KR20110048076A - 삼치환된 피리미딘 화합물 및 ｐｄｅ10 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

삼치환된 피리미딘 화합물 및 ｐｄｅ10 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 PDE10 억제 활성을 갖는 삼치환된 피리미딘 화합물을 제공한다. 본 발명은, 하기 화학식 I0으로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 및 PDE10 억제제를 위한 상기 화합물의 용도, 및 활성 성분으로서 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I0>
Figure pct00134

상기 식에서, X1 및 X2 중 하나는 N이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 CH이고; A는 *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH-, *-CH2-CH2- 또는 *-O-CH2- (*는 R1과의 결합임)이고; Alk는 저급 알킬기이고; 고리 B는 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기이고; R1은 임의로 치환된 퀴녹살리닐 또는 임의로 치환된 퀴놀릴이고; Y0은 일치환 또는 이치환된 아미노기이다.

Description

삼치환된 피리미딘 화합물 및 ＰＤＥ10 억제제로서의 그의 용도 {TRI-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS}
본 발명은, 우수한 포스포디에스테라제 10 (PDE10) 억제 활성을 갖고 약품으로서 유용한 신규한 삼치환된 피리미딘 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (이하, 포스포디에스테라제 또는 PDE로서 언급됨)는 기질로서의 시클릭 뉴클레오티드, 예컨대 cAMP (아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트) 또는 cGMP (구아노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트) 등에서 포스포디에스테르 결합을 가수분해하여 뉴클레오티드, 예컨대 5'AMP (아데노신 5'-모노포스페이트) 또는 5'GMP (구아노신 5'-모노포스페이트) 등을 제공하는 효소이다.
시클릭 뉴클레오티드, 예컨대 cAMP 및 cGMP는 세포내 신호전달의 제2 메신저로서 생체 내 많은 기능의 조절에 관련된다. 세포외 신호에 반응하여 달라지는 cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 cAMP 및 cGMP의 합성에 관련된 효소 (아데닐레이트 시클라제 및 구아닐레이트 시클라제)와 이러한 효소의 가수분에에 관련된 PDE 사이의 균형에 의해 조절된다.
포유동물의 PDE에 있어, 지금까지 많은 종류의 PDE가 포유동물에서 단리 및 확인되었고, 이들은 아미노-산 서열 상동성, 생화학적 특성, 억제제에 의한 특성 등에 따라 다수의 군으로 분류되어 왔다 (문헌 [Francis et al., Prog. Nucleic Acid Res., vol.65, pp.1-52, 2001]).
포유동물의 PDE의 이러한 다양한 군 중, 포스포디에스테라제 10 (PDE10) [보다 구체적으로 포스포디에스테라제 10A (PDE10A)]은 cAMP 및 cGMP 둘 다를 기질로 인식한다. PDE10은 cAMP에 대해 더 큰 친화성을 갖는다고 보고되었다. 또한, 인간, 마우스 및 래트 PDE10A의 cDNA가 단리 및 확인되었다. 또한, PDE10 단백질의 존재가 확인되었다 (문헌 [Fujishige et al., J. Biol. Chem., vol.274, pp.18438-18445, 1999]; [Kotera et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.261, pp.551-557, 1999]; [Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.96, pp.7071-7076, 1999]; 및 [Loughley et al., Gene, vol.234, pp.109-117, 1999]).
PDE10 억제 화합물 (PDE10 억제제), 즉 PDE10의 효소 활성에 대한 억제 작용을 갖는 화합물에 대하여, 하기와 같이 보고되었다:
예를 들어, EP 1250923 (화이자(Pfizer)) 및 WO 2005/082883 (화이자)에, 파파베린 및 각종 방향족 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 퀴나졸린 및 이소퀴나졸린 화합물이 PDE10 억제제로서 개시되어 있다.
여기에서는, PDE10 억제제가 하기와 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다고 개시되어 있다:
정신병적 장애:
예를 들어, 정신분열증, 정신분열형 장애,
망상 장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 편집형의 인격 장애, 분열형의 인격 장애 등;
불안 장애:
예를 들어, 공황 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애 등;
운동 장애:
예를 들어, 헌팅턴병, 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증, 파킨슨병, 하지 불안 증후군 등;
약물 중독:
예를 들어, 알콜, 암페타민, 코카인 또는 오피에이트 등에 대한 중독;
증상으로서 인지 결핍을 포함하는 장애:
예를 들어, 치매 (알츠하이머병, 다발경색 치매 등 포함), 섬망, 기억상실 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 학습 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 연령-관련 인지 저하 등; 및
기분 장애:
예를 들어, 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 경증 우울 장애, 양극성 장애 (양극성 I 장애, 양극성 II 장애 포함), 순환성 장애 등; 또는
기분 삽화:
예를 들어, 주요 우울증 삽화, 조증 또는 혼합 기분 삽화, 경조증 기분 삽화 등.
추가로, 여기에서는 PDE10 억제제가 신경변성 장애, 예를 들어 파킨슨병 및 헌팅턴병 등의 치료 또는 예방에 유용하다고 또한 개시되어 있다.
멘니티(Menniti) 등의 문헌 [Menniti et al., Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8(1):54-59]에는, PDE10 억제제가 정신분열증에서 인지 증상을 개선시키는 가능성과 함께 항정신병제로서의 가능성을 갖는다고 개시되어 있다.
WO 2003/000693 (바이엘(Bayer))에는, PDE10 억제제로서의 이미다조트리아진 화합물이 개시되어 있다. 여기에는 또한, PDE10 억제제가 신경변성 장애, 특히 파킨슨병의 치료 또는 예방에 유용하다고 개시되어 있다.
WO 2003/014117 (바이엘) 등에는, PDE10 억제제로서의 각종 피롤로이소퀴놀린 화합물이 개시되어 있다. 여기에는 또한, PDE10 활성에 대한 억제 작용을 갖는 이들 화합물이 항증식성 활성을 나타내고, 암 치료에 유용하다고 개시되어 있다. 또한, 여기에는, 이들 화합물이 통증의 상태 치료에 및/또는 열 상태에서 신체의 온도를 낮추는 데 유용하다고 개시되어 있다.
WO 2005/12485 (바이엘)에는, PDE10 억제제가 췌장 세포로부터의 인슐린 방출을 자극하는 데 유용하다고 개시되어 있다. 또한, 여기에는, PDE10 억제제가 당뇨병 및 그의 관련 질환:
예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 청소년의 성숙기-발병 당뇨병 (MODY), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 내당능 장애 (IGT), 공복 혈장 장애 (IGF), 임신성 당뇨병, 대사 증후군 X 등
의 치료 또는 예방에 유용하다고 개시되어 있다.
또한, 비만 환자의 치료에서 체중 및/또는 체지방을 감소시키는 데 유용하다는 PDE10 억제제가 개시되어 있는 WO 2005/120514 (화이자)를 참조하라. 또한, 여기에는, 이들 PDE10 억제제가 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM), 대사 증후군 및 당불내성 등의 치료에 유용하다고 개시되어 있다.
또한, 특정 피리미딘 화합물이 공지되어 있다. 예를 들어, 뉴로펩티드 Y 수용체 리간드로서 활성을 갖는 삼치환된 피리미딘 화합물이 개시되어 있는 WO 2002/38551 (로슈(Roche))을 참조하라.
발명의 개시
본 발명은 우수한 PDE10 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 등을 제공한다.
본 발명자들은 연구를 수행하였고, 그 결과로서 특정 삼치환된 피리미딘 화합물이 우수한 PDE 10 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 I0으로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I0>
Figure pct00001
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 N이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 CH이고;
A는 *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH-, *-CH2-CH2- 또는 *-O-CH2- (*는 R1과의 결합임)이고;
Alk는 저급 알킬기이고;
고리 B는 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기이고;
R1은 임의로 치환된 퀴녹살리닐 또는 임의로 치환된 퀴놀릴이고;
Y0은 일치환 또는 이치환된 아미노기이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태 중 하나에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 N이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 CH이고;
A는 *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH-, *-CH2-CH2- 또는 *-O-CH2- (*는 R1과의 결합임)이고;
Alk는 저급 알킬기이고;
고리 B는 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기이고;
R1은 임의로 치환된 퀴녹살리닐 또는 임의로 치환된 퀴놀릴이고;
Y는 화학식:
Figure pct00003
의 치환된 아미노기이고;
R2는 하기 화학식 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노기, 또는 저급 알콕시에 의해 4-위치에서 치환된 피페리디노기를 형성하고;
<화학식 1>
Figure pct00004
(상기 식에서,
X3은 -O-, -S- 또는 -SO2-이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m+n은 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Rd 및 Re는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐임);
<화학식 2>
Figure pct00005
(상기 식에서,
R4는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬옥시, 히드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시-치환된 저급 알킬 및 저급 시클로알킬옥시-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
Rf는 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬 또는 할로겐임);
<화학식 3>
Figure pct00006
(상기 식에서,
R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
q는 1, 2, 3 또는 4임);
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시-치환된 저급 알킬 및 저급 시클로알킬옥시-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기이거나; 또는
R3 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노기, 또는 저급 알콕시에 의해 4-위치에서 치환된 피페리디노기를 형성한다.
