1342-9; McIntyre et al., 1994, J Clin Oncol. 12(5):925-30; Horio et al ., 1994, Oncogene. 9(4):1231-5; Nakamura et al ., 1992, Jpn J Cancer Res. 83(12):1293-8; Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(1):127-33; 및 Ishioka et al ., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3):901-6 참조; 이러한 개시에 의하여 상기 문헌들의 내용은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다).
다른 구현들에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 고체 형태의 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하여 치료, 예방 또는 처치될 질환들은 고형 종양, 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, Ewing 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립샘암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘 암종, 유두암종, 유두모양 샘암종, 낭생암종, 속질암종(medullary carcinoma), 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막 암종, 고환종, 배아암종, Wilms 종양, 자궁경부암, 고환 종량, 폐 암종, 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종, Kaposi 육종, 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종, 청신경초종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종, 수막종(menangioma), 악성흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 혈액-유래 종양(blood-born tumor), 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프아구성 B-세포 백혈병(acute lymphoblastic B-cell leukemia), 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 급성 모노분아형 백혈병(acute monoblastic leukemia), 급성 적모세포백혈병성 백혈병(acute erythroleukemic leukemia), 급성 거대모구성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 비림프성 백혈병(acute nonlymphocyctic leukemia), 급성 미분화 백혈병(acute undifferentiated leukemia), 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 유모세포 백혈병(hairy cell leukemia), 또는 다발 골수종을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al ., eds., pp. 491-762 (15th ed. 2001) 참조.
약학 조성물
본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 결정다형, 프로드럭, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접화합물(clathrate)을 포함하는 약학 조성물 및 단일 유닛 투여 형태 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개별 투여 형태(dosage form)는 경구, 점막 (설하, 버칼, 직장, 비강, 또는 질 내 투여를 포함), 비경구 (피하, 근육 내, 일시 주사(bolus injection), 동맥 내, 또는 정맥 내 포함), 경피, 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 단일 유닛 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 버칼, 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥 내, 일시 주사(bolus injection), 근육 내, 또는 동맥 내), 또는 경피 투여하는데 적합하다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 모양, 및 타입은 그들의 용도에 의존하여 통상적으로 다양할 것이다. 본 발명에 의해 포함되는 특정 투여 형태가 다양한 이러한 방식 및 다른 방법들은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 매우 분명할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1995) 참조.
전형적인 약학 조성물들 및 투여 형태들은 하나 이상의 캐리어, 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 적당한 첨가제들은 약학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있고, 적당한 첨가제들의 비-한정적 예들이 본 명세서에서 제공된다. 특정 첨가제가 일정 약학 조성물 또는 투여 형태 내로 첨가되기에 적당한지 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 다양한 요인에 달려있다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서 사용되기에 적합하지 않은 첨가제들을 포함할 수 있다. 특정 첨가제의 적합성은 또한 해당 투여 형태 내의 특정 활성 성분들에 의존할 수도 있다.
도 1은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형(form) A를 포함하는 샘플의 X-ray 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A를 포함하는 샘플의 DSC(differential scanning calorimetry) 및 TGA(thermogravimetric analysis) 온도기록도(thermogram)들을 제공한다.
도 3은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A를 포함하는 샘플의 DVS(dynamic vapor sorption) 등온선(isotherm)을 제공한다.
도 4는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A를 포함하는 샘플의 고체-상태 13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 5는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B를 포함하는 샘플의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B를 포함하는 샘플의 DSC 및 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 7은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B를 포함하는 샘플의 DVS 등온선을 제공한다.
도 8은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B(위에서부터 아래로 두 번째)를 포함하는 몇몇 샘플들과 비교하여 형 A(맨 위)의 특징적인 피크 세트를 보여주는 실험결과인 XRPD 패턴의 오버레이를 제공하며, 형 B의 일정 샘플들 사이에 피크 이동이 있음을 나타낸다.
도 9는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A의 결정 팩킹 다이어그램(crystal packing diagram)을 제공하며, 결정학상의 b 축으로부터 측정된 것이고, 유닛 셀의 윤곽을 보여준다.
도 10은 형 A의 대표적 단일 결정으로부터 얻어진 단일-결정 X-레이 회절 결 정 구조로부터 시뮬레이션된 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 11은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A의 단일-결정 XRD 결정 구조의 비대칭 유닛의 ORTEP 플롯을 제공한다.
1. 3-[5-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조익 산의 고체 형태의 합성
앞서 설명한 합성으로부터 얻은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 결과물이 본 발명의 고체 형태들을 생성하도록 하기 위하여 다양한 방법으로 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 몇몇 비-한정적 예들이 아래에서 제공된다.
1.1 형( Form ) A의 합성
1.1. 1 느린 증발( slow Evaporation )
본 명세서에서 설명한 것과 같이 얻은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 결과물을 다음의 용매들 각각으로부터 느리게 증발시키는 방법으로 형 A로 결정화하였다: 아세토니트릴; t-부탄올; 이소프로필 알코올; 및 이소프로필 에테르. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 용액이 표시된 용매로 제조되었고, 용해를 도와주기 위하여 분할 첨가들 사이에 초음파 처리하였다. 육안 관찰로 판별하여 혼합물이 완전히 용해되면, 용액을 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과된 용액은 바늘구멍(들)을 포함하는 알루미늄 호일로 덮인 바 이알 내에서 60℃(t-부탄올의 경우에는 50℃)에서 증발되었다. 형성된 고체는 분리되었고, XRPD로 형 A인 것을 확인하였다.
1.1.2 빠른 증발
본 명세서에서 설명한 것과 같이 얻은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 결과물을 다음의 용매들 또는 용매 시스템들 각각으로부터 빠르게 증발시키는 방법으로 형 A로 결정화하였다: 1-부탄올; 디메톡시에테르; t-부탄올; 디메틸 포름아마이드 및 물의 혼합물; 이소프로필 에테르; 및 t-부탄올:물(3:2 비율), 1 몰 당량 메탄올 및 1 몰 당량 소디움 클로라이드의 혼합물. 표시된 용매 또는 용매 시스템으로 용액들을 제조하였고, 용해를 돕기 위하여 분할 첨가들 사이에 초음파 처리하였다. 육안 관찰로 판별하여 혼합물이 완전히 용해되면, 용액을 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과된 용액은 덮개가 없는 바이알 내에서 60℃(t-부탄올 및 이소프로필 에테르의 경우에는 50℃; t-부탄올/물/메탄올/NaCl 시스템의 경우에는 81℃)에서 증발되었다. 형성된 고체는 분리되었고, XRPD로 형 A인 것을 확인하였다.
