KR101193224B1

KR101193224B1 - 포스포디에스테라제 저해 활성을 가지는 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR101193224B1
Application number: KR1020090087426A
Authority: KR
Inventors: 김은경; 조중명; 노성구; 장호진; 최종류; 이휘성; 정원근; 이승철; 최은아
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2009-09-16
Filing date: 2009-09-16
Publication date: 2012-10-19
Also published as: KR20110029653A

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 (phosphodiesterase) 저해 활성을 가지는 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 상기 화합물은 포스포디에스테라제 저해 활성이 있어 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

포스포디에스테라제, 억제제, 중추, 신경계, 질환

Description

포스포디에스테라제 저해 활성을 가지는 화합물 및 이의 용도{Compounds having inhibitory activity against phosphodiesterase and use thereof}

사이클릭 뉴클레오타이드인 cAMP와 cGMP는 세포 내 신호 전달 체계에서 이차 신호 전달 물질로서 사용된다. 상기 cAMP 와 cGMP는 각각 AMP 와 GMP로부터 뉴클레오타이드 사이클라제인(아데닐사이클라제 또는 구아닐사이클라제)에 의해 합성된다.

신경전달 물질 혹은 호르몬과 빛, 냄새 등 외부신호들은 G-단백질 결합수용체를 통하여 사이클라제의 활성을 변화시키고, 사이클릭뉴클레오타이드(cAMP, cGMP)의 양을 조절하여 세포 내부로 신호를 전달하게 된다. 상기와 같이 생성된 세포 내 2차 신호 전달물질인 사이클릭뉴클레오타이드는 세포 내의 여러 단백질의 기능을 조절하게 된다. 즉 cAMP의 증가로 cAMP(cGMP) 의존성 키나제인 protein kinase A(PKA)의 활성이 유도되며, 상기 PKA는 인산화 과정을 통해 이온채널, 효소와 여러 가지 전사인자 등과 같은 단백질의 활성 및 기능을 조절하게 된다. 또한, 구아닐사이클라제는 그 존재 형태에 따라 각각 차별화된 활성화 과정을 갖는다.

한편, 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제 (phosphodiesterases, PDEs)는 상기 cAMP와 cGMP를 가수분해 하여 아데노신모노포스페이트(AMP)와 구아노신모노포스페이트(GMP)를 만드는 반응에 관여하는 효소이다. 상기 PDEs는 카르복실기 말단 쪽의 촉매활성 도메인과 아미노기 말단 쪽의 조절도메인으로 구성되어 있고, 20종 이상의 다른 유전자로부터 11종의 PDE 단백질 그룹이 만들어지는 것으로 알려져 있다(lugnier, C., Pharmacol Ther. 2006 Mar; 109 (3):366-98). 이들 11종의 PDE 단백질그룹은 특정한 아미노산 서열, 촉매 조절 작용, 저 분자 저해제에 대한 민감성 등에 따라 분류될 수 있다. 상기 11종류의 PDE 단백질 그룹은 중추신경계를 포함하여 신체 각 기관에서 다양하게 발현되며 각각의 단백질들이 다른 조직에서 발현됨으로써 서로 상이한 생리학적 기능을 수행할 수 있다.

특히 PDE 10은 주로 뇌에서, 구체적으로는 뇌에서도 핵 측위 및 꼬리 피각(caudate putamen) 내에서 주로 발현된다. 중간 발현 부위는 시상, 해마, 전두 피질 및 후각 결절에 있다(Menniti et al., 2001). 모든 이들 뇌 부위는 정신 분열증의 생리기전에 관여함으로써(Lapiz et al. 2003) 효소의 위치는 정신병의 병리기전에 우세한 역할을 나타낸다.

상기 PDE 10은 특히, cGMP (KM = 3 μM)보다 cAMP에 대해 보다 높은 친화성 (Km = 0.05 μM)을 갖고, cAMP 및 cGMP 둘 다를 가수분해한다(Sonderling et al., 1999). 정신병 환자는 cGMP 및 cAMP 수준 및 이의 하부(downstream) 기질에서 기능장애를 갖는 것으로 밝혀졌다(Kaiya, 1992; Muly, 2002; Garver et al., 1982). 따라서 PDE 10은 cAMP 및 cGMP 둘 다를 가수분해하므로, PDE 10의 억제는 또한 cAMP 및 cGMP의 증가를 유도할 수 있다.

이와 같이, PDE의 억제는 신경전달 원활화와 관련되어, 다양한 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 유용하므로, PDE 억제제의 개발이 절실히 요구된다.

이에 본 발명자들은 중추신경계 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 화합물에 관하여 연구하던 중, 포스포디에스테라제를 효과적으로 저해할 수 있는 활성을 갖는 화합물을 찾고, 상기 화합물이 중추신경계 질환의 예방 또는 치료 용도로 이용될 수 있음을 밝혀 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

<화학식 1>

또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

<화학식 2>

상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.

<화학식 1>

또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

<화학식 2>

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에서 약학적으로 허용되는 염으로는 이에 한정되지 않지만 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용될 수 있으며 또한 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염 특히 알칼리 금속염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.

본 발명에서 수화물은 본 발명의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미한다.

본 발명에서 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 특정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정격자 내에 혼입되는 경우에 분리가 가능할 수 있다. 상기 용매화물은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물을 모두 포함한다.