또한, 본 발명은, 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I0 또는 I로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 활성 성분으로서 상기 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 또한 의약 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 우수한 PDE10 억제 활성 (즉, 포스포디에스테라제 10의 효소 활성에 대한 억제 활성)을 갖는다.
본 발명의 화합물 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 제약 조성물은, PDE10 활성의 억제 (즉, 포스포디에스테라제 10의 효소 활성에 대한 억제)에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태 [예를 들어, 정신분열증, 불안 장애, 약물 중독, 증상으로서 인지 결핍을 포함하는 질환, 기분 장애 및 기분 삽화 등]의 치료 또는 예방에 유용하다.
발명의 상세한 설명
예를 들어, 화합물이 A가 *-CH=CH- 또는 *-C(Alk)=CH- 등인 화학식 I0 또는 I의 화합물인 경우, 분자 내 이중 결합으로 인해 화학식 I0 또는 I의 기하 이성질체 (E 이성질체 또는 Z 이성질체)가 존재할 수 있다. 본 발명에서, 두 기하 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서, 하기 용어는 달리 언급되지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술포닐 및 저급 알킬 아미노는, 1 내지 6개의 탄소 원자(들) (C1 -6), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들) (C1 -4)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함한다.
저급 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3 -8), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3 -6)를 갖는 시클릭기를 포함한다. 그의 시클릭 잔기 상에 1 내지 2개의 저급 알킬 치환기(들)를 갖는 것 또한 저급 시클로알킬에 포함된다.
저급 알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자(들) (C1 -6), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들) (C1 -4)를 갖는 것들을 포함한다. 임의의 저급 알킬-O- 또는 저급 시클로알킬-O-가 저급 알콕시에 포함된다.
저급 알카노일 및 저급 알카노일아미노는 2 내지 7개의 탄소 원자 (C2 -7), 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소 원자 (C2 -5)를 갖는 것들을 포함한다. 임의의 저급 알킬-C(O)- 또는 저급 시클로알킬-C(O)-가 저급 알카노일에 포함된다.
저급 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자(들) (C1 -6), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들) (C1 -4)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함한다.
저급 알케닐 및 저급 알케닐렌은 2 내지 7개의 탄소 원자 (C2 -7), 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소 원자 (C2 -5) 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 것들을 포함한다.
저급 시클로알케닐은 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3 -8), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3 -6)를 갖는 시클릭기를 포함한다. 그의 시클릭 잔기 상에 1 내지 2개의 저급 알킬 치환기(들)를 갖는 것들 또한 저급 시클로알케닐에 포함된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
임의로 치환된 아미노 기에는, 비치환된 아미노기, 일치환 또는 이치환된 비-시클릭(acyclic) 아미노기가 포함되고, 또한 시클릭 아미노기, 예를 들어 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 등이 포함된다.
화학식 I0 또는 I의 화합물이 A가 *-CH=CH- 또는 *-C(Alk)=CH-인 화합물인 경우, 두 기하 이성질체 (E 이성질체 및 Z 이성질체)가 모두 존재할 수 있고, 이들 이성질체 둘 다 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 중, E 이성질체가 바람직하다.
화학식 I0 또는 I의 화합물에서, "Alk"는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함할 수 있다. 이들 중, 메틸이 보다 바람직하다.
R1로 나타내어지는 "임의로 치환된 퀴녹살리닐"의 적합한 예는 "임의로 치환된 퀴녹살린-2-일"을 포함한다.
"임의로 치환된 퀴놀릴"의 적합한 예는 "임의로 치환된 퀴놀린-2-일"을 포함한다.
"임의로 치환된 퀴녹살리닐" 또는 "임의로 치환된 퀴놀릴"에서 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개일 수 있다.
이러한 치환기의 예로는,
할로겐; 히드록시; 임의로 치환된 저급 알킬; 임의로 치환된 저급 시클로알킬; 임의로 치환된 저급 알콕시; 및 임의로 치환된 아미노기; 등
이 포함된다.
이들 중,
할로겐; 히드록시; 니트로기;
할로겐 등에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬;
할로겐 등에 의해 치환될 수 있는 저급 시클로알킬; 할로겐 등에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕시; 및
저급 알킬 및 저급 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기(들)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기
가 중요하다.
R1로 나타내어지는 "임의로 치환된 퀴녹살리닐 또는 임의로 치환된 퀴놀릴"의 보다 구체적 예로는, 하기 화학식 X로 표시되는 기가 포함한다.
<화학식 X>
Figure pct00007
상기 식에서,
Xa는 N 또는 CH이고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 니트로기, 아미노기, 및 저급 알킬 및 저급 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기(들)에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고리 B로 나타내어지는 "임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기" 중 질소-함유 지방족 헤테로사이클 잔기는, 1개의 질소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 이상의 헤테로원자(들)를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 지방족 헤테로사이클을 포함한다.
상기 질소-함유 지방족 헤테로사이클 중 모노시클릭의 것들은, 1개의 질소 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는 포화 또는 불포화 5 내지 7-원 지방족 헤테로사이클을 포함한다.
상기 질소-함유 지방족 헤테로사이클 중 비시클릭의 것들은, 2개의 포화 또는 불포화 5 내지 7-원 고리가 융합되고 1개의 질소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자(들)가 함유된 지방족 헤테로사이클을 포함한다.
구체적 예로는, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-퍼히드로아제피닐 또는 이들의 일부가 불포화된 모노시클릭기가 포함된다.
이들 고리 중, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐이 바람직하고, 1-피롤리디닐이 특히 바람직하다.
상기 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기 상의 치환기의 예로는, 옥소; 히드록시; 저급 알킬; 저급 알콕시; 치환 또는 비치환된 아미노가 포함된다. 치환기(들)는 1 내지 3개 또는 그 이상일 수 있고, 이들은 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
Y0으로 나타내어지는 "일치환 또는 이치환된 아미노"기는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환된 비-시클릭 아미노기를 포함한다.
이러한 치환기의 예로는,
히드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시 등으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기(들)를 가질 수 있는 임의로 치환된 저급 알킬기;
히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시-저급 알킬 및 저급 알콕시-저급 알킬 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기(들)를 가질 수 있는 임의로 치환된 저급 시클로알킬; 및
임의로 치환된 4 내지 7-원 (바람직하게는 5 내지 6-원) 지방족 모노시클릭 헤테로시클릭기, 예컨대 옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 및 티올라닐 (이들은 각각 옥소 및 저급 알킬 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기(들)를 가질 수 있음)
이 포함된다.
Y0으로 나타내어지는 이치환된 아미노기는 임의로 치환된 시클릭 아미노를 포함한다. 시클릭 아미노의 예로는, 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 등이 포함된다. 시클릭 아미노는 그의 고리 상에서, 옥소, 히드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
Figure pct00008
로 표시되는 R2의 군 (1)에서, m+n은 바람직하게는 3 또는 4이고, p는 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 발명의 한 측면은, "A"가 *-CH=CH- 또는 *-C(Alk)=CH-인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명의 이러한 실시양태에서는, "A"에서의 이중 결합의 E 이성질체 형태가 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은, R1이 하기 화학식 X로 표시되는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
<화학식 X>
Figure pct00009
상기 식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다. X의 바람직한 실시양태는 Xa가 N인 것들이다.
본 발명의 또 다른 측면은, R2가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00010
상기 식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은, R2가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00011
상기 식에서, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은, A가 *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH- 또는 *-CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, A가 *-CH=CH-인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, X1이 N이고, X2가 CH이고, A가 *-CH=CH-인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, A가 *-O-CH2-인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 실시예에 개시된 각각의 화합물의 유리 형태 또는 이들의 제약상 허용되는 염 (예컨대, 이들의 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 히드로브로메이트, 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 말레에이트)을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은,
N,N-디메틸-3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-아민;
3-((E)-2-{4-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민;
3-[(E)-2-(4-{[(3R)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐]아미노}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민;
N-시클로프로필-N-메틸-3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-아민;
트랜스-1-메틸-4-({2-[(E)-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥산올;
[트랜스-4-({2-[(E)-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]메탄올;
6-피롤리딘-1-일-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]-2-[(E)-2-(3,6,7-트리메틸퀴녹살린-2-일)비닐]피리미딘-4-아민;
2-[(E)-2-(6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
2-[(E)-2-(7-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민;
트랜스-4-({2-[(E)-2-(3,7-디메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일}아미노)-1-메틸시클로헥산올;
N-[(3R)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐]-2-{(E)-2-[3-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일]비닐}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
2-[(E)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민;
트랜스-4-[(2-{(E)-2-[3-메틸-7-(트리플루오로메톡시)퀴녹살린-2-일]비닐}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥산올;
2-[(E)-2-(3-메틸퀴놀린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민;
N-[(3R)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐]-2-[(E)-2-(3-메틸퀴놀린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-올;
N,N-디메틸-3-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]퀴녹살린-2-아민;
3-((E)-2-{4-[시클로프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민;
N-시클로프로필-N-메틸-3-((E)-2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)퀴녹살린-2-아민;
N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-2-{2-[3-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일]에틸}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
N-메틸-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민; 및
6-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-2-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예컨대, 그의 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 히드로브로메이트, 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 말레에이트)을 포함한다.
