TW200918519A - Cyanoisoquinoline - Google Patents

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200918519 • 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供作為PDE10A酶抑制劑之化合物，且其適 用於治療有關之神經退化性病症及精神病症。詳言之，本 發明提供對PDE10優於對PDE3之化合物。本發明亦提供 醫藥組合物及使用本發明化合物治療該等病症之方法。 發明背景 【先前技術】 Γ 本申請案之全文中，以完全引用的方式提及多個公開 案。此等公開案之揭示内容係以引用的方式併入本申請案 中’以更完全描述本發明所屬之技術現狀。 環核苦酸、環單磷酸腺苦（cAMp )及環單磷酸鳥苷 (cGMP)用作調節神經元中大量處理之胞内第二信使。胞 内CAMP及cGMP由腺皆環酶及鳥苷環酶產生，且藉由環核 芽酸磷酸二醋酶（PDE)降解。仏撾1)及c(JMp之胞内含量 由胞内信號轉導控制，且反應於GpcR活化之對腺苷環酶 i及鳥普環酶之刺激/抑制為控制環核#酸濃度之良好表徵之 方式（Antoni，F.A. 价·#办⑺·2〇〇〇，21(2) 103 132)。在神經元中，此包括cAMp及依賴性激 酶之活化及犬觸傳遞之急性調節以及神經元分化及存活中 所涉及之蛋白質的隨後磷酸化。 存在21種磷酸二酯酶基因，其可分為丨〗個基因家族。 ^在^個腺蒼環酶家族、2個烏«酶家族及n個磷酸二 酉曰酶豕族。PDE為一類經由將環核苦酸水解為其各別軍鱗 200918519 酸核苷酸來調節cAMP及cGMP含量之胞内酶。一些PDE 降解cAMP、某一 CGMP及兩者之某一者。多數PDE具有 相對廣泛之表現且在許多組織中起作用，而一些在空間上 更受限制。 磷酸二酯酶l〇A ( PDE10A)為可將cAMP轉化為AMP 且將cGMP轉化為GMP之雙特異性磷酸二酯酶（Loughney， K 等人，Gwe 1999, 234, 109-1 17 ; Fujishige，K.等人，五 •/.价〇〇/^氣 1999,266,1 1 18-1 127 及8〇(!61^1^，8.等人，尸广〇〇·

Natl. Acad. Sci. \999, 96, Ί(Τη-Ί0Ί6) 。PDE10A 主要表現 於紋狀體、阿肯伯氏核（n. accumbens )及嗅結節（olfactory tubercle )中之神經元中（Kotera，J.等人， 及Comm. 1999, 261，55 1-557 及 Seeger，T.F.等人， 2003, 985，113-126)。 小鼠PDE 10A為磷酸二酯酶之PDE 10家族的第一成員 (Fujishige，K.等人，《/·別〇/. C/ie/n. 1999, 274, 18438-18445 及 Loughney, K.等人，1999, 234，109-117)且已識別 出大鼠與人類基因之N-末端拼接變體（Kotera, J等人，

Biochem. Biophys. Res, Comm. 1999, 261, 551-557 反 Fujishige, K_ 等人，Eur. J. Biochem. 1999， 266, 1 118-1127)。存在跨物種的高度同源性。ρ〇Ε 10A在哺乳 動物體内相對於其他PDE家族經獨特定位》PDE10之mRNA 在睾丸及大腦中南度表現（Fujishige，K等人，五Mr «/ 5/oc/zem. 1999，266，1118-1127 ; Soderling，S·：^A，_Proc.iVaii.ylcai/· 1999，96，7071-7076 及 Loughney，K 等人，1999, 200918519 234,109-1 17)。此等研究表明在大腦内，pDE1〇表現在紋 狀體（尾狀及殼）、阿肯伯氏核及嗅結節中最高。最近’ 已對齧齒動物大腦中PDE10A mRNA ( Seeger，T.F.等人， Jhi·心c. 2000, 26, 345.10)及 PDE10A 蛋白質 (Menniti，F.S·等人，william Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease*, Porto, Portugal, 2001年12月5-7日）之表現模式進行分析。 PDE10A由尾狀核阿肯伯氏核之中型多棘神經元 (medium spiny neurons，MSN )及嗅結節之相應神經元以 高水準表現。此組成基底神經節系統（basal gangUa system) 之核心。MSN在皮層-基底神經節_丘腦皮質環中起作用， 整合收斂性皮層/丘腦輸入，且將此經整合之資訊發送回皮 質。此外，MSN表現兩種功能類別之神經元：表現化多巴 胺（dopamine)受體之〇1類及表現A多巴胺受體之D2類。 D,類神經元為「直接」紋狀體輸出路徑之部分，其廣泛用 於促進行為反應。D2類神經元為「間接」紋狀體輸出㈣ 之部分，其用於抑制與彼等由「直接」路徑促進者競爭的 行為反應。此等競爭路徑如汽車中之制動器及加速器一樣 起作用。纟最簡單之觀點中，帕金森氏症（pa—議，s disease)之運動缺乏由「間接」路徑之過度活性產生，而 諸如亨廷頓氏症（HuntingtQn.s disease )之病症中之運動過 度代表直接路徑之過度活性。此等神經元之樹突狀隔室中 之cAMP及/或cGMP信號轉導之pDE1〇A調節可涉及於將 皮質/丘腦輸入過濾至MSN中。此外，pDEl〇A可涉及於琴 200918519 質及蒼白球中GABA釋放之調節中（Seeger，T.F.等人，办 办，2003, 985, 1 13-126 )。 在精神分裂症治療中良好確立多巴胺受體拮抗作 用。自20世紀50年代以來，多巴胺A受體拮抗作用已為 精神病治療中之中流砥柱及所有有效精神抑制藥拮抗D2受 體。D2之作用可能主要由紋狀體、阿肯伯氏核及嗅結節中 之神經元介導，因為此等區域接收最密集多巴胺能突出物 且具有敢強D2受體表現（Konradi, C及Heckers，s. Soc/eiy 〇/5z〇/og/ca/ 户町c/n•加％ 2〇〇1，5〇，729 742 )。多巴胺 h 受體促效作用導致細胞中cAMP含量降低，其中其係藉由 腺苷環酶抑制來表現，且此為d2信號轉導之組份（St〇〇f，a c 及 Kebabian J.W. Nature 1981, 294，366-368 及 Neve，Κ·Α 專人 Journal of Receptors and Signal Transduction 24(3)，165-205 )。相反地，〇2受體拮抗作用有效增加eAMp 含量’且此作用可藉由抑制cAMP降解磷酸二酯酶來模仿。 21種磷酸二酯酶基因中之多數經廣泛表現；因此抑制 可能具有副作用。在本文中，因為pDE1〇A具有所要表現 概况，在紋狀體、阿肯伯氏核及嗅結節中之神經元中具有 咼且相對特異之表現，所以PDE10A抑制可能具有與D2受 體拮抗作用類似之作用且因此具有精神抑制作用。 儘管預期PDE10A抑制部分模仿〇2受體拮抗作用，但 可預期其具有不同概況。除cAMP之外，D2受體還具有信 號轉導組份（Neve，Κ·Α·等人，Jowrwa/ o/iJecepiori ⑽d 2004，24(3)，165-205 )，因此經由 200918519

PDE10A抑制對cAMP之干擾可能負調節而非直接經由D2 受體拮抗多巴胺信號轉導。此可降低大腦外錐體副作用之 風險’此風險在強D2拮抗作用下可見◊相反地，PDE10A 抑制可具有一些在E>2受體拮抗作用下不可見之作用。 PDE10A亦表現於表現紋狀體神經元之Di受體中（Seeger， T.F.等人，心以以〜，2003，985, 1 13-126 )。因為 Di 受體促效作用導致腺苷環酶之刺激且導致cAMP含量增 加’所以PDE10A抑制可能亦具有模仿Dl受體促效作用之 作用。最終地，PDE10A抑制將不僅增加細胞中之cAMP , 但亦可預期增加cGMP含量，因為PDE10A為雙特異性磷酸 二酯酶。cGMP活化細胞中之多種標靶蛋白（如cAMp )且 亦與cAMP信號轉導路徑相互作用。總言之，pDE1〇A抑制 可能部分模仿D2受體拮抗作用且因此具有精神抑制作用， 但概況可能與傳統〇2受體拮抗劑所觀測者不同。 已展示PDE10A抑制劑罌粟鹼（papaverin)在若干精 神抑制模型中具有活性。罌粟鹼加強大鼠體内A受體拮抗 劑氟哌啶醇（halopeddol)之強直作用，但其自身不引起強 直症（WO 03/093499)。蜜粟驗降低大鼠體内由pcp誘發 之高活性’而安非他命（amphetamine)誘發之高活性的降 低並不顯著（W〇 〇3/〇93499)。此等模型表明pdei〇a抑 制具有理論考慮因素將預期之傳統精神抑制潛力^ 進一步揭示選擇性酬1〇抑制劑用於治 神經性病症及精神病症的用途^此外，Pdeiqa抑制逆轉在 大鼠體内注意設㈣移中亞慢性PCP誘發之缺陷（R〇d咖 200918519 等人，五wr，义 iVewam·. 2005, 4, 1070-1076)。此模型表明 PDE1 0A抑制可減輕與精神分裂症有關之認知缺陷。 因此，經由提昇cAMP及CGMP之信號增強可經由投與 PDE10A抑制劑治療有關神經性病症及精神病症來誘發。預 期本發明之PDE10A抑制劑用作治療有關神經性病症及精 神病症之治療劑且可具有不具與當前市售之治療劑有關的 非所要副作用之益處。

此外’最近公開案（wo 2005/120514、WO 2005012485、Cantin 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873 )表明 PDE10A 抑制劑可適用於 治療肥胖及非胰島素依賴型糖尿病。 關於PDE10A之抑制劑，EP 1250923大體揭示選擇性 PDE10抑制劑（且尤其為罌粟鹼）用於治療某些神經性病 症及精神病症之用途。 WO05/113517揭示作為磷酸二酯酶（尤其2型及4型） 抑制劑之苯并二氮呼立體特異性化合物，及涉及中樞及/或 外周病症之病狀的預防及治療。WO 02/88096揭示苯并二氮 呼衍生物及其在治療領域中作為磷酸二酯酶（尤其4型） 抑制劑之用途。WO 04/4125 8揭示苯并二氮呼酮衍生物及其 在治療領域中作為磷酸二酯酶（尤其2型）抑制劑之用途。 吡咯二氫異喹啉及其變體在WO 05/03129及WO 05/025 79中揭示作為PDE10之抑制劑。用作PDE10抑制劑 之經派°定基取代之喹峻淋及異喹琳揭示於WO 05/82883 中。WO 06/1 1040揭示用作PDE10抑制劑之經取代之喧唑 10 200918519 啉及異喹啉化合物。US20050182079揭示用作有效磷酸二酯 酶（PDE )抑制劑之喹唑啉及異喹啉之經取代之四氫異喹啉 基衍生物。詳言之，US20050182079係關於該等作為PDE-10 之選擇性抑制劑的化合物。類似地，US20060019975揭示用 作有效碟酸二酯酶（PDE )抑制劑之喹唾琳及異喹琳之D底咬 衍生物。US20060019975亦係關於作為PDE10之選擇性抑 制劑的化合物。 WO 06/028957揭示作為用於治療精神及神經症候群之 1 0型鱗酸二自旨酶抑制劑的琳（einnoline)衍生物。 然而，此等揭示案並未提及包含經由N-C鍵聯與2-芳 基哌啡、2-芳基硫代嗎啉或2-芳基嗎啉連接之氰基異喹啉 的化合物；本發明者現已發現該等化合物為高活性之 PDE 10 A酶抑制劑。該等化合物可提供神經退化性病症及/ 或精神病症之目前市售治療的替代，其並非在所有患者體 内均有效。因此，存在對替代治療方法之需要。 填酸二酯酶3( PDE3 )家族由兩種基因PDE3A及PDE3B 組成。其編碼可將cAMP及cGMP分別水解為AMP及GMP 之酶。P D E 3 A相對南度表現於血小板、血管平滑肌、心肌 細胞及卵母細胞中。PDE3B為脂肪組織、肝臟、胰腺以及 心臟血管組織中之主要PDE。已證實PDE3抑制劑用於治療 充血性心臟衰竭。然而，儘管其有益於急性治療，但使用 PDE3抑制劑的慢性治療導致死亡率顯著增加（Matthew A. Movsesian, Journal of Cardiac Failure 第 9 卷，第 6 期，2003， 475-480)。 11 200918519 先如已描述含有6,7 -二曱氧基-啥u坐琳基元之若干 PDE10 抑制劑（Chappie 等人，Discovery of a Series of 6,7-Dimethoxy-4-pyrrolidylquinazoline PDE10A Inhibitors,

