JP2008526966A - β−セクレターゼの阻害のためのアミノ−イミダゾロン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アミノ−イミダゾロン、その誘導体、ならびにβ−セクレターゼ(BACE)を好ましく阻害し、β−アミロイド沈着および神経細線維もつれを処置するためにそれを使用する方法に関連している。
主に老化に関連した脳の進行性の変性疾患であるアルツハイマー病(AD)は、約1世紀前の最初の叙述以来、より深刻な保健の問題となってきた(非特許文献1)。例えば、日本でのADの罹患症例数は、毎年5%よりも高い、警戒心を抱かせる割合で増え続けている(非特許文献2)。臨床的には、ADは、記憶、認知、論理的思考、判断、および見当識の喪失という特徴によって示される。複数の認知機能の全体的欠陥が起こるまで、疾患の進行につれて、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響を受ける。これらの認知喪失は、徐々に起こるが、典型的には重度の欠陥および結果として4〜12年以内の死をもたらす。ゆえに、アルツハイマー病の進行を停止し得る、予防し得るもしくは逆転し得る薬学的物質の早急の必要性がある。
Alzheimer、A.Centralblatt fur Nervenheikunde und Psychiatrie、1907、30、117−179 Citron、M.J.Neuroscience Research、2002、70、373−379 Varghese、J.ら、Journal of Medicinal Chemistry、2003、46、4625−4630 Sinhaら、Nature、1999、402:537−540 Roberds,S.L.ら、Human Molecular Genetics、2001、10、1317−1324
本発明は、式Iの化合物、あるいはその変互異性体、その立体異性体、または薬学的に受容可能なその塩を提供する:
R1およびR2は、それぞれ独立してH、もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキル基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立してH、もしくは必要に応じて置換されたC1−C4アルキル基であるか、あるいはR3およびR4は、一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む4〜7員の環を形成し得;
R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、NO2、CN、OR11、NR12R13またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルC3−C8シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1−C4)アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された5〜7員の環を形成し得;
R8、R9、およびR10は、それぞれ独立してH、ハロゲン、NO2、CN、OR14、NR15R16またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1−C4)アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された5〜7員の環を形成し得;
nは、0、1もしくは2であり;
R11およびR14は、それぞれ独立してH、またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、もしくはアリール基であり;そして
R12、R13、R15およびR16は、それぞれ独立してH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキルであるか、もしくはR12とR13もしくはR15もしくはR16とが、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む5〜7員の環を形成し得る。
アルツハイマー病(AD)は、脳の主な変性疾患であり、これは臨床的に、記憶、認知、論理的思考、判断および情緒安定の進行的喪失として表れ、そして徐々に深い精神的衰退および死をもたらす。ADの正確な原因は分かっていないが、ますます多くの証拠が、アミロイドβペプチド(A−ベータ)が、この疾患の病因において中心的な役割を果たすことを示している。(D.B.Schenk;R.E.Rydelら、Journal of Medicinal Chemistry、1995、21、4141およびD.J.Selkoe、Physiology Review、2001、81、741)。AD患者は、特徴的な神経病理的マーカ(例えば、神経炎性プラーク(およびβ−アミロイド血管障害では、大脳の血管内に沈着する)、ならびに検死の際に脳内に検出される神経細線維もつれ)を示す。A−ベータは、AD患者の脳内の神経炎性プラークの主な成分である。さらに、β−アミロイド沈着および血管のβ−アミロイド血管障害もまた、ダウン症候群、オランダでの遺伝性脳出血家系(HCHWA−D)、ならびに他の神経変性障害および痴呆誘発性障害の個体を特徴付ける。アミロイド前駆体タンパク(APP)の過剰発現、A−ベータへのAPPの変化した切断、もしくは患者の脳からのA−ベータのクリアランスの減少は、脳内のA−ベータの可溶なもしくは繊維(fibrullar)形態のレベルを上昇させ得る。このβ部位APP切断酵素であるBACE1はまた、メマプシン−2(memapsin−2)もしくはAsp−2とも呼ばれ、1999年に同定された(R.Vassar、B.D.Bennettら、Nature、1999、402、537)。BACE1は、β−セクレターゼの公知の機能的特性および特徴の全てを有する膜に結合したアスパラギン酸プロテアーゼである。BACE1に並行して、BACE2と名付けられた第二の相同なアスパルチルプロテアーゼは、インビトロでβ−セクレターゼ活性を有することが分かった。BACE1もしくはβ−セクレターゼの、低分子量の非ペプチド非基質関連の阻害因子が、β−セクレターゼ酵素の研究での助力として、そして可能性を有する治療剤として熱心に求められている。
R1およびR2は、それぞれ独立してH、もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキル基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立してH、もしくは必要に応じて置換されたC1−C4アルキル基であるか、あるいはR3およびR4は、一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む4〜7員の環を形成し得;
R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、NO2、CN、OR11、NR12R13またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルC3−C8シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1−C4)アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された5〜7員の環を形成し得;
R8、R9、およびR10は、それぞれ独立してH、ハロゲン、NO2、CN、OR14、NR15R16またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1−C4)アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された5〜7員の環を形成し得;
nは、0、1もしくは2であり;
R11およびR14は、それぞれ独立してH、またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、もしくはアリール基であり;そして
R12、R13、R15およびR16は、それぞれ独立してH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキルであるか、またはR12とR13もしくはR15もしくはR16とが、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む5〜7員の環を形成し得る。
8−(4−tert−ブチルフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾール[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−(3−ベンジルフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾール[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(4−メトキシベンジル)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−フェニル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−(3−メトキシフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
7−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−7−(3−プロポキシフェニル)−2,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a]イミダゾール−5−アミン;
8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−8−(3−プロポキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−3,3−ジメチル−8−(3−プロポキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8,8−ジフェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(2−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミン;
8−(3−アリルフェニル)−8−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミン;
8−(3−プロピル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミン;
3−[6−アミノ−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イル]−N−エチル−ベンズアミド;
N−{3−[6−アミノ−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イル]−フェニル}−プロピオンアミド塩酸塩;
これらの互変異性体、これらの立体異性体;もしくは薬学的に受容可能なこれらの塩が挙げられる。