본 발명의 화학식 I0 또는 I의 화합물은 유리 형태 (유리 염기 또는 유리 산) 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 히드로브로메이트, 및 유기 산 염, 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 말레에이트 등이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 카르복실기와 같은 치환기(들)를 함유하는 경우, 그의 제약상 허용되는 염은 염기와의 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염을 포함할 수 있다.
화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 염은 임의의 이들의 분자내 염, 부가물, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 수많은 방법, 예컨대 하기 반응식 A1, 반응식 A2, 반응식 B, 반응식 C1 및 반응식 C2 (이에 제한되는 것은 아님)에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I0의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로, 그러나 적절한 상응하는 출발 물질 및 반응물, 용매 등을 사용하여 제조할 수 있다.
<반응식 A1>
Figure pct00012
화학식 Ia (여기서, A1은 *-CH=CH- 또는 *-C(Alk)=CH- (*는 R1과의 결합임)이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화학식 I (여기서, A는 *-CH=CH- 또는 *-C(Alk)=CH-임)의 화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다.
먼저, 화학식 11 (여기서, Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 반응성 잔기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 화학식 12 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 13 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 13의 화합물을 포스파이트 에스테르, 예컨대 디메틸 포스파이트, 디에틸 포스파이트, 디이소프로필 포스파이트, 디페닐 포스파이트, 디(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트, 트리메틸 포스파이트, 트리에틸 포스파이트, 트리이소프로필 포스파이트, 트리(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트 등과 반응시켜 화학식 14 (여기서, Alk11 및 Alk12는 동일하거나 상이한 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)를 얻는다.
화학식 14의 화합물을 화학식 15a 또는 15b (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 16 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 16의 화합물을 화학식 17 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻고, 이를 임의로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시킨다.
반응에 적합하게 사용되는 반응성 잔기 Z1, Z2 및 Z3은 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기를 포함한다. 바람직하게는 상기 기는 할로겐이다.
화학식 12 및 17의 화합물의 바람직한 염은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산 및 황산과 형성된 염, 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 염기 및 알칼리 토금속 염기와 형성된 염이다.
반응식 A1의 반응은 하기하는 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물 또는 그의 염과의 반응은 염기의 존재 또는 부재 하의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 이러한 염기는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등; 또는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 및 리튬 아미드, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 포함한다.
이러한 반응은 적합하게는 -78℃ 내지 200℃에서, 특히 0℃ 내지 100℃에서 진행된다.
사용되는 용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, tert-부틸 알콜, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 크실렌 또는 이들의 조합이 포함된다.
화학식 13의 화합물과 포스파이트 에스테르의 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
염기가 사용되는 경우, 이는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 및 리튬 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등일 수 있다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수도 있다.
이러한 반응은 적합하게는 -78℃ 내지 100℃에서, 특히 0℃ 내지 실온에서 진행된다.
본 단계에 사용되는 용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, tert-부틸 알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘, 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 크실렌 또는 이들의 조합이 포함된다.
화학식 14의 화합물과 화학식 15a 또는 15b의 화합물의 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 염기가 사용되는 경우, 이는 화학식 13의 화합물을 포스파이트 에스테르로 처리하는 이전 단계에서의 반응에 사용된 것들과 동일한 염기로부터 선택될 수 있다.
이러한 반응은 적합하게는 -78℃ 내지 100℃에서, 특히 -40℃ 내지 60℃에서 진행된다.
본 단계에 사용되는 용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 화학식 13의 화합물을 포스파이트 에스테르로 처리하는 이전 단계에서 사용된 것들과 동일한 용매가 포함된다.
화학식 16의 화합물과 화학식 17의 화합물의 반응은 염기 또는 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
염기가 사용되는 경우, 이는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 및 리튬 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 또는 알킬 알칼리 금속, 예컨대 n-부틸리튬 등일 수 있다. 또는, 이는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등일 수 있다.
촉매가 사용되는 경우, 이는 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 등; 또는 요오드화구리일 수 있다.
또한, 반응을 용이하게 하기 위해, 인 화합물, 예컨대 트리페닐포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1"-비나프틸 등을 첨가할 수 있다.
이러한 반응은 적합하게는 0℃ 내지 200℃에서, 특히 실온 내지 110℃에서 진행된다.
사용되는 용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, tert-부틸 알콜, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 크실렌, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 조합이 포함된다.
<반응식 A2>
Figure pct00013
화학식 Ia의 화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다.
먼저, 화학식 11 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 포스파이트 에스테르 (디에틸 포스파이트, 디메틸 포스파이트 등)와 반응시켜 화학식 21 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
이어서, 화학식 21의 화합물을 화학식 17 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 22 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 22의 화합물을 화학식 12 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 23 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
이어서, 화학식 23의 화합물을 화학식 15a 또는 15b (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻고, 이를 임의로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시킨다.
별법으로, 화학식 22의 화합물을 화학식 15a 또는 15b의 화합물과 반응시켜 화학식 24 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
이어서, 화학식 24의 화합물을 화학식 12의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻고, 이를 임의로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시킨다.
반응식 A2의 반응은 하기하는 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 11의 화합물과 포스파이트 에스테르의 반응은 화학식 13의 화합물과 포스파이트 에스테르의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 21의 화합물과 화합물 17의 화합물 또는 그의 염의 반응은 화학식 16의 화합물과 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 22의 화합물과 화합물 12의 화합물 또는 그의 염의 반응은 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물 또는 그의 염의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 23의 화합물과 화학식 15a 또는 15b의 화합물의 반응은 화학식 14의 화합물과 화학식 15a 또는 15b의 화합물의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 22의 화합물과 화학식 15a 또는 15b의 화합물의 반응은 화학식 14의 화합물과 화학식 15a 또는 15b의 화합물의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 24의 화합물과 화학식 12의 화합물 또는 그의 염의 반응은 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물 또는 그의 염의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
<반응식 B>
Figure pct00014
화학식 Ib (여기서, A2는 *-CH2-CH2- (*는 R1과의 결합임)이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화학식 I (여기서, A는 *-CH2-CH2-임)의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물을 환원 (수소화)시켜 화학식 Ib의 화합물을 얻고, 이를 임의로 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시킨다.
반응식 B에서의 환원 (수소화) 반응은 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중에서 촉매 환원 공정에 의해 수행될 수 있다.
이러한 촉매는 산화백금, 라니 니켈, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 등일 수 있다.
이러한 반응은 적합하게는 0℃ 내지 100℃에서, 특히 실온 내지 50℃에서 진행된다.
용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 것일 수 있다. 그의 예로는, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, tert-부틸 알콜, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 크실렌 또는 이들의 조합이 포함된다.
<반응식 C1>
Figure pct00015
화학식 Ic (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화학식 I (여기서, A는 *-O-CH2-임)의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
먼저, 화학식 13 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물을 화학식: Alk2-COOH (여기서, Alk2는 저급 알킬임)의 카르복실산 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 31 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 31의 화합물을 가수분해시켜 화학식 32 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
이어서, 화학식 32의 화합물을 화학식 33 (여기서, Z4는 반응성 잔기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 34 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 34의 화합물을 화학식 17 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 얻고, 이를 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
반응에서 적합하게 사용되는 반응성 잔기 Z4는 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기를 포함한다. 바람직하게는 상기 기는 할로겐이다.
반응식 C1의 반응은 하기하는 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 13의 화합물과 화학식: Alk2-COOH의 카르복실산 또는 그의 염의 반응은 무기 염기 또는 4급 암모늄 염의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
이러한 무기 염기 또는 4급 암모늄 염은 요오드화나트륨, 테트라부틸암모늄 요오다이드 등을 포함할 수 있다.
이러한 반응은 적합하게는 -20℃ 내지 100℃에서, 특히 0℃ 내지 실온에서 진행된다.
사용되는 용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, tert-부틸 알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘, 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 크실렌 등 또는 이들의 조합이 포함된다.
화학식 31의 화합물의 가수분해 반응은 염기의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
이러한 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등, 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 및 리튬 아미드, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함할 수 있다.
이러한 반응은 적합하게는 -20℃ 내지 100℃에서, 특히 0℃ 내지 실온에서 진행된다.
용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, tert-부틸 알콜, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘, 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 크실렌 또는 이들의 조합이 포함된다.
화학식 32의 화합물과 화학식 33의 화합물의 반응은 염기 또는 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
이러한 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 나트륨 아미드 및 리튬 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 또는 알킬 알칼리 금속, 예컨대 n-부틸리튬 등을 포함할 수 있다. 또는, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있다.
이러한 촉매는 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐, 트리스(디벤딜리덴아세톤)디팔라듐 등; 또는 요오드화구리 등을 포함할 수 있다.
또한, 반응을 용이하게 하기 위해, 인 화합물, 예컨대 트리페닐포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 첨가할 수 있다.
이러한 반응은 적합하게는 0℃ 내지 200℃에서, 특히 실온 내지 110℃에서 진행된다.
용매는 반응에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘, 1-메틸-2-피롤리디논, 1,2-디메톡시에탄, 크실렌, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 조합이 포함된다.
화학식 34의 화합물과 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 반응은 화학식 16의 화합물과 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
<반응식 C2>
Figure pct00016
화학식 Ic의 화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다.
먼저, 화학식 41 (여기서, Alk3은 저급 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 화학식 17 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 42 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 42의 화합물을 환원 반응시켜 화학식 43 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 43의 화합물을 화학식 33 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 44 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 44의 화합물을 화학식 12 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 얻고, 이를 임의로 제약상 허용되는 염으로 전환시킨다.