American Chemical Society,發表於網路上，12/22/2006 )。 本文所述之含有6,7-二甲氧基-喹唑啉之化合物均展示顯著 PDE3活性-其均具有小於8〇〇 nM之PDE3A IC50。因此， 達成對PDE3之選擇性看似為具有此基元之pDE丨〇抑制劑 之常見問題，這對於其在慢性治療中之潛在用途造成嚴重 問題’產生pde3抑制引起心臟副作用的傾向。 【發明内容】 發明概要 本發明之目標為提供作為PDE1〇A酶抑制劑而不影響 PDE3抑制之化合物。 本發明之另一目標為提供具有該等活性之化合物，其 相較於先前技術化合物具有改良之溶解性、新陳代謝穩^ 性及/或生物可用性。 本發明之另-目標為提供人類患者之有效治療，尤其 長期治療，而不引起通常與神經性病症及精神病症之目前 療法有關之副作用。 本發明之其他目標在蘭靖太切nFI I上 不隹閲°賈本說明書時將變得顯而易 見。 因此，在一態樣中，本發明係關於式1化合物： 12 200918519

CN

R6 ， 其中： Q選自NH、O或s ;

Ri及R2獨立地為（^-<：4烷基； R3、R4、尺5、Κ·6及R7獨立地選自： Η、（Ci-C6)烧基、（CVC6)烧氧基、自素、齒基（κ ) 烧基、（(^-⑸經基燒基、（Cl_c6)院氧基（Ci_c6)烧基、（kd) 羥基環烷基、（CVC8)環烷氧基、（Ci_C6)烷氧基（C3_C8)環^ 基、雜環烷基、羥基雜環烷基及（C1_C6)烷氧基_雜環烷基， 其中各（CrC8)環烷基或雜環烷基部分可獨立地經i至3個 (CVC6)烷基取代； -NRsR9基團，其中Rs及R9獨立地選自氫、C1_C6烷基、 鹵基（CVCd烷基、（C3_C8)環烷基、雜環烷基； 6·7員脂族雜環：

13 200918519 其中η為1或2且Z為氧或NR10，其中Rl〇為氫或（CVC6) 烧基’或 酮、礙、酯、醢胺、續酸酯或確酿胺，其自： X 1 CM ο

X I CMO - YIN 或 X - OMSno I YIN X I OMSHO 其中Y為氫或（CVC6)烷基且X選自： 未經取代或經一或多個鹵素取代之烷基， 未經取代或經一或多個鹵素取代之_〇_(Ci_c6)烷基， -NRnR12基團，其中Rn及獨立地選自氫、 烷基鹵基（Cl-C6)烷基、（Cs-Cs)環烷基、雜環烷基，或 6-7員脂族雜環：

N 為1或2;且W為氧或取13,其中〜為氫 燒基，或 連接：：”…及心兩個相鄰取代基與其 ===:形成：員、飽和一，其含 烧氧基取代。剩0: S之雜原子’且視情況經(Ci_c R7,其不參^ 個取代基選自R3、R4、R5、^ /、I環，且如上文所述獨立地選 200918519 或其醫藥學上可接受之鹽。 在特定具體實例中，本發明係關於 獨對映異構體、翠獨非對映異構體、 ：：物，其為單 非對映異構體之混合物或多晶型物形式、異構體之混合物、 在本發明之單獨具體實例中，該化合 所揭示之特定化合物中之一者。 自實驗。p分 本發明提供一種式！化合物或其醫 加成鹽，其用作藥物。 了接又之醆 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物， 劑療有效！之< ί化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋 本發明進一 酸加成鹽之用途 精神病症之藥物 步提供4I化合物或其醫藥學上可接受之 ，其用於製備用以治療神經退化性病症或 此外，在另-態樣中，本發明提供一種治療羅患神經 ，化性病症之個體的方法，丨包含向該個體投與治療有效 量之式I化合物。在3 —態樣中，本發明提供1治療羅患 精神病症之個體的方法，其包含向該個體投與治療有效量 之式I化合物。在另一具體實例中，本發明提供—種治療罹 患諸如酒精、安非他命、古柯鹼（cocaine)或鴉片劑成癮 之藥物成癮之個體的方法。 【實施方式】 發明詳述 取代基之定義 15 200918519 如本發明中所肖，術語「齒基（halo)」及「齒素 (halogen)」可互換使用且係指氟、氣、漠或碘。 ” 此外，術語「Cl_C6烧基（Ci_C6alkyl)」係指包括ι 至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和煙。該等基團之 (但不限於）甲基、2-丙基、！·丁基、2_ 丁基、2_甲基_2_ 丙基、2-甲基+ 丁基及正己基。同樣，術語「Ci_c道基（a' alkyl)」係指包括丨至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和煙。 表述Ci-C6羥基烷基（Cl_C6 hydr〇xyaikyi)」係指經一個 羥基取代之如上文所定義之Cl_C6烷基。術語「齒基 烷基（halo(CVC6)alkyl)」係指經至多三個函素原子取代之 如上文所定義之C!-C6烷基。 表述「Cl_C6烧氧基（C1_C6 alkoxy)」係指包括i至6 個碳原子、在氧上具有開放化合價之直鏈或支鏈飽和烷氧 基。該等基團之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、 正丁氧基、2-甲基-戊氧基及正己氧基。術語「鹵基（Ci _c6) 炫氧基（haloCCi-CJalkoxy)」係指經至多三個齒素原子取 代之如上文所定義之Ci-C6烧氧基。術語「烧氧基 (CVC6)院基（CVC6 alkoxyCCVCJalkyl)」係指經如上文所 定義之CrC6烷氧基取代之如上文所定義之Cl-c6烷基。 術語「C3-C8環炫基（C3-C8 cycloalkyl)」通常係指環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。術語 「C3-C8 經基環烧基（C3-C8 hydroxycycloalkyl )」係指經一 個羥基取代之如上文所定義之C3-C8環烷基。表述「CrQ 烧氧基（C3-C8)環烧基（C丨-C6 alkoxy(C3-C8)cycloalkyl)」係 16 200918519 指經直鏈或支鏈CrC6烷氧基取代之如上文所定義之c3_c 環燒基。術語「C3-C8環烧氧基（C3-C8 cycloalkoxy)」通 常係指環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚 氧基及環辛氧基，其中開放化合價在氧原子上。 術語「雜環烷基（heterocycloalkyl )」係指含有碳原子 及至多3個N、〇或S原子的4至8請，其限制條件為該 4至8員環不含相鄰之〇或相鄰之s原子。開放化合價在雜 原子或碳原子上。該等基團之實例包括（但不限於）吖丁 啶基、氧雜環丁烷基、哌畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基及以州 二氮雜環庚烷基。術語「羥基雜環烷基」係指經一個羥基 取代之如i文所定義之雜環烧基。術語“心烧氧基_雜環 烷基（CVQalkoxy-heterocydoa^D」係指經^心烷氧 基取代之如上文所定義之雜環烷基。 此外，本發明進一步提供本發明之某些具體實例，其 如下文所述。 、

式I藉由環變數q且藉由取代基Ri、Rm、R R6及R7定義本發明之化合物。 在本發明之較佳具體實例中，q = nh。 在-具體實例中，獨立地為卟^烧基，諸如 甲基。通常，R〗及R2皆為曱基。 在一具體實例中，R3選自f、rr Γ、a p 纯3¾目虱（ci-c6)烷氧基或鹵素， " 乳、甲氧基、氯及漠；或選自以丁夂 醯胺. ^選自以下各物之羧醯胺或磺 17 200918519 -C-N II \ 0

NH Ο II / —S-N II \ 0

NH C-N II \ 0 0 0 II / —S-N II \ 0 0 通常，R3為氫。 在本發明之另一具體實例中，R4選自氫、（Ci-Ce)烷氧 基、i素或硝基，諸如氫、甲氧基、氯、溴及硝基，或選 自以下各物之羧醯胺或磺醯胺： -C-N II \ o

NH -C-N II \o o

ΛΗ/厂V厂V_ _ ONSno OMSNO 通常，R4為氫或甲氧基。 在另一具體實例中，R5選自： Η、（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、鹵素、鹵基（CVC6) 烧基、補基或 胺基-NR8R9，其中R8及R9獨立地選自氫、Ci-Cs烷基、 鹵基（CVC6)烷基、（c3-c8)環烷基、雜環烷基，或 6-7員脂族雜環： 18 200918519 z

N 其中n為1或2且Z為氧或NR10，其中R10為氫或（CVC6) 烷基，或選自以下各物之羧醯胺或磺醯胺： -C-N II \ 0

NH Ο II / -S-N II \ 0

NH -C-N II \ 0 Ο 0 II / -S-N II \ 0 Ο 諸如氫、甲基、乙基、曱氧基、氟、氯、溴、三氟曱 基、硝基、二曱胺基、N-嗎啉基。通常，R5為氫、甲基、 二曱胺基、甲氧基、氟、氯或三氟曱基。 在另一具體實例中，R6選自氫、（Q-C6)烷氧基、鹵素 或硝基，諸如氫、甲氧基、氯、溴及硝基，或選自以下各 物之羧醯胺或磺醯胺： -C-N II \o

NH -C-N II \o o

ΛΗ/ΓΟ/厂V/"V_ _ OHSno OHSHO 19 200918519 通常’ R0為氫或甲氧基。 (CVC6)烷氧基或齒素， 以下各物之羧醯胺或磺 在一具體實例中，R7選自氫、 諸如氫、甲氧基、氣及溴；或選自 醯胺：

通常，R7為氫。

在另一具體實例中’選自R ^ L ^ % 9 K3 汉4、R5、R6 及 R7 之兩個 相鄰取代基與其所連接芳 又糾二„ 方族衣—起可形成5-7員、飽和或 其視情況含有…個選自N、〇u之雜原子， κ