(8−(4−tert−ブチルフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾール[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
(工程a エチル−マンデルイミデート塩酸塩(ethyl−mandelimidate hydrochloride))
窒素雰囲気下で、エーテル中のベンズアルデヒドシアノヒドリン(100g、0.75mol)およびエタノールの冷たい(0℃)溶液に、新たに調製したエーテル−HCl溶液(0.5mol、150mL)を一滴ずつ30分にわたって加えた。この反応混合物を0℃で6時間攪拌し、その後40℃で18時間保った。生じた懸濁液をヘキサンで希釈し、ろ過した。このフィルターケーキを乾燥して、エチル−マンデルイミデート塩酸塩を明るい黄色の固体(110g、82%収率、mp116℃)として得た。MS m/e(M+H)+180.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.22(t,3H),3.64(bs,2H),4.41(m,2H),5.51(s,1H),7.41(m,5H)。
窒素雰囲気下で、エタノール中のエチル−マンデルイミデート塩酸塩(52g、0.241mol)の冷たい(0℃)懸濁液に、ジアミノプロパン(18.1g、0.241mol)を一滴ずつ10分にわたって加えた。この懸濁液を還流温度で18時間熱して、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮した。エタノールおよびイソプロパノールからの生じた残渣の結晶化により、2−(4,5,6,テトラヒドロピリミジル)フェニルメタノール塩酸塩を得た。この塩酸塩の塩を水に溶解し、ろ過した。このろ液を、冷却しながらNaOH(2.5N、30mL)で塩基性化し、ろ過した。このフィルターケーキを風乾し、2−(4,5,6,テトラヒドロピリミジル)フェニルメタノールを白色固体(36.5g、80%収率、mp180℃)として得た。MS m/e(M+H)+191;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.57(m,2H),3.16(m,4H),4.78(s,1H),6.20(bs,2H),7.30,(m,3H),7.38(m,2H)。
塩化メチレン中の2−(4,5,6,テトラヒドロピリミジル)フェニルメタノール(28.2g、0.148mol)の攪拌した懸濁液に、酸化マンガン(50mol)を一度に加えた。この混合物を室温で48時間攪拌し、ソルカフロック(solka floc)を通してろ過した。このフィルターケーキをクロロホルムで洗浄した。ろ液を合わせて、濃縮した。生じた残渣をクロロホルム、エーテルおよびヘキサンから結晶化して、2−(4,5,6−テトラヒドロピリミジル)フェニルケトンを明るい黄色の固体(26.1g、85%収率、mp80℃)として得た。MS m/e(M+H)+189;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.68(m,2H),3.31(m,4H),7.09(s,1H),7.46(m,2H),7.60,(m,1H),8.04(m,2H)。
窒素雰囲気下で、新たに調製した4−tert−ブチルフェニルマグネシウム臭化物、[Mg(0.96g、39.31mmol)および1−ブロモ−tert−ブチルベンゼン(8.49g、39.83mmol)をTHF(40mL)中で4時間還流させて作製]に、CuI(50mg)を室温で加え、続いてTHF(20mL)中の2−(4,5,6,テトラヒドロピリミジル)フェニルケトン(実施例1、工程c、3g、15.9mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を還流温度で20時間熱し、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮した。生じた残渣を水性NH4Cl中に分散させ、HCl(6N、16mL)で酸性化し、エーテルで抽出した。冷却しながら、この水相をNH4OH(30%、50mL)で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この残渣のイソプロパノールからの結晶化によって、(4−tert−ブチルフェニル)(フェニル)−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを白色固体(1.55g、30%収率、mp151℃)として得た。MS m/e(M+H)+323.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.27(s,9H),1.64(m,2H)3.24(m,4H),6.4(bs,2H),7.23−7.34(m,9H)。
窒素雰囲気下で、CHCl3中の(4−tert−ブチルフェニル)(フェニル)−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノール(2.7g、8.37mmol)の冷たい(0℃)溶液に、SOCl2(1.9mL)を10分にわたって加えた。この反応混合物を還流温度で4時間熱し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をベンゼン中に溶解し、再度、乾燥するまで濃縮した。最終残渣をクロロホルムおよびエーテルから結晶化し、2−[(4−tert−ブチルフェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジンをオフホワイト色の固体(2.4g、84%収率、mp79℃)として得た。MS m/e(M+H)+341;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.26(s,9H),1.90(m,2H)3.43(m,4H),7.26(d,2H),7.35(m,2H),7.48(m,5H),9.42(bs,1H)。
EtOH中の2−[(4−tert−ブチルフェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン(1g、2.65mmol)の溶液および新たに調製したEtOH−NH3飽和溶液(10mL)を封をした容器内で60℃で24時間熱した。真空中で揮発性物質を取り除き、そしてこの残渣をNaOH(2.5N)中に溶解し、クロロホルムで抽出した。合わせたクロロホルム抽出物をK2CO3で乾燥し、真空中で濃縮して、(4−tert−ブチルフェニル)(フェニル)−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを茶色の濃厚な油状物(0.76g、89%)として得た。MS m/e(M+H)+322.2;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.23(s,9H),1.60(m,2H)3.20(m,4H),3.35(bs,3H),7.18−7.38(m,9H)。
窒素雰囲気下で、CHCl3中の(4−tert−ブチルフェニル)(フェニル)−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミン(0.76g、2.36mmol)および臭化シアン(1.1g、9.45mmol)の溶液を、還流温度で40時間熱し、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮した。この生じた残渣を水性NH4Cl中に分散させ、NaOH(2.5N)で塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出した。この有機抽出物を合わせ、K2CO3で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH/Et3N、2/2/5.9/0.1)によるこの残渣の精製によって、表題の化合物を白色固体(0.075g、9.1%収率;mp139℃)として得た。MS m/e(M−H)−345;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.22(s,9H),1.66(m,2H,)3.37(m,2H),3.50(m,2H),6.15(bs,2H),7.20(m,1H),7.22(m,4H),7.40(d,2H),7.52(d,2H)。
(8−(3−ベンジルフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾール[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
(工程a 1−ベンジル−3−ブロモベンゼン)
窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸の冷たい(10℃)溶液(240mL)に、CH2Cl2(120mL)中の3−ブロモベンゾフェノン(11g、42.1mmol)の溶液を10分にわたって加え、続いてNaBH4−ペレット(19g)を1時間にわたってゆっくり加えた。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、氷内に注ぎ、NaOH(50%)でpH8まで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。この有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、木炭で処理し、そしてろ過した。このろ液を真空中で濃縮して、1−ベンジル−3−ブロモベンゼンを油状物(9.65g、92%収率)として得た。MS m/e(M+H)+248;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 3.89(s,2H,),7.19−7.39(m,9H)。
実施例1の工程dに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、(3−ベンジルフェニル)(ブロモ)マグネシウムおよび2−(4,5,6,テトラヒドロピリミジル)フェニルケトンを使用して、残渣を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/Et3N 1.9/8/0.1)によるこの残渣の精製、およびイソプロパノールからの結晶化によって、(3−ベンジルフェニル)(フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを白色固体(1.2g、19%収率;m.p.86℃)として得た;MS m/e(M+H)+357.2;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.60(m,2H),3.30(m,4H),3.90(s,2H),6.71(bs,2H),7.19−7.29(m,14H)。