1.1.3 슬러리 전환
본 명세서에서 설명한 방법과 같이 얻어진 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 유리 산(free acid)의 형 B가 1:1의 디옥산:물 용매 시스템 내에서 슬러리화하는 방법으로 형 A로 전환되었다. 주어진 용매에 충분한 양의 형 B 고체를 첨가하여 과량의 고체가 존재하게 함으로써 슬러리가 제조되었다. 혼합물은 그 후 60℃에서 밀봉된 바이알 내에서 휘저어졌다. 2일 후에, 고체는 진공 여과에 의해 분리되었고, XRPD로 미량의 형 B를 포함하는 형 A임이 확인되었다.
1.1.4 승화 및 가열( sublimation and heating )
본 명세서에서 설명한 방법과 같이 얻어진 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 B가 승화 및 가열의 방법으로 형 A로 전환되었다. 일 실험에서, 형 B는 진공 하 160-208℃에서 35분 동안 승화되어 흰색의 바늘상 물질을 생성하였으며, 이것은 XRPD로 형 A임이 확인되었다. 다른 실험에서, 형 B는 255℃에서 용융되었고, 그 후 바로 액체 질소에 넣어 결정성 물질을 생성하였으며, 이것은 XRPD로 형 A임이 확인되었다. 다른 실험에서, 형 B는 255℃에서 용융되었고, 그 후 천천히 냉각되어 결정성 물질을 생성하였으며, 이것은 XRPD로 형 A임이 확인되었다.
1.2 형 B의 합성
1.2. 1 느린 증발
본 명세서에서 설명한 것과 같이 얻은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 결과물을 다음의 용매들 각각으로부터 느리게 증발시키는 방법으로 형 B로 결정화하였다: 아세톤; 디메틸 에테르; 및 메틸 에틸 케톤. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 용액이 표시된 용매로 제조되었고, 용해를 도와주기 위하여 분할 첨가들 사이에 초음파 처리하였다. 육안 관찰로 판별하여 혼합물이 완전히 용해되면, 용액을 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과된 용액은 바늘구멍(들)을 포함하는 알루미늄 호일로 덮인 바이알 내에서 50℃(메 틸 에틸 케톤의 경우에는 50℃)에서 증발되었다.
일 구현에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 디메톡시에테르 내에 용해되었다. 용액은 깨끗한 바이알에 넣어졌다. 바이알은 0.2 ㎛ 필터로 여과되었고, 바늘구멍(들)으로 관통된 알루미늄 호일로 덮혀졌으며, 용매는 증발되었다. 형성된 고체는 분리되었고, XRPD로 형 B임이 확인되었다. XRPD 분석은 표 8 (P.O.)에 제시된다.
1.2.2 빠른 증발
본 명세서에서 설명한 것과 같이 얻은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 결과물을 다음의 용매들 또는 용매 시스템들 각각으로부터 빠르게 증발시키는 방법으로 형 B로 결정화하였다: 아세톤, 아세틱 산, 1-부틸 아세테이트; 디메틸 에테르; THF 및 디에틸 에테르; 디옥산; 메틸 에틸 케톤; 니트로메탄; 메틸 이소-부틸 케톤; THF:헥산(2.5:1); 및 디옥산:물(3:2). 표시된 용매 또는 용매 시스템으로 용액들을 제조하였고, 용해를 돕기 위하여 분할 첨가들 사이에 초음파 처리하였다. 육안 관찰로 판별하여 혼합물이 완전히 용해되면, 용액을 0.2 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과된 용액은 덮개가 없는 바이알 내에서 상승한 온도로 증발되었다. 형성된 고체는 분리되었고, XRPD로 형 B인 것을 확인하였다.
1.2.3 슬러리 전환
본 명세서에서 설명한 방법과 같이 얻어진 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A가 다음의 용매들 중 하나에서 슬러리화하는 방법으로 형 B로 전환되었다: 아세틱 산; 1-부틸 아세테이트; 및 니트로메탄. 일 구현 에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 실온에서 1-부틸 아세테이트(13mL)로 3일 동안 선회 교반기(orbit shaker) 상에서 슬러리화되었다. 3일 후에, 용매는 피펫으로 제거되었고, 건조되었으며, XRPD로 형 B임이 확인되었다(표 5).
1.2.4 선회 교반기( Orbit Shaker ) 전환
본 명세서에서 설명한 방법과 같이 얻어진 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 형 A는 선회 교반기에서 1일 동안 60℃에서 1-프로판올(10mL) 내에서 가열함으로써 형 B로 전환되었다. 생성된 용액은 0.2 ㎛ 나일론 필터로 여과하여 깨끗한 바이알로 옮겨졌다. 1일 후에, 용매는 밖으로 옮겨졌고, 샘플은 질소 하에서 건조되었다. XRPD 분석은 형 B인 것으로 나타났으며, 표 4에 기재되었다.
1.2.5 다른 구현들
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산(20mg, 형 B)를 1일 동안 대기 온도에서 테트라하이드로퓨란/헵탄 1/1(2 mL) 혼합물로 슬러리화하였다. 1일 후에, 슬러리는 형 A(10mg) 및 형 B(9 mg)로 시딩(seeding)되었고, 추가 1일 동안 슬러리화되었으며, 그 시간 후에 형 A(30mg)가 추가로 첨가되었다. 총 7일간 샘플을 슬러리화한 후에, 형 A(30mg)가 추가로 첨가되었고, 온도는 50℃로 상승되었다. 1일 동안 50℃에서 슬러리화한 후에 고체들은 모아졌다. 형성된 고체들은 분리되었고, XRPD로 형 B임을 확인하였다. XRPD 분석은 표 6에 기재된다.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산(양은 미측정; 형 B)는 6일 동안 75% 상대습도, 40℃로 처리하였다. 형성된 고체는 분리되었고, XRPD로 형 B임을 확인하였다. XRPD 분석은 표 7에 기재된다.
