JP2010539195A - シアノイソキノリン - Google Patents
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Abstract
Description
QはNH、OまたはSから選択され、
R1およびR2は独立してC1〜C4アルキルであり、
R3、R4、R5、R6およびR7は独立して以下:
・H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルおよび(C1〜C6)アルコキシ−ヘテロシクロアルキル(ここで、各(C3〜C8)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立して1〜3個の(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい);
・−NR8R9基(ここで、R8およびR9は独立して水素、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される);
・6〜7員脂肪族複素環:
・以下:
(ここで、Yは水素または(C1〜C6)アルキルであり、Xは以下:
置換されていないか、または1つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル、
置換されていないか、または1つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された−O−(C1〜C6)アルキル、
−NR11R12基(ここで、R11およびR12は独立して水素、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される)、または、
6〜7員脂肪族複素環:
から選択される)、
から選択されるか、あるいは、
・R3、R4、R5、R6およびR7から選択される2つの隣接する置換基が、それらが結合している芳香環と共に、炭素と、N、OまたはSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子とを含有し、場合により、(C1〜C6)アルコキシで置換される飽和または不飽和の5〜7員環を形成していてもよく、R3、R4、R5、R6およびR7から選択される、環を構成しない残りの3つの置換基は独立して上記の通り選択される]
で示される化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する。
本発明で使用するとき、用語「ハロ」および「ハロゲン」は同義語として使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
・H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、または
・アミノ基−NR8R9(ここで、R8およびR9は独立して水素、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される)、または
・6〜7員脂肪族複素環:
から選択される。通常、R5は水素、メチル、ジメチルアミノ、メトキシ、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルである。
本発明は、また、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容可能な塩を含む。そのような塩としては、薬学的に許容可能な酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。
本発明は、さらに、治療に有効な量の式Iで示される化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、また、治療に有効な量の、実験セクションに開示した特定の化合物の中の1種、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
上述したように、式Iで示される化合物はPDE10A酵素阻害剤であり、それ自体、関連する神経障害および精神障害の治療に有用である。本発明は、認知障害または運動障害から選択される神経変性障害を患っている対象を治療する方法であって、式Iで示される化合物を治療に有効な量、対象に投与することを含む方法を提供する。
一般的方法
大気圧光イオン化機構およびShimadzu LC−8A/SLC−10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置を用いて、LC−MSの分析データを得た。カラム:3.5μmの粒子径を有する30×4.6mm Waters Symmetry C18カラム;溶剤系:A=水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)およびB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.03);方法:流量2mL/分、4分で90%Aから100%Bの直線勾配溶出。UV(254nm)およびELSDトレースの積分によって純度を求めた。保持時間(tR)は分で表す。
0.03当量のPd(OAc)2および0.04当量の1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)の混合物をジメチルホルムアミド中で攪拌しながら、50℃で0.25時間加熱した。冷却後、1当量の2−クロロ−ピラジン、1.1当量のアレーンボロン酸、および1.4当量のEt3Nを添加し、混合物を90℃で12時間攪拌した。冷却後、エバポレータで黒色混合物を濃縮し乾燥させ、生成物を50mLのクロロホルム中に移し、25mLの希釈したNH4OH溶液で洗浄し、濃縮して乾燥させた。残渣はフラッシュクロマトグラフィで精製して式IIIで示される純生成物を得た。
1.1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
2.6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
3.6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
4.6,7−ジメトキシ−1−(3−ナフタレン−1−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
5.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
6.6,7−ジメトキシ−1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
7.1−[3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
8.1−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
9.6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
10.6,7−ジメトキシ−1−(3−ナフタレン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
11.1−[3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
12.1−[3−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
13.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
14.1−[3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
15.1−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
16.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
17.1−[3−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
18.6,7−ジメトキシ−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
19.6,7−ジメトキシ−1−(2−p−トリル−モルフォリン−4−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
20.1−[2−(4−クロロ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
21.1−[2−(2−クロロ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
22.6,7−ジメトキシ−1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
23.(+)−6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
24.(−)−6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
25.6,7−ジメトキシ−1−(3−p−トリル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
26.1−[3−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
27.1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
28.6,7−ジメトキシ−1−[3−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
29.6,7−ジメトキシ−1−(2−フェニル−チオモルフォリン−4−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
30.1−[3−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
31.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−(3−p−トリル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
32.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
33.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−(3−ナフタレン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
34.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−(3−ナフタレン−1−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
35.1−[3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
36.1−[3−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
37.1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
38.6,7−ジメトキシ−1−[3−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
39.6,7−ジメトキシ−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