본 발명에서 작용기는 물리, 화학, 생물학적 특성을 나타내기 위한 분자 내의 한 부분을 의미하며, 치환기는 화합물의 물리, 화학, 생물학적 특성을 개선하기 위 해 한 작용기에서 다른 작용기로 바뀐 것을 의미한다.

본 발명에서의 신규한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

상기 식에서

A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, C1 내지 C5의 사이클로 알콕시, C1 내지 C5의 사이클릭 메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R1은 수소, 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, CH=R6 및 CH₂-O-R7으로 이루어진 군에서 선택된 것이며;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 C3 내지 C6의 모노사이클릭, C8 내지 C10의 바이사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭, C5 내지 C6의 모노사이 클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 C3 내지 C6의 모노사이클릭, C8 내지 C10의 바이사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

n은 1 또는 2이며, n이 2인 경우 1 또는 2개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 것이다.

바람직하게는 상기 화학식 1에서

A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;

R1은 수소, 히드록시기로 치환된 C1 내지 C5의 알킬기, CH=R6 및 CH₂-O-R7으로 이루어진 군에서 선택된 것이며;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

n은 1 또는 2이며, n이 2인 경우 1개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 것 일 수 있다.

더욱 바람직하게는 상기 화학식 1에서

R6 및 R7은 각각 독립적으로 옥소기를 치환기로 포함할 수 있으며, 상기 R2는 C1 내지 C5의 알킬, C3 내지 C6의 사이클로알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 아민, 니트로, 할로겐, 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드, 아마이드 및 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상의 치환기를 포함할 수 있다.

가장 바람직하게는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 8-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린; 5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴녹살린; 3-(3,4- 다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸; 2-(3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(나프탈렌-2-일)에탄올; 1-벤질-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-펜에틸-1H-피라졸; 3- (3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸; 6-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메톡시)퀴놀린; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸; (3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올 및 (E)-5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온으로 이루어진 군에서 선택된 화합물일 수 있다.

한편 본 발명의 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 함유한다.

상기 식에서

A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C8의 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1 내지 C8의 알콕시, C3 내지 C6의 모노사이클릭으로 치 환된 C1 내지 C8의 알콕시, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱으로 치환된 C1 내지 C8의 알콕시, C1 내지 C5의 알킬 에스테르로 치환된 C1 내지 C8의 알콕시, 할로겐, 니트로기 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 C3 내지 C6의 모노사이클릭, C8 내지 C10의 바이사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 직접 연결되거나, 1 내지 3개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C3의 알킬, 에테르, 에스테르, 아민 및 티오에테르로 이루어진 군에서 선택된 링커에 연결된, C3 내지 C6의 모노사이클릭, C8 내지 C10의 바이사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이다.

바람직하게는 상기 화학식 2에서

R6 및 R7은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 직접 연결되거나, 1 내지 3개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기를 링커로 연결된, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기일 수 있다.

보다 바람직하게는 상기 화학식 2에서

R6 및 R7은 각각 독립적으로 옥소기, C1 내지 C5의 알킬 에스테르로 치환되 거나 비치환된 C1 내지 C5의 알킬, C1 내지 C5의 알킨, C1 내지 C5의 알킬 설포닐 및 C1 내지 C5의 알킬 아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상의 치환기를 포함할 수 있으며;

R2는 C1 내지 C5의 알킬, C3 내지 C6의 사이클로알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 아민, 니트로, 할로겐, 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드, 아마이드 및 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상의 치환기를 포함할 수 있다.

가장 바람직하게는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 8-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린(이하에서 화합물 1이라 함); 5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴녹살린(이하에서 화합물 2라 함); 3-(3,4- 다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸(이하에서 화합물 3이라 함); 2-(3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(나프탈렌-2-일)에탄올(이하에서 화합물 4라 함); 1-벤질-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸(이하에서 화합물 5라 함); 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-펜에틸-1H-피라졸(이하에서 화합물 6이라 함); 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸(이하에서 화합물 7이라 함); 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸(이하에서 화합물 8이라 함); 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸(이하에서 화합물 9라 함); 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸(이하에서 화합물 10이라 함); 6-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메톡시)퀴놀린(이하에서 화합물 111이라 함); 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸(이하에서 화합물 12라 함); (3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시 벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올(이하에서 화합물 13이라 함); (E)-5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 14라 함); (E)-5-((3-(4-에톡시-3-이소프로필페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 15라 함); (Z)-3-(메틸설폰닐)-5-((3-(3-니트로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 16이라 함); (Z)-5-((3-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2-싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 17이라 함); (Z)-5-((3-(3,4-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 18이라 함); (Z)-5-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 19라 함); (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(프로포-2-핀일)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 20이라 함); (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 21이라 함); (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-에톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(프로프-2-인일)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 22라 함); (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-프로록시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-yl)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 23이라 함); (Z)-5-((3-(3,5-다이이소프로필-4-프로폭시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 24이라 함); (Z)-5-((3-(3,5-다이-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 25이라 함); (Z)-5-((3-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 26이라 함); (Z)-5-((3-(3,5-비스(시클로펜틸옥시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 27이라 함); (Z)-5-((3-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-메틸싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 28이라 함); (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 29이라 함); (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 30이라 함); (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 31이라 함); (Z)-5-((3-(3-이소프로필-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 32이라 함); (Z)-5-((3-(3-클로로-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 33이라 함); (Z)-5-((3-(3-t-부틸-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온(이하에서 화합물 34이라 함); (Z)-에틸 2-(2,6-다이-t-부틸-4-(4-((2,4-다이옥소싸이아졸리딘-5-일리덴)메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)펜옥시)아세테이트(이하에서 화합물 35이라 함); (Z)-에틸 2-(5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)- 2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트(이하에서 화합물 36이라 함); (Z)-에틸 2-(5-((3-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트(이하에서 화합물 37이라 함); (Z)-에틸 2-(5-((3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트(이하에서 화합물 38이라 함); (Z)-에틸 2-(5-((3-(4-(알릴옥시)-3,5-다이브로모페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트(이하에서 화합물 39라 함) 및 (Z)-에틸 4-(5-((3-(3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-4-옥소-2-싸이옥소싸이아졸리딘-3-일)부탄노에이트(이하에서 화합물 40이라 함)로 이루어진 군에서 선택된 화합물일 수 있다.