2. 분석 절차
다음의 고체-상태 분석 방법들은 본 발명의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 고체 형태가 어떻게 특징져질 수 있는지에 대한 예들을 제공한다. 아래에서 설명되는 특정 방법들은 본 명세서에서 설명된 고체-상태 특징 데이터를 얻기 위하여 이용되었다.
2.1 X- 레이 분말 회절( XRPD )
Cu Kα 방사(radiation)를 이용하는 Shimadzu XRD-6000 X-레이 분말 회절계를 사용하여 일정의 XRPD 분석이 수행되었다. 상기 장치는 길고 미세한 포커스 X-레이 튜브가 장착된다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kV와 40 mA로 세팅되었다. 분기(divergence) 및 산란 슬릿은 1°로 세팅되었고, 수신 슬릿(receiving slit)은 0.15 mm로 세팅되었다. 회절된 방사는 NaI 신틸레이션 검출기에 의해 검출된다. 2.5부터 40°2θ까지 3°/분(0.4초/0.02°스텝)의 θ-2θ 연속 스캔이 사용되었다. 실리콘 표준물질이 장치 정렬을 확인하기 위하여 분석되었다. 데이터는 모아졌고, XRD-6100/7000 v.　5.0를 사용하여 분석되었다. 샘플은 그들을 샘플 홀더에 놓아 분석용으로 준비하였다.
120°의 2θ 범위를 가진 CPS (Curved Position Sensitive) 검출기가 장착된 Inel XRG-3000 회절계를 사용하여 일정의 XRPD 분석이 수행되었다. 0.03°2θ의 분해능(resolution)으로 Cu Kα 방사를 사용하여 실시간 데이터가 모아졌다. 튜브 전 압 및 전류는 각각 40 kV 및 30 mA로 세팅되었다. 모노크로메이터(monochromator) 슬릿이 160㎛씩 5mm로 세팅되었다. 패턴은 2.5- 40°2θ에서 표시되었다. 실리콘 삽입물을 가진 알루미늄 샘플 홀더가 사용되었고 /또는/ 샘플들을 얇은 벽이 있는 유리 모세관에 충진하여 분석을 위한 샘플이 준비되었다. 각 모세관은 데이터 획득 동안 모세관의 회전을 가능하게 동력화된 각도계(goniometer) 헤드 위에 설치되었다. 샘플은 300초 동안 분석되었다. 장치 검정(calibration)은 실리콘 대비용 표준물질을 사용하여 수행되었다.
일정의 XRPD 패턴들이 Bruker D-8 Discover 회절계 및 Bruker's General Area Diffraction Detection System(GADDS, v. 4.1.20)을 사용하여 모아졌다. Cu Kα 방사의 입사 광선은 미세-포커스 튜브(40 kV, 40 mA), Gobel 거울, 및 0.5 mm 이중-핀구멍 분광기(collimator)를 사용하여 생성되었다. 샘플 견본이 모세관에 충진되었고, 이행 단계(translation stage)로 고정되었다. 비디오 카메라 및 레이저가 송신 기하학(transmission geometry)에서 입사 광선을 가로지르는 관심 영역의 위치를 정하기 위해 사용된다. 입상 광선은 오리엔테이션 통계를 최적화하기 위하여 스캐닝되었다. 낮은 각도에서 입사 광선으로부터 공기 산란을 최소화하기 이하여 광선-중지(beam-stop)가 사용되었다. 회절 패턴은 샘플로부터 15 cm에 위치한 Hi-Star 면적 검출기를 사용하여 모아졌고, GADDS를 사용하여 프로세싱되었다. 회절 패턴의 GADDS 이미지 내 강도는 0.04°2θ의 스텝 크기를 사용하여 적분되었다. 적분된 패턴은 2θ의 함수로 회절 강도가 표시된다. 분석 전에 실리콘 표준물질이 Si 111 피크 위치를 검증하기 위하여 분석되었다.
Inel XRPD 장치로부터 형성된 일정의 XRPD 파일들은 File Monkey 버전 3.0.4를 사용하여 Shimadzu .raw 파일로 전환되었다. Shimadzu .raw 파일은 자동적으로 피크 위치를 찾기 위하여 Shimadzu XRD-6000 버전 2.6 소프트웨어로 프로세싱되었다. "피크 위치(peak position)"는 뾰족한 강도 프로파일의 최대 강도를 의미한다. 피크 선택에 있어 사용된 파라미터들은 데이터의 각 파라미터 세트의 하단에 표시된다. 다음의 프로세스들이 Shimadzu XRD-6000 "Basic Process" 버전 2.6 알고리즘으로 사용되었다:
·매끄럽게 하기(smoothing)가 모든 패턴들에 행해졌다.
·배경은 피크들의 순(net), 상대적 강도를 찾기 위하여 공제되었다.
·Cu K 알파2 (1.5444 Å) 파장으로부터의 피크가 모든 피크들에 있어 50% 강도에서 Cu K 알파1 (1.5406 Å) 피크에 의해 생성된 피크로부터 빼졌다.
2.2 시차주사열량분석( Differential Scanning Calorimetry )( DSC )
시차주사열량분석(differential scanning calorimetry)(DSC)이 TA Instruments 시차주사열량분석기 2920을 사용하여 수행되었다. 샘플은 알루미늄 DSC 팬 내에 놓여졌고, 무게가 정확하게 기록되었다. 팬은 뚜껑으로 덮여졌고, 그 후 크림핑되었다. 샘플 셀은 25℃로 평형화되었고, 질소 퍼지 하에서 10℃/분의 속도로 최종 온도 350℃까지 가열되었다. 인듐 금속이 검정 표준물질로 사용되었다. 변화 최대값들(transition maxima)에서 온도가 기록되었다.
2.3 열중량 분석기( Thermogravimetric Analysis )( TGA )
TA Instruments 2950 열중량 분석기를 사용하여 열중량(TG) 분석이 수행되었 다. 각 샘플이 알루미늄 샘플 팬에 놓여졌고, TG 화로에 넣어졌다. (처음에 35℃에서 평형화되고, 그 후) 화로는 질소 하에서 10℃/분의 속도로 350℃까지 가열되었다. 니켈 및 Alumel™이 검정 표준물질로 사용되었다.