诸如含有兩個氧原子之5員環或僅含碳原子之6員環。 在另一具體實例中，R .^ 3 R4、R5、R6 及 R7 中之 2 至 5 者為Η。通常’ R3、r r 汉6及尺7中之3至4者為η。 在一較佳具體實例中，R ^ 汉4、1或116中之1至3者為供 電子取代基，諸如（C^-CU按'备《· 甘士 I 1 6)烷氧基、（CVC6)烷基或-NR8R9， 广及R9獨立地選自氫Ά烧基、函基(Cl-C6)烧基、 (甲C3:)環烧基、雜環烧基，諸如甲氧基、甲基、乙基、二 甲胺基及N-嗎啉基。 相鄰 在另一具體實例中 取代基與其所連接 選自汉3、R4、R5、R6及R7之兩個 t芳族環一起可形成含有兩個氧原 20 200918519 子之5員飽和環：

在另一具體實例中，選自R3、R4、尺5、Κ·6及Κ·7之兩個 相鄰取代基與其所連接之芳族環一起可形成6員芳族環： / 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣為一種製備式I化合物之方法，其包 含使式II化合物：

CN

其中L為選自CM、Br、I、0S02CF3之離去基，且R! 及112如上文所定義；與呈其游離鹼或酸加成鹽形式之式III 化合物： 21

V 200918519

R7^y^R5 R6 其中Q、R3、R4、R·5、R6及R·7如上文所定義：以純淨 形式或在惰性溶劑或溶劑混合物中，在介於〇。(3與約2〇〇°C 之間的溫度下，視情況在鹼存在下反應，隨後逐漸完成且 分離呈其游離驗或其酸加成鹽形式之式I之產物。 在本發明之具體實例中，用於製備式I化合物之溶劑為 曱苯或甲苯與質子溶劑（諸如2-丙醇）之混合物，較佳為 甲苯與2-丙醇之1:1混合物。 在本發明之另一具體實例中，用於製備式I化合物之鹼 為碳酸鉀。 在本發明之另一具體實例中，用於製備式I化合物之較 佳反應溫度為180°C。 在另一具體實例中，用於製備式I化合物之方法包含使 式II化合物與式III化合物在烷醇鹽鹼（諸如第三丁酵鈉） 及藉由使鈀（II)源（諸如，Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 )與雙膦配 位體（諸如，BINAP (亦即，2,2，-雙（二苯膦基）_丨，广聯萘） Λ&合原位製備之把催化劑存在下，在便利反應溶劑（諸如， 甲苯）中反應，隨後在50-150t下加熱3-12小時，通常在 1 00°C下加熱7小時反應混合物。 22 200918519 醫藥學上可接受之裊 本發明亦包含該等化合物之鹽，通常醫藥學上可接受 之鹽。該等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽 包括無機酸以及有機酸之鹽。 氫溴酸、氫峨酸、 >合適有機酸之代 二氟乙酸、丙酸、 乙醇酸、衣康酸、 丙二酸、扁桃酸 合適無機酸之代表性實例包括鹽酸 填酸、硫酸、胺續酸、硝酸及其類似物 表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、 苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸. 乳酸、f烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸 草酸、苦味酸、丙酮酸、水揚酸、丁二酸、甲燒項酸、乙 烧績酸、酒石酸、抗壞血酸、樸酸、雙亞甲基水揚酸、乙 燒二碍酸、葡萄糖酸、擰康酸酐、天冬胺酸、硬脂酸、棕 «、贿A、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麵胺酸、苯續酸了 對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8自 入δ _暴余鹼，例如8_淳震 其類似物。醫藥學上可接受之I …、 之無機或有機酸加成鹽之其他 只例包括Berge,s.M等人，6 列之醫藥學上可接受之鹽，其，，中所 中。 内合以引用的方式併入本文 此外，本發明之化合物可以 M L -r < 合別1匕化式以及盘罄蘊 子上可接受之溶劑（諸如，纟、乙醇及 :、醫樂 形式存在。一炉而一，#+ Μ )的溶劑化 在 斂而吕，對於本發明之目的，々 式等效於未溶劑化形式。 〜為办劑化形 外消旋形式可藉由已知方 藉由以光學活性酸分離其非對二睡、，對映體，例如 異構鹽，且藉由以驗處理 23 200918519 釋放光學活性胺化合物。例如，可藉由分步結晶達成該等 非對映異構鹽之分離。適於此目的之光學活性酸可包括（但 不限於）d-或1_酒石酸、扁桃酸或樟腦績酸。將外消旋體拆 刀為光學對映體之另一方法係基於光學活性基質上之層析 法。本發明化合物亦可藉由（例如）自掌性衍生化試劑（諸 如’掌性烷基化或醯基化試劑）形成且分離（例如，層析 分離）非對映異構衍生物，隨後使掌性助劑裂解而拆分。 可使用彼#熟習此項技術纟已知的拆分光學異構體之 其他方法。該等方法包括彼等由J Jaques，A C。心及S WUen 在 Enantiomers，福 ^。恤嶋，⑽ Wiley and S_，New York !981中揭示者。亦自光學活性起 始材料製備光學活性化合物。 醫藥組合物 本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含治療有效 量之式ί化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明 亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之實驗部分中 所揭示之特定化合物中之一者及醫藥學上可接受之载劑或 稀釋劑。 本發明化合物可以單劑量或多劑量單獨投與或與醫藥 學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合投與。本發明之 醫藥組合物可與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何 其他已知佐劑及賦形劑一起根據諸如彼等Remingt〇n: The 第 19 版，Gennaro 編， 1995中所揭示技術之習

Science and Practice of Pharmacy,

Mack Publishing Co., Easton, PA, 24 200918519 知技術調配。 醫藥組合物可經特定調配用於藉由諸如以下途徑之任 何合適途徑投與：經口、經直腸、經鼻、經肺、局部（包 括經頰及經舌下）、經皮、腦池内、腹膜内、經陰道及非 經腸（包括皮下、肌肉内、鞘内、靜脈内及皮内）途徑。 應瞭解，途徑將視一般病況及待治療個體的年齡、待治療 之病況種類及活性成份而定。 經口投與之醫藥組合物包括固體劑型，諸如膠囊、錠 劑、糖衣藥丸、丸劑、口含劑、散劑及顆粒劑。若適當， 組合物可以包衣（諸如腸衣）製備，或其可經調配以提供 活性成伤之受控釋放，諸如根據此項技術中熟知之方法的 持續釋放或延遲釋放。經口投與之液體劑型包括溶液、乳 液、懸浮液、糖漿及酏劑。 用於非經腸投與之醫藥組合物包括無菌可注射水溶液 及無菌可注射非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及使用 前待在無菌可注射溶液或分散液中復水之無菌散劑。其他 合適投與形式包括（但不限於）栓劑、喷霧劑、軟膏、乳 嘗、凝膠、吸入劑、真皮貼片及植入物。 典型經口劑量範圍為每天每公斤體重約〇 〇〇丨mg至約 100 mg。典型經口劑量範圍亦為每天每公斤體重約〇 〇1 mg 至約50 mg。典型經口劑量範圍進一步為每天每公斤體重約 〇·〇5 mg至約10 mg。經口劑量一般以一或多次劑量投與， 通常每天1至3次劑量。確切劑量將視投與頻率及模式、 所治療個體之性別、年齡、體重及一般狀況、所治療病況 25 200918519 之種類及嚴重程度及待治 療之任何併發症及彼等熟習此項 技術者顯而易見之其他因素而定。 項技術者已知之方法以單 用於經口投與之典型單位 mg，約 〇.〇5 mg 至約 500 調配物亦可藉由彼等熟習此 位劑型呈現。出於說明之目的， 劑型可含有約0.01 mg至約1〇〇〇 mg，或約 0.5 mg 至約 2〇〇 mg。 對於諸如靜脈内、盤由 π ^ 勒内、肌肉内及類似投與之非經腸 込裣而。典型劑量約為用於經口投與之劑量的一半。 本發明亦提供-種用於製造醫藥組合物之方法，其包 含將治療有效量…化合物與至少一種醫藥學上可接受 之载劑或稀釋劑混合。在本發明之一具體實例中，用於前 述方法之化合物為實驗部分中所揭示之特定化合物中之一 者0 本發明化合物一般以游離物質形式或以其醫藥學上可 接受之鹽形式使用。一實例為具有游離鹼效用之化合物的 酸加成鹽。當式Ϊ化合物含有游離鹼時，該等鹽以習知方式 藉由以莫耳當量之醫藥學上可接受之酸處理式I之游離鹼 的溶液或懸浮液來製備。上文描述了合適有機酸及無機酸 之代表性實例。 對於非經腸投與而言，可採用式Ϊ化合物在無菌水溶 液、水性丙二醇、水性維生素Ε或芝麻或花生油中之溶液。 若必要，則該等水溶液應經適當緩衝，且首先使用足夠生 理食鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等張。水溶液尤其適於靜 脈内、肌肉内、皮下及腹膜内投與。可使用彼等熟習此項 26 200918519 技術者已知之標準技術將式j化合物容易地併入已知無菌 水性介質中。 合適醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水 溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包括乳糖、白土（ terra alba)、蔗糖、環糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉 伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載 劑之實例包括（但不限於）糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、 脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯及水。類似地，载劑或稀 釋劑可包括此項技術已知的任何持續釋放材料，諸如單獨 或與蠟混合之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由使 式I化合物與醫藥學上可接受之載劑組合形成之醫藥組合 物接著以適於所揭示投與途徑之多種劑型容易地投與。調 配物可便利地藉由藥劑學技術中已知之方法以單位劑型呈 現。 適於經口投與之本發明調配物可呈現為離散單位，諸 如膠囊或錠劑，其各自含有預定量之活性成份及視情況之 口適賦形劑。此外，可經σ使用之調配物可為散劑或顆粒 劑、水性或非水性液體中之溶液或懸浮液或水包油或油包 水乳液形式。 若固體載劑用於經口投與，則製劑可經廢錠’以散劑 或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或其可呈片劑或口含劑形 式。固體載劑之量將廣泛變化，當將在每劑量單位約2— 至約ig Μ内。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、 軟明膠膠囊或無g可注射液體（諸如，水性或非水性液體 27 200918519 懸浮液或溶液）形式。 本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中之習知方法製 備。舉例而言，可藉由使活性成份與一般佐劑及/或稀釋劑 混合且隨後將混合物在習知製錠機中壓縮製備錠劑，從而 製備錠劑。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米殿粉、馬鈴薯 澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠狀物及其類似 物。可使用一般用於該等目的之任何其他佐劑或添加劑（諸 如，著色劑、調味劑、防腐劑等），其限制條件為其與活 性成份相容。 病症之治療 如上文所提及’式I化合物為PDE1 〇 A酶抑制劑且原樣 適用於治療有關神經病症及精神病症。本發明提供一種治 療羅患神經退化性病症之個體的方法，該神經退化性病症 選自認知障礙或移動障礙，其包含向該個體投與治療有效 量之式I化合物。 本發明亦提供一種治療罹患精神病症之個體的方法， 其包含向該個體投與治療有效量之式I化合物。可根據本發 明治療之精神病症之實例包括（但不限於）精神分裂症， 例如偏執型、紊亂型、緊張型、未分化型或殘餘型；類精 神分裂症精神障礙（Schiz〇phrenif〇rm dis〇rder);分裂产 感性精神障礙（schizoaffective disorder)，例如妄押型或 抑鬱型，妄想症（delusional disorder);物質绣發之精神 障礙’例如酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、致幻劑、吸 入劑、鴆片劑或苯環利定（phencyclidine )誘發之精神病. 28 200918519 偏執型人格障礙；及精袖八列 汉積砷分裂症型人格障礙；及焦慮症， 選自恐慌症；畏曠症；特殊恐怖症；社交恐懼症；強迫症; 創傷後壓力症；急性壓力症；及廣義焦慮症。 本發月提供-種治療罹患認知障礙之個體的方法，其 包含向該個體投與治療有效量之式！化合物。可根據本發明 口療之知障礙之實例包括（但不限於）阿茲海默氏症 (Alzheimer S chsease)、多發性梗死性癡呆（muiti infa如 dementia )、，酉精性癡呆或其他藥物相關性癡呆、與顱内腫 瘤或腦外傷有關之錢、與亨廷頓氏症或帕金森氏症有關 之癡呆或與AIDS有關之療呆；妄想；遺忘病症（_estic disorder);創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙，例如閱 唄障礙、數學障礙或書寫表達障礙；《主意力缺陷/過動症； 及年齡有關之認知功能下降。 本發明亦提供一種治療移動障礙的方法，其包含向個 體投與治療有效量之式J化合物。可根據本發明治療之移動 障礙之實例包括（但不限於）亨廷頓氏症及與多巴胺促效 療法有關之運動困難。本發明進一步提供一種治療選自帕 金森氏症及腿不寧症候群之移動障礙的方法，其包含向個 體投與治療有效量之式I化合物。 本發明亦提供一種治療情感障礙的方法，其包含向個 體投與治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之情感 障礙及情感事件之實例包括（但不限於）輕度、中度或重 度型之重鬱發作（major depressive epiS0(je )、狂躁或混合 情感發作、輕症躁狂情感發作；典型特徵之抑鬱發作；抑 29 200918519 鬱特徵之抑鬱發作，·緊張特徵之抑鬱發作；產後起始之情 感發作，·中風後抑鬱，·重性抑鬱障礙；惡劣心境障礙，·輕 度抑鬱障礙，經前期煩躁不安症C premenstrual dysphoric disorder ) ，·精神分裂症之精神病後抑鬱障礙，·在諸如妄想 症或精神分裂症之精神病障礙上重疊之重性抑鬱障礙，·雙 °症例如I型雙極症、Η型雙極症及循環情感性精神障 礙。應理解，情感障礙為精神病症。 本發明亦提供<I化合物或其醫藥學上可接受之酸加 成I之用途’其係用於製備用以治療神經退化性病症或精 神病症之藥物，其中該神經退化性病症選自由以下病症组 成之群：阿兹海默氏症 '多發梗塞性癡呆、酒精性癡呆或 其他藥物有關之癡呆、與顱内腫瘤或腦外傷有關之癡呆、 與亨廷頓氏症或帕金森氏症有關之礙呆或趟8有關之癡 呆’妄想，遺忘病症；創傷接厭士 — J揚後壓力症；智力遲鈍；學習障 礙’例如閱讀障礙、數學障礙哎 早纖及書寫表達障礙；注意力缺 fe /過動症；及年齡有關之認知 ώ丄 *力月b下降，且其中該精神病 症k自由以下病症組成之群：精八 ^ 神刀裂症’例如偏執型、 紊亂型、緊張型、未分化型或 次殘餘型；類精神分裂症精神 障礙；分裂情感性精神障礙 彳丨如妄想型或抑鬱型；妄相 症；物質誘發之精神障礙，例 ^ ^ ,A 咱精、安非他命、大麻、 古柯鹼、致幻劑、吸入劑、鴻 、片劑或苯環利定誘發之精神 病，偏執型人格障礙；及精神 萌种分裂症型人格障礙。 本發明進一步提供一種治 .., 微巴括人類之哺乳動物體内 例如酒精、安非他命、古柯鹼 两孔㈣篮内 灰鸦片劑成癮之藥物成癮的 30 200918519 方法’該方法包含向該哺乳動物投與有效治療該藥物成瘾 之置的式I化合物。 本發明亦提供-種治療包括人類之哺乳動物體内例如 酒精、安非他命、讀㈣鸦片劑成瘾之藥物成癩的方法， 該方法包含向該哺乳動物投與有效抑制PDE10之量的式工 化合物。 —如本文所用之「藥物成瘾（drug addicti〇n)」意謂對 樂物之異常需要且一般藉由動機干擾該強迫攝取所要藥物 及強烈藥物渴望發作來表徵。 本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加 成鹽及含有該等化合物之醫藥組合物，其用於治療包括人 類之哺乳動物體内神經退化性病症、精神病症及藥物成 其中該神經退化性病症選自由以下病症組成之群·阿 錄海默氏症、多發梗塞性礙呆、酒精性礙呆或其他藥物有 關之癌呆、與顧内腫瘤或腦外傷有關之癡呆、與亨廷頓氏 :或帕金森氏症有關之癡呆或Ams有關之癡呆；妄想；遺 'Γ病症，創傷後塵力症；智力遲鈍；學習障礙，例如閱讀 :礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力缺陷/過動症；及 年齡有關之句知 A Ab 關之Μ知功旎下降，且其中該精神病症選自由以下 :症組成之群：精神分裂症，例如偏執型、*亂型、緊張 =未分化型或殘餘型；類精神分裂症精裂 神障礙，例如妄想型或抑誉型；妄想症分= :精神障礙，例如酒精、安非他命、大麻、古柯驗= β吸入劑、鵃片劑或苯環利定誘發之精神病；偏執型人 31 200918519 格障礙，·及精神分裂症型人故踏 0 , 玉人格障礙，且其中該藥物成瘸為 酒精、安非他命、古柯鹼或鴉片劑成癮。 在另-具體實例中，本發明提供一種治療個體以減少 身體脂肪或體重之方法，或治療非胰島素需求性糖尿病 (麵-insuline demanding diabetes meIHtus，ΝΙΜμ)、代 / 謝症候群或葡萄糖耐受不良之方法，其包含向有需要之個 體投與治療有效量之式〗化合物。在較佳具體實例中，個體 為人類，個體過重或肥胖且拮抗劑經口投與。在另一較佳 具體實例中，該方法進-步包含向個體投與第二治療劑， 較佳抗肥胖劑，例如利莫那班（Hm〇nabant )、羅氏鮮 (orHstat )、諾美婷（sibutramine )、演麥角環肽 (br〇mocriptine)、麻黃素、瘦素、假麻黃素或肽γγ3-36 或其類似物。