상기 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되는 화합물들은 포스포디에스테라제(phosphodiesterase) 저해 활성이 매우 우수하다(<실험예 1> 참조). 상기 포스포디에스테라제는 바람직하게는 포스포디에스테라제 10(PDE 10)일 수 있다. 상기 PDE 10은 여러 신경학적 그리고 정신질환과 관계된 뇌의 특정지역 (striatum) 신경세포에서 고 농도로 발현되며, 중추 신경계내의 신호 전달에 있어 중요한 역할을 수행한다. 구체적으로 상기 PDE 10이 과발현되면, cAMP 및 cGMP를 가수분해하여 중추 신경계 질환을 유발할 수 있다. 따라서 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되는 화합물은 PDE10을 억제하는 활성이 있어 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

상기 중추신경계 질환은 상이한 심도로 광범위한 집단에 영향을 미친다. 일 반적으로, 이러한 종류의 질환의 주요 특징은 이전 수준의 기능으로부터 현저한 저하를 나타내는 인지 또는 기억의 심각한 손상을 포함한다. 예를 들어, 치매는 심각한 기억 결핍을 포함하는 몇 가지 인지 손상을 특징으로 하고, 그 단독으로 존재하거나 예를 들어 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 병 및 다발 경화증을 포함한 다양한 질병의 근원이 될 수 있다. 다른 중추신경계 질환은 단기간에 걸쳐 발생하는 섬망 또는 인식 혼동, 및 다른 중추신경계 손상의 부재 하에 발생하는 건망증 질환, 또는 분리성 기억 손상을 포함한다.

따라서 상기 중추 신경계 질환은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 연령-관련 기억력 장애 (age-associated memory impairment), 경증 인지 장애 (mild cognitive impairment), 초로성 치매 (조기 발병 알츠하이머 질환), 노인성 치매 (알츠하이머 형태의 치매), 루이 소체 치매 (Lewy body dementia), 혈관성 치매 (vascular dementia), 알츠하이머 질환, 뇌졸중 (stroke), AIDS 복합성 치매 (AIDS dementia complex), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 행동 장애, 난독증, 정신분열증 (schizophrenia), 정신분열형 장애 (schizophreniform disorder), 비만, 인슐린 비의존적 당뇨, 조울증 및 정신분열 정동장애 (schizoaffective disorder), 파키슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅턴병(Huntington's disease) 으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.

상기 약학적 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있으며, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다. 이 경우 상기 조성물 내 상기 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함하며, 그 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 상기 화합물의 함량은 바람직한 함량으로 적절히 조절하여 사용될 수 있다.

상기 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물은 질병의 예방 또는 치료용 조성물 내에 단독으로 사용될 수 있으며, 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.

상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 공지의 중추 신경계 질환 치료제로 사용되는 물질을 더욱 포함할 수 있다.

상기 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있다. 나아가, 본 발명의 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.

상기 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

한편 본 발명에서 화합물은 당업계에 공지된 다양한 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있고 국제특허출원(국제특허출원 공개번호: WO06/101307)에 기재된 방법을 이용하여 합성될 수도 있으며 상기 문헌은 본 발명의 참조로써 포함한다.

바람직하게는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1을 통하여 제조될 수 있다.

아세토페논과 N,N-다이메틸포름알데하이드 다이메틸 아세탈을 축합 반응을 통해 알파,베타 불포화케톤을 수득한다. 이를 알코올(메탄올, 에탄올 등 C1 내지 C5 의 1차, 2차 알코올, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올 중 선택하여 사용함) 용매로 하여 하이드라진과 축합하여 피라졸을 합성한다. 상기 합성된 피라졸을 무기 혹은 유기 염기 하에서 (무기염기로서 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 세슘, 탄산칼슘, 유기염기로서 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 피리딘, 다이에틸 프로필 아민 중 선택하여 사용함) 할로알킬과 축합하여 실시예1 로 대표되는 화합물들을 수득할 수 있다. 상기 화합물은 이후 필요에 따라 포스포옥시클로라이드와 무수 다이메틸포름아마이드을 이용하여 알데하이드기를 도입한 후 환원반응 혹은 축합반응을 이용하여 치환기 R1을 도입할 수 있다.