2.4 동적 증기 흡착/탈착( Dynamic Vapor Sorption / Desorption )( DVS )
습기 흡착/탈착 데이터가 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기를 이용하여 모아졌다. 흡착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지 하에서 10% RH의 간격으로 5% 내지 95% 상대 습도(RH) 범위에서 모아졌다. 샘플들은 분석 전에 건조되지 않았다. 분석을 위해 사용된 평형 기준(equilibrium criteria)은 5분 동안 0.0100% 미만의 무게 변화이었으며, 무게 기준이 만족되지 못할 경우 최대 평형 시간은 3시간이었다. 샘플의 초기 습기 함량에 대한 데이터는 모아지지 않았다. NaCl 및 PVP가 검정 표준물질로 사용되었다.
2.5 칼 피셔( Karl Fischer )( KF )
수분 측정을 위한 전량분석(coulometric) 칼 피셔(KF) 분석이 Mettler Toledo DL39 Karl Fischer 적정기를 사용하여 수행되었다. 약 21 mg의 샘플이 Hydranal-Coulomat AD를 함유하는 KF 적정 용기 내에 놓여졌고, 42-50초 동안 용해를 확실히하기 위하여 혼합되었다. 샘플은 그 후 전기화학적 산화(2I- => I2 + 2e)에 의하여 요오드를 생성하는 발생기 전극에 의하여 적정되었다. 재현성을 담보하기 위하여 세 번 반복실험하였다.
2.6 핫스테이지 현미경( Hotstage Microscopy )
핫스테이지 현미경 검사가 이미지 획득을 위하여 Spot Insight 칼라 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경에 고정된 TMS93 조절기를 가진 Linkam FTIR 600 핫스테이지를 사용하여 수행되었다. 이미지는 달리 표시되지 않는다면 2005년 6월 9일자 Spot Advanced 소프트웨어 버전 4.5.9를 사용하여 얻어졌다. 카메라는 사용 전에 백색 보정(white-balanced)하였다. 샘플들은 관측되었고, 교차 극선(crossed polars) 및 일차 적색 보정기(first order red compensator)를 가진 20×0.40 N.A. long working distance objective를 사용하여 얻어졌다. 샘플들은 커버슬립 위에 놓여졌다. 다른 커버슬립이 그 후 샘플 위에 놓여졌다. 각 샘플은 육안 관찰되었고, 스테이지는 가열되었다. 핫스테이지는 USP 용융 포인트 표준물질을 이용하여 검정되었다.
2.7 고체 상태 교차 편광 매직 각도 회전( magic angle spinning ) 13 C 핵 자기 공명 분광기( 13 C CP / MAS ssNMR )
샘플을 4 mm PENCIL 타입 지르코니아 원통(rotor)에 충진하여 고체-상태 NMR 분광기용 샘플을 제조하였다. 대기 온도에서 120.000 s의 이완 지연(relaxation delay), 2.2 ㎲의 펄스 폭 (90.0 deg), 0.030 s의 획득 시간(acquisition time), 및 44994.4 Hz (447.520 ppm)의 스펙트럼 폭 조건으로 스캔들이 모아졌다. 교차 편광화는 10.0 ms의 접촉 시간으로 13C를 관측 핵으로 사용하고, 1H를 디커플링 핵으로 사용하여 얻어졌다. 매직 각도 회전 속도는 12000 Hz이었다. 스펙트럼들은 176.5 ppm의 글리신을 외부 표준물질로 이용하였다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 단지 통상적인 실험을 사용하여 본 명세서에서 설명된 본 발명의 특정 구현들의 균등물들을 많이 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물들은 다음의 특허청구범위에 의해 포함되도록 의도된 것이다. 본 명세서에서 언급된 모든 문헌들, 특허들 및 특허 출원들은 각각의 개별 문헌, 특허 또는 특허 출원이 명확하고 개별적인 인용으로 본 명세서에 포함되는 것으로 표시된 것과 같은 정도로 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
2.8 단일-결정( single - crystal ) X- 레이 회절
샘플 제조
형 A 구조 결정을 위해 사용된 결정들이 형 A의 승화로 제조되었다. 샘플이 155-206℃로 약 90분 동안 가열된 후에, 결정들이 냉각된 핑거(finger)로부터 제거되었다. (표 3 실험)
데이터 수집
약 0.44 × 0.13 × 0.03 mm의 크기를 갖는 C15H9FN2O3의 색깔 없는 침상(needle)이 무작위 방향으로 유리 섬유 위에 고정되었다. 예비 시험 및 데이터 수집이 Nonius KappaCCD 회절계 상에서 Mo K α 방사(λ = 0.71073 Å)로 수행되었다. 교정작업(refinement)들이 SHELX97를 사용하는 LINUX PC상에서 수행되었다(Sheldrick, G. M. SHELX97 , A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997).
데이터 수집을 위한 셀 상수(constant)들 및 방위 매트릭스가 2°<θ<24° 범위의 13862 반사(reflection)의 세팅 각도를 사용하는 최소-자승 교정작업(least-squares refinement)으로부터 얻어졌다. DENZO/SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307)로부터 교정된(refined) 모자이크성(mosaicity)은 좋은 결정성을 표시하는 0.33°이었다. 스페이스 그룹은 프로그램 XPREP (Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002)를 사용하여 측정되었다. 조건들 h0l h + l = 2n; 0k0 k=2n의 시스템적 존재로부터, 및 연속된 최소-자승 교정작업(least-squares refinement)으로부터, 스페이스 그룹이 P21/n (no. 14)임이 측정되었다.
데이터는 150±1 K의 온도에서 2θ 최대 값이 2469°까지 모아졌다.
데이터 정리(압축)
프레임들이 DENZO-SMN (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307)로 적분되었다. 총 13862 반사들이 모아졌고, 그중 3201개가 단일(unique) 데이터이었다. Lorentz 및 편광(polarization) 보정(correction)이 데이터에 적용되었다. 선형 흡수 계수(coefficient)는 Mo K α 방사에 있어 0.110 mm-1이다. SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307)을 사용하는 실험상 흡수 보정이 적용되었다. 전송 계수(transmission coefficient)는 0.951 내지 0.997이었다. 이차 정지 보정(secondary extinction correction)이 적용되었다(Sheldrick, G. M. SHELX97 , A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997). 최소-자승으로 교정된 최종 계수는 (절대 유닛으로) 0.0046이었다. 균등한 반사의 강도들이 평균 내어졌다. 평균에 대한 어그리먼트 팩터(agreement factor)는 강도에 기초할 때 10.1%이었다.