40.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−((R)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
41.1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
42.6,7−ジメトキシ−1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
43.1−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
44.6,7−ジメトキシ−1−((S)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
45.6,7−ジメトキシ−1−(4−メチル−3−p−トリル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
46.1−[3−(4−エチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
47.1−[3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル
48.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−[3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
49.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−((S)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
50.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−[3−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
51.6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−[3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
52.6,7−ジメトキシ−1−((R)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
53.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
54.1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
55.1−[3−(4−エトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
56.1−[3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
57.1−[3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
58.1−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
59.1−[3−(4−エトキシ−3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
60.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
61.6,7−ジメトキシ−1−[(R)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
62.6,7−ジメトキシ−1−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル
63.1−[3−(4−イソプロポキシ−3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
64.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
65.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
66.1−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
67.1−[3−(4−イソブトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
68.6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル
69.1−[3−(4−エトキシ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル
70.N−{5−[4−(4−シアノ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−1−イル)−ピペラジン−2−イル]−2−メトキシ−フェニル}−アセトアミド
71.(−)−N−{5−[4−(4−シアノ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−1−イル)−ピペラジン−2−イル]−2−メトキシ−フェニル}−アセトアミド
72.(+)−N−{5−[4−(4−シアノ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−1−イル)−ピペラジン−2−イル]−2−メトキシ−フェニル}−アセトアミド
PDE10A酵素
PDE試験で使用するために多くの方法で活性なPDE10A酵素を調製する(非特許文献2、非特許文献3および非特許文献4)。PDE10Aは、それらが触媒ドメインを発現するかぎり、完全長タンパク質または短縮タンパク質として発現させることができる。PDE10Aは、異なるタイプの細胞、例えば、昆虫の細胞または大腸菌(E.coli)で産生することができる。触媒活性を有するPDE10Aを得る方法の例を挙げれば、次の通りである。ヒトPDE10Aの触媒ドメイン(受入番号NP006652の配列のアミノ酸440−779)を、標準RT−PCRによりヒト全脳のトータルRNAから増幅し、pET28aベクター(Novagen)のBamH1およびXho1サイトにクローニングする。大腸菌(coli)中での発現は、標準プロトコルでなされる。簡単に説明すると、発現プラスミドをBL21(DE3)大腸菌(E.coli)株に形質転換し、細胞を植え付けた50mLの培養物をOD600が0.4〜0.6になるまで増殖させた後、0.5mMのIPTGによりタンパク質発現を誘導する。誘導後、細胞を室温で終夜インンキュベートし、その後、遠心分離により細胞を捕集する。PDE10A発現細胞を、12mL(50mMのTRIS−HCl−pH8.0、1mMのMgCl2およびプロテアーゼ阻害剤)に再懸濁させる。細胞を超音波処理によって溶解させ、全ての細胞が溶解した後、NovagenプロトコルにしたがってTritonX100を加える。PDE10AをQセファロースで部分的に精製し、最も活性なフラクションをプールした。
PDE10AおよびPde3A試験は、例えば、次のように実施することができる。PDE10AおよびPde3A試験を、一定量の関連するPDE酵素(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を転換するのに十分な量)、緩衝液(50mMのHEPES7.6;10mMのMgCl2;0.02%のTween20)、0.1mg/mLのBSA、225pCiの3Hでラベルした環状ヌクレオチド基質、最終濃度が5nMとなる量のトリチウムでラベルしたcAMP、および各種量の阻害剤を含有する60μLのサンプル中で行う。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始させ、室温で1時間反応を継続させた後、8mg/mLのイットリウムシリケートSPAビーズ(Amersham)15μLと混合して反応を停止させる。ビーズは暗所で1時間かけて沈降させた後、Wallac 1450 Microbeta counterでプレートを計数する。測定信号は阻害されていないコントロール(100%)に対する活性に変換することができ、IC50値はエクセルへのXlfit拡張を使用して計算することができる。
Claims (23)
- 構造I
QはNH、OまたはSから選択され、
R1およびR2は独立してC1〜C4アルキルであり、
R3、R4、R5、R6およびR7は独立して以下:
・H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシシクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルおよび(C1〜C6)アルコキシ−ヘテロシクロアルキル(ここで、各(C3〜C8)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立して1〜3個の(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよい);
・−NR8R9基(ここで、R8およびR9は独立して水素、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される);
・6〜7員脂肪族複素環:
・以下:
(ここで、Yは水素または(C1〜C6)アルキルであり、Xは以下:
置換されていないか、または1つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル、
置換されていないか、または1つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された−O−(C1〜C6)アルキル、
−NR11R12基(ここで、R11およびR12は独立して水素、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される)、または、
6〜7員脂肪族複素環:
から選択される)、
から選択されるか、あるいは、
・R3、R4、R5、R6およびR7から選択される2つの隣接する置換基が、それらが結合している芳香環と共に、炭素と、N、OまたはSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子とを含有し、場合により、(C1〜C6)アルコキシ基で置換される飽和または不飽和の5〜7員環を形成していてもよく、R3、R4、R5、R6およびR7から選択される、環を構成しない残りの3つの置換基は独立して上記の通り選択される]
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩。 - R1およびR2は独立してC1〜C2アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3はH、(C1〜C6)アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R4はH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲンまたはニトロから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は、
・水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲン、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、または