보다 바람직하게는 상기 화합물 1은 하기 과정을 통하여 제조될 수 있다. 구체적으로 3,4-다이메톡시 아세토페논과 N,N-다이메틸포름알데하이드 다이메틸 아세탈을 용매로 사용하여 축합반응을 통해 알파,베타 불포화케톤을 수득한다. 이를 에탄올을 용매로 하여 하이드라진과 축합하여 피라졸을 합성한 후, 이를 트리메틸 아민을 사용하여 8-브로모메틸퀴놀린과 축합함으로써 화합물 1을 수득할 수 있다.

또한 상기 화합물 2 내지 10, 12는 상기 화합물 1의 제조과정을 통하여 제조될 수 있다. 구체적으로 아세토페논은 화합물에 따라 3,4-다이메톡시 아세토페논 혹은 3,5-다이메톡시아세토페논을 사용할 수 있으며, 5-브로모메틸 퀴녹살린, 2-브로모메틸 나프탈렌. 2-클로로메틸 나프탈렌, 2-브로모-2'-아세토페논, 벤질 브로마이드, 펜에틸클로라이드, 4-메톡시벤질브로마이드, 1-(2-브로모에틸)나프탈렌 중 선택된 한가지를 사용하여 링커를 포함한 R2를 도입할 수 있다.

또한 화합물 13은 하기 반응식 2를 통하여 제조될 수 있다.

아세토페논과 알킬 하이드라진을 초산 촉매하에 축합하여 하이드라존을 얻은 후 포스포옥시클로라이드와 무수 다이메틸포름아마이드을 이용하여 사이클레이션과 알데하이드 도입을 동시에 한 후 NaBH4를 이용하여 환원시켜 제조할 수 있다.

또한 화합물 11은 하기 과정을 통하여 제조될 수 있다. 구체적으로 포스포옥시클로라이드와 무수 다이메틸포름아마이드을 이용하여 화합물 8에 알데하이드기를 도입한 후, 상기 반응식 2와 같이 NaBH4를 이용하여 환원시켜 알코올을 얻은 후, 6-하이드록시퀴놀린과 축합하여 화합물 11을 제조할 수 있다.

또한 화합물 14는 상기 반응식 2에서 수득한 중간체 알데히드를 출발물질로 하여 하기 반응식 3을 통해 제조될 수 있다.

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물이 포스포디에스테라제를 효과적으로 저해할 수 있는 활성을 가지고 있어, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료 용도로 효과적으로 이용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1>

8-((3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )퀴놀린 (화합물 1) 합성

1 단계: 1-(3,4- 다이메톡시페닐 )-3-( 다이메틸아미노 ) 프로프 -2-엔-1-온 합성

3,4-다이메톡시벤조페논 10.0g 과 N,N-다이메틸포름아마이드다이메틸 아세탈 20mL 의 혼합물을 24시간 동안 환류 교반 후 감압 농축하여 13.0g의 1-(3,4-다이메톡시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 99% 이상의 수율로 얻었다.

상기와 같이 합성된 1-(3,4-다이메톡시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.0 (br, 6H)

2 단계: 3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1H- 피라졸 합성

상기 1단계에서 얻어진 1-(3,4-다이메톡시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 에탄올에 용해시킨 후 가열하였다. 상기 가열된 용액에 하이드라진 17mL를 천천히 적가하고 3시간 동안 환류 교반하고 감압 농축하여 용매를 제거 한 후, 생성된 흰색 고체를 거름종이로 여과하여 분리하였다. 상기 분리된 고체 산물을 다이클로로메탄에 녹인 후 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 거른 용액을 농축하고 감압 건조하여 11.0g 의 3-(3,4- 다이메톡시페닐)-1H-피라졸 산물을 98%의 수율로 얻었다.

상기와 같이 합성된 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)

3 단계: 8-((3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )퀴놀린 합성

방법 1. 상기 1단계에서 얻어진 1-(3,4-다이메톡시페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 에탄올에 용해시킨 후 가열하였다. 상기 가열된 용액에 8-하드라진퀴놀린을 첨가한 후 3시간 동안 환류 교반하고 감압 농축하여 용매를 제거 한 후, 생성된 흰색 고체를 거름종이로 여과하여 분리하였다. 상기 분리된 고체 산물을 다시 다이클로로메탄에 녹인 후 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 거른 용액을 농축하고 감압 건조하여 8-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린 산물을 70%의 수율로 얻었다.

방법 2. 상기 2단계에서 얻어진 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸 50mg 을 DMF (N,N-다이메틸 포름아마이드) 2mL에 녹인 후 8-브로모메틸퀴놀린 81.5mg과 트리에틸 아민 0.052mL을 첨가한 다음 10시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 교반된 용액을 다이클로로메탄으로 묽힌 후 증류수로 세수하고 무수황산나트륨으로 감압 건조하였다. 실리카를 고정상으로 이용하고 에틸아세테이트 및 헥산을 이동상으로 하여 헥산 100% 에서 에틸 아세테이트 100%로의 그라디언트 플레쉬 칼럼 크로마토그래피(gradient flash column chromatography)를 통해 순수한 화합물로 8-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린 산물을 80% 수율로 얻었다.