반응식 C2의 반응은 하기하는 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 41의 화합물과 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 반응은 화학식 16의 화합물과 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 42의 화합물의 환원 반응은 적합한 용매 중에서 환원제 (수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬, 디이소프로필 수소화알루미늄 등)의 존재 하에 수행될 수 있다.
이러한 반응은 적합하게는 -78℃ 내지 60℃에서, 특히 0℃ 내지 실온에서 진행된다.
용매는 헥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
화학식 43의 화합물과 화학식 33의 화합물의 반응은 화학식 32의 화합물과 화학식 33의 화합물의 반응에 대해 반응식 C1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화학식 44의 화합물과 화학식 12의 화합물 또는 그의 염의 반응은 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물 또는 그의 염의 반응에 대해 반응식 A1에서 상기한 바와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
상기 제조 반응식 (반응식 A1, 반응식 A2, 반응식 B, 반응식 C1 및 반응식 C2)에서의 원료 화합물은 당업계에 공지된 및/또는 하기에 기재되는 참조예에서 언급된 절차에 의해 제조할 수 있다.
또한, 상기 제조 반응식 (반응식 A1, 반응식 A2, 반응식 B, 반응식 C1 및 반응식 C2)에 의해 제조된 화학식 I 또는 I0의 화합물은, 하기에 기재되는 실시예에서 언급된 및/또는 당업계에 공지된 절차 또는 이들의 조합에 의해 다른 화학식 I 또는 I0의 화합물로 구조적 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 원료 화합물은 유리 형태 (유리 염기 또는 유리 산)로서 또는 그의 염으로서 단리되고 정제될 수 있다. 염은 통상적으로 사용되는 염 형성 처리에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 염 형성 처리는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액에 산 또는 염기 또는 그의 용액을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 바람직한 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 말레산을 비롯한 제약상 허용되는 염이다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염을 비롯한 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 용매는 염 형성 처리에 대해 부정적 영향을 미치지 않는 임의의 용매일 수 있다. 그의 예로는, 물; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란; 디클로로메탄; 및 클로로포름, 또는 이들의 조합이 포함된다.
단리 및 정제는 통상의 화학적 절차, 예컨대 추출, 농축, 결정화, 여과, 재결정화 및 각종 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에서, 우수한 PDE 10 억제 활성, 즉 포스포디에스테라제 10 (PDE10, 보다 구체적으로 PDE10A)의 효소 활성에 대한 억제 활성을 갖는다. 본 발명에 따른 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 PDE10에 대해 매우 선택적이다.
또한, 본 발명에서의 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그의 PDE10 억제 활성을 통하여 다양한 약리학적 효능을 나타낸다. 따라서, 활성 성분으로서 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 PDE 10 활성을 억제하는 데 사용될 수 있다. 또한, 상기 제약 조성물은 PDE10 활성의 억제에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
PDE10 활성의 억제에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태로서는, 예를 들어,
정신병적 장애, 예컨대 정신분열증:
예를 들어, 정신분열증, 정신분열형 장애, 망상 장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 편집형 또는 분열형의 인격 장애 등;
불안 장애:
예를 들어, 공황 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애 등;
약물 중독:
예를 들어, 알콜, 암페타민, 코카인 또는 오피에이트 등에 대한 중독;
증상으로서 인지 결핍을 포함하는 장애:
예를 들어, 치매 (알츠하이머병, 다발경색 치매 등 포함), 섬망, 기억상실 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 학습 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 연령-관련 인지 저하 등; 및
기분 장애:
예를 들어, 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 경증 우울 장애, 양극성 장애 (양극성 I 장애, 양극성 II 장애 포함), 순환성 장애 등; 또는
기분 삽화:
예를 들어, 주요 우울증 삽화, 조증 또는 혼합 기분 삽화, 경조증 기분 삽화 등
을 언급할 수 있다.
이들 질환 및 상태 중, 본 발명의 화합물을 사용하여 하기 질환을 치료하는 것에 초점을 맞추기를 원할 수 있다:
정신분열증:
불안 장애:
예를 들어, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애;
약물 중독:
증상으로서 인지 결핍을 포함하는 장애:
예를 들어, 치매 (알츠하이머병 등 포함), 학습 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 연령-관련 인지 저하; 및
기분 장애:
예를 들어, 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 경증 우울 장애, 양극성 장애.
이들 질환 및 상태 중, 본 발명의 화합물을 사용하여 특히 하기 질환을 치료하는 것에 초점을 맞추기를 원할 수 있다:
정신분열증:
불안 장애:
예를 들어, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애; 및
기분 장애:
예를 들어, 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 경증 우울 장애, 양극성 장애.
본 발명의 화합물을 사용하여 보다 특히 정신분열증을 치료하는 것에 초점을 맞추기를 원할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어
운동 장애 또는 신경변성 장애
(도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증 포함);
헌팅턴병;
파킨슨병; 및
하지 불안 증후군
을 비롯한, PDE10 활성의 억제에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 암을 비롯한, PDE10 활성의 억제에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어
제1형 또는 제2형 당뇨병 (또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM));
내당능 장애 (IGT);
공복 혈장 장애 (IGF);
대사 증후군; 및
비만 환자의 체중의 과잉 또는 체지방의 과잉을 포함하는 대사 관련 장애
를 비롯한, PDE10 활성의 억제에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 유효량의 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자 (또는 대상)에게 투여함으로써 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 의약 제조를 위한 화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
본 발명의 화합물의 PDE10에 대한 억제 작용 및 약리 효과는 공지된 방법 및 그와 동등한 방법에 의해 확인될 수 있다.
예를 들어, PDE10 억제 활성의 측정은 실험예 1에서 하기에 기재된 방법에 의해 또는 문헌에 개시된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Fujishige et al., Eur. J. Biochem., vol.266, pp.1118-1127, 1999], 및 [Mukai et al., Br. J. Pharmacol., vol.111, pp.389-390, 1994]을 참조하라.
또한, PDE10에 대한 본원에 기재된 화합물의 선택성은 문헌에 개시된 방법을 이용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol.60, pp.1333-1341, 2000]; [Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.271, pp.575-583, 2000]; [Yuasa et al., Journal of Biological Chemistry, vol.275, pp.31469-31479, 2000]; [Gamanuma et al., Cellular Signaling, vol.15, pp.565-574, 2003]을 참조하라.
정신분열증의 증상에 대한 약리 효과는 마우스 또는 래트를 사용하여 하기 생체내 시험 시스템에 의해 검출될 수 있다.
- MK-801-유도된 운동 활성:
문헌 [O'Neil and Shaw, Psychopharmacology, 1999, 145:237-250].
- 아포모르핀-유도된 운동 활성:
문헌 [Geyer et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1987, 28:393-399]; [Ellenbroek, Pharmacol. Ther., 1993, 57:1-78].
- 조건 회피 반응:
문헌 [Moor et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262:545-551].
정신분열증 등의 인지 결핍을 개선하는 약리 효과는 마우스 또는 래트를 사용하여 하기 생체내 시험 시스템에 의해 검출될 수 있다.
- MK-801-유도된 단리 사육 프리펄스(Prepulse) 억제 (PPI) 결핍:
문헌 [Mansbach and Geyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299-308]; [Bakshi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271:787-794]; [Bubenikova et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 80:591-596].
- 단리 사육-유도된 프리펄스 억제 (PPI) 결핍:
문헌 [Cilia et al., Psychopharmacology, 2001, 156:327-337].
- 새로운 물체 인식 과제 (NOR)에서의 MK-801-유도된 결핍:
문헌 [Karasawa et al., Behav. Brain. Res., 2008, 186:78-83].
화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 화합물(들)을 각각의 투여 경로에 적합한 불활성의 제약상 허용되는 담체와 혼합함으로써, 통상의 제약 제제, 예컨대 정제, 과립, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 흡입제, 주사제 및 점적제 등으로 제제화할 수 있다.
이러한 담체의 예로는, 임의의 통상의 제약상 허용되는 물질, 예컨대 결합제 (검 알라비쿰(Alabicum), 젤라틴, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제 (락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 소르비톨 등), 윤활제 (스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜 등), 붕해제 (감자 전분 등) 등이 포함된다.
주사제 및 점적제의 경우, 본 발명의 화합물을 주사용 증류수, 생리 염수, 수성 글루코스 용액 등과 혼합할 수 있다.
화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 경로는 특정 경로로 제한되지 않는다. 이들은 경구로 또는 비경구로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 경비, 경점막 또는 경장 경로를 통하여) 투여될 수 있다.
또한, 중추신경계 (CNS) 질환을 치료하는 경우에는, 약물을 혈액-뇌 장벽 (BBB)를 우회함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 뇌에 도입할 수 있다. 이들 방법의 예로는, 뇌실 내 (i.c.v.) 투여, 및 BBB (삼투성 개구)의 임시 개방을 가능하게 하는 고장액(hypertonic solution)의 정맥내 주사를 수반하는 투여 방법이 포함된다.