実施例1の工程eに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、(3−ベンジルフェニル)(フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを使用して、2−[(3−ベンジルフェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジンを明るい茶色の固体(1.3g、91%収率、m.p.70℃)として得た。MS m/e(M+H)+375.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.90(m,2H),3.43(m,4H),3.99(s,2H),7.21−7.48(m,14H),9.44(s,2H)。
実施例1の工程fに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、2−[(3−ベンジルフェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジンを使用して、(3−ベンジルフェニル)(フェニル)−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを茶色の濃厚な油状物(0.85g、89%収率)として得た;MS m/e(M+H)+356.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.55(m,2H),3.16(m,4H),3.88(s,2H),6.15(bs,3H),7.18−7.26(m,14H)。
実施例1の工程gに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、[(3−ベンジルフェニル)(フェニル)−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH/Et3N、2/2/5.9/0.1)によって精製して、表題の化合物を白色固体(0.07g、8%収率、mp80℃)として得た;MS m/e(M−H)−379;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.65(m,2H),3.37(m,2H),3.51(m,2H),6.50(bs,2H),7.00(m,1H),7.15(m,5H),7.22(m,4H),7.31(m,1H),7.40(m,1H),7.44(m,2H)。
(8−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
(工程a [3−(4−メトキシベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノール)
実施例1の工程dに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、ブロモ[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]マグネシウムを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/Et3N 1.9/8/0.1)により精製し、その後イソプロパノールからの結晶化によって、[3−(4−メトキシベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを白色固体(3.56g、71%収率、m.p.64℃)として得た;MS m/e(M−H)−375.2;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.61(m,2H),3.23(bs,4H),6.89(dd,1H),6.98(m,1H),7.04(m,3H),7.19(d,2H),7.21(m,2H),7.32(m,6H)。
実施例1の工程eに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、[3−(4−メトキシベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを使用して、2−{クロロ[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]フェニルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンを明るい茶色の固体(1.4g、79%収率、m.p.109℃)として得た;MS m/e(M+H)+395.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.90(m,2H),3.44(bs,4H),6.90(t,1H),7.09(m,4H),7.24(m,2H),7.43(m,2H),7.49(m,3H),9.50(s,2H)。
実施例1の工程fに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、2−{クロロ[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]フェニルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンを使用して、[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンをオフホワイト色の固体(0.635g、53%収率、mp78℃)として得た。MS m/e(M+H)+376;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.53(m,2H),2.62(bs,2H),3.17(bs,4H),6.0(bs,1H),6.82(m,1H),7.01(m,4H),7.19(m,3H),7.21(m,3H),7.29(m,2H)。
実施例1の工程gに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを使用して、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH/Et3N、2/2/5.9/0.1)によって精製して、表題の化合物を白色固体(0.09g、13%収率、mp165℃)として得た;MS m/e(M+H)+401;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.74(m,2H),3.40(m,2H),3.63(m,2H,)6.85(dd,1H),7.02(m,2H),7.14(m,1H),7.18−7.32(m,7H),7.40(d,2H),NH2 は大変広い共鳴である。
(8−[3−(4−メトキシベンジル)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
(工程a 1−ブロモ−3−(4−メトキシベンジル)ベンゼン)
実施例2の工程aに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、(3−ブロモフェニル)(4’−メトキシフェニル)メタノンを使用し、そして、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAC 95/5)によって精製して、1−ブロモ−3−(4−メトキシベンジル)ベンゼンを無色の油状物(15.2g、80%収率)として得た。MS m/e(M)+276;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 3.66(s,3H,),3.82(s,2H),6.82(m,2H),7.17(d,2H),7.19(d,2H),7.35(m,2H)。
実施例1の工程bに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、1−ブロモ[3−(4−メトキシベンジル)フェニル]マグネシウムを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/Et3N 1.9/8/0.1)により精製し、その後イソプロパノールからの結晶化によって、[3−(4−メトキシベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを白色固体(2.2g、50%収率、m.p.92℃)として得た。MS m/e(M+H)+387.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.59(m,2H),3.22(bs,4H),6.20(bs,1H),6.84(d,2H),7.1(m,4H),7.23(m,4H),7.29(m,4H)。
実施例1の工程eに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、[3−(4−メトキシベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを使用して、2−{クロロ[3−(4−メトキシベンジル)フェニル]フェニルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンを明るい茶色の固体(1.65g、81%収率、m.p.125℃)として得た。MS m/e(M+H)+405.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.90(m,2H),3.44(bs,4H),3.71(s,3H),3.92(s,2H),6.85(dd,2H),7.12(d,2H),7.17(m,1H),7.23(m,1H),7.34(m,3H),7.41(t,1H),7.49(m,3H),9.44(s,1H)。
実施例1の工程fに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、2−{クロロ[3−(4−メトキシベンジル)フェニル]フェニルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンを使用して、[3−(4−メトキシベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを茶色の濃厚な油状物(1.55g、98%収率)として得た。MS m/e(M+H)+386.7;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.52(m,2H),3.12(m,4H),3.27(bs,3H),3.66(s,3H),3.77(s,2H),6.79(d,2H),7.06(m,1H),7.08(d,2H),7.22(m,8H)。
実施例1の工程gに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、[3−(4−メトキシベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを使用し、そして、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH/Et3N、2/2/5.9/0.1)によって精製して、表題の生成物を白色固体(0.13g、8%収率、mp132℃)として得た;MS m/e(M+H)+411;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.66(m,2H),3.36(m,2H),3.51(m,2H),3.69(s,3H),3.79(s,2H),6.30(bs,2H),6.81(d,2H),6.97(d,1H),7.14(d,2H),7.16(q,2H),7.22(m,2H),7.30(md,1H),7.38(m,1H),7.44(d,2H)。