・−NR8R9基(ここで、R8およびR9は独立して水素、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される)、または
・6〜7員脂肪族複素環:
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R6はH、(C1〜C6)アルコキシ、ハロゲンまたはニトロから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R7はH、(C1〜C6)アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6およびR7から選択される2つの隣接する置換基が、それらが結合している芳香環と共に、場合によりN、OまたはSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の5〜7員環を形成している、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Q=NHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Q=Oである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Q=Sである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−(3−ナフタレン−1−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−(3−ナフタレン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(2,5−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−(2−p−トリル−モルフォリン−4−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[2−(4−クロロ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[2−(2−クロロ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、(+)−6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、(−)−6,7−ジメトキシ−1−[3−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−(3−p−トリル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−(2−フェニル−チオモルフォリン−4−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−(3−p−トリル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−(3−ナフタレン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−(3−ナフタレン−1−イル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−モルフォリン−4−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−((R)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ピペラジン−1−イル)−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−((S)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−(4−メチル−3−p−トリル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−エチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−3−メチル−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−[3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−((S)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−[3−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−3−メチル−1−[3−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−((R)−3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−エトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−エトキシ−3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[(R)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−((S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル)−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−イソプロポキシ−3−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−イソブトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、6,7−ジメトキシ−1−[3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−イソキノリン−4−カルボニトリル、1−[3−(4−エトキシ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−4−カルボニトリル、N−{5−[4−(4−シアノ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−1−イル)−ピペラジン−2−イル]−2−メトキシ−フェニル}−アセトアミド、(−)−N−{5−[4−(4−シアノ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−1−イル)−ピペラジン−2−イル]−2−メトキシ−フェニル}−アセトアミド、(+)−N−{5−[4−(4−シアノ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−1−イル)−ピペラジン−2−イル]−2−メトキシ−フェニル}−アセトアミド;または、薬学的に許容可能なその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式Iで示される化合物の製造方法であって、式II:
- 前記パラジウム触媒が、インサイチュ(in situ)で、Pd(OAc)2またはPd2(dba)3のようなパラジウム(II)源と、BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)などのビスホスフィンリガンドとを、反応溶媒中で混合することにより生成される、請求項13に記載の方法。
- 治療に有効な量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 神経変性障害または精神障害の治療用薬剤を調製するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩の使用であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症;せん妄;健忘障害;心的心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害;注意欠陥/多動性障害;および加齢関連認知低下からなる群から選択され、そして前記精神障害が、統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型;統合失調症様障害;例えば、妄想型または抑鬱型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型人格障害;および分裂病型人格障害(personality disorder of the schizoid type)からなる群から選択される使用。
- 神経変性障害または精神障害を治療するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症;せん妄;健忘障害;心的心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害;注意欠陥/多動性障害;および加齢関連認知低下からなる群から選択され、そして前記精神障害が、統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型;統合失調症様障害;例えば、妄想型または抑鬱型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型人格障害;および分裂病型人格障害からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
- ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のような薬物嗜癖の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のような薬物嗜癖を治療する薬剤を調製するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその酸付加塩。
- 神経変性障害または精神障害を患っている対象の治療方法であって、前記対象に治療に有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物誘発認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症、またはエイズ関連認知症;せん妄;健忘障害;心的心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害;注意欠陥/多動性障害;および加齢関連認知低下からなる群から選択され、そして前記精神障害が、統合失調症、例えば、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型;統合失調症様障害;例えば、妄想型または抑鬱型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型人格障害;および分裂病型人格障害からなる群から選択される、治療方法。
- ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のような薬物嗜癖を患っている対象を治療する方法であって、薬物嗜癖の治療に有効な量の式Iで示される化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物の、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン嗜癖のおうな薬物嗜癖を患っている対象を治療する方法であって、PDE10Aの阻害に有効な量の式Iで示される化合物を前記対象に投与することを含む方法。
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