화학식 I0 또는 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 의학적 용도로 사용되는 경우, 화합물의 투여량은, 목적한 약리학적 효능을 달성하기 위해 충분히 효과적인 투여량 범위를 확립하도록, 그 화합물의 효능 또는 특성에 따라 결정할 수 있다. 투여량은 투여 경로, 연령, 체중, 및 환자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 통상적 투여량 범위는 예를 들어 1일 당 0.001 내지 300 mg/kg의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물을 사용한 치료 또는 예방 방법은 인간에게 적용된다. 그러나, 이는 인간 이외의 포유동물에게 적용될 수도 있다.
이하에서, 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 주어진 것이며, 이를 제한하도록 해석되어서는 안된다. 본 발명자들에게 확보되는 것에 대해서는 특허청구범위를 참조한다.
실시예
실험예 1: PDE10 억제 활성의 측정
(1) 참고문헌 [Fujishige et al., Eur. J. Biochem., vol.266, pp.1118-1127, 1999]에 기재된 방법에 따라, 효소 PDE10 (PDE10A)을 소 선조체로부터 단리하여 준비하였다. 수득된 효소 용액을 PDE 검정에 사용하였다.
코테라(Kotera) 등의 문헌 (문헌 [Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol.60, pp.1333-1341, 2000])에 기재된 방법에 따라, 방사성표지된 뉴클레오티드 방법에 의해, PDE 검정을 수행하였다.
구체적으로, 억제 활성의 측정은 하기 방법으로 수행하였다.
(방법) 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시켰다. 화합물 용액 2 ㎕를 96 웰 플레이트에 첨가하고, 반응 혼합물 (50 mM 트리스-HCl (pH 8.0) 중 PDE 효소 용액 20 ㎕, 검정 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 2 mM MgCl2, 0.07% 2-메르캅토에탄올 및 0.825 mg/mL 소 혈청 알부민) 40 ㎕, 및 1 mg/mL의 뱀독 20 ㎕)을 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0) 중 대략 35 nM [5',8-3H]cAMP를 함유하는 20 ㎕의 기질 용액과 함께 첨가 및 혼합함으로써 효소 반응을 개시하였다. 반응 혼합물 중 cAMP의 최종 농도는 7 nM였다. 반응 혼합물을 어두운 조건 하에 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 100 ㎕의 메탄올을 첨가함으로써 반응을 중단시켰고, 생성된 용액을 도웩스(Dowex) (1x8 200-400)를 함유하는 필터 플레이트에 적용하고 원심분리하였다. 추가의 100 ㎕ 메탄올을 함유하는 세정 용출액과 함께 용출액 50 ㎕를 또 다른 플레이트에서 수집하였고, 250 ㎕의 섬광제로 방사능을 측정하였다.
(2) 하기 실시예의 화합물을 상기한 방법을 이용하여 PDE 억제에 대해 시험하였다.
이들은 2 nM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 일부 바람직한 화합물의 IC50 값을 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00017
실시예 1.001
Figure pct00018
(1) 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (550 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(클로로메틸)피리미딘 (문헌 [J. Chem. Soc., C 1968, 2188] 및 [Pharm. Chem. J. 1998, 32, 621] 참조; 37 g, 0.187 mol)의 용액에 트리에틸아민 (37.8 g, 0.375 mol), 그 후 피롤리딘 (14.0 g, 0.197 mol)을 첨가하였다. 3시간 동안 -2℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수 (1000 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 4-클로로-2-(클로로메틸)-6-피롤리딘-1-일피리미딘을 연황색 고체 (39.0 g, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00019
(2) 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (290 mL) 중의 디에틸 포스파이트 (32.5 g, 0.235 mol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 8.07 g, 0.202 mol)을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 4-클로로-2-(클로로메틸)-6-피롤리딘-1-일피리미딘 (39.0 g, 0.168 mol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (500 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-디에틸 에테르로의 연화처리(trituration)에 의해 정제하여 디에틸 [(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트를 연황색 고체 (41.3 g, 74%)로서 수득하였다.
Figure pct00020
(3) 0℃에서 테트라히드로푸란 (14 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중의 디에틸 [(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트 (1.91 g, 5.72 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (705 mg, 6.28 mmol)를 한번에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (7 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 3-디메틸아미노퀴녹살린-2-카르브알데히드 (1.15 g, 5.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 (168 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 3-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민을 황색 결정 (1.63 g, 75%)으로서 수득하였다.
Figure pct00021
(4) tert-부탄올 (4.0 mL) 중의 3-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민 (150 mg, 0.394 mmol), 4-아미노테트라히드로-2H-피란 (199 mg, 1.97 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (57 mg, 0.593 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (36 mg, 0.0393 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (19 mg, 0.0393 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (15 mL)을 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 내지 클로로포름:메탄올 = 19:1)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐} 퀴녹살린-2-아민을 갈색 오일 (191 mg, 정량)로서 수득하였다.
(5) 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 N,N-디메틸-3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-아민 (191 mg, 0.394 mmol)의 용액에 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 N,N-디메틸-3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-아민 디히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.001의 화합물)를 황색 분말 (161 mg, 79%)로서 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 1.002
Figure pct00023
(1) 상기 실시예 1.001 (1) 내지 (3)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 3-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민을 수득하였다.
(2) 1,4-디옥산 (4.0 mL) 중의 3-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민 (150 mg, 0.394 mmol), N-메틸-4-아미노테트라히드로-2H-피란 (223 mg, 1.97 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (57 mg, 0.593 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (9 mg, 0.0593 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (31 mg, 0.0788 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (15 mL)을 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 내지 클로로포름:메탄올 = 19:1)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-3-((E)-2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일}비닐)퀴녹살린-2-아민을 갈색 무정형 분말 (111 mg, 61%)로서 수득하였다.
(3) 실시예 1.001 (5)에 기재된 것과 동일한 방식으로 염화수소 염의 제조를 수행하여 N,N-디메틸-3-((E)-2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일}비닐)퀴녹살린-2-아민 디히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.002의 화합물)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 1.003 내지 1.047
상기 실시예 1.001에 기재된 것과 유사한 방식으로 하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.003 내지 1.047의 화합물을 수득하였다.
실시예 1.048
Figure pct00025
(1) 0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 디에틸 [(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트 (1.59 g, 4.76 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (559 mg, 4.99 mmol)를 한번에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (862 mg, 4.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 클로로포름에 용해시켰다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로의 연화처리에 의해 정제하여 2-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-2-일)비닐]-6-플루오로-3-메틸퀴녹살린 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 3.12의 화합물)을 연황색 분말 (1.18 g, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00026
(2) tert-부탄올 (10 mL) 중의 2-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-2-일)비닐]-6-플루오로-3-메틸퀴녹살린 (300 mg, 0.811 mmol), 트랜스-4-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드 (403 mg, 2.43 mmol), 수산화칼륨 (182 mg, 3.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (74 mg, 0.081 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (39 mg, 0.082 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (15 mL)을 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 3:2), 그 후 디이소프로필 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 2-[(E)-2-(6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민을 갈색 고체 (87 mg)로서 수득하였다.
(3) 클로로포름 (1.8 mL) 중의 2-[(E)-2-(6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민 (87 mg)의 용액에 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 0.09 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 2-[(E)-2-(6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.048의 화합물)를 황색 분말 (91 mg, 21%)로서 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 1.049 내지 1.077
상기 실시예 1.001에 기재된 것과 유사한 방식으로 하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.049 내지 1.077의 화합물을 수득하였다.
실시예 1.078
Figure pct00028
(1) 0℃에서 테트라히드로푸란 (24 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중의 디에틸 [(4-클로로-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트 (1.26 g, 3.77 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (406 mg, 3.62 mmol)를 한번에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (665 mg, 3.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 클로로포름에 용해시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로의 연화처리에 의해 정제하여 2-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-2-일)비닐]-7-메톡시-3-메틸퀴녹살린 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 3.20의 화합물)을 황색 분말 (973 mg, 77%)로서 수득하였다.
(2) tert-부탄올 (5.0 mL) 중의 2-[(E)-2-(4-클로로-6-피롤리딘-2-일)비닐]-7-메톡시-3-메틸퀴녹살린 (200 mg, 0.524 mmol), 4-아미노테트라히드로-2H-피란 (265 mg, 2.62 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (76 mg, 0.79 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (48 mg, 0.052 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (25 mg, 0.052 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름을 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 에틸 아세테이트), 그 후 디이소프로필 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 2-[(E)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (138 mg)을 수득하였다.
(3) 클로로포름 (1.0 mL) 중의 2-[(E)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (138 mg)의 용액에 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 2-[(E)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.078의 화합물)를 황색 분말 (164 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 1.079 내지 1.093
상기 실시예 1.001에 기재된 것과 유사한 방식으로 하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.079 내지 1.093의 화합물을 수득하였다.
실시예 1.094
Figure pct00030
디클로로메탄 (1.0 mL) 중의 2-[(E)-2-(3-메톡시퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (426 mg, 0.985 mmol)의 용액에 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 N, 1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 포화 중탄산나트륨에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 내지 클로로포름:메탄올)에 의해 정제하여 3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-올 (하기에 기재되는 표에 수록된 실시예 1.095의 화합물의 유리 형태)을 황색 분말 (86 mg, 21%)로서 수득하였고, 출발 물질 (137 mg, 32%)을 회수하였다.