^如本文所用之術語「代謝症候群（metabolic syndr〇me )」 係指將患者置於冠心病之高風險下的病況群。此等病況包 括2型糖尿病、肥#、高血壓及高ldl(「差」）膽固醇、 低祖（「良好」）膽固醇及高甘油三醋之不良脂質概況。 所有此等病況均與高血液胰島素含量有關。代謝症候群中 之基本缺陷為脂肪組織及肌肉中之胰島素抵抗。 自下文之實驗部分將更好地理解本發明。然而，熟習 此項技術者將容易地瞭解其中論述之特定方法及結果僅為 隨後之申凊專利範圍中更完全描述之本發明的說明。 資驗邾备 一舨方法 32 200918519 在裝備有大氣.壓光離子化（atmospheric pressure photo ionisation)及 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 系統之 PE Sciex API 15 0EX裝置上獲得分析型LC-MS資料。管柱： 3〇χ4·6 mm Waters Symmetry C18 管柱，粒徑為 3.5 μπι;溶 劑系統：A =水/三氟乙酸（100:0.05 )及Β =水/乙腈/三 氟乙酸（5:95:0.03 );方法：4分鐘内以90% A至100% B 之線性梯度溶離，流動速率為2 mL/min。藉由整合UV( 254 nm )及ELSD迹線測定純度。滯留時間（tR )以分鐘表示。 在具有大氣壓化學離子化之同一裝置上進行製備型 LC-MS 純化。管柱：50x20 mm YMC ODS-A，粒徑為 5 μηι ; 方法：7分鐘内以80% Α至1 00% Β之線性梯度溶離，流動 速率為22.7 mL/min。藉由分流MS彳貞測進行溶離份收集。 本發明化合物之製備

本發明之通式I化合物可如以下反應流程中所述製 備。除非另外說明，否則在反應流程及隨後之論述中， 、Q及L如上文所定義。下文之流程1描繪式II化合 33 200918519 物與式ΙΠ之2-芳基哌畊、2_芳基硫代嗎啉或2_芳基嗎啉之 衍生物之間的偶合反應，以產生二烷氧基取代之式〗化合 物。

此反應通常在諸如甲苯之溶劑中，視情況在碳酸鹽鹼 存在下，在約0°c至約200°C之溫度範圍内進行。其他合適 溶劑包括苯、氣仿、二噁烧、乙酸乙酯、2_丙醇及二曱苯。 或者，可使用諸如曱苯/2-丙醇之溶劑混合物。較佳地，視 情況使用微波爐將反應物在甲苯與2 -丙醇之溶劑混合物中 在回流下加熱歷時約2小時至約24小時之時期。 流程1中描繪之反應亦可在鈀催化方式下便利地進 行。通常’將式II化合物、式ΙΠ化合物及鈀（π)源（諸如 Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 )之混合物在便利溶劑（諸如，甲苯） 中在雙膦配位體（諸如，2,2，-雙（二苯膦基）-ΐ，ι，_聯萘 「BINAP」）及諸如第三丁醇鈉之烷醇鹽鹼存在下加熱。將 反應混合物在100°C下攪拌7小時，隨後藉由製備型HPLC 純化產物獲得所要產物。 所製備之化合物均呈現令人滿意之水溶解度。然而， 0底啡仿生物（式I’ Q = NH ) —般看似比類似之嗎琳·或硫 34 200918519 代嗎淋衍生物（式J ’ Q分別為〇或S )溶解性顯著更佳。 式II之起始材料可如文獻例如山·<3λ2 «/owmil/ 〇/ Chm46 1 160 (1968)中所述製備。 式HI之起始材料為市售的或可如例如以下文獻的文獻 中所述製備：Wolters，R.J 等人，j· pharm· Sci.; 63; 1974; 1379-1382 ; Busch，N 等人，Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 11; 1976; 201-207; Ruano, J. L 等人，J. 〇rg· Chem.; 57; 15; 1992; 4215-4224，J. Med. Chem· 1983，26，第 254 f;Ref·

Patent; Hokuriku Pharm.; DE 2718451; 1977; Chem.Abstr.; EN; 88; 89714; Blythin 等人 ’ Bioorg. Med. Chem. Lett· 2002, 12, 3161 。 合成式III之架構基境起始材料之一般赛序 將0.03當量Pd(OAc)2與0.04當量丨，卜雙（二苯膦基）二 茂鐵（dppf )在二曱基甲醯胺中之經攪拌混合物在5〇t>c下 加熱0.25小時。冷卻後，添加i當量2_氣_吡畊、hl當量 areneboronec &(^及丨.4當量玢此且將混合物在9〇<t下攪 拌12小時。冷卻後，將黑色混合物在蒸發器上濃縮至乾燥， 且將產物溶解於50 mL氣仿中，以25 mL稀NH4〇h溶液洗 滌，且濃縮至乾燥。將殘餘物以急驟層析純化產生式ΙΠ之 純產物。 本文揭示之本發明藉由以下非限制實施例進一步說 明。 實施例1 1. 1-[3-(4-氟-苯基）-哌阱基]_6,7_二甲氧基_異喹啉 35 200918519 -4-甲腈（carbonitrile)