(8−[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
(工程a 1−ブロモ−3−(4−フルオロベンジル)ベンゼン)
実施例2の工程aに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、(3−ブロモフェニル)(4−フルオロフェニル)メタノンを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAC 95/5)によって精製して、1−ブロモ−3−(4−フルオロベンジル)ベンゼンを無色の油状物(15.2g、80%収率)として得た。MS m/e(M)+266;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 3.92(s,2H,),7.08(m,2H),7.23(m,4H),7.36(m,1H),7.43(bs,1H)。
実施例1の工程dに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、1−ブロモ[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]マグネシウムを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/IPA/Et3N 3.9/2/4/0.1)によって精製し、その後イソプロパノールからの結晶化によって、[3−(4−フルオロベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを白色固体(2.2g、77%収率、mp60℃)として得た。MS m/e(M+H)+375.2;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.62(m,2H),3.23(bs,4H),3.90(s,2H),6.80(bs,2H),7.09(m,4H),7.20(m,4H),7.29(m,5H)。
実施例1の工程eに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、[3−(4−フルオロベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメタノールを使用して、2−{クロロ[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]フェニルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンを明るい黄色の固体(2.2g、98%収率、mp74℃)として得た。MS m/e(M+H)+393.1;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.89(m,2H),3.40(m,4H),3.94(s,2H),7.05(m,2H),7.19(m,4H),7.21(m,3H),7.38(t,1H),7.45(m,3H),9.40(s,1H)。
実施例1の工程fに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、2−{クロロ[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]フェニルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジンを使用して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/IPA/Et3N 1.9/2/6/0.1)によって精製して、[[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]−(フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチル]アミンを濃厚な黄色の油状物(1.35g、64%収率)として得た。MS m/e(M+H)+374.2;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.53(m,2H),2.65(bs,2H),3.17(m,4H),3.87(s,2H),6.0(bs,1H),7.0−7.25(m,13H)。
実施例1の工程gに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、[[3−(4−フルオロベンジル)フェニル](フェニル)1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチル]アミンを使用して残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc/MeOH/Et3N、2/2/5.9/0.1)によって精製して、8−[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンを白色固体(0.30g、21%収率、mp152℃)として得た;MS m/e(M+H)+399;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.66(m,2H),3.35(m,2H),3.52(m,2H),3.86(s,2H),6.50(bs,2H),6.99(d,1H),7.07(m,2H),7.17(m,4H),7.22(m,2H),7.23(m,1H),7.36(m,1H),7.43(d,2H)。
(8−フェニル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
(工程a 3−トリフルオロメチルフェニルマグネシウム臭化物)
3−ブロモ−トリフルオロメチルベンゼン(15g、65mmol)およびTHF(50mL)の溶液に、マグネシウム金属(1.6g、66mmol)を加えた。この反応物を、還流で18時間熱した。その後、室温まで冷まし、即座に使用した。
上記で調製したGringnard溶液に、CuI(0.8g、4.4mmol)を室温で加え、続いて2−(4,5,6−テトラヒドロピリミジル)フェニルケトン(5g、26.5mmol)を加えた。この反応物を還流で18時間熱し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣を1NのHClに入れ、エーテルで洗浄し、固体NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、フェニル−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノールをオフホワイト色の固体(5g、57%収率)として得た。MS m/e 255(M)+;1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ 1.75(m,2H),3.3(m,4H),7.4(m,5H),7.65(m,4H)。
CHCl3中のフェニル−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(4.5g、13mmol)の溶液を、SOCl2(3mL)で処理し、還流温度で4時間熱し、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮して、2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジンを黄色の固体(4.5g、96%収率)として得た。 MS m/e 255(M)+;1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ 1.95(m,2H),3.5(m,5H),7.39(m,2H),7.5(m,3H),7.7(m,2H),7.85(m,1H),9.6(b,2H)。
−30℃まで冷却した容器内に、2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン(2g、5.6mmol)およびイソプロピルアルコール中に溶解したアンモニア 8N(20mL)を加えた。この容器に封をして、60℃まで16時間熱して、そして室温まで冷ました。この反応混合物を取り出し、真空中で濃縮した。この残渣を2.5NのNaOH中に分散させ、そしてCH2Cl2で抽出した。この抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)(フェニル)]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを茶色の油状物(1.5g)として得た。MS m/e 334(M)+。
CHCl3中の2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)(フェニル)]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミン(1.3g、3.9mmol)の溶液を、BrCN(1.6g、15.6mmol)で処理し、還流温度で48時間熱し、室温まで冷まし、そしてNaOH 2.5N中に注いだ。層を分離させ、水相をCHCl3で抽出した。この抽出物をもとの有機相と一緒にして、MgSO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(イソプロピルアルコール/エタノール/塩化メチレン/トリエチルアミン(6:2:2:1 滴下))で精製して、表題の生成物を明るい茶色の固体(0.2g、20%収率)として回収した。MS m/e 357(M)−;1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ 1.75(m,2H),3.4(m,2H),3.6(m,2H),7.2(m,3H),7.5(m,4H),7.95(m,2H)。
(8−(3−メトキシフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
(工程a フェニル−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−3−メトキシ−フェニル)−メタノール)
実施例6の工程bに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、2−(4,5,6−テトラヒドロピリミジル)フェニルケトンおよび3−メトキシ−フェニルマグネシウム臭化物を使用して、フェニル−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−3−メトキシ−フェニル)−メタノールを明るい茶色の固体として得た。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ 1.8(m,2H),3.4(m,4H),3.75(s,3H),6.95(m,3H),7.3(m,3H),7.4(m,3H)。