실시예 1.001 (5)에 기재된 것과 동일한 방식으로 염화수소 염의 제조를 수행하여 3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-올 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.095의 화합물의 히드로클로라이드 염)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 1.095 내지 1.109
상기 실시예 1.002에 기재된 것과 유사한 방식으로 하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.095 내지 1.109의 화합물을 수득하였다.
실시예 2.001
Figure pct00032
(1) 4,6-디클로로-2-(클로로메틸)피리미딘 (1.27 g, 6.44 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (3.3 mL, 19.3 mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 디에틸 [(4,6-디클로로피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트를 무색 오일 (1.31 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00033
(2) 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 메틸 디에틸 [(4,6-디클로로피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트 (397 mg, 1.33 mmol) 및 트리에틸아민 (538 mg, 5.32 mmol)의 용액에 트랜스-4-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드 (330 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 50:1)에 의해 정제하여 디에틸 {[4-클로로-6-(트랜스-4-메톡시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트를 무색 고체 (473 mg, 91%)로서 수득하였다.
Figure pct00034
(3) 디에틸 {[4-클로로-4-(트랜스-6-메톡시시클로헥실아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트 (470 mg, 1.2 mmol) 및 피롤리딘 (854 mg, 12.0 mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 50:1 내지 19:1)에 의해 정제하여 디에틸 {[4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실아미노)-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트를 갈색 오일 (298 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct00035
(4) 0℃에서 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중의 디에틸 {[4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실아미노)-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트 (295 mg, 0.69 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (163 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 6,7-디플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (144 mg, 0.690 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤 = 19:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (111 mg, 34%)로서 수득하였다.
실시예 1.001 (5)에 기재된 것과 동일한 방식으로 염화수소 염의 제조를 수행하여 2-[(E)-2-(6,7-디플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 2에 수록된 실시예 2.001의 화합물)를 오렌지색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00036
또한, 상기 실시예 2.001에 기재된 것과 유사한 방식으로 하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.001 내지 1.109의 화합물을 수득할 수 있다. 이들 화합물 또는 이들의 유리 형태를 염 제제화 처리에 적용하여 다른 염 형태, 즉 포스페이트, 히드로브로메이트, 푸마레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 말레에이트를 수득할 수 있다. 이러한 별법의 방법의 예는 하기와 같다.
실시예 1.050의 화합물의 별법의 제조 방법
Figure pct00037
0℃에서 톨루엔 (65 mL) 중의 디에틸 {[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트 (2.57 g, 6.37 mmol)의 용액에 리튬 tert-부톡시드 (540 mg, 6.69 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 7-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르보알데히드 (1.21 g, 6.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (70 mL)에 부었다. 혼합물을 클로로포름 (70 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에탄올 (30 mL) 및 2 N 수성 염산 (3.0 mL)에 용해시키고, 20시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 생성된 침전물을 수집하고, 에탄올 (30 mL)로 세척하여 2-[(E)-2-(7-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 1에 수록된 실시예 1.050의 화합물)를 황색 분말 (1.82 g, 61%)로서 수득하였다.
Figure pct00038
화합물의 유리 형태를 염 제제화 처리에 적용하여 다른 염 형태, 즉 포스페이트, 히드로브로메이트, 푸마레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 말레에이트를 수득한다.
실시예 3.001
Figure pct00039
(1) 디에틸 [(4,6-디클로로피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트 (299 mg, 1.00 mmol)를 사용하여 실시예 2.001 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 디에틸 {[4-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트를 연황색 고체 (212 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct00040
(2) 디에틸 {[4-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트 (208 mg, 0.570 mmol) 및 에틸 3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (98 mg, 0.570 mmol)를 사용하여 실시예 1.001 (3)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 2-[(E)-6-클로로-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민을 연황색 분말 (221 mg, 정량)로서 수득하였다.
Figure pct00041
(3) 1,4-디옥산 중의 2-[(E)-6-클로로-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (218 mg, 0.57 mmol), 2-피롤리디논 (58 mg, 0.682 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (52 mg, 0.0568 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (99 mg, 0.171 mmol) 및 탄산세슘 (260 mg, 0.798 mmol)의 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 19:1 내지 5:1)에 의해 정제하였다. tert-부탄올 (6.0 mL) 중의 생성된 조 물질, 2-피롤리디논 (73 mg, 0.858 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (13 mg, 0.0580 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (54 mg, 0.113 mmol), 페닐보론산 (14 mg, 0.115 mmol) 및 탄산칼륨 (118 mg, 0.853 mmol)을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 19:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 1-[2-[(E)-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-온을 연황색 고체 (113 mg, 46%)로서 수득하였다.
실시예 1.001 (5)에 기재된 것과 동일한 방식으로 염화수소 염의 제조를 수행하여 1-[2-[(E)-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 2에 수록된 실시예 3.001의 화합물)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 4.001
Figure pct00043
(1) 클로로포름 중의 N,N-디메틸-3-((E)-2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)퀴녹살린-2-아민 디히드로클로라이드 (98 mg, 0.184 mmol)의 현탁액을 포화 중탄산나트륨을 첨가함으로써 염기성화하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 N,N-디메틸-3-((E)-2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)퀴녹살린-2-아민을 수득하였다.
(2) 메탄올 중의 N,N-디메틸-3-((E)-2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)퀴녹살린-2-아민 및 탄소상 팔라듐 (5%, 10 mg)을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산:에틸 아세테이트 = 19:1), 그 후 디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 N,N-디메틸-3-(2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}에틸)퀴녹살린-2-아민 (하기에 기재되는 표 2에 수록된 실시예 4.001의 화합물)을 연갈색 분말 (35 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 4.002 내지 4.003
상기 실시예 4.001 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 표 2에 수록된 실시예 4.002 내지 4.003의 화합물을 수득하였다.
실시예 5.001
Figure pct00045
(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 4-클로로-2-(클로로메틸)-6-피롤리딘-1-일피리미딘 (2.70 g, 11.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.30 g, 23.4 mmol), 및 요오드화나트륨 (1.93 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로-2-(아세톡시메틸)-6-피롤리딘-1-일피리미딘을 무색 침상물 (2.94 g, 98%)로서 수득하였다.
Figure pct00046
(2) 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (30 mL) 중의 4-클로로-2-(아세톡시메틸)-6-피롤리딘-1-일피리미딘 (2.94 g, 11.5 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1 N, 11.7 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 4-클로로-2-(히드록시메틸)-6-피롤리딘-1-일피리미딘을 무색 결정 (2.43 g, 99%)으로서 수득하였다.
Figure pct00047
(3) 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 4-클로로-2-(히드록시메틸)-6-피롤리딘-1-일피리미딘 (1.00 g, 4.68 mmol) 및 2-클로로-3-메틸퀴녹살린 (1.25 g, 7.02 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 281 mg, 7.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 7:3)에 의해 정제하여 4-클로로-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일피리미딘을 적색 분말 (1.67 g, 정량)로서 수득하였다.
Figure pct00048
(4) 4-클로로-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일피리미딘 (356 mg, 1.00 mmol)을 사용하여 실시예 1.001 (4)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민을 연황색 분말 (335 mg, 80%)로서 수득하였다.
실시예 1.001 (5)에 기재된 것과 동일한 방식으로 염화수소 염의 제조를 수행하여 2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 2에 수록된 실시예 5.001의 화합물)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 5.002
Figure pct00050
(1) 실시예 5.001 (1) 내지 (3)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 4-클로로-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일피리미딘을 수득하였다.
(2) 4-클로로-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일피리미딘 (356 mg, 1.00 mmol)을 사용하여 실시예 1.002 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 N-메틸-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (233 mg, 54%)을 수득하였다.
실시예 1.001 (5)에 기재된 것과 동일한 방식으로 염화수소 염의 제조를 수행하여 N-메틸-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 2에 수록된 실시예 5.002의 화합물)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 6.001
Figure pct00052
(1) 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 중의 메틸 2,4-디클로로피리미딘-6-카르복실레이트 (1.00 g, 4.83 mmol) 및 트리에틸아민 (0.940 mL, 6.76 mmol)의 용액에 4-아미노테트라히드로-2H-피란 (537 mg, 5.31 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트를 무색 고체 (1.12 g, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00053
(2) 0℃에서 에탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트 (1.11 g, 4.10 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (465 mg, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 [2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]메탄올을 무색 분말 (1.02 g, 정량)로서 수득하였다.
Figure pct00054
(3) [2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (487 mg, 2.00 mmol) 및 2-클로로-3-메틸퀴녹살린 (536 mmol, 3.00 mmol)을 사용하여 실시예 5.001 (3)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 6-[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민을 연갈색 분말 (790 mg, 정량)로서 수득하였다.
Figure pct00055
(4) 6-[(2-클로로-3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 (386 mg, 1.00 mmol) 및 피롤리딘 (213 mg, 3.00 mmol)을 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 6-[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸-2-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민을 연황색 분말 (308 mg, 73%)로서 수득하였다.