구조 해석 및 교정작업( refinement )
구조는 SIR2004 (Burla, M.C., et al ., J. Appl . Cryst . 2005, 38, 381)를 사용하는 직접적인 방법으로 해석되었다. 남아있는 원자들은 다른 Fourier 합성들을 성공시키기 위해 위치지어졌다. 수소 원자는 교정작업에 포함되었지만, 그들이 부착한 원자에 따라 제한되었다. 구조는 총-매트릭스 최소-자승(full-matrix least-square)으로 다음의 함수를 최소화하도록 교정되었다:
Figure 112009024287400-pct00002
무게 w는 1/[σ 2(F o 2)+(0.0975P)2+(0.0000P)]로 정의되고, 여기에서 P = (F o 2 +2F c 2)/3임.
산란 인자(scattering factor)들이 "International Tables for Crystallography" (International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4)로부터 취해졌다. 교정작업에 사용된 3201 반사들 중에, 단지 F o 2 > 2σ(F o 2)인 반사들이 R을 계산하기 위하여 사용되었다. 총 2010 반사들이 계산에 사 용되었다. 최종 사이클의 교정작업은 382 변수 파라미터들을 포함하였고, 다음의 비가중 및 가중(weighted) 어그리먼트 인자들로 수렴되었다(가장 큰 파라미터 이동은 그것의 추측 표준 편차의 <0.01배이었다):
Figure 112009024287400-pct00003
Figure 112009024287400-pct00004
유닛 중량의 관측의 표준 편차는 1.01이었다. 최종 차분(difference) Fourier 내 가장 높은 피크는 높이가 0.64 e/Å3이었다. 최소 네거티브 피크는 높이가 -0.33 e/Å3이었다.
계산된 X- 레이 분말 회절 ( XRPD ) 패턴
계산된 XRPD 패턴이 PowderCell 2.3 (PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999)를 사용하는 Cu 방사로 생성되었고, 원자 좌표(atomic coordinate)들, 스페이스 그룹, 및 유닛 셀 파라미터들이 단일 결정 데이터로부터 얻어졌다.
ORTEP 및 패킹 다이어그램( Packing Diagram )
ORTEP 다이어그램이 ORTEP III(Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996, and OPTEP-3 for Windows V1.05,. Farrugia, L.J., J. Appl . Cryst . 1997, 30, 565)를 사용하여 만들어졌다. 원자들은 50% 확률 이방성 열 타원체(probability anisotropic thermal ellipsoid)로 나타내어진다. 패킹 다이어그램은 CAMERON (Watkin, D. J. et al ., CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996) 모델링을 사용하여 만들어졌다.
결과들 및 토론
단사정계 셀 파라미터들 및 형 A의 계산된 부피는 다음과 같다: a = 24.2240(10) Å, b = 3.74640(10) Å, c = 27.4678(13) Å, α = 90.00°, β = 92.9938(15)°, γ = 90.00°, V = 2489.38(17) Å3. 분자량은 284.25 g/mol-1이고, Z = 8 (여기에서 Z은 비대칭 유닛 당 약물 분자의 수이다)이므로 이러한 결정 구조로부터 계산된 밀도(dcalc, g cm-3)는 1.517 g cm-3이다. 스페이스 그룹은 P21/n (no. 14)인 것으로 측정되었고, 이것은 아키랄(achiral) 스페이스 그룹이다. 상기 결정 데이터의 요약 및 결정학적 데이터 수집 파라미터들이 다음과 같이 제공된다:
화학식 C15H9FN2O3
분자량 284.25
스페이스 그룹 P 1 21/n 1 (No. 14)
a, Å 24.2240(10)
b, Å 3.74640(10)
c, Å 27.4678(13)
b, deg 92.9938(15)
V, Å 2489.38(17)
Z 8
dcalc, g cm-3 1.517
결정 크기, mm 0.44x0.13x0.03
온도, K 150.
방사(radiation) (파장, Å) Mo Ka (0.71073)
모노크로메이터(monochromator) 그래파이트
선형 흡수 계수(linear abs coef), mm-1 0.110
적용된 흡수 보정(absorption correction applied) 경험상(empirical)
변이 인자(transmission factor): 분, 최대 0.951 내지 0.997
회절계 Nonius KappaCCD
h, k, l 범위 0 내지 28, 0 내지 4, -32 내지 32
2q 범위, deg 4.45-49.38
모자이크성(mosaicity), deg 0.33
사용 프로그램 SHELXTL
F 000 1168.0
가중(weighting) 1/[s2(F o 2)+(0.0975P)2+0.0000P]
여기에서 P=( F o 2+2F c 2)/3
수집 데이터 13862
단일(unique) 데이터 3201
R int 0.101
교정작업에 사용된 데이터 3201
R-인자 계산에 사용된 경계(cutoff) F o 2>2.0s(F o 2)
I>2.0s(I)인 데이터 2010
교정된 소멸 계수(refined extinction coef) 0.0046
변수들의 수(number of variables) 382
최종 사이클 에서 가장 큰 shift/esd 0.00
R(F o) 0.062
R w(F o 2) 0.152
적합 우수성(goodness of fit) 1.006
얻어진 구조의 질은 0.062 (6.2%)의 R-값으로 표시되는 것처럼 높음 내지 양호함(moderate)이다. 일반적으로 0.02 내지 0.06 범위의 R-값은 가장 신뢰성 있게 측정된 구조에서의 값이다. 결정 구조의 질이 가장 신뢰성 있게 측정된 구조들에 대한 허용되는 범위의 약간 밖이지만, 데이터는 분자 구조 내의 원자 위치의 위치 선정이 맞다는 것을 확인할 정도로 충분한 질이다.