実施例6の工程cに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、フェニル−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−3−メトキシ−フェニル)−メタノールを使用して、2−[(3−メトキシ−フェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジンを茶色の固体として得た。1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ 1.95(m,2H),3.4(m,4H),3.75(s,3H),6.8(s,1H),6.9(dd,1H),7.1(dd,1H),7.4(m,4H),7.5(m,4H),9.4(b,2H)。
実施例6の工程dに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、2−[(3−メトキシフェニル)(クロロ)フェニルメチル]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジンを使用して、2−[(3−メトキシフェニル)(フェニル)]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを茶色の油状物として得た。MS m/e 296(M)+。
実施例6の工程eに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、2−[(3−メトキシフェニル)(フェニル)]−1,4,5,6,−テトラヒドロピリミジン−2−イルメチルアミンを使用して、表題の化合物を白色固体として得た。MS m/e 319(M)−;1HNMR(DMSO−d6,300MHz)δ 1.6(m,2H),3.3(m,2H),3.5(m,2H),3.6(s,3H),6.7(m,1H),7.05(m,2H),7.1(m,2H),7.1(m,2H),7.4(d,2H)。
(7−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−7−(3−プロポキシフェニル)−2,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a]イミダゾール−5−アミンの調製)
(工程a エチル2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)エタンイミデート塩酸塩(Ethyl 2−hydroxy−2−(4−methoxy−3−methylphenyl)ethanimidoate hydrochloride))
4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(17.6mL)とトリメチルシリルシアニド(18.7mL)との混合物を、ヨウ化亜鉛(0.600g)で処理し、3時間攪拌し、ジエチルエーテルで処理し、そしてセライトパッドをとおしてろ過した。ろ液をエバポレートした。生じた残渣を無水エタノールに溶解し、−20℃まで冷却して、そして塩化水素ガス(40g)で飽和させた。この溶液を室温までゆっくり温め、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過した。このフィルターケーキを真空下で乾燥して、エチル2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)エタンイミデート塩酸塩を黄色の固体(28.55g)として得、LCMS分析で特徴を明らかにした。LCMS条件:HP 1100 HPLCシステム;Waters Xterra MS C18、2mm(i.d.)×50mm(長さ)、3.5umカラム、50℃に設定;流量1.0mL/分;溶媒A:水中0.02%NH4OH;溶媒B:ACN中0.02%NH4OH;勾配:時間0:10%B;2.5分 90%B;3分 90%B;サンプル濃度:約2.0mM;注入容積:5uL;検知:220nm、254nm DAD。
米国特許第3926994号に開示されている手順と類似した手順を使用し、エチル2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)エタンイミデート塩酸塩を1,2−エチルジアミンと一緒に使用し、そしてその後の3−プロピルオキシフェニルマグネシウム臭化物との反応物をクロロホルム(20mL)中に溶解して、反応混合物を得た。この反応混合物にジイソプロピルエチルアミン(2mL)を加え、続いて塩化チオニル(1mL)を加えた。1時間後、この反応混合物をアセトニトリルで希釈し、−78℃まで冷却した。この反応溶液をアンモニアガス(20g)で飽和させた。フラスコに封をして、室温まで温めた。1時間後、この溶液を再び−78℃まで冷却し、アンモニアをゆっくりエバポレートした。アンモニアの除去に続いて、残りの溶媒をエバポレートして、残渣を酢酸エチル内に溶解し、シリカパッドをとおしてろ過した。このシリカパッドを酢酸エチルで溶出し、その後、酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム(40/5/5)で溶出した。この溶出物を合わせ、真空中で濃縮して、[4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル(4−メトキシ−3−メチルフェニル)(3−プロポキシフェニル)メチル]アミンを黄色の非晶質固体(0.6g)として得、LCMS分析で特徴を明らかにした。LCMS条件:HP 1100 HPLCシステム;Waters Xterra MS C18、2mm(i.d.)×50mm(長さ)、3.5umカラム、50℃に設定;流量1.0mL/分;溶媒A:水中0.02%NH4OH;溶媒B:ACN中0.02%NH4OH;勾配:時間0:10%B;2.5分 90%B;3分 90%B;サンプル濃度:約2.0mM;注入容積:5uL;検知:220nm、254nm DAD。
クロロホルム中の[4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル(4−メトキシ−3−メチルフェニル)(3−プロポキシフェニル)メチル]アミン(0.6g)の溶液を臭化シアン(0.581g)で処理し、60℃で5日間熱して、シリカパッドをとおしてろ過する。このシリカパッドを酢酸エチルで溶出し、続いて酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム(40:5:5)で溶出した。この溶出物を合わせ、真空中で濃縮して、濃厚な黄色の油状物を得、これをGilson分取用逆相HPLCシステム(YMC Pro C18、20mm×50mm ID、5uMカラム;2mL注入;溶媒A:0.02%NH4OH/水;溶媒B:0.02%NH4OH/アセトニトリル;勾配:時間0:95%A;2分:95%A;14分:10%A、15分:10%A、16分:95%A;流量22.5mL/分;検知:254nm DAD)により精製し、表題の化合物をオフホワイト色の非晶質固体(0.131g)として得、これをLCMS分析で特徴を明らかにした。LCMS条件:HP 1100 HPLCシステム;Waters Xterra MS C18、2mm(i.d.)×50mm(長さ)、3.5umカラム、50℃に設定;流量1.0mL/分;溶媒A:水中0.02%NH4OH;溶媒B:ACN中0.02%NH4OH;勾配:時間0:10%B;2.5分 90%B;3分 90%B;サンプル濃度:約2.0mM;注入容積:5uL;検知:220nm、254nm DAD;保持時間:2.34分、[M−H]377,[M+H]379。
(8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−8−(3−プロポキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
実施例8に述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、1,2−エチルジアミンの代わりに1,3−プロピルジアミンを使用して、表題の化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得、これをLCMS分析で特徴を明らかにした。LCMS条件:HP 1100 HPLCシステム;Waters Xterra MS C18、2mm(i.d.)×50mm(長さ)、3.5umカラム、50℃に設定;流量1.0mL/分;溶媒A:水中0.02%NH4OH;溶媒B:ACN中0.02%NH4OH;勾配:時間0:10%B;2.5分 90%B;3分 90%B;サンプル濃度:約2.0mM;注入容積:5uL;検知:220nm、254nm DAD;保持時間:2.43分、[M−H]391,[M+H]393。
(8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−3,3−ジメチル−8−(3−プロポキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミンの調製)
実施例8に述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、1,2−エチルジアミンの代わりに1,3−ジアミノ−2,2−ジメチルプロパンを使用して、表題の化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得、これをLCMS分析で特徴を明らかにした。LCMS条件:HP 1100 HPLCシステム;Waters Xterra MS C18、2mm(i.d.)×50mm(長さ)、3.5umカラム、50℃に設定;流量1.0mL/分;溶媒A:水中0.02%NH4OH;溶媒B:ACN中0.02%NH4OH;勾配:時間0:10%B;2.5分 90%B;3分 90%B;サンプル濃度:約2.0mM;注入容積:5uL;検知:220nm、254nm DAD;保持時間:2.74分、[M−H]419,[M+H]421。
(8,8−ジフェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5a]ピリミジン−6−アミンの調製)
実施例8に述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、ベンズアルデヒド、1,3−プロピルジアミンおよび臭化フェニルマグネシウムを使用して、表題の化合物を得た;1H NMR(400MHZ,DMSOd6)δ 1.62(m,2H),3.4(t,2H),3.58(t,2H),6.2(brs,2H),7.15(m,2H),7.3(m,4H),7.55(m,4H);MS m/e(M)+291。
(8−[3−(2−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミンの調製)
テトラヒドロフラン(70mL)中の3−シクロプロピル−1−プロピン(1.00g、15.1mmol)およびカテコールボラン(2.72g、22.6mmol)の混合物を還流で3時間熱し、室温まで冷まし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ 1:1 ヘキサン/酢酸エチル)による精製から、1.05gの2を無色のシロップ状物として得、これは、1H NMRより、約50%純粋であると決定された:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.22−7.16(m,2H),7.08−7.02(m,2H),6.45(dd,J=17.8,9.4Hz,1H),5.84(d,J=17.8Hz,1H),1.72−1.62(m,1H),0.98−0.89(m,2H),0.68−0.61(m,2H)。