F 將2-(4-氟苯基）-n底哄r τ % ( 1.12 g ; 6.2 mmol)、1-氣-6,7- 一甲氧基_異嗜琳-4-甲猜 月、1 ·4 g’ 6_2 mmol )及三乙基胺（2.59 ml)添加至甲苯（8 ml)輿9，、 ^兴2-丙醇（8 mi )之1 · 1混合物中， 對應於最終濃度為約〇 39苜π、β ώ ^ α • 莫耳濃度。將反應混合物在微波 爐中在180°C下加熱15公倍 .* 刀鐘。在真空下移除溶劑且使所得 固體經受使用乙酸乙酯:甲醇:三乙基胺（95:5:ι)混合物作 為溶離劑之謂製備型層析法。收集含有產物之溶離份， 彙聚且真空蒸發得到產物。 類似地製備以下化合物： .6’7 —甲氧基_ι_[3_(3_甲氧基-苯基）·哌啡-卜基]-異 喹琳-4-甲腈 3. 6,7-二甲氧基小[3_(3_甲氧基·苯基）_旅啡小基]·3_甲 基-異啥琳-4-甲腈 4. 6,7_二甲氧基+(3.萘·基“底啡小基）_異㈣_4•甲 腈 36 200918519 5· 6,7-二甲氧基-l-[3-(4-甲氧基-苯基）-哌畊-1-基]-異 喧淋-4-曱腈 6. 6,7-二甲氧基-l-[3-(2-甲氧基-苯基）-哌畊-1-基]-異 喹琳-4-甲腈 7.1- [3-(4-二甲基胺基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二甲氧基 -異喧琳-4-曱腈 8. 1-(3-苯并[1,3]間二氧雜戊烯（dioxol)-5-基-哌畊-1-基）-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-甲腈 9· 6，7-二曱氧基-1-[3_(3 -石肖基-苯基）-派明^ -1 -基]-異哇· 啉-4-甲腈 10. 6,7-二甲氧基-1-(3 -秦-2 -基-旅明2 -1 -基）-異喧琳-4 曱腈 11.1- [3-(3,5-二甲氧基-苯基）-派啡-1-基]-6,7-二曱氧 基-異喹啉-4-甲腈 12.1- [3-(2,5-二曱氧基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二曱氧 基-異喹啉-4-甲腈 I3· 6,7 -二甲氧基-1-[3-(4_二氣甲基-苯基）-派啡-1 -基]_ 異喹淋-4-曱腈 14.1- [3-(2,5-二氯-苯基）-痕明:-1-基]-6,7-二曱氧基-異 喹琳-4 -甲腈 15. 1-[3-(2,4-二氯-苯基）-哌畊-1-基]-6,7-二甲氧基-異 喹琳-4-甲腈 16. 6,7-二甲氧基-l-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-哌啡-1-基]-異喹啉-4-甲腈 37 200918519 17.1- [3-(2,4-二乳-5-乱-苯基）-派啡-1-基]-6,7-二曱氧 基-異啥淋-4-甲腈 18. 6,7-二甲氧基-l-[2-(4-曱氧基-苯基）-嗎啉-4-基]-異 喧琳-4-甲腈 19. 6,7-二曱氧基-1-(2-對曱苯基-嗎啉-4-基）-異喹啉-4- 曱腈 20. 1-[2-(4-氯-苯基）-嗎啉-4-基]-6,7-二曱氧基-異喹啉 -4-甲腈 21. 1-[2-(2-氯-苯基）-嗎啉-4-基]-6,7-二甲氧基-異喹啉 -4-甲腈 22.6.7- 二曱氧基-1-[2-(4-二氣甲基-苯基）-嗎琳-4-基]_ 異喹啉-4-曱腈 23. ( + )-6,7-二甲氧基-1-[3-(3_曱氧基-苯基）-哌啡-1-基]-異喹啉-4-甲腈 24. (-)-6,7-二甲氧基-1-[3-(3-甲氧基-苯基）-哌畊-1-基]-異唾琳-4-甲猜 25. 6,7 -二曱乳基-1-(3-對甲苯基-派啡-1-基）-異哇·咐>-4- 甲腈 26. 1-[3-(3-氣-苯基）-哌畊-1-基]-6,7-二甲氧基-異喹啉 -4-曱腈 27.1- [3-(4->臭-苯基）-〇底啡-1-基]-6,7-二甲氧基-異喧琳 -4-曱腈 28.6.7- 二曱氧基-1-[3-(6-甲氧基-奈-2-基）-旅啡-1-基]_ 異喹琳-4-曱腈 38 200918519 ' 29. 6,7-二甲氧基-1-(2-苯基-硫代嗎啉-4-基）-異喹啉-4- 曱腈 3 0. 1-[3-(4-氯-苯基）-哌畊-1-基]-6,7-二曱氧基-異喹啉 -4-甲腈 31. 6,7-二甲氧基-3-甲基-1-(3-對甲苯基-哌畊-1-基）-異 啥琳-4-曱腈 32. 6,7-二曱氧基-l-[3-(4-甲氧基-苯基）-哌畊-1-基]-3-曱基-異喹啉-4-甲腈 3 3 _ 6，7-二甲氧基-3 -曱基-1-(3 -奈-2 -基-旅明1 -1 -基）-異 喹琳-4-曱腈 34_ 6,7-二甲氧基-3-甲基-1-(3 -奈-1-基-娘明1 -1 -基）-異 喹琳-4-曱腈 35. 1-[3-(3,5-二曱氧基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二曱氧 基-3-曱基-異喧嚇·_4 -曱猜 36_ 1-[3-(2,5-二甲氧基-苯基）-哌畊-1-基]-6,7-二甲氧 基-3-甲基-異啥嚇>-4 -曱猜 37. 1-[3-(4-漠-苯基）-旅明1 -1 -基]-6，7-二甲氧基-3-甲基_ 異喹琳-4-甲腈 38.6.7- 二曱氧基-1-[3-(6-曱氧基-蔡-2-基）-〇底明:-1-基]-3-曱基-異喹啉-4-甲腈 39.6.7- 二曱氧基-1-[2-(4-甲氧基-苯基）-嗎啉-4-基]-3-甲基-異喹啉-4-甲腈 40. 6,7-二甲氧基-3-甲基-l-((R)-3-苯基-哌啡-1-基）異 喧琳-4-甲腈 39 200918519 41.1- [3-(4-氣-苯基）-〇底啡-1-基]-6,7-二曱氧基-3-曱基-異喧琳-4-曱腈 42· 6,7_二曱氧基-1-[3_(2_甲氧基-苯基）-哌啡-1-基]-3-甲基-異喹啉-4-甲腈 43. 1-(3-苯并[1,3]間二氧雜戊烯-5-基-哌啡-1-基）-6,7-二甲氧基-3-甲基-異喹啉-4-甲腈 44.6.7- 二甲氧基-1-((8)-3-苯基-略明:-1-基）-異啥琳-4- 甲腈 45· 6,7-二甲氧基-1-(4-甲基-3-對甲苯基-哌畊-1-基）-異 啥淋-4-曱腈 46.1- [3-(4-乙基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二曱氧基-異喹 啉-4-甲腈 47.1- [3-(4-二甲基胺基-苯基）-11底啡-1-基]-6,7-二甲氧 基-3-曱基-異喹啉-4-甲腈 « 48.6.7- 二甲氧基-3-曱基-1-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-0底啡-1-基]-異喧嚇-曱猜 49. 6,7-二曱氧基-3-甲基-l-((S)-3-苯基-哌畊-1-基）-異 喹琳-4-甲腈 50. 6,7-二甲氧基-3-曱基-l-[3-(3-硝基-笨基）-哌啡-1- 基]-異喹啉-4-曱腈 51.6.7- 二甲氧基-3-甲基-1-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-哌 啡-1-基]-異啥嚇·_4 -曱猜 52·6,7-二曱氧基-l-(®-3-苯基-哌畊-l-基）-異喹啉-4-甲 200918519 53. 6,7-二甲氧基-l-[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基）-哌畊 -1-基]-異喹啉-4-曱腈 54.1- [3-(3-氣-4-甲氧基-苯基）-〇底啡-1-基]-6,7-二甲氧 基-異喹啉-4-甲腈 55. 1-[3-(4-乙氧基-苯基）-哌畊-1-基]_6,7·二甲氧基-異 淋-4-甲腈 56.1- [3-(3-氯-4_曱氧基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二甲氧 基-異喹琳-4-甲腈 57· 1-[3-(4 -異丙氧基-苯基）-派啡-1-基]-6,7 -二曱氧基_ 異喹啉-4-曱腈 58.1- [3-(2,4-二甲氧基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二甲氧 基-異喹啉-4-甲腈 59.1- [3-(4-乙氧基-3_甲基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二曱 氧基-異喹啉-4-曱腈 60. 6,7-二曱氧基-l-[3-(4-三氟甲氧基-苯基）-哌畊-1-基]-異喹啉-4-曱腈 61.6,7-二曱氧基-1-[(11)-3-(4-甲氧基-苯基）-哌啡-1-基]-異喹啉-4-甲腈 62· 6,7-二曱氧基-l-[(S)-3-(4-甲氧基-苯基）-哌畊-1-基]-異喹啉-4-甲腈 63· 1-[3-(4-異丙氧基-3-曱基-苯基）-旅明1 -1 -基]-6，7-二 曱氧基-異喹啉-4-曱腈 64. 6,7-二曱氧基-l-[3_(4-甲氧基-2,6·二甲基-苯基）-哌 啡-1-基]-異喹啉_4_甲腈 41 200918519 65· 6,7·二甲氧基甲氧基_35_二曱基苯基）_哌 啡-1-基]-異喧琳_4_甲腈 66· 1-[3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）_哌啡 -1-基]-6,7-二f氧基_異喹啉_4_甲腈 67. 1_[3-(4-異丁氧基·苯基）-哌啡-1·基]_6,7_二甲氧基_ 異喹啉-4-甲腈 08· 6,7·二曱氧基-甲氧基_3_三氟甲基-苯基）·哌 啡-1-基]-異啥琳_4·甲腈 69. 1-[3-(4-乙氧基-2·甲基-苯基）-哌啡_1_基]_6,7_二甲 氧基-異喹啉-4-甲腈 70· N-{5_[4_(4_氰基_6,7_二甲氧基-異喧淋-^基）_〇辰啡 -2-基]-2-甲氧基-苯基乙醢胺 71. (-)-Ν-{5-[4-(4·氰基_6,7_二曱氧基-異喹啉小基）_派 啡-2 -基]-2 -甲氧基-苯基}-乙酿胺 72_ (+)-Ν-{5-[4-(4-氰基-6,7-二甲氧基-異喹啉 _^基）_ 哌畊_2_基甲氧基-苯基}-乙醯胺 下表概述所例示化合物之分析資料 編號g留時間纯度UV (%)純度ELSD (%)所至g之m+h+ 1 2,72 97,76 100 393,4 2 0,94 99,40 98,33 405,5 3 1,03 93,58 98,62 419,5 4 1,04 98,88 99,33 425,5 5 2,70 96,05 100 405,5 6 2,77 99,05 100 405,5 7 2,59 91,23 100 418,5 42 200918519 8 2,61 96,51 100 419,5 9 2,71 96,08 100 420,4 10 2,74 98,33 99,88 425,5 11 2,82 97,21 100 435,5 12 2,72 100 99,74 435,5 13 2,67 98,44 100 443,4 14 2,62 100 100 444,3 15 2,68 95,28 100 444,3 16 2,61 100 92,25 460,5 17 2,71 100 100 462,3 18 3,49 100 100 406,5 19 3,43 100 100 390,5 20 3,54 100 100 410,9 21 3,55 93,43 100 410,9 22 2,96 100 100 444,4 23 0,82 96,0 100 405,5 24 0,83 98,0 100 405,5 25 2,56 92,82 100 389,5 26 2,7〇 90,14 100 409,9 27 2,44 92,68 100 454,3 28 2,64 93,39 100 455,5 29 3,21 96,81 94,22 392,5 30 2,76 95,18 94,43 409,9 31 2,60 96,14 100 403,5 32 2,69 100 100 419,5 33 2,70 95,2 100 439,5 43 200918519 34 2,73 97,59 100 439,5 35 2,75 90,13 99,62 449,5 36 2,75 90,23 99,08 449,5 37 2,65 95,03 100 468,4 38 2,72 99,1 100 469,6 39 3,58 98,76 100 420,5 40 2,66 95,7 90,28 389,5 41 2,77 99,47 99,48 407,5 42 2,77 93,34 100 419,5 43 2,74 93,58 100 433,5 44 2,57 93,53 100 375,4 45 2,24 98,8 99,54 403,5 46 2,69 91,48 100 403,5 47 2,63 91,06 99,62 432,5 48 2,83 97,03 91,45 479,5 49 2,81 93,74 99,9 389,5 50 2,72 98,93 96,38 434,5 51 2,84 96,3 100 474,6 52 2,7〇 90,26 95,38 375,4 53 2,81 90,06 96,03 419,5 54 2,73 100 96,75 423,5 55 2,87 99,11 98,33 419,5 56 2,81 100 94,19 439,9 57 2,71 98,14 97 433,5 58 2,81 99 97,25 435,5 59 2,79 98,77 92,92 433,5 44 200918519 60 2,76 100 92,37 459,4 61 0,86 97 100 405,5 62 0,87 96 100 405,5 63 2,88 100 90,09 447,5 64 2,89 98,36 97,4 433,5 65 2,68 90,31 94,27 433,5 66 2,66 99,64 94,49 433,5 67 2,91 100 95,26 447,5 68 2,72 98,86 98,58 473,5 69 2,72 90,69 91,56 433,5 70 3,04 97,88 90,71 462,5 71 0,88 96,61 100 423,5 72 0,89 97,94 100 423,5 藥理學埘試 PDE10A 酶 以多種方式製備用於PDE檢定之活性PDE10A酶 (Loughney，K.等人，1999, 234, 109-117; Fujishige，K. 等人 ’ 1999, 266, 1 1 18-1 127 及 Soderling，S_