형 A의 ORTEP 도식이 도 11에 주어진다. 내부에 보여지는 비대칭 유닛은 인접한 카르복실릭 산 그룹을 통해 가능한 수소 결합을 형성하도록 배열된 두 개의 분자의 다이머를 포함한다. 산 프로톤이 Fourier 지도에 위치하지 않으므로, 분자는 중성인 것으로 추측된다. 결정학상의 b 축으로부터 관측된 형 A의 패킹 다이어그램은 도 9에 개시된다.
도 10에 나타나는 바와 같은 형 A의 시뮬레이션된 XRPD 패턴은 단일 결정 데이터로부터 생성되었고, 형 A의 실험에 의한 XRPD 패턴과 잘 일치한다(예를 들어, 도 1 참조). 강도의 차이는 바람직한 배향(orientation)으로부터 발생할 수 있다. 바람직한 배향은 일반적으로 플레이트 또는 바늘상인 결정이 그들을 어느 정도의 규칙(order)으로 배열하려는 경향이다. 바람직한 배향은 XPRD 패턴에 있어 피크 강도에 영향을 미칠 수 있지만, 피크 위치에 영향을 미치지는 않는다. 피크 위치의 약간의 이동은 실험측정된 분말 패턴이 대기 온도에서 얻어지고, 단일 결정 데이터는 150 K에서 얻어진다는 사실로부터 발생할 수 있다. 단일 결정 분석에서는 낮은 온도가 구조의 질을 개선하기 위하여 사용된다.
표 1은 형 A의 비대칭 유닛의 단편적 원자 좌표를 보여준다.
표 1: 형 A에 대한 위치 파라미터들 및 그들의 계산된 표준 편차
Figure 112009024287400-pct00005
Figure 112009024287400-pct00006
수소 원자는 구조 인자의 계산에 포함되지만, 교정(refine)되지는 않음.
표 2: 단일 결정 데이터로부터 생성된 계산된 XRPD 패턴으로부터의 형 A의 피크 위치들
Figure 112009024287400-pct00007
Figure 112009024287400-pct00008
Figure 112009024287400-pct00009
a. I/Io = 상대 강도
b. 1 미만의 I/Io = 상대 강도를 가지는 피크들 및 36.6°2θ 보다 큰 피크 위치들은 표시되지 않았음.
표 3: 형 A의 실험측정된 XRPD 패턴의 피크 위치들
Figure 112009024287400-pct00010
Figure 112009024287400-pct00011
a. I/Io = 상대 강도
b. 굵은 숫자는 특징적인 피크 세트를 나타낸다(PTC124 형 B 파일들 169490, 172972, 172173, 170901, 169284, 및 168717 대비 0.2°2θ 이내에 피크는 없음).
표 4. 형 B XRPD 패턴의 피트 위치들(파일 169490)
Figure 112009024287400-pct00012
Figure 112009024287400-pct00013
a. I/Io = 상대 강도
b. 굵은 숫자는 형 A 대비 특징적인 피트 세트를 나타낸다.
표 5. 형 B (이동된 1) XRPD 패턴의 피크 위치들(파일 168717)
Figure 112009024287400-pct00014
a. I/Io = 상대 강도
b. 굵은 숫자는 형 A 대비 특징적인 피트 세트를 나타낸다.
표 6. 형 B (이동된 2) XRPD 패턴의 피크 위치들(파일 172972)
Figure 112009024287400-pct00015
a. I/Io = 상대 강도
b. 굵은 숫자는 형 A 대비 특징적인 피트 세트를 나타낸다.
표 7. 형 B (이동된 3) XRPD 패턴의 피크 위치들(파일 172173)
Figure 112009024287400-pct00016
a. I/Io = 상대 강도
b. 굵은 숫자는 형 A 대비 특징적인 피트 세트를 나타낸다.
표 8. 형 B ( PO ) XRPD 패턴의 피크 위치들(파일 170901)
Figure 112009024287400-pct00017
a. I/Io = 상대 강도
b. 굵은 숫자는 형 A 대비 특징적인 피트 세트를 나타낸다.
표 9. 형 B 이동된( shifted ) XRPD 패턴의 피크 위치들(파일 169284)
Figure 112009024287400-pct00018
a. I/Io = 상대 강도
b. 굵은 숫자는 형 A 대비 특징적인 피트 세트를 나타낸다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) A:
    Figure 112014014358482-pct00032
    상기 결정형 A는 Cu Kα 방사로 측정될 때 4.96, 6.39, 10.10, 11.54, 12.62, 12.81, 13.92, 14.16, 14.55, 14.88, 15.07, 15.58, 16.27, 16.61, 18.74, 18.94, 19.28, 19.94, 20.27, 20.74, 20.97, 21.22, 21.93, 22.58, 22.80, 23.00, 23.79, 24.14, 24.46, 25.44, 25.64, 26.07, 26.34, 26.74, 27.06, 27.79, 28.42, 29.09 및 30.48로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 세개의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형 A는 Cu Kα 방사로 측정될 때 10.10, 11.54, 14.55, 14.88 및 15.07로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정형 A는 외부 참조물질로 176.5 ppm의 글리신을 이용할 경우 다음의 위치들에서 13C CP/MAS 고체-상태 NMR 시그널이 나타나는 것을 특징으로 하는 결정형 A: 172.6, 167.0, 131.3, 128.4 및 117.1 ppm.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정형 A는 비-흡습성(non-hygroscopic)인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  5. 제2항에 있어서, 상기 결정형 A는 비-흡습성(non-hygroscopic)인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  6. 제3항에 있어서, 상기 결정형 A는 비-흡습성(non-hygroscopic)인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정형 A는 순수한(pure) 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  8. 제2항에 있어서, 상기 결정형 A는 순수한(pure) 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  9. 제3항에 있어서, 상기 결정형 A는 순수한(pure) 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  10. 제1항에 있어서, 상기 결정형 A는 다음 중 적어도 하나 이상을 특징으로 하는 결정형 A:
    (a) 150 K에서 측정될 때 a = 24.220 Å; b = 3.74640 Å; c = 27.4678 Å; α = 90°; β = 92.9938°; γ = 90°; V = 2489.38 Å3; Z = 8; 계산된 밀도(dcalc, g cm-3)는 1.517 g cm-3; 및 스페이스 그룹은 P21/n (no. 14)인 유닛 셀 파라미터들을 가짐;
    (b) 33℃에서 205℃로 가열할 때 샘플 총 중량의 1% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(thermogravimetric analysis) 온도기록도를 가짐;
    (c) 244℃의 피크 온도인 흡열 이벤트를 갖는 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry) 온도기록도를 가짐; 및
    (d) 다음 좌표들에 해당하는 단편의 원자 좌표들을 가짐:
    Figure 112014014358482-pct00033
    Figure 112014014358482-pct00034