3:1のDME/水(8mL)中の3(0.106g、0.23mmol)、2(0.130g、純度約50%、0.35mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(0.008g、0.011mmol)、トリフェニルホスフィン(0.006g、0.023mmol)および炭酸ナトリウム(0.073g、0.69mmol)の混合物を、80℃で2時間熱した。この反応物を室温まで冷まし、濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)による精製から、4(0.073g、72%)を白色固体として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.36(br s,1H),7.27−7.18(m,3H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.42(d,J=15.7Hz,1H),5.69(dd,J 15.7,8.9Hz,1H),3.68−3.53(m,4H),2.00−1.85(m,2H),1.58−1.48(m,1H),0.82−0.77(m,2H),0.50−0.44(m,2H);ESI MS m/z 441 [C24H23F3N4O+H]+。
酢酸エチル中の4(0.073g、0.16mmol)および炭素担持パラジウム(0.020g、10重量%、湿性)の混合物を水素雰囲気下(15psi)で2.75時間振とうした。この反応混合物をセライトをとおしてろ過し、ろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5:0.5 塩化メチレン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)により精製し、続いてアセトニトリル/水(1:1、4mL)からの凍結乾燥によって、0.038gの白色固体を得た。この固体を半分取用クロマトグラフィー(方法3)によりさらに精製し、適切なフラクションを合わせ、10%の水性炭酸ナトリウムで中和した。減圧下で、アセトニトリルを除去し、残渣を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、アセトニトリル/水(1:1、4mL)からの凍結乾燥によって、表題の生成物を白色固体(0.024g、33%収率、mp65〜77℃)として得た;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.23−7.10(m,6H),3.69(t,J=6.0Hz,2H),3.47(t,J=5.5Hz,2H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),1.90−1.82(m,2H),1.45(dd,J=15.0,7.0Hz,2H),0.68−0.61(m,1H),0.38−0.34(m,2H),−0.01- −0.03(m,2H);ESI MS m/z 443[C24H25F3N4O+ H]+。
(8−(3−アリルフェニル)−8−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミンの調製)
(8−(3−プロピル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミンの調製)
テトラヒドロフラン(10mL)中の1(0.288g、0.70mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.085g、0.70mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(0.379g、1.74mmol)の混合物を、室温で17時間攪拌した。この混合物を塩化メチレン(75mL)で希釈し、1Nのクエン酸溶液(2×25mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2(0.38g、89%)を黄色の油状物として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.43−7.15(m,6H),5.96−5.88(m,1H),5.07−5.02(m,2H),3.76−3.67(m,4H),3.37(d,J=6.7Hz,2H),1.89−1.83(m,2H),1.37(s,18H);ESI MS m/z 615[C32H37F3N4O5+H]+。
エタノール中の2(0.088g、0.14mmol)および炭素担持パラジウム(0.020g、10重量%、湿性)の混合物を水素雰囲気下(20psi)で1時間振とうした。その後、反応混合物をセライトをとおしてろ過し、ろ液を濃縮して、3(0.075g、86%)を無色の油状物として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.53−7.46(m,2H),7.31−7.05(m,6H),3.68−3.59(m,2H),3.57−3.46(m,2H),2.60−2.51(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.65−1.53(m,2H),1.35(s,18H),0.97−0.84(m,3H);ESI MS m/z 617[C32H39F3N4O5+H]+。
4MのHCl/ジオキサン(2mL)中の3(0.075g、0.12mmol)の溶液を、室温で17時間攪拌した。この反応物を濃縮し、塩化メチレン(25mL)と飽和した水性炭酸水素ナトリウム(25mL)とに分配した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、97:2.5:0.5 塩化メチレン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)により精製し、無色の油状物を0.055g(100%収率)得た。この油状物を2:1のアセトニトリル/水(3mL)から凍結乾燥して、表題の生成物を白色固体(0.035g、mp75〜79℃)として得た;1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.42(dt,J=8.9,2.9Hz,2H),7.23−7.19(m,3H),7.14−7.09(m,3H),3.68(t,J=5.9Hz,2H),3.48−3.46(m,2H),2.54(t,J=7.4Hz,2H),1.88−1.84(m,2H),1.61−1.56(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H);ESI MS m/z 417[C22H23F3N4O+H]+。
(3−[6−アミノ−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イル]−N−エチル−ベンズアミドの調製)
1(0.95g、1.94mmol)と3NのHCl(25mL)との混合物を、還流で30分熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に、20%の水性KOH(10mL)およびメタノール(10mL)を加え、この混合物を還流で30分熱した。その後、この混合物を室温まで冷まし、濃縮してほとんどのメタノールを除去し、濃縮HClで酸性化し、形成した固体をろ過により収集し、乾燥して、2(0.83g、97%)を白色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.11−8.03(m,2H),7.61−7.54(m,2H),7.47−7.44(m,2H),7.39−7.33(m,2H),4.00(m,2H),3.62(M,2H),2.06(m,2H);ESI MS m/z 436[C20H16F3N3O3S+H]+。
塩化オキサリル(0.12g、0.96mmol)を、塩化メチレン(3.0mL)中の2(0.20g、0.46mmol)の懸濁液に加えた。ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、この混合物を室温で2時間攪拌し、その後、溶媒を除去した。この残渣を塩化メチレン(3.0mL)中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(0.148g、1.15mmol)を加え、続いてエチルアミン(THF中に2.0Mの0.25mL溶液、0.50mmol)を加え、この反応物を2時間攪拌した。この混合物を水(30mL)および塩化メチレン(30mL)で希釈した。有機層を分離し、1NのHCl(15mL)、飽和した水性炭酸水素ナトリウム(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)による精製から、3(0.085g、40%)を白色固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.81−7.77(m,2H),7.53−7.42(m,4H),7.33−7.27(m,2H),3.95−3.84(m,2H),3.58−3.51(m,2H),3.38(q,J=7.2Hz,2H),1.97−1.89(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
メタノール(10mL)および濃縮水性水酸化アンモニウム(2mL)中の3(0.085g、0.18mmol)とt−ブチルヒドロペルオキシド(0.49gの水中70%溶液、5.50mmol)との混合物を室温で一晩攪拌した。その後、10%の水性チオ硫酸ナトリウム(2mL)を加え;この混合物を濃縮して、ほとんどのメタノールを除去し、その後、この水性混合物を塩化メチレン(2×30mL)で抽出した。この塩化メチレン抽出物を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5:0.25 塩化メチレン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)による精製から、白色固体を得、これを1:1のアセトニトリル/水(4mL)から凍結乾燥し、表題の生成物を白色固体(0.041g、52%収率、mp129〜136℃)として得た;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88(t,J=1.7Hz,1H),7.71(dt,J=6.3,1.5Hz,1H),7.64(dt,J=6.6,1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,2H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.14(d,J=8.1Hz,2H),6.36(br s,1H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),3.49−3.42(m,2H),1.89(五重線,J=5.8Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H);ESI MS m/z 446[C22H22F3N5O2+H]+。