실시예 1.001 (5)에 기재된 것과 동일한 방식으로 염화수소 염의 제조를 수행하여 6-[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸-2-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 표 3에 수록된 실시예 6.001의 화합물)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00056
참조예 1.01
Figure pct00057
(1) 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (52 mL) 중의 에틸 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (문헌 [J. Chem. Soc. 1945, 622] 참조; 12.3 g, 52.0 mmol) 및 트리에틸아민 (8.70 mL, 62.4 mmol)의 용액에 수성 디메틸아민 (50%, 6.60 mL, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 에틸 3-(디메틸아미노)퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연황색 오일 (12.6 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00058
(2) -78℃에서 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 에틸 3-(디메틸아미노)퀴녹살린-2-카르복실레이트 (6.32 g, 25.8 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1.01 M 용액, 77.0 mL, 77.8 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올 (77 mL)을 첨가하고, 실온으로 가온시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트 (1000 mL) 및 디에틸 에테르 (1000 mL)를 사용하여 셀라이트를 통하여 제거하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 3-디메틸아미노퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.01의 화합물)를 황색 고체 (4.85 g, 94%)로서 수득하였다.
참조예 1.02 내지 1.03
상기 참조예 1.01에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.02 내지 1.03의 화합물을 수득하였다.
참조예 1.04
Figure pct00059
(1) 0℃에서 에틸 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.00 g, 8.41 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 28%, 3.60 g, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하였다. 용액을 염화암모늄으로 중화시키고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 3:2), 그 후 헥산으로의 연화처리에 의해 정제하여 에틸 3-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 분말 (1.37 g, 74%)로서 수득하였다.
Figure pct00060
(2) 에틸 3-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.917 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 에틸 3-메톡시퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.04의 화합물)를 무색 분말 (102 mg, 59%)로서 수득하였다.
참조예 1.05
상기 참조예 1.04에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.05의 화합물을 수득하였다.
참조예 1.06
Figure pct00061
(1A) 방법 A: 문헌 [Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379]에 기재된 것과 동일한 방식으로 본 제조를 수행하여 에틸 3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 수득하였다.
(1B) 방법 B: 1,4-디옥산 (162 mL) 중의 에틸 3-클로로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (11.5 g, 48.6 mmol), 트리메틸보록신 (6.06 g, 48.6 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.98 g, 2.42 mmol) 및 탄산칼륨 (13.4 g, 97.0 mmol)의 현탁액을 115℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)를 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:1), 그 후 에탄올-물 (1/4)로부터 재결정화에 의해 정제하여 에틸 3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 결정 (8.36 g, 80%)으로서 수득하였다.
Figure pct00062
(2) 에틸 3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (1.67 g, 7.71 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.06의 화합물)를 연황색 침상물 (680 mg, 51%)로서 수득하였다.
참조예 1.07
Figure pct00063
(1) 문헌 [Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379]에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하고, 하기와 같이 수행하였다. 실온에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 tert-부틸 (E)-[(1E)-1-에틸-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]디아젠카르복실레이트 (문헌 [Synlett. 2003, 8, 1183] 참조; 1.50 g, 6.19 mmol)의 용액에 1,2-페닐렌디아민 (683 mg, 6.19 mmol)을 첨가하였다. 22시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)에 의해 정제하여 에틸 3-에틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연황색 고체 (923 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00064
(2) 에틸 3-에틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.08 g, 9.62 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 3-에틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.07의 화합물)를 황색 고체 (908 mg, 51%)로서 수득하였다.
참조예 1.08
상기 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.08의 화합물을 수득하였다.
참조예 1.09 내지 1.10
상기 참조예 1.07에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.09 내지 1.10의 화합물을 수득하였다.
참조예 1.11
Figure pct00065
(1) 하기 (1-i) 내지 (1-v)에서와 같이 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841]에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하였다.
(1-i) 0℃에서 톨루엔 (250 mL) 중의 2-플루오로-6-니트로아닐린 (20.0 g, 128 mmol)의 용액에 에틸 말로닐 클로라이드 (21.3 g, 141 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 3-[(2-플루오로-6-니트로페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트를 연갈색 분말 (29.2 g, 84%)로서 수득하였다.
Figure pct00066
(1-ii) 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 에틸 3-[(2-플루오로-6-니트로페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트 (10.0 g, 37.0 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (8.31 g, 74.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 수성 염화수소 (6 N)를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 (400 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-디이소프로필 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 에틸 5-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트 1-옥시드를 연갈색 분말 (7.00 g, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00067
(1-iii) N,N-디메틸포름아미드 (85 mL) 중의 에틸 5-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트 1-옥시드 (7.00 g, 27.8 mmol) 및 삼브롬화인 (7.70 mL, 83.3 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 에틸 5-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연황색 분말 (4.60 g, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00068
(1-iv) 에틸 5-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트 (11.4 g, 48.2 mmol) 및 인(V) 옥시클로라이드 (37.0 g, 241 mmol)의 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 에틸 3-클로로-5-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 고체 (8.80 g, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00069
(1-v) 1,4-디옥산 (200 mL) 중의 에틸 3-클로로-5-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (8.80 g, 34.6 mmol), 트리메틸보록신 (8.68 g, 69.1 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.41 g, 1.73 mmol) 및 탄산칼륨 (11.9 g, 86.4 mmol)의 현탁액을 115℃에서 14시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 에틸 5-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 고체 (8.02 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00070
(2) 에틸 5-플루오로-3-메틸 퀴녹살린-2-카르복실레이트 (4.00 g, 17.1 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 5-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.11의 화합물)를 연한 오렌지색 고체 (2.14 g, 66%)로서 수득하였다.
참조예 1.12
Figure pct00071
(1) 하기 (1-i) 내지 (1-v)에서와 같이 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841]에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하였다.
(1-i) 0℃에서 톨루엔 (320 mL) 중의 5-플루오로-2-니트로아닐린 (25.0 g, 160 mmol)의 용액에 에틸 말로닐 클로라이드 (26.5 g, 176 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 3-[(5-플루오로-2-니트로페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트를 연황색 분말 (43.0 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00072
(1-ii) 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (106 mL) 중의 에틸 3-[(5-플루오로-2-니트로페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트 (20.0 g, 74.0 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (16.2 g, 144 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 수성 인산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로의 연화처리에 의해 정제하여 에틸 6-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트 1-옥시드를 오렌지색 분말 (6.82 g, 37%)로서 수득하였다.
Figure pct00073
(1-iii) N,N-디메틸포름아미드 (109 mL) 중의 에틸 6-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트 1-옥시드 (9.09 g, 36.0 mmol) 및 삼브롬화인 (6.77 mL, 72.1 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 에틸 6-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연황색 분말 (5.70 g, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00074
(1-iv) 에틸 6-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트 (5.70 g, 24.1 mmol) 및 인(V) 옥시클로라이드 (37.0 g, 241 mmol)의 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 정제하여 에틸 3-클로로-6-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 고체 (3.72 g, 61%)로서 수득하였다.
Figure pct00075
(1-v) 1,4-디옥산 (97 mL) 중의 에틸 3-클로로-6-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (3.72 g, 14.6 mmol), 트리메틸보록신 (3.67 g, 29.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (592 mg, 0.730 mmol) 및 탄산칼륨 (5.05 g, 36.5 mmol)의 현탁액을 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산:에틸 아세테이트 = 17:3)에 의해 정제하여 에틸 6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 고체 (2.67 g, 78%)로서 수득하였다.
Figure pct00076
(2) -78℃에서 테트라히드로푸란 중의 에틸 6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (1.60 g, 6.83 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 0.99 M 용액, 20.7 mL, 20.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올을 첨가하고, 실온으로 가온시켰다. 침전물을 셀라이트를 통하여 제거하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.12의 화합물)를 연황색 고체 (866 mg, 67%)로서 수득하였다.
참조예 1.13
Figure pct00077
(1) 에틸 7-플루오로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트 (6.48 g, 27.4 mmol) (문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841-5863] 참조) 및 인(V) 옥시클로라이드 (25.7 g, 168 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 냉수 (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 3-클로로-7-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연갈색 분말 (6.78 g, 97%)로서 수득하였다.
Figure pct00078
(2) 1,4-디옥산 (150 mL) 중의 에틸 3-클로로-7-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (6.78 g, 26.6 mmol), 트리메틸보록신 (6.68 g, 53.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착체 (1:1)) (1.09 g, 1.33 mmol) 및 탄산칼륨 (9.20 g, 66.6 mmol)의 현탁액을 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 에틸 7-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 고체 (5.83 g, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00079
(3) -78℃에서 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 에틸 7-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (5.83 g, 24.9 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 0.99 M 용액, 75.4 mL, 74.6 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 이어서 메탄올 (25 mL)을 첨가한 후, 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 (300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디에틸 에테르 (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 클로로포름:에틸 아세테이트 = 9:1)에 의해 정제하여 7-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.13의 화합물)를 갈색 고체 (4.71 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00080
참조예 1.14 내지 1.17
상기 참조예 1.11에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.14 내지 1.17의 화합물을 수득하였다.
참조예 1.18
Figure pct00081
(1) 3,4-디아미노벤젠트리플루오라이드 (2.72 g, 15.4 mmol) 및 디에틸 케토말로네이트 (2.82 g, 16.2 mmol)를 사용하여 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 776]에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 에틸 3-히드록시-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 황색 고체 (2.44 g, 55%)로서, 또한 에틸 3-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연황색 고체 (1.26 g, 11%)로서 수득하였다.