等人，/Voc. iVai/· So·. 1999, 96, 7071-7076)。PDE10A 可表現為全長蛋白質或表現為截斷蛋白質，只要其表現催 化域即可4DE10A可在例如昆蟲細胞或大腸桿菌（e. coli) 之不同細胞類型中製備。獲得催化活性之PDE 10 A的方法 之實例如下··藉由標準RT-PCR將人類PDE 10A之催化域（來 自寄存編號NP 006652之序列的胺基酸440-779)自總人類 45 200918519 大腦總RNA擴增且選殖入pET28a載體（Novagen)之BamHl 及Xho 1位點中。根據標準方案進行大腸桿菌中之表現。簡 言之，將表現質體轉化為BL21(DE3)大腸桿菌菌株，且使以 細胞培育之5 0 mL培養物生長至OD600為0.4-0.6，隨後以 0.5 mM IPTG誘發蛋白質表現。誘發後，將細胞在室溫下培 育隔夜，隨後藉由離心分離收集細胞。將表現PDE 1 0 A之 細胞再懸浮於 12 mL( 50 mM TRIS_HCl-pH8_0、1 mM MgCl2 及蛋白酶抑制劑）中。將細胞藉由超音波處理溶解，且在 所有細胞溶解後，根據Novagen方案添加TritonXl 00。將 PDE10A在Q瓊脂糖上部分純化且彙聚最具活性之溶離份。 PDE10A及Pde3A抑制檢定 PDE10A及Pde3A檢定可例如如下進行：在60 μί樣本 中進行PDE10A及Pde3A檢定，該樣本含有固定量之相關 PDE酶（足以轉化20-25%環核苷酸基質）、緩衝液（50 mM HEPES7.6 ； 10 mM MgCl2 ； 0.02% Tween20) 、0.1 mg/ml BSA、22 5 pCi 3H-標記之環核苷酸基質、氚標記之cAMP直 至最終濃度為5 nM及變化量之抑制劑。藉由添加環核苷酸 基質啟始反應，且使反應在室溫下進行1小時，隨後藉由 與15 pL 8 mg/mL石夕酸記SPA珠粒（Amersham )混合而終 止。使珠粒在暗處靜置1小時，隨後將培養盤在Wallac 145 0 Microbeta計數器上計數。所量測之信號可轉化為相對於未 抑制對照（1 00% )之活性且IC5G值可使用擴展至EXCEL 之Xlfit計算。

實驗結果展示所測試之本發明化合物抑制PDE 10A 46 200918519 酶，其IC5G值低於700nM。 化合物 編號 分子量 化學名稱 2,1334003 IC50 2,1334005 IC50 1 392,4 1 -[3-(4-氣-苯基)-派明^ 1 -基]-6,7_ 80 二曱氧基-異喹啉-4-甲腈 2 404,5 6,7-二甲氧基-1-[3-(3-甲氧基-苯 320 280 基)-旅啡-1-基]-異喧琳-4-曱猜 3 418,5 6,7-二甲氧基-1-[3-(3-甲氧基-苯 240 360 基)-旅明基]-3-曱基-異啥淋-4- 甲腈 4 424,5 6,7-二甲氧基-1-(3-奈-1-基-派啡 78 -1-基)-異喹啉-4-甲腈 5 404,5 6,7-二甲氧基-l-[3-(4-曱氧基-苯 54 基)-旅啡-1-基]-異啥琳-4-曱猜 6 404,5 6,7-二曱氧基-l-[3-(2-甲氧基-苯 420 基)-旅啡-1-基]-異喹啉-4-甲腈 ί 7 417,5 1-[3-(4-二曱基胺基-苯基 76 -基]-6,7-二曱氧基-異喹啉-4-曱腈 8 418,5 1-(3-苯并[1，3]間二氧雜戊烯-5-基-哌啡-1-基)-6,7-二甲氧基-異喹啉 -4-甲腈 81 9 419,4 6,7-二甲氧基-l-[3-(3-硝基-苯基） 120 -派啡-1·基]·異喧琳-4-甲猜 10 424,5 6,7_二曱氧基-1-(3-蔡-2·基-派啡 73 _1-基)_異喧琳-4-甲猜 11 434,5 1-[3-(3,5-二甲氧基苯基)-0底啡-1- 41 47 200918519 12 434,5 基]-6,7-二曱氧基-異喹琳-4-甲腈 1-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-哌啡-1- 42 13 442,4 基]-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-曱腈 6,7-二甲氧基-l-[3-(4-三敗曱基-苯 160 14 443,3 基)-0辰啡-1-基]-異啥嚇·_4-甲猜 1-[3-(2,5-二氣-苯基）-派啡-1_ 650 15 443,3 基]-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-曱腈 1-[3-(2,4-二氣-苯基）-娘明1 -1_ 520 16 459,5 基]-6,7-二曱氧基-異喹啉-4-甲腈 6,7-二曱氧基-1-[3-(4-嗎啉-4-基- 76 17 461,3 苯基)-0底啡-1-基]-異啥琳-4-曱猜 1-[3-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-你井-1- 1000 18 405,5 基]-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-曱腈 6,7-二甲氧基-1-[2-(4-甲氧基-苯 97 19 389,5 基)-嗎啉-4-基]-異喹啉-4-甲腈 6,7-二甲氧基-1-(2-對甲苯基-嗎啉 580 490 20 409,9 _4·基)異喹啉_4·甲腈 1 - [2-(4-乳-苯基)-嗎嚇> -4-基]-6,7_ 800 21 409,9 二甲氧基-異喹啉-4-甲腈 1-[2-(2-風苯基)-嗎嚇·_4-基]-6,7_ 530 22 443,4 二曱氧基-異喹琳-4-甲腈 6,7-二甲氧基-1·[2-(4-三氟甲基-苯 1600 23 404,5 基)-嗎嚇·_4-基]-異喧琳-4-曱猜 ㈩-6,7-二甲氧基-1-[3-(3-甲氧基- 1300 24 404,5 苯基)-旅啡-1-基]-異喧琳-4-曱猜 (-)-6,7-二甲氧基-1-[3-(3-曱氧基- 27 48 200918519 25 388,5 苯基)·旅啡_1_基]異喧琳-4-甲猜 6,7-二甲氧基-1-(3-對甲苯基-哌阱 300 540 26 408,9 -1-基)·異喹淋-4-甲腈 1-[3_(3·風苯基)旅明基]_6,7_ 390 330 27 453,3 二甲氧基-異喹啉-4-曱腈 1-[3_(4->臭-苯基)旅明^1-基]-6,7· 510 720 28 454,5 二曱氧基-異喹啉-4-甲腈 6,7-二曱氧基-1-[3-(6-甲氧基-萘 330 680 29 391,5 -2-基)-娘啡-1-基]-異喧琳-4-曱猜 6,7-二曱氧基-1-(2-苯基-硫代嗎琳 2500 3300 30 408,9 -4-基)-異喹啉-4-甲腈 1-[3-(4_ 氣·苯基)娘明基]·6,7· 700 620 31 402,5 二曱氧基-異喹啉-4-曱腈 6,7-二甲氧基·3·甲基-1-(3-對曱苯 1000 600 32 418,5 基-娘明^1-基)·異啥琳-4-甲猜 6,7_二曱氧基_1-[3-(4·甲氧基-苯 290 310 33 438,5 基)·略明^1-基]-3·甲基-異喧琳-4-甲腈 6,7·二曱氧基-3-曱基-1-(3-秦-2-基 2100 2300 34 438,5 -旅明基)_異喧琳-4_曱猜 6,7-二曱乳基-3-甲基-1-(3-秦-1-基 880 1200 36 448,5 -派明^1-基)·異哇淋-4-甲猜 1-[3-(2,5_二甲氧基-苯基 960 1200 37 467,4 基]-6,7-二曱氧基-3-甲基-異啥琳 -4-曱腈 1-[3-(4· >臭-苯基)娘明^1·基]-6,7- 2600 2700 49 200918519 二曱氧基-3-曱基-異喹啉-4-甲腈 38 468,6 6,7-二甲氧基-1-[3-(6-甲氧基-萘 _2_基)-娘啡-1-基]-3-甲基-異喧淋 -4-甲腈 980 1300 39 419,5 6,7-二甲氧基-l-[2-(4-甲氧基-苯 基)-嗎嚇·_4-基]-3-甲基-異喧琳-4_ 曱腈 930 1900 40 388,5 6,7-二甲氧基-3-甲基-l-((R)-3-苯 基-旅啡-1-基)-異喧琳-4-甲猜 520 650 41 406,5 1-[3_(4_ 鼠-苯基)-娘啡-1-基]-6,7_ 二甲氧基-3-曱基-異喹啉-4-曱腈 1200 1100 42 418,5 6,7-二曱氧基-1-[3-(2-曱氧基-苯 基)-哌畊小基]-3-曱基-異喹啉冰 甲腈 1400 1300 43 432,5 ^(3·苯并[U]間二氧雜戊烯_5-基-派明基)-6,7-二甲氧基-3-甲基_ 異喹啉-4-甲腈 510 350 44 374,4 6,7-二曱氧基-l-((S)-3-苯基-哌畊 -1-基)-異啥琳-4-曱猜 410 280 45 402,5 6,7-二甲氧基-1-(4-甲基-3-對甲苯 基-派[井-1-基)-異哇琳-4-甲猜 350 900 46 402,5 1-[3-(4-乙基-苯基）-娘明1 -1_ 基]-6,7-二曱氧基-異喹啉-4-曱腈 1300 480 47 431,5 1-[3-(4-二甲基胺基-苯基)-旅啡-1-基]-6,7-二甲氧基-3-甲基-異喹啉 1200 2000 -4-甲猜 50 200918519 48 478,5 6,7-二甲氧基-3-甲基-l-[3-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-哌畊-1-基]-異喹 琳-4-曱腈 1500 1300 49 388,5 6,7-二甲氧基-3-甲基-1-((8)-3-苯 基-哌啡-1-基)-異喹啉-4-甲腈 460 220 50 433,5 6,7-二甲氧基-3-甲基-l-[3-(3-硝基 -苯基)-略啡-1 -基]-異喹啉-4-甲腈 1100 1300 51 473,6 6,7-二甲氧基-3-甲基-1-[3-(4-嗎啉 -4-基-苯基)-旅明^1-基]-異喧琳-4_ 甲腈 1500 1800 52 374,4 6,7_二甲乳基苯基-娘明： -1-基)-異哇咐·_4-甲猜 210 370 53 418,5 6,7-二甲氧基-1-[3-(4-甲氧基-2-甲 基 -苯基)-派啡-1-基]-異哇·嚇·_4-甲猜 500 630 54 422,5 1-[3-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-哌啡 -1-基]-6,7-二曱氧基-異喹啉-4-甲 腈 36 85 55 418,5 1-[3-(4-乙氧基-苯基)-旅啡-1-基] -6,7-二曱氧基-異喹啉-4-甲腈 200 280 56 438,9 1-[3-(3_氣-4·-曱氧基-苯基)-派啡 -1-基]-6,7-二甲氧基-異喧淋-4-曱 腈 81 160 57 432,5 1-[3-(4_異丙氧基-苯基)-略讲-1. 基]-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-甲腈 530 440 58 434,5 1-[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-旅啡-1- 850 390 51 200918519 基]-6,7-二曱氧基-異喹啉-4-曱腈 59 432,5 1-[3-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-旅啡 -1-基]-6,7-二曱氧基-異喹啉-4-甲 腈 650 870 60 458,4 6,7-二曱氧基-l-[3-(4-三氟曱氧基-苯基)-0底0井小基]·異哇嚇甲猜 2300 2900 61 404,5 6,7-二曱氧基-l-[(R)-3-(4-甲氧基-苯基)-〇底°井_1_基]-異喧琳·4_甲猜 1200 1700 62 404,5 6,7-二曱氧基_1·[⑻-3-(4-甲氧基-苯基)-派啡-1-基]-異喧琳-4-曱猜 47 81 63 446,5 1-[3-(4-異丙乳基-3-曱基-苯基)-娘 畊小基]-6,7-二曱氧基-異喹啉-4-曱腈 870 1000 64 432,5 6,7-二甲氧基·1·[3-(4·甲氧基·2,6· 二甲基-苯基)-旅明^1-基]·異喧琳 -4-甲腈 2100 1700 65 432,5 6,7-二甲氧基-l-[3_(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-略明基]·異啥琳 -4-甲腈 1700 1700 66 432,5 1-[3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環 己稀-6-基)-派啡-1-基]-6,7-二甲氧 基-異啥嚇*-4-曱猜 130 110 67 446,5 1-[3·(4-異丁氧基-苯基)-略啡-1-基]_6,7_二甲氧基·異哇琳_4-曱猜 1100 1700 68 472,5 6,7·二甲氧基-1·[3-(4-甲氧基-3-三 氣曱基-苯基)-旅啡-1_基]-異嗜琳 440 1100 52 1100 200918519 -4-甲腈 69 70 71 72 432.5 l_[3-(4-乙氧基-2-曱基-苯基)-旅啡 790 -1-基]-6,7-二甲氧基-異喧嚇^-4-甲 腈 461，5乂{5-[4-(4-氰基-6,7-二甲氧基-異 66 喧嚇·_1-基)-派明^2-基]-2-甲氧基_ 苯基}-乙醯胺 422.5 ㈠-N-{5-[4-(4-氰基-6,7-二甲氧基-異哇·琳-1-基)-派明^2-基]-2-甲氧！ 基-苯基}-乙醯胺 422.5 (+)-N-{5-[4-(4-氰基-6,7-二曱氧基 -異哇琳_1_基)-派啡_2-基]-2-甲氧 基-苯基}-乙醯胺 【圖式簡單說明】 a. • V、 【主要元件符號說明】 53