(N−{3−[6−アミノ−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イル]−フェニル}−プロピオンアミド塩酸塩の調製)
ジメチルホルムアミド(30mL)中の1(3.00g、25.4mmol)、臭化アリル(9.22g、76.2mmol)および炭酸カリウム(10.5g、76.2mmol)の混合物を還流で18時間熱した。その後、この反応を室温まで冷まし、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。この有機抽出物を合わせて、ブライン(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5 ヘキサン/酢酸エチル)による精製から、2(4.10g、81%)を黄色の油状物として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.23(m,1H),6.92(d,J=7.4Hz,1H),6.88−6.81(m,2H),5.88−5.76(m,2H),5.23−5.10(m,4H),3.93(t,J=2.3Hz,4H);ESI MS m/z 199[C13H14N2+H]+。
THF(7mL)中のマグネシウム(0.271g、11.3mmol)およびヨウ素の小さい結晶の混合物を、50℃まで熱し、THF(15mL)中の3(2.74g、11.3mmol)の溶液を10分にわたって1滴ずつ加えて処理した。50℃でさらに2時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷まし、THF(15mL)中の2(1.50g、7.57mmol)の溶液で処理した。その後、この混合物を65℃で2時間再び熱した。その後、この反応物を室温まで冷まし、その後、氷浴内に置き、無水メタノール(30mL)を加えた。氷浴温度での30分の攪拌の後、水素化ホウ素ナトリウム(0.573g、15.1mmol)を少しずつ加え、氷浴をはずして、そしてこの混合物を室温で2時間攪拌した。その後、飽和した水性塩化アンモニウム(15mL)を加え、減圧下でほとんどのメタノールおよびTHFを除去した。生じた水性混合物を塩化メチレン(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1:1 酢酸エチル/ヘキサン)による精製から、4(1.16g、42%)をオレンジ色のシロップ状物として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=4.9Hz,2H),7.16−7.10(m,3H),6.67(s,1H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),6.57(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),5.87−5.75(m,2H),5.15(t,J=1.7Hz,1H),5.13(t,J=1.6Hz,1H),5.11(d,J=2.5Hz,3H),3.89(d,J=4.8Hz,4H),1.73(br s,2H);ESI MS m/z 363[C20H21F3N2O+H]+。
塩化メチレン(15mL)中の4(1.16g、3.20mmol)と飽和した水性炭酸水素ナトリウム(15mL)との混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン(0.405g、3.52mmol)で処理し、勢いよく1時間攪拌した。この有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、5(1.26g、98%)を茶色のシロップ状物として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.34(d,J=4.9Hz,2H),7.22−7.14(m,3H),6.63(d,J=5.8Hz,1H),6.59−6.54(m,2H),5.88(s,1H),5.86−5.77(m,2H),5.18-5.11(m,4H),3.93−3.88(m,4H);ESI MS m/z 405[C21H19F3N2OS+H]+。
THF(15mL)中のカリウムt−ブトキシド(0.38g、3.38mmol)の混合物に、THF(15mL)中の5(1.24g、3.07mmol)と二硫化炭素(0.35g、4.61mmol)との溶液を、−78℃で10分にわたって1滴ずつ加えた。この反応物を−78℃で30分間攪拌し、その後、室温までゆっくり温め、20時間攪拌した。その後、この反応を濃縮して、ほとんどのTHFを除去し、残渣を酢酸エチル(75mL)、水(75mL)および1NのHCl(30mL)で希釈した。有機層を分離して、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、6(1.58g、100%)を赤色のシロップ状物として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36(m,2H),7.24−7.06(m,3H),6.74−6.53(m,3H),5.88−5.68(m,2H),5.17−5.06(m,4H),3.95−3.81(m,4H);ESI MS m/z 483[C22H19F3N2OS3+H]+。
エタノール(36mL)中の6(1.48g、3.08mmol)と1,3−ジアミノプロパン(0.68g、9.24mmol)との混合物を70℃で1.5時間熱した。その後、この反応物を室温まで冷まし、濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)と水(75mL)とに分配した。有機層を分離し、ブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1:3 酢酸エチル/ヘキサン)による精製から、7(0.622g、41%)を黄色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.41(d,J=5.0Hz,2H),7.20−7.13(m,3H),7.04(br s,1H),6.64(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),6.61(t,J=1.9Hz,1H),6.53(d,J=6.6Hz,1H),5.83−5.72(m,2H),5.14−5.05(m,4H),3.92−3.81(m,6H),3.63−3.51(m,2H),1.89(q,J=5.8Hz,2H);ESI MS m/z 489[C25H25F3N4OS+H]+。
ジクロロメタン(2.0mL)中の7(0.408g、0.84mmol)、N,N−ジメチルバルビツール酸(0.786g、5.03mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.019g、0.017mmol)の混合物を、35℃で3時間熱した。その後、この反応を室温まで冷まし、濃縮し、残渣をエーテル(80mL)と10%水性炭酸ナトリウム(30mL)とに分配した。有機層を分離し、10%水性炭酸ナトリウム(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5:0.25 塩化メチレン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)による精製から、8(0.278g、82%)を黄色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39(d,J=6.8Hz,2H),7.19−7.09(m,4H),6.67−6.61(m,3H),3.88(t,J=6.0Hz,2H),3.72(s,2H),3.58(q,J=6.1Hz,2H),1.89(q,J=5.5Hz,2H);ESI MS m/z 407[C19H17F3N4OS+H]+。
ジクロロメタン(2.0mL)中の8(0.100g、0.246mmol)の混合物を0℃まで冷却し、塩化プロピオニル(0.025g、0.270mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.048g、0.369mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、この反応物をジクロロメタン(30mL)と水(20mL)とに分配した。有機層を分離し、その後、1Nの塩酸(20mL)、飽和した水性炭酸水素ナトリウム(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1:1 酢酸エチル/ヘキサン)による精製から、9(0.044g、39%)を黄色の油状物として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.41−7.31(m,4H),7.17(d,J=7.0Hz,4H),7.04(d,J=7.4Hz,1H),3.89(t,J=6.0Hz,2H),3.65−3.54(m,2H),2.36(q,J=7.5Hz,2H),1.23(q,J=7.5Hz,3H);ESI MS m/z 463[C22H21F3N4O2S+H]+。
メタノール(4.0mL)および濃縮した水性水酸化アンモニウム(1.0mL)中の8(0.040g、0.086mmol)およびt−ブチルペルオキシド(0.33gの水中70%溶液、2.59mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、10%水性チオ硫酸ナトリウム(5mL)を加え;この混合物を濃縮して、ほとんどのメタノールを除去し、その後、この水性混合物を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95:5:0.25 塩化メチレン/メタノール/濃縮水酸化アンモニウム)による精製から、0.017gの白色固体を得た。その後、この物質を1Nの塩酸(3mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題の生成物を白色固体(0.022g、54%収率、mp148〜150℃)として得た;1H NMR(500MHz,CD3OD)□7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.50−7.59(m,3H),7.47−7.37(m,3H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),3.91−3.04(m,2H),3.81−3.66(m,2H),2.44−2.34(m,2H),2.19−2.10(m,2H),1.21−1.16(m,3H);ESI MS m/z 446[C22H22F3N5O2+H]+。
(テスト化合物のBACE−1結合親和力の評価)
(1.蛍光反応速度アッセイ)
(最終アッセイ条件)