상기와 같이 합성된 8-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 8.98 (dd, 1H, J=4.5, 1.8Hz),8.18 (dd,1H,J=8.4, 1.5Hz), 7.77 (d,1H,J=7.2,Hz),7.59 (d,1H,J=2.4,Hz),7.50~7.33(m,5H), 6.90(d,1H,J=8.7,Hz), 6.52(d,1H,J=2.4Hz), 6.09(s,2H), 3.96(s,3H), 3.91(s,3H)

< 실시예 2>

5-((3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 ) 퀴녹살린 (화합물 2) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 5-브로모메틸 퀴녹살린을 축합하여 5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴녹살린을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴녹살린의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 8.90 (s,2H), 8.06(d,1H,J=8.4Hz), 7.72(dd,1H,J=8.7,7.2Hz), 7.57(d,1H,J=2.4,Hz),7.48(d,1H,J=6.9Hz),7.42(d,1H,J=2.1Hz)7.33(dd,1H,J=8.4,2.1Hz),6.95(d,1H,J=8.4Hz),6.53(d,1H,J=2.4Hz),6.06(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H)

< 실시예 3>

3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1-(나프탈렌-2- 일메틸 )-1H- 피라졸 (화합물 3) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 2-브로모메틸 나프탈렌을 축합하여 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.90~7.81 (m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.54~7.43(m, 3H), 7.41~7.35(m, 3H), 6.92(d, 1H), 6.58(s, 1H), 5.48(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.91(s, 3H)

< 실시예 4>

2-(3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(나프탈렌-2-일)에탄온 (화합물 4) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 2-브로모-2'-아세토페논을 축합하여 2-(3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(나프탈렌-2-일)에탄온을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 2-(3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(나프탈렌-2-일)에탄온의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 8.75 (s,1H), 8.10-7.90(m,4H,), 7.72(s,1H), 7.65(m,2H), 7.42(s,1H), 7.35(d,1H)6.97(d,1H),6.68(s,1H),5.95(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)

< 실시예 5>

1-벤질-3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1H- 피라졸 (화합물 5) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 벤질 브로마이드을 축합하여 1-벤질-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 1-벤질-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.42 (d,1H,J=2.1Hz), 7.75-7.60(m,5H,), 7.52(m,2H), 6.89(d,1H,J=3.9Hz), 6.51(d,1H,J=2.4Hz),5.35(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H)

< 실시예 6>

3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1- 펜에틸 -1H- 피라졸 (화합물 6) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 펜에틸클로라이드을 축합하여 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-펜에틸-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-펜에틸-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.8(d, 1H), 7.1-7.8(m, 8H), 6.94(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.2(d, 2H), 3.94(s, 6H), 3.80(d, 2H)

< 실시예 7>

3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 (화합물 7) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 4-메톡시벤질브로마이드을 축합하여 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 9.95(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.40~7.23(m, 3H), 6.98~6.86(m, 3H), 5.31(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.80(s, 3H)

< 실시예 8>

3-(3,5- 다이메톡시페닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 (화합물 8) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 3,5-다이메톡시 아세토페논을 사용하고, 4-메톡시벤질브로마이드을 축합하여 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.3-7.2(m, 3H), 7.0(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.55(d, 1H), 6.41(t, 1H), 5.28(s, 2H), 3.85(s, 6H), 3.80(s, 3H)

< 실시예 9>

3-(3,5- 다이메톡시페닐 )-1-(나프탈렌-2- 일메틸 )-1H- 피라졸 (화합물 9) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 3,5-다이메톡시 아세토페논을 사용하고, 2-브로모메틸 나프탈렌을 축합하여 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.85(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.48(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.58(d, 1H), 6.43(t, 1H), 3.84(s, 6H)

< 실시예 10>

3-(3,5- 다이메톡시페닐 )-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H- 피라졸 (화합물 10)합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 3,5-다이메톡시 아세토페논을 사용하고, 1-(2-브로모에틸)나프탈렌을 축합하여 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 8.09(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.60~7.48(m, 2H), 7.38(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.01(m, 2H), 6.44(d, 1H), 6.40(d, 1H), 4.50(t, 2H), 3.88(s, 6H), 3.65(t, 2H)

< 실시예 11>

6-((3-(3,5- 다이메톡시페닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4-일) 메톡시 )퀴놀린 (화합물 11) 합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 합성된 <실시예 8>에서 제조된 화합물을 출발 물질로 하였다. 포스포옥시클로라이드(0.45mL)를 2mL의 무수 다이메틸포름아마이드(DMF)에 첨가한 후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5mL의 무수 DMF에 녹인 <실시예 8>에서 제조된 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 0.5 당량을 서서히 적가한 후 70~80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후 0℃로 냉각한 후, 30% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7~8를 맞추고 생성된 고체를 거른 후 물로 씻고 건조함으로써 80% 수율로 6-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메톡시)퀴놀린을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 6-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메톡시)퀴놀린의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 8.7(br, 1H), 8.69(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.2-7.4(m, 6H), 6.81(d, 2H), 6.58(d, 1H), 6.43(d, 2H), 6.32(d, 2H), 5.31(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.22(s, 3H)

< 실시예 12>

3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H- 피라졸 (화합물 12)합성

상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 1-(2-브로모에틸)나프탈렌을 축합하여 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸을 합성하였다.