Claims (1)

1. 200918519 十、申請專利範園： 1 ·—種具有結構I之化合物： CN

   其中： Q係選自NH、Ο或S ; Rl及係獨立地為C1-C4燒基； 尺3、R4、r5、r6及r7係獨立地選自： H、（q-Cd烷基、（CVC6)烷氧基、_素、齒基（c】_c6) 院基、（Cl-C6)經基烷基、（Cl-C6)燒氧基（Ci_c6)院基、（Ci_c6) 羥基環烷基、（CVC8)環烷氧基、（Ci_C6)烷氧基（C3_C8)環烷 基、雜環烷基、羥基雜環烷基及（C1_C6)烷氧基_雜環烷基， 其中各（C3-Cs)環烷基或雜環烷基部分可獨立地經i至2個 (Ci-C6)烧基取代； -NR8R9基團，其中化及尺9係獨立地選自氫、烷 基、鹵基（CVC6)烷基、（CVC；8)環烷基、雜環烷基； 6-7員脂族雜環： 54 200918519

   其中η為1或2且乙為氧或NR10 烧基’或 其中Rio為氫或（Ci_c6) 酮、颯、酯、醯胺、磺酸酯或磺醯胺，其係選 I 〇 γ 〇 —Γχ -S-X Ν-Ι-χ 0 Ο S 其中Υ為氫或（Ci-C6)烷基且χ係選自： 未經取代或經—或多個鹵素取代之 未經取代或經-或多個鹵素取代之仰:二 •NRllRl2基圏，其中Rn及Ri2係獨立地選自氫、CA 烧基、齒基（Cl-C6)燒基、（C3_C8)環燒基、雜環烧基或 6_7員脂族雜環：

   η w 其中η為1赤。. rc p _ ^ 次2,且W為氧或NR丨3,其中Ri3為氫或 (Ιΐ-^6)燒基，或 選自 R3、R4、R C 遠桩夕w t K5、R6及R7之兩個相鄰取代基與其所 方族環一起亦y ^ . 形成5_7員、飽和或不飽和環，其含有 厌次一或兩個選自 、 烷氧基取代；乘 、〇或8之雜原子，且視情況經（C1-C6) J餘之三個取代基係選自R3、R4、R5、R6 55 200918519 及R7，其不參與該環，且如上文所述獨立地選擇； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl及R2係獨 立地為C1-C2烧基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係選 自Η、（CVC6)烷氧基或鹵素。 4. 如申請專利範圍第！或2項之化合物，其中L係選 自Η、（CVC6)烷氧基、鹵素或硝基。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r5係選 自虱、（Ci-C6)烷基、（Cl_C6)烷氧基、齒素、_*(Ci_C6)嫁 基、硝基，或 尺8尺9基團’其中及R9係獨立地選自氫、嫁 基、齒基（(VC6)烷基、（CVC8)環烷基、雜環烷基，或 6_7員脂族雜環：

   其中η為1或2且2為氧或NR]〇,其中Ri〇為氫或（cvC6) 烷基。 6·如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中^係選 自H (Ci-C6)烧氧基、鹵素或確基。 7·如申請專利範圍第！或2項之化合物，其中&係選 自H (Ci-Cd烧氧基或齒素。 8.如申請專利範圍第…項之化合物，其中選 56 200918519 R4、R5、R6及I之兩個相鄰取代基與其所連接之芳族 起形成5-7員、飽和或不飽和環，其視情況含有一或兩個 選 N、0或S之雜原子 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中bNH 1〇.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Qi: 11. 如申5月專利範圍第：或之項之化合物，其中Q = S 腈 12. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中該化合物選 1_[3_(4·氣苯基）_°底，^基]-6,7-二甲氧基-異啥琳_4•甲 M-二甲氧基小[3_(3_曱氧基苯基旅畊小基]-異喹啉 4甲腈’ 6,7-一甲氧基_ι_[3♦甲氧基苯基）_旅啡小基] 曱基異•甲腈’ 6’7-二曱氧基小(3_萘]_基“底啡-卜 基)-異喹啉-4-甲腈，6,7-二曱氧基―叩气肛甲氧基·苯基)_哌 啡-1-基]異㈣_4·甲腈，6,7•二甲氧基曱氧基_苯 基）_哌畊―丨—基卜異喹啉_4_甲腈，1[3(4_二曱基胺基-苯基）_ 哌畊-1-基]-6,7-二甲氧基-異喹啉_4甲腈，1(3苯并[13]間 二氧雜戊烯（dioxol)-5-基-哌啩_丨_基）_6,7_二甲氧基_異喹啉 -4-甲腈，6,7_二甲氡基-1-[3、（3_硝基_笨基）_哌畊基卜異喹 啉-4-曱腈，6,7-二曱氧基-1_(3_萘_2_基-哌啡_丨_基）_異喹啉 -4-曱腈，1·[3-(3,5-二甲氧基_苯基）―哌啡-卜基]_6,7_二甲氧 基-異喹啉-4-曱腈，1-[3-(2,5_二甲氧基_苯基）―哌畊-卜 基]-6,7-二甲氧基·異喹啉-4-曱腈，6,7•二曱氧基“·[[ο-三 氟甲基-笨基）-娘啡-1-基]-異啥琳·4_甲腈，二氣_ 苯基）-哌畊-1-基]-6,7·二甲氧基_異喹啉_4_甲腈， 二氣-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二曱氧基_異喹啉_4_甲腈，67_ 57 200918519 二甲氧基-1·[3-(4-嗎淋-4-基-苯基）-娘啡_i_基]-異嗜淋_4-曱 腈，1-[3-(2,4-二氣-5-氟-苯基）-哌啡-i_基]_6,7·二甲氧基-異 喹啉-4-甲腈，6,7-二曱氧基·1-[2-(4-甲氧基-苯基）_嗎啉-4-基]-異喹啉-4-甲腈’ 6,7-二甲氧基-ΐ_(2-對甲苯基-嗎啉_4_ 基）-異喹琳-4-甲腈，1-[2-(4-氯·苯基）-嗎啉_4-基]-6,7-二甲 氧基-異喹琳-4-甲腈，1-[2-(2-氯-苯基）-嗎啉_4_基]_6,7_二甲 氧基-異喹啉-4-甲腈，6,7-二甲氧基- ΐ_[2_(4-三氟甲基-苯 基）-嗎琳-4-基]-異啥琳-4-甲腈，（+)_6,7-二甲氧基_1-[3-(3-甲氧基-苯基）-0底啡-1-基]-異啥琳-4·甲腈，㈠_6,7_二甲氧基 -1-[3-(3·甲氧基-苯基）-〇底啡基]_異喹琳_4_甲腈，6,7_二甲 氧基-1-(3-對曱苯基-娘啡-1-基）_異喹琳_4_曱腈，^[、（^氣_ 本基）_0辰啡-1-基]-6,7- 一甲礼基-異啥琳_4_甲腈，ι_[3_(4-漠_ 苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二曱氧基-異喹啉_4_甲腈，6,7_二曱氧 基-1-[3-(6_甲氧基-萘_2_基）·哌阱·1_基]_異喹啉_4·甲腈，6,7_ 二曱氧基-1-(2-苯基-硫代嗎啉_4_基）_異喹啉_4_甲腈，