  11. 제10항에 있어서, 상기 결정형 A는 150 K에서 측정될 때 a = 24.220 Å; b = 3.74640 Å; c = 27.4678 Å; α = 90°; β = 92.9938°; γ = 90°; V = 2489.38 Å3; Z = 8; 계산된 밀도(dcalc, g cm-3)는 1.517 g cm-3; 및 스페이스 그룹은 P21/n (no. 14)인 유닛 셀 파라미터들을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  12. 제10항에 있어서, 33℃에서 205℃로 가열할 때 샘플 총 중량의 1% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(thermogravimetric analysis) 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  13. 제10항에 있어서, 244℃의 피크 온도인 흡열 이벤트를 갖는 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry) 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  14. 결정 격자 내에 용매를 갖는 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00035
    상기 용매는 프로판올이고,
    상기 결정형 B는 Cu Kα 방사로 측정될 때 6.14, 6.39, 6.96, 7.92, 10.78, 12.44, 12.61, 12.88, 13.52, 13.78, 13.97, 14.30, 15.46, 15.68, 15.89, 16.33, 16.76, 17.03, 20.10, 21.03, 23.34, 23.86, 24.18, 24.42, 24.64, 26.62, 26.96, 27.29, 27.64, 27.96, 28.81, 31.05, 32.38, 32.58, 36.23, 37.81, 38.28, 38.44 및 39.16으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 함.
  15. 제14항에 있어서, 네 개의 피크 위치는 7.92, 10.78, 17.03 및 27.29로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
  16. 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00036
    상기 결정형(crystal form) B는 결정 격자 내에 용매를 가지며, 상기 용매는 이소프로필 알코올 및 물의 혼합물이고, 25℃에서 185℃로 가열할 때 샘플 총 중량의 2% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(thermogravimetric analysis) 온도기록도를 가지는 것을 특징으로 함.
  17. 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00037
    상기 결정형(crystal form) B는 결정 격자 내에 용매를 가지며, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란 및 헥산의 혼합물이고,
    다음 중 적어도 하나 이상을 특징으로 함:
    (a) 25℃에서 165℃로 가열할 때 샘플 총 중량의 5% 미만의 첫 번째 중량 손실을 가지고, 두 번째 질량 손실 이벤트는 220℃에서 시작하는 열중량 분석(thermogravimetric analysis) 온도기록도를 가짐; 및
    (b) 243℃의 피크 온도인 흡열 이벤트를 가지고 220℃ 아래의 온도에서 적어도 하나 이상의 다른 이벤트를 가지는 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry) 온도기록도를 가짐.
  18. 결정 격자 내에 용매를 갖는 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00038
    상기 결정형 B는 Cu Kα 방사로 측정될 때 6.42, 7.00, 7.89, 10.85, 12.62, 12.92, 13.47, 13.97, 15.81, 16.45, 17.12, 20.05, 21.05, 23.02, 24.28, 27.00, 27.39, 27.84, 28.04, 28.94, 31.10, 32.58, 36.11, 37.71, 38.15 및 38.61로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 가지며,
    상기 용매는 1-부틸 아세테이트, 아세트산 또는 니트로메탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 함.
  19. 결정 격자 내에 용매를 갖는 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00039
    상기 결정형 B는 Cu Kα 방사로 측정될 때 6.10, 6.38, 6.54, 7.10, 8.02, 10.91, 12.71, 13.50, 13.62, 13.86, 14.10, 15.56, 15.70, 15.91, 16.55, 16.96, 17.22, 17.50, 19.82, 20.08, 20.34, 21.15, 23.78, 23.93, 24.38, 24.56, 26.88, 27.16, 27.48, 27.88, 28.04, 28.78, 29.02, 32.71, 36.01, 38.10, 38.56 및 39.38로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 가지며,
    상기 용매는 테트라하이드로퓨란 및 헵탄의 1/1 혼합물인 것을 특징으로 함.
  20. 결정 격자 내에 용매를 갖는 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00040
    상기 결정형 B는 Cu Kα 방사로 측정될 때 1.79, 2.30, 2.57, 2.78, 3.29, 3.59, 3.89, 4.07, 4.34, 4.49, 4.76, 5.06, 6.47, 6.91, 7.96, 10.89, 12.87, 13.58, 13.99, 15.97, 16.48, 17.10, 20.00, 20.36, 21.04, 23.40, 24.29, 24.89, 26.87, 27.49, 27.80, 28.07, 29.08 및 38.61로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 함.
  21. 결정 격자 내에 용매를 갖는 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00041
    상기 결정형 B는 Cu Kα 방사로 측정될 때 6.22, 6.51, 7.13, 8.17, 10.91, 12.87, 13.80, 14.12, 14.28, 15.78, 16.23, 16.54, 17.15, 20.33, 21.22, 21.36, 23.94, 24.30, 27.30, 27.58, 28.00, 28.74, 28.96, 32.70, 36.74, 38.18, 38.38, 38.52 및 39.31로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 가지며,
    상기 용매는 디메톡시에테르인 것을 특징으로 함.
  22. 결정 격자 내에 용매를 갖는 하기 화학식 (I) 화합물의 결정형(crystal form) B:
    Figure 112014014358482-pct00042
    상기 결정형 B는 Cu Kα 방사로 측정될 때 6.04, 6.49, 7.91, 10.92, 12.61, 12.92, 13.10, 13.42, 13.82, 13.99, 15.40, 15.76, 16.51, 17.15, 19.92, 20.04, 21.01, 23.92, 24.28, 24.48, 26.77, 27.14, 27.40, 27.74, 28.09, 28.82, 28.99, 31.03, 32.58, 35.64, 35.85, 37.48, 37.66 및 38.62로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 네 개의 피크 위치(°2θ±0.2)를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 가가지는 것을 특징으로 함.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A를 포함하는 약제학적 단위 제형(pharmaceutical dosage form).