10nMのヒトBACE1(もしくは10nMのマウスBACE1、1,5nMのヒトBACE2)、25μMの基質(WABC−6、MW 1549.6、AnaSpecから)、緩衝液:50mMの酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.05%CHAPS、25%PBS、室温。酢酸ナトリウムはAldrichからのCat.# 24,124−5であり、CHAPSはResearch OrganicsからのCat.# 1304C 1×であり、PBSはMediatech(Cellgro)からのCat#21−031−CVであり、ペプチド基質AbzSEVNLDAEFRDpaはAnaSpecからのペプチド名:WABC−6であった。
ペプチドの重量およびMWを使用して、約25mMのストック溶液をDMSO中に作製し、そして1×PBS中に約25μM(1:1000)まで希釈する。18172M−1cm−1の消衰係数□を使用して354nmでの吸光度によって濃度を決定し、ストック基質の濃度を修正し、この基質ストックを−80℃で小さいアリコート内に保存する。
[基質ストック]=ABS354nm*106/18172(mM)
消衰係数ε354nmは、TACEペプチド基質から適合され、これは同じ消光物質−発蛍光団の対を有した。
それぞれの酵素のストック濃度を、6Mの塩酸グアニジニウム(Research Organicsから、Cat.# 5134G−2)、pH約6中でのhBACE1およびMuBACE1に対しては64150M−1cm−1のε、hBACE2に対しては62870M−1cm−1のεを使用して280nmでの吸光度によって決定する。それぞれの酵素に対する消衰係数ε280nmは、既知のアミノ酸組成物ならびにTrp残基についての公開された消衰係数(5.69M−1cm−1)およびTyr残基についての公開された消衰係数(1.28M−1cm−1)(Anal. Biochem.182、319−326)を基に、計算された。
緩衝液A(66.7mMの酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.0667%CHAPS)中に2×阻害因子希釈液を調製し、
緩衝液A(66.7mMの酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.0667%CHAPS)中に4×酵素希釈液を調製し、
1×PBS中に100μMの基質希釈液を調製した。そして
50μLの2×阻害因子、25μLの100μMの基質を、96ウェルプレート(DYNEX Technologiesより、VWR #:11311−046)のぞれぞれのウェルに加え、その直後に25μLの4×酵素(阻害因子および基質の混合物に加える)を加え、蛍光の読み取りを始める。
室温で30分間、λex320nmおよびλem420nmでの読み取りを40秒毎に行ない、基質の切断速度(v1)の直線の傾きを決定する。
阻害%=100*(1−v1/v0)
v1:阻害因子存在下での基質の切断速度
v0:阻害因子がない状態での基質の切断速度。
阻害%=((B*IC50 n)+(100*I0 n))/(IC50 n+I0 n)
(ExcelのLSW Tool BarからのModel#39、ここで、Bは、酵素コントロール(0付近であるべき)からの阻害%である。)阻害%を阻害因子の濃度(I0)に対してプロットし、データを上記の式にあてはめ、それぞれの化合物のIC50値およびHill数(n)を得る。少なくとも10の異なる阻害因子濃度でテストを行なうことが好ましい。結果を以下の表1に示す。
Claims (16)
- 式I
R1およびR2は、それぞれ独立してH、もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキル基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立してH、もしくは必要に応じて置換されたC1−C4アルキル基であるか、あるいはR3およびR4は、一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む4〜7員の環を形成し得;
R5、R6、およびR7は、それぞれ独立してH、ハロゲン、NO2、CN、OR11、NR12R13またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルC3−C8シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1−C4)アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された5〜7員の環を形成し得;
R8、R9、およびR10は、それぞれ独立してH、ハロゲン、NO2、CN、OR14、NR15R16またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1−C4)アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された5〜7員の環を形成し得;
nは、0、1もしくは2であり;
R11およびR14は、それぞれ独立してH、またはそれぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、もしくはアリール基であり;そして
R12、R13、R15およびR16は、それぞれ独立してH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキルであるか、あるいはR12とR13もしくはR15もしくはR16とが、それらが結合している原子と一緒になり、O、NもしくはSから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む5〜7員の環を形成し得る、
化合物、あるいはその変互異性体、その立体異性体、または薬学的に受容可能なその塩。 - R1およびR2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、それぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−6ハロアルキルもしくはベンジル基である、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物。
- R5が、t−ブチル、CF3、C1−C3アルコキシ、もしくは必要に応じて置換されたベンジル基である、請求項3に記載の化合物。
- R8が、水素、それぞれが必要に応じて置換される、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルもしくはベンジル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、HもしくはC1−C3アルコキシである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、HもしくはC1−C3アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6、R7、およびR10がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が独立してHもしくはメチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4が両方Hである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物が:
8−(4−tert−ブチルフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾール[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−(3−ベンジルフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾール[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(4−メトキシベンジル)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(4−フルオロベンジル)フェニル]−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−フェニル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−(3−メトキシフェニル)−8−フェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
7−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−7−(3−プロポキシフェニル)−2,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−a]イミダゾール−5−アミン;
8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−8−(3−プロポキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−3,3−ジメチル−8−(3−プロポキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8,8−ジフェニル−2,3,4,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−アミン;
8−[3−(2−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミン;
8−(3−アリルフェニル)−8−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミン;
8−(3−プロピル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−6−イルアミン;
3−[6−アミノ−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イル]−N−エチル−ベンズアミド;
N−{3−[6−アミノ−8−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,3,4,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリミジン−8−イル]−フェニル}−プロピオンアミド塩酸塩;
これらの互変異性体;
これらの立体異性体;および
薬学的に受容可能なこれらの塩からなる群から選択される、化合物。 - 過剰なBACE活性に関連した疾患もしくは障害を処置する必要のある患者の過剰なBACE活性に関連した疾患もしくは障害を処置するための方法であって、該方法は、有効な量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を、該患者に提供する工程を包含する、方法。
- 前記疾患もしくは障害が、アルツハイマー病、認知欠陥、ダウン症候群、HCHWA−D、認知減退、老年痴呆、脳のアミロイド血管障害、変性痴呆、もしくは神経性変性障害である、請求項14に記載の方法。
- 薬学的に受容可能なキャリアおよび有効な量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、その立体異性体もしくは薬学的に受容可能なその塩を含む、薬学的組成物。
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