   甲基-異喧淋-4-甲腈，6,7 -二 二甲氧基-3-甲基-1-(3-萘-2-基-哌

   啡-1 -基）-. 基-d底啡-1 哌啡-1 -基 二甲氧基 -4-甲腈， 58 200918519 • _異喹啉-4-曱腈，6,7-二甲氧基曱氧基_萚_2_基）-哌 啡_1_基]_3_曱基-異喧琳_4_甲腈，6,7_二曱氧基甲氧 基-苯基）-嗎啉-4-基]_3_曱基-異喹啉_4_甲腈，6,7_二甲氧基 -3-曱基_l-((R)-3-苯基-哌啡-^基）·異喹啉_4_甲腈，卜[3-(4-氟-苯基）-派啡-1-基]-6,7-二甲氧夷-3曱果_異喧1#-4-甲 猜’ 6,7-二甲氧基-1-[3·(2·甲氧基_苯基）_旅啡小基]_3_甲基-異喹啉-4-曱腈，1-(3·苯并"，”間二氧雜戊烯哌畊_卜 基）-6,7-二甲氧基-3-甲基-異喳啉_4_曱腈，6,7_二甲氧基 -l-((S)-3-苯基-哌畊-1-基）-異喹啉_4_甲腈，6,7_二甲氧基 小(4-甲基-3-對甲苯基派啡七基）·異料I甲腈，卜[3_(4_ 乙基苯基）-痕啡-1-基]句、二甲氧基_異喹淋_4·甲腈， 1-[3-(4-二甲基胺基-苯基）_呢阱小基]_6,7_二甲氧基_3•甲基 -異啥淋_4·甲腈，6,7-二曱氧基_3·甲基小[3_(3,4,5_三甲氧基 -苯基）-哌啡-1-基]-異喹啉-4-甲腈，6,7二甲氧基_3_甲基 -1-((S)_3-苯基-哌畊-1-基）-異喹啉甲腈，6,7_二甲氧基_3_ 曱基-l-[3-(3-硝基-苯基）-哌哄-^基]·異喹啉_4甲腈，6,7_ 二曱氧基-3-甲基-l-[3-(4-嗎啉_4_基_苯基）_哌畊“_基]_異喹 啉-4-甲腈，6,7-二甲氧基-1-(.3_苯基_哌啡_1_基）_異喹啉 -4-曱腈，6,7-二曱氧基-l-[3-(4-甲氧基_2_甲基_苯基）-哌畊 -1-基]-異喹啉-4·甲腈，1-[3-(3-氟_4·曱氧基·苯基）_哌啡-1-基]-6,7-二甲氧基-異喹啉-4-甲腈，^[、（一乙氧基_苯基）_哌 啡-1-基]-6,7-二曱氧基-異喳啉_4_曱腈，^[3-(3-氣-4-甲氧基 -苯基）-哌明^1-基]-6,7_二甲氧基-異喹琳_4_甲腈，卜[3-(4-異丙氧基-苯基）-哌啡-1-基]-6,7-二甲氧基_異喹啉-4-曱腈， 59 200918519 1-[3-(2,4-.一甲氧基-苯基）-派啡-1-基]-6,7 -二甲氧基-異喧琳 -4-甲腈’ 1-[3-(4-乙氧基-3-甲基-苯基）-哌畊·ι_基]-6,7-二曱 氧基-異喹啉-4-甲腈，6,7-二甲氧基·ΐ-[3-(4-三氟甲氧基-苯 基）-哌啡-1-基]-異喹琳-4-甲腈，6,7-二甲氧基-l-[(R)-3-(4-甲氧基-苯基）-哌啡-l-基]-異喹啉-4-甲腈，6,7-二甲氧基 -l-[(S)-3-(4-甲氧基-苯基）_〇底啡_ι_基]·異啥琳_4·甲腈， 1-[3-(4-異丙氧基-3-甲基-苯基）·哌啡_ι_基]_6,7_二甲氧基_ 異喹啉_4_甲腈，6,7-二甲氧基-l-[3-(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯基）-哌啡-1-基]-異喹啉-4-甲腈，6,7-二甲氧基-l-[3-(4-甲 乳基-3,5 - 一甲基-苯基）-旅啡-1-基]-異喧琳_4_曱猜， 1-[3-(2,3-二氫-苯并[I,4]二氧雜環己烯冬基哌畊_卜 基]-6,7-二甲氧基-異喹啉_4_曱腈，異丁氧基_苯基）· 旅畊-1-基]-6,7-二曱氧基-異喹啉_4_甲腈，6,7_二甲氧基 _1·[3_(4_曱氧基三氟曱基-苯基）-口底啡-1-基]-異唾啉_4_甲 腈，1-[3-(4-乙氧基-2-甲基-苯基）·哌畊基]_6,7_二甲氧基_ 異喹啉-4-甲腈，N-{5-[4-(4-氰基-6,7-二曱氧基-異喹啉·κ 基）-哌啡-2-基]-2-甲氧基-苯基乙醯胺，㈠_义{5_[4_(4_氰 基-6,7-二甲氧基·異喹啉基）_哌啡_2_基]_2_甲氧基_苯基卜 乙醯胺，（+)-N-{5-[4-(4-氰基-6,7-二甲氧基-異喹啉·i•基）_ 哌畊-2-基]-2-甲氧基_苯基卜乙醯胺；或其醫藥學上可接受 之鹽。 13.—種製備式I化合物之方法，其包含使式π化合物： 200918519 CN

   其中L為選自（：卜Br、】、〇s〇2CF3之離去基且I 及R2如申請專利範圍第1項所定義；與呈其游離鹼或酸加 成鹽形式之式ΠΙ化合物： Η III

   所疋義；以純淨形式或在惰性溶劑或溶劑混合物中，在介 於〇°C與約200°c之間的溫度下，視情況在鹼存在下，視情 況在鈀催化劑存在下反應，隨後逐漸完成且分離呈其游離 鹼或其酸加成鹽形式之式I之產物。 14.如申請專利範圍第13項之方法，其中該鈀催化劑藉 由使諸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3之鈀（H)源與諸如Binap (2,2’-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘）之雙膦配位體在反應溶劑中 混合而原位形成。 15.—種醫藥組合物’其包含治療有效量之如申請專利 範圍第1至12項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載 劑或稀释劑。 61 200918519 16_如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患神經退化性病症或精神病症之個體’其中該神經退 化性病症係選自由以下病症組成之群：阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)、多發梗塞性癡呆、酒精性癡呆戋 其他藥物有關之癡呆、與顱内腫瘤或腦外傷有關之癡呆、 與亨廷頓氏症（Huntington's disease )或帕金森氏症 (Parkinson's disease)有關之癡呆或AIDS有關之癡呆；妄 想；遺忘病症（amnestic disorder );創傷後壓力症；智力 遲鈍；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障 礙；注意力缺陷/過動症；及年齡有關之認知功能下降，且 該精神病症係選自由以下病症組成之群：精神分裂症例 如偏執型、紊亂型、緊張型、未分化型或殘餘型；類精神 分裂症精神障礙（schizophreniform disorder);分裂情感 性精神障礙（schiz〇affective dis〇rder )，例如妄想型或抑 鬱型’妄想症；物質誘發之精神障礙，例如酒精、安非他 命（amphetamine)、大麻、古柯鹼（c〇eaine)、致幻劑、 吸入劑、鸦片劑或苯環利定（phencyclidine)誘發之精神病； 偏執型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。 17.如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其係用於治 療包括人類之哺乳動物體内罹患例如酒精、安非他命、古 柯驗或鴉片劑成癮之藥物成瘾之個體，其包含有效治療藥 物成瘾之量的式I化合物。 1 8.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其係用於治 療包括人類之哺乳動物體内罹患例如酒精、安非他命、古 62 200918519 柯鹼或鴉片劑成瘾之藥物成瘾之個體，其包含有效抑制 PDE10A之量的式！化合物。 19.一種如申請專利範圍第卜12項中任一項之化合物或 其醫藥學上可接受之酸加成鹽之用途，其係用於製備用以 治療神經退化性病症或精神病症之藥物，其中該神經退化 性病症係選自由以下病症組成之群：阿茲海默氏症、多發 梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物有關之療呆、與顧内 腫瘤或腦外傷有關之癡呆、與亨廷頓氏症或帕金森氏症有 關之癡呆或AIDS有關之癡呆；妄想；遺忘病症；創傷後壓 力症；智力遲純；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或 書寫表達障礙；注意力缺陷/過動症；及年齡有關之認知功 能下降，且該精神病症係選自由以下病症組成之群：精神 分裂症，例如偏執型、紊亂型、緊張型、未分化型或殘餘 型；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如 妄想型或抑鬱型，妄想症；物質誘發之精神障礙，例如酒 精、安非他命、大麻、古柯驗、致幻劑、吸入劑、鸦片劑 或本環利定誘發之精神病；偏執型人格障礙；及精神 症型人格障礙。 2〇· 一種用於治療神經退化性病症或精神病症的 專利範圍第卜12項中任-項之化合物或其醫藥學上可接: :酸加成鹽二其中該神經退化性病症係選自由以下病症、： 之群’阿兹海默氏症、多發梗塞性癡呆、酒精性癡 其他藥物有關之癡呆、與顱内腫瘤或腦外傷有關之癡二 與亨廷頓氏症或帕金森氏症有關之癡呆或AIDS有^癡 63 200918519 呆，妄想，·遺忘病症，·創傷後愿力症；智力遲純’·學習障 如閲讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙，·注意力缺 =過動症，·料齡有狀認知功能下降，且該精神病症係 亂型症組成之群：精神分裂症’例如偏執型、奢 :二裂二分化型或殘餘型，類精神分裂症精神障 情 神障礙，例如妄想型或抑繫型；妄想症； 物質誘發之精神障礙，例如酒精、安 鹼、致幻劑、吸入劊、M y如+ 柯 …人L 或苯環利定誘發之精神病丨 偏執型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。 21. 種用於治療包括人類之〇者绘丨忘A 癩、諸如酒精、安非他命、2…動物體内之藥物成 # i'J II SI ^ 柯鹼或鴉片劑成癮的如申請 專利耽圍第i.u項中任—項之化合物。 22. —種如申請專利 m - , ^ _項中任一項之化合物的 =、、西精Γ備用以治療包括人類之哺乳動物體内之 藥物。 命、古柯驗或鴆片劑成瘾之藥物成瘾的 23. 種用作藥物的如申請專利笳 之化合物或其醫藥學上可：:= 圍第Μ項中任-項 卞工」接受之酸加成鹽。 24. 一種如申請專利範圍第… 物之用途，盆係用^峭干任一項之化合 ' ;製備用於治療包括人類之哺乳動物體 内罹患例如酒精、安 頰之南礼動物體 成瘾之個體的藥物 Ρ古柯驗或鸦片劑成瘾之藥物 _〇Α。 其中藥物中的化合物的量有效抑制 64