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 캐리어, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 단위 제형.
  25. 제23항에 있어서, 경구, 점막, 비경구, 경피, 또는 국소 투여용이며, 상기 약제학적 단위 제형은 단일 유닛 단위 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 단위 제형.
  26. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A를 포함하는 미성숙 종결 코돈(premature stop codon)과 관련된 질병 또는 장애 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    상기 미성숙 종결 코돈과 관련된 질병 또는 장애는 리소솜 축적 병(lysosomal storage disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 폐 질환(pulmonary disease), 심장 질환(heart disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 혈액 질환(blood disease), 콜라겐 질환(collagen disease), 신장 질환(kidney disease), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 아밀로이드증(amyloidosis), 노화(aging), 비만(obesity), 거인증(giantism), 왜소증(dwarfism), 갑상샘저하증(hypothyroidism), 갑상샘항진증(hyperthyroidism), 당뇨병(diabetes), 염증성 질환(inflammatory disease), 중추 신경계 질환(central nervous system disease), 근위축증(muscular dystrophy) 또는 암(cancer)임.
  27. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A를 포함하는 미성숙 종결 코돈(premature stop codon)과 관련된 질병 또는 장애 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    상기 미성숙 종결 코돈과 관련된 질병 또는 장애는 복합 내분비샘 신생물(multiple endocrine neoplasia) (타입 1, 2 및 3), 아밀로이드증(amyloidosis), 선천 부신 저형성(congenital adrenal hypoplasia), 선종성 결장 폴립증(adenomatous poliposis coli), 본 히펠 란다우(Von Hippel Landau) 질환, 멘케스(Menkes) 신드롬, 콜라겐 VII, 알라길레(Alagille) 신드롬, 타우네스-브록스(Townes-Brocks) 신드롬, 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 허르레르(Hurler) 신드롬, 코핀-로우리(Coffin-Lowry) 신드롬, 무홍채증(aniridia), 카르코트-마리아-투쓰(Charcot-Maria-Tooth) 질환, 근세관성 근증(myotubular myopathy), X-관련 근세관성 근증, X-관련 연골형성장애, X-관련 무감마글로불린혈증, 척수근육위축증, 가족샘종폴립증, 파이루베이트 디하이드로게나제 결핍, 페닐케톤뇨증, 심경섬유종증 타입 1, 신경섬유종증 타입 2, 레트(Rett) 신드롬, 헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 신드롬, 외배엽 형성이상/피부 취약 신드롬(skin fragility syndrome), 레리-웨일(Leri-Weill) 연골뼈형성이상, 구루병(rickets), 저인산혈증(hypophosphataemic), 부신백색질형성장애증(adrenoleukodystrophy), 우곡상 위축, 감각신경 난청(sensorineural deafness), 근육긴장이상(dystonia), 치아 질환, 급성 간헐 포르피린증, 코우덴(Cowden) 질환, 헤르리쯔(Herlitz) 수포성 표피박리증, 윌슨(Wilson) 질환, 트레처-콜린스(Treacher-Collins) 신드롬 또는 파이루베이트 키나제 결핍임.
  28. 제26항에 있어서, 상기 암은 머리(head), 목, 눈, 피부, 구강, 목, 식도, 흉부, 골, 폐, 대장. 시그모이드, 직장, 위, 전립샘, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌(brain), 소장, 심장 또는 부신의 암이거나,
    상기 암은 육종(sarcoma), 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, Ewing 종양, 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종, 샘암종(adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘 암종, 유두암종, 유두모양 샘암종, 낭생암종, 속질암종(medullary carcinoma), 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막 암종, 고환종, 배아암종, 윌림스(Wilms) 종양, 자궁경부암, 고환 종량, 폐 암종, 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종, Kaposi 육종, 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종, 청신경초종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종, 수막종(menangioma), 악성흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프아구성 B-세포 백혈병(acute lymphoblastic B-cell leukemia), 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 급성 모노분아형 백혈병(acute monoblastic leukemia), 급성 적모세포백혈병성 백혈병(acute erythroleukemic leukemia), 급성 거대모구성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 비림프성 백혈병(acute nonlymphocyctic leukemia), 급성 미분화 백혈병(acute undifferentiated leukemia), 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 유모세포 백혈병(hairy cell leukemia) 또는 다발 골수종으로부터 선택된 혈액-유래 종양(blood-born tumor)이거나,
    상기 암은 APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb 또는 p53로부터 선택된 종양 억제 유전자 내 미성숙 종결 코돈과 관련된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 리소솜 축적 병(lysosomal storage disease)은 결절경화증(tuberous sclerosis), 점액다당류증 타입 I, 점액다당류증 타입 III 또는 니만 픽(Niemann Pick) 질환이고, 상기 심혈관 질환은 가족상 고콜레스테롤혈증 또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)이고, 상기 폐 질환은 낭성섬유증(cystic fibrosis)이고, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 이식 대 숙주 질환(graft versus host disease)이고, 상기 혈액 질환은 A형 혈우병, B형 혈우병, 본 빌레브란드(Von Willebrand) 질환, 모세혈관확장성 조화운동불능(ataxia-telangiectasia) 또는 베타-지중해빈혈(b-thalassemia)이고, 상기 콜라겐 질환은 마르팡(Marfan) 신드롬, 불완전골생성증(osteogenesis imperfecta) 또는 경화증(cirrhosis)이고, 상기 신장 질환은 다낭콩팥병(polycystic kidney disease) 또는 신장결석(kidney stones)이고, 상기 염증 질환은 관절염(arthritis)이고, 상기 중추신경계질환은 다발 경화증, 후 영아 신경 세로이드 리포푸스신증(late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, LINCL), 알쯔하이머 병, 테이 삭스(Tay Sachs) 질환 또는 파킨슨 병이고, 그리고 상기 근위축증은 뒤시엔느 근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A를 미성숙 번역 종결(premature translation termiation) 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴를 나타내는 분리된 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 분리된 세포 내에서 미성숙 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴를 인비트로(in vitro) 조절하는 방법.
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