상기와 같이 합성된 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 8.09(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.58~7.48(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.40~7.30(m, 3H), 7.2(m, 1H), 7.08(d, 1H), 7.01(m, 2H), 6.92(dd, 1H), 6.38(d, 1H), 4.50(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.65(t, 2H)

< 실시예 13>

(3-(3,5- 다이메톡시페닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4-일)메탄올 (화합물 13) 합성

(3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올을 공지된 문헌인 국제특허출원(국제특허출원 공개번호: WO06/101307)을 기초로 합성하였다.

단계1 . (3,5- 다이메톡시 )아세토페논의 4- 메톡시벤질하이드라존

(3,5-다이메톡시)아세토페논(1,00g)을 20mL의 무수 에탄올에 녹인 후 1 당량의 4-메톡시벤질하이드라진과 촉매량의 초산을 혼합한 후 상온에서 3시간 동안 교반히였다. 20mL의 에틸 아세테이트로 희석 후 물과 포화 염화나트륨 용액으로 씻은 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 (3,5-다이메톡시)아세토페논의 4-메톡시벤질하이드라존을 95%의 수율로 얻었다.

단계2 . 3-(3,5- 다이메톡시페닐 )-1H- 파라졸 -4- 카복시알데하이드

포스포옥시클로라이드(0.45mL)를 2mL의 무수 다이메틸포름아마이드(DMF)에 첨가한 후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5mL의 무수 DMF에 녹인 (3,5-다이메톡시)아세토페논의 하이드라존 0.5 당량을 서서히 적가한 후 70~80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 30% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7~8를 맞추고 생성된 고체를 거른 후 물로 씻고 건조함으로써 70% 수율로 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1H-파라졸-4-카복시알데하이드를 얻었다.

단계3 . (3-(3,5- 다이메톡시페닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4-일)메탄올

3-(3,5-다이메톡시페닐)-1H-파라졸-4-카복시알데하이드(1.0g)을 에탄올에 녹인 후 NaBH₄ 1.5 당량을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다.

에탄올을 감압 농축하여 제거한 후 에틸아세테이트에 녹인 후 물로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 90%의 수율로 (3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올을 합성하였다.

보다 구체적으로 상기와 같이 합성된 (3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.38(d, 1H), 7.23(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.65(d, 1H), 6.48(t, 2H), 5.26(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.79(s, 3H)

< 실시예 14>

(E)-5-((3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸 -4-일)메틸렌) 싸이아졸리딘 -2,4- 다이온 (화합물 14) 합성

(E)-5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온을 공지된 문헌인 국제특허출원(국제특허출원 공개번호: WO06/101307)을 기초로 합성하였다. 구체적으로 3,4-다이메톡시 아세토페논을 이용하여 상기 <실시예 13>과 동일한 과정을 통해 수득한 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-파라졸-4-카복시알데하이드를 출발 물질로 하고 하기 과정을 통해 합성하였다.

상기 알데하이드 (0.5g)와 1 당량의 타이졸리딘-2,4-다이온을 무수 톨루엔에 녹인 후 촉매로서 초산(3.7 ul)과 피페리딘(7.8uL)를 첨가한 후 12시간동안 Dean-Stark 트랩으로 물을 제거하면서 환류교반하였다. 상온으로 식힌 후 6시간 동안 저 어주고 생성된 고체를 거른 후 다이에틸 에테르로 씻어줌으로써 90% 수율로 (E)-5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온을 얻었다.

상기와 같이 합성된 (E)-5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온의 NMR 분석 결과를 하기와 같이 기재하였다.

NMR δ, 7.82(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.35~7.21(m, 4H), 7.18~7.03(m, 1H), 6.98~6.92(t, 2H), 5.32(s, 2H), 3.90(s, 1H), 3.82(s, 1H)

상기와 같이 포스포디에스테라제 저해 활성을 가지는 화합물은 본 발명에서 합성된 총 17종의 신규한 화합물과 하기와 같이 공지된 문헌인 국제특허출원(국제특허출원 공개번호: WO06/101307)에 기재된 화합물이다. 특히 상기 공지된 문헌인 국제특허출원(국제특허출원 공개번호: WO06/101307)에 기재된 화합물을 정리하면 다음과 같다.

화합물 15: (E)-5-((3-(4-에톡시-3-이소프로필페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-다이온

M+1: 432

화합물 16: (Z)-3-(메틸설폰닐)-5-((3-(3-니트로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1:587

화합물 17: (Z)-5-((3-(2,5-다이클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 7.19(s,1H),7.41-7.75(m,6H),8.01(d,2H),8.76(s,1H),12.54(br,1H)

화합물 18: (Z)-5-((3-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2-싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1: 484

화합물 19: (Z)-5-((3-(3,4-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1: 481

화합물 20: (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(프로포-2-핀일)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 1.52(t,1H),4.52(d,2H),6.32-7.06(m,1H),7.43-7.89(m,8H), 8.19 (s,1H)

화합물 21: (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 6.48-6.97(m,1H), 7.42-7.57(m,3H), 7.66(s,1H), 7.78-7.81(m,2H), 7.90(s,2H), 8.23(s,1H).

화합물 22: (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-에톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(프로프-2-인일)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 1.55(t,3H), 2.30(t,1H), 4.18(q,2H), 4.52(d,2H), 7.42-7.88(m,8H), 8.18(s,1H)

화합물 23: (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-프로록시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-yl)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1:564

화합물 24: (Z)-5-((3-(3,5-다이이소프로필-4-프로폭시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 1.09(t,3H), 1.26(d,12H), 1.82-1.88(m,2H), 3.65-3.95(m,2H), 7.40-8.80(m,8H), 8.70(s,1H), 12.90(br,1H)

화합물 25: (Z)-5-((3-(3,5-다이-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 1.27(s,18H), 6.92-7.20(m,1H), 7.17-7.28(m,2H), 7.39(t,2H), 7.50(s,1H), 7.82(d,2H), 8.48(s,1H), 12.31(br,1H)

화합물 26: (Z)-5-((3-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1:639

화합물 27: (Z)-5-((3-(3,5-비스(시클로펜틸옥시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1: 518

화합물 28: (Z)-5-((3-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-메틸싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 0.43-0.48(m,2H), 0.64-0.73(m,2H), 1.26-1.40)(m,1H), 3.97(d,2H), 6.97-8.18(m,10H)

화합물 29: (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1: 550

화합물 30: (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1: 472

화합물 31: (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1:473

화합물 32: (Z)-5-((3-(3-이소프로필-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 1.04(t,3H,J=7.4Hz), 1.23(d,6H,J=6.8Hz), 1.62-1.84(m,2H), 3.91-4.09(m,2H), 7.42-8.04(m,10H), 8.75(s,1H)

화합물 33: (Z)-5-((3-(3-클로로-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온

M+1: 519

화합물 34: (Z)-5-((3-(3-t-부틸-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온

NMR δ, 1.08(t,3H,J=7.5Hz), 1.41(s,9H), 1.85(m,2H), 4.06(t,2H,J=5.7Hz), 7.13-8.03(m 9H), 8.67(s,1H), 12.52(br,1H)

화합물 35: (Z)-에틸 2-(2,6-다이-t-부틸-4-(4-((2,4-다이옥소싸이아졸리딘-5-일리덴)메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)펜옥시)아세테이트

NMR δ, 1.26(t,3H), 1.24(d,12H), 3.68-3.80(m,2H), 3.84(q,4H), 7.37-7.56(m,7H), 7.80(s,1H), 8.18(s,1H)

화합물 36: (Z)-에틸 2-(5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트

M+1: 658

화합물 37: (Z)-에틸 2-(5-((3-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트

M+1: 583

화합물 38: (Z)-에틸 2-(5-((3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트

M+1: 543

화합물 39: (Z)-에틸 2-(5-((3-(4-(알릴옥시)-3,5-다이브로모페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트

M+1: 648

화합물 40: (Z)-에틸 4-(5-((3-(3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-4-옥소-2-싸이옥소싸이아졸리딘-3-일)부탄노에이트

M+1: 593

< 실험예 1>

본 발명의 화합물의 포스포디에스테라제 저해 활성

본 발명의 화합물이 포스포디에스테라제 저해 활성을 가지고 있는지 여부를 확인하기 위하여, PDE10a IC₅₀ assay 실험을 실시하였다(Kotomi Fujishige et.al. journal of Bio. Chem., Vol. 274, 1999, 18438). 구체적으로 상기 실험은 본 발명의 화합물이 phosphodiesterase 10a (PDE10a: NCBI 등재번호: NP_001124162) 억제 활성 여부를 측정하는 실험이며 전체 실험은 크게 효소반응 과정과 검출과정으로 분리될 수 있다.

상기 효소반응 과정을 위해 본 발명의 화합물, 250nM cAMP, 8nM PDE10a 및 반응버퍼(50mM Tris-HCl(pH7.5), 4mM MgCl₂)를 혼합하여 30℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 효소반응을 정지시키기 위해 95℃에서 2분 동안 가열하였다.

다음, 검출과정을 위해 전체 반응 용액 10ul를 96-웰 플레이트에 옮기고, 비오티닐화된 cAMP(1 unit biotinylated-cAMP) 및 증여체 비드(1 unit donor bead)를 넣어 상온에서 30분간 반응시킨 다음, 수용체 비드(1unit acceptor bead)를 넣고 상온에서 45분간 추가 반응시켰다. Fusion alpha FP instrument (Packard Bioscience) 를 이용하여 신호를 검출하였다. (excitation 680nm, emission 520-620nm).

상기 측정결과를 하기와 같이 기재하였다.

본 발명의 화합물의 포스포디에스테라제 저해 활성(단위: uM)

화합물	IC₅₀	화합물	IC₅₀	화합물	IC₅₀	화합물	IC₅₀
1	8.7	11	22	21	0.34	31	0.16
2	15.5	12	22	22	3.5	32	0.32
3	18	13	42	23	0.32	33	>10
4	22	14	1.2	24	0.62	34	0.17
5	>50	15	>10	25	0.89	35	0.60
6	12.5	16	0.20	26	0.03	36	0.46
7	11.5	17	3.35	27	0.42	37	2.65
8	>50	18	0.60	28	3.6	38	1.85
9	50	19	1.0	29	0.40	39	2.05
10	>50	20	0.73	30	1.55	40	1.45

Claims

하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 수화물;

<화학식 1>

상기 식에서;

A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;

R1은 수소, 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, CH=R6 및 CH₂-O-R7으로 이루어진 군에서 선택된 것이며;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 C3 내지 C6의 모노사이클릭, C8 내지 C10의 바이사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

n은 1 또는 2이며, n이 2인 경우 1 또는 2개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 것이다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서;

A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;

R1은 수소, 히드록시기로 치환된 C1 내지 C5의 알킬기, CH=R6 및 CH₂-O-R7으로 이루어진 군에서 선택된 것이며;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

n은 1 또는 2이며, n이 2인 경우 1개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 것인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1에서;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 옥소기를 치환기로 포함하는 것인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1에서;

R2는 C1 내지 C4의 알콕시 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 수화물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 8-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린; 5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴녹살린; 3-(3,4- 다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸; 2-(3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(나프탈렌-2-일)에탄올; 1-벤질-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-펜에틸-1H-피라졸; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸; 6-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메톡시)퀴놀린; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸; (3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올 및 (E)-5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온으로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 수화물.
하기 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,

상기 중추 신경계 질환은, 연령-관련 기억력 장애 (age-associated memory impairment), 경증 인지 장애 (mild cognitive impairment), 초로성 치매 (조기 발병 알츠하이머 질환), 노인성 치매 (알츠하이머 형태의 치매), 루이 소체 치매 (Lewy body dementia), 혈관성 치매 (vascular dementia), 알츠하이머 질환, 뇌졸중 (stroke), AIDS 복합성 치매 (AIDS dementia complex), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 행동 장애, 난독증, 정신분열증 (schizophrenia), 정신분열형 장애 (schizophreniform disorder), 비만, 인슐린 비의존적 당뇨, 조울증 및 정신분열 정동장애 (schizoaffective disorder), 파킨슨병(Parkinson's disease) 또는 헌팅턴병(Huntington's disease)인,

중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물;

<화학식 2>

상기 식에서;

A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C8의 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1 내지 C8의 알콕시, C3 내지 C6의 모노사이클릭으로 치환된 C1 내지 C8의 알콕시, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱으로 치환된 C1 내지 C8의 알콕시, C1 내지 C5의 알킬 에스테르로 치환된 C1 내지 C8의 알콕시, 할로겐, 니트로기 및 히드록시기로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R1은 수소, 히드록시기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기, CH=R6 및 CH₂-O-R7으로 이루어진 군에서 선택된 것이며;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 C3 내지 C6의 모노사이클릭, C8 내지 C10의 바이사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 직접 연결되거나, 1 내지 3개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기를 링커로 연결된, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이다.
제6항에 있어서, 상기 화학식 2에서;

R1은 수소, 히드록시기로 치환된 C1 내지 C5의 알킬기, CH=R6 및 CH₂-O-R7으로 이루어진 군에서 선택된 것이며;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기이며;

R2는 직접 연결되거나, 1 내지 3개의 옥소기로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C3의 알킬기를 링커로 연결된, C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱, C8 내지 C10의 바이사이클릭 아로마틱, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C5 내지 C6의 헤테로모노사이클릭 아로마틱 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C8 내지 C10의 헤테로바이사이클릭 아로마틱으로 이루어진 군에서 선택된 작용기인 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 화학식 2에서;

R6 및 R7은 각각 독립적으로 옥소기, C1 내지 C5의 알킬 에스테르로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C5의 알킬, C1 내지 C5의 알킨, C1 내지 C5의 알킬 설포닐 및 C1 내지 C5의 알킬 아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상의 치환기를 포함하는 것인 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 화학식 2에서;

R2는 C1 내지 C4의 알콕시 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 내지 C6의 모노사이클릭 아로마틱인 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 8-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린; 5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴녹살린; 3-(3,4- 다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸; 2-(3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(나프탈렌-2-일)에탄올; 1-벤질-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-펜에틸-1H-피라졸; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-1H-피라졸; 3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸; 6-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메톡시)퀴놀린; 3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)-1H-피라졸; (3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메탄올; (E)-5-((3-(3,4-다이메톡시페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (E)-5-((3-(4-에톡시-3-이소프로필페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-1-메틸이미다졸리딘-2,4-다이온; (Z)-3-(메틸설폰닐)-5-((3-(3-니트로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2-싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,4-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-다이메톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡 시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(프로포-2-핀일)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-에톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(프로프-2-인일)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-다이브로모-4-프로록시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-yl)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-다이이소프로필-4-프로폭시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-다이-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3,5-비스(시클로펜틸옥시)페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-메틸싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-브로모-4-에톡시페닐)-1-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-이소프로필-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-클로로-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-3-(메틸설폰닐)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-5-((3-(3-t-부틸-4-프로폭시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)싸이아졸리딘-2,4-다이온; (Z)-에틸 2-(2,6-다이-t-부틸-4-(4-((2,4-다이옥소싸이아졸리딘-5-일리덴)메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)펜옥시)아세테이트; (Z)-에틸 2-(5-((3-(3,5-다이브로모-4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트; (Z)-에틸 2-(5-((3-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트; (Z)-에틸 2-(5-((3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2,4-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트; (Z)-에틸 2-(5-((3-(4-(알릴옥시)-3,5-다이브로모페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-다이옥소싸이아졸리딘-3-일)아세테이트 및 (Z)-에틸 4-(5-((3-(3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-4-옥소-2-싸이옥소싸이아졸리딘-3-일)부탄노에이트로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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