에틸 3-히드록시-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트:
Figure pct00082
에틸 3-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트:
Figure pct00083
(2) 에틸 3-히드록시-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.19 g, 7.29 mmol)를 사용하여 참조예 1.11 (1-iv)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 에틸 3-클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연분홍색 오일 (2.19 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00084
별도로, 에틸 3-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.29 g, 8.02 mmol)를 사용하여 참조예 1.11 (1-iv)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 에틸 3-클로로-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 갈색 오일 (2.42 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00085
(3) 에틸 3-클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.19 g, 7.19 mmol)를 사용하여 참조예 1.06 (1B)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 에틸 3-메틸-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연황색 분말 (1.95 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure pct00086
별도로, 에틸 3-클로로-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.42 g, 7.93 mmol)를 사용하여 참조예 1.06 (1B)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 에틸 3-메틸-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 연황색 고체 (2.04 g, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00087
(4) 에틸 3-메틸-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (1.94 g, 6.83 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 3-메틸-6-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.18(a)의 화합물)를 오렌지색 오일 (965 mg, 59%)로서 수득하였다.
별도로, 에틸 3-메틸-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.03 g, 7.16 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 3-메틸-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.18(b)의 화합물)를 오렌지색 고체 (1.20 g, 70%)로서 수득하였다.
참조예 1.19
Figure pct00088
(1) 에탄올 중의 4-메톡시-1,2-페닐렌디아민 디히드로클로라이드 (2.0 g, 9.47 mmol) 및 디에틸 케토말로네이트 (1.54 mL, 9.97 mmol), 및 트리에틸아민 (2.64 mL, 18.9 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-디이소프로필 에테르로 연화처리하여 에틸 3-히드록시-6-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트 및 에틸 3-히드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트의 혼합물을 무색 분말 (4.50 g)로서 수득하였다.
Figure pct00089
(2) 에틸 3-히드록시-6-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트 및 에틸 3-히드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트 (4.50 g)의 혼합물을 참조예 1.11 (1-iv)에 기재된 조건에 따라 인(V) 옥시클로라이드로 처리하여 에틸 3-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트 및 에틸 3-클로로-7-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트의 혼합물을 황색 고체 (2.02 g, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00090
(3) 에틸 3-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트 및 에틸 3-클로로-7-메톡시퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.02 g)의 혼합물을 참조예 1.11 (1-v)에 기재된 바와 같이 트리메틸보록신으로 처리하여 에틸 6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 및 에틸 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 수득하였다.
혼합물을 중압 액체 크로마토그래피 (칼럼: 야마젠(YAMAZEN), 울트라팩(ULTRAPACK) 40C, 용출: 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1, 유속: 15 mL/분)에 의해 정제하여 에틸 6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 분말 (701 mg)로서, 또한 에틸 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 분말 (889 mg)로서 수득하였다.
에틸 6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트:
Figure pct00091
에틸 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트:
Figure pct00092
(4) 에틸 6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (1.20 g, 4.87 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.19 (a)의 화합물)를 황색 분말 (775 mg, 79%)로서 수득하였다.
별도로, 에틸 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르복실레이트 (885 mg, 3.59 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.19 (b)의 화합물)를 황색 분말 (672 mg, 93%)로서 수득하였다.
참조예 1.20
Figure pct00093
(1) 4-플루오로-6-니트로아닐린으로 출발하여 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841] 및 참조예 1.11 (1-i) 내지 (1-iv)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 에틸 3-클로로-7-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00094
(2) 1,4-디옥산 (230 mL) 중의 에틸 3-클로로-7-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (2.00 g, 7.85 mmol), 에틸보론산 (2.03 g, 27.5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (641 mg, 0.785 mmol) 및 탄산칼륨 (4.34 g, 31.4 mmol)의 현탁액을 115℃에서 24시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 에틸 3-에틸-7-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 무색 고체 (1.33 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00095
.
(3) 에틸 3-에틸-7-플루오로퀴녹살린-2-카르복실레이트 (1.32 g, 5.32 mmol)를 사용하여 참조예 1.01 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 3-에틸-7-플루오로퀴녹살린-2-카르브알데히드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 1.20의 화합물)를 황색 분말 (1.29 g, 정량)로서 수득하였다.
참조예 2.01
WO 2005/042533에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 4-메틸-4-아미노테트라히드로-2H-피란 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.01의 화합물)를 수득하였다.
참조예 2.02
WO 2007/046548에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 (3R)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.02의 화합물)를 수득하였다.
참조예 2.03
WO 2007/046548에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 (3S)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.03의 화합물)를 수득하였다.
참조예 2.04
JP 2006-67705 및 JP 2007-62718에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.04의 화합물)을 수득하였다.
참조예 2.05
Figure pct00096
(1) 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 4-아미노시클로헥산올 (11.5 g, 100 mmol), 벤질브로마이드 (34.2 g, 200 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (3.69 g, 10.0 mmol) 및 탄산나트륨 (21.2 g, 200 mmol)의 현탁액을 17시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르-디이소프로필 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥산올을 무색 분말 (21.4 g, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00097
(2) -78℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (6.28 mL, 72.0 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (100 mL) 중의 디메틸술폭시드 (10.7 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥산올 (17.7 g, 60.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 35분 동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민 (43.9 mL, 315 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 물 (400 mL)에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-온을 무색 분말 (16.9 g, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct00098
(3) 실온에서 톨루엔 (132 mL) 중의 트리에틸알루미늄 (헥산 중 1.0 M, 66.0 mL, 66.0 mmol)의 용액에 4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-온 (8.80 g, 30.0 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수성 수산화나트륨 (2 N, 37.5 mL, 75 mmol)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 트랜스-4-(디벤질아미노)-1-에틸시클로헥산올을 무색 고체 (6.63 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00099
(4) 메탄올 중의 트랜스-4-(디벤질아미노)-1-에틸시클로헥산올 (6.20 g, 19.2 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (5%, 5.0 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 트랜스-4-아미노-1-에틸시클로헥산올 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.05의 화합물)을 무색 고체 (2.43 g, 89%)로서 수득하였다.
참조예 2.06
Figure pct00100
(1) 0℃에서 테트라히드로푸란 중의 tert-부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (1.08 g, 5.00 mmol) 및 15-크라운 5 (1.04 mL, 5.25 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 440 mg, 11.0 mmol)을, 그 후 0℃에서 요오도메탄 (0.327 mL, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (트랜스-4-메톡시시클로헥실)카르바메이트를 무색 고체 (796 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00101
(2) 0℃에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-메톡시시클로헥실)카르바메이트 (2.33 g, 10.2 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소 (4 N, 10.0 mL, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 트랜스-4-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.06의 화합물)를 무색 결정 (1.54 g, 91%)으로서 수득하였다.
참조예 2.07
상기 참조예 2.06에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.07의 화합물을 수득하였다.
참조예 2.08
WO 96/07657에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 트랜스-4-히드록시메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.08의 화합물)를 수득하였다.
참조예 2.09
Figure pct00102
(1) 디메틸술폭시드 (0.94 mL) 및 테트라히드로푸란 (47 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (10.1 g, 46.9 mmol), 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 4.13 g, 103 mmol) 및 요오도메탄 (7.30 g, 51.6 mmol)의 용액을 8시간 동안 70℃에서 가열하고, 이어서 요오도메탄 (7.30 g, 51.6 mmol)을 첨가하였다. 8시간 동안 70℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸카르바메이트를 무색 오일 (5.19 g, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct00103
(2) tert-부틸 (트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸카르바메이트 (5.18 g, 21.3 mmol)를 사용하여 참조예 2.06 (2)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조를 수행하여 트랜스-4-메톡시-N-메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 2.09의 화합물)를 무색 플레이트 (3.36 g, 88%)로서 수득하였다.
참조예 3.01 내지 3.24
상기 실시예 1.001 (3), 1.048 (1), 또는 1.078 (1)에 기재된 것과 동일한 방식으로 하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 3.01 내지 3.24의 화합물을 수득하였다.
참조예 3.25
Figure pct00104
(1) N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 디에틸 [(4,6-디클로로피리미딘-2-일)메틸]포스포네이트 (539 mg, 1.80 mmol), 4-아미노테트라히드로-2H-피란 아세테이트 (640 mg, 3.97 mmol) 및 트리에틸아민 (456 mg, 4.51 mmol)의 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 내지 클로로포름:메탄올 = 19:1)에 의해 정제하여 디에틸 {[4-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트를 연황색 오일 (434 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00105
(2) N,N-디메틸아세트아미드 (40 mL) 중의 디에틸 {[4-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트 (1.41 g, 3.86 mmol) 및 피롤리딘 (824 mg, 11.6 mmol)의 혼합물을 3일 동안 65℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로의 연화처리에 의해 정제하여 디에틸 {[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]메틸}포스포네이트 (하기에 기재되는 참조예의 표에 수록된 참조예 3.25의 화합물)를 핑크색 분말 (1.04 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 및 참조예의 화합물의 구조식 및 물리적 특성 등을 하기 표 및 참조예의 표에 나타내었다.
표에서, "MS (APCI)(m/z)"는 질량 분광측정법 (대기압 화학 이온화 질량 분광측정법)을 의미한다. "mp"는 융점을 의미한다. 하기 약어가 실시예, 참조예 및 하기 표에서 사용되었다:
"Me"는 메틸기를 의미하고;
"Et"는 에틸기를 의미하고;
"Bu"는 부틸기를 의미하고;
"Boc"는 tert-부톡시카르보닐기를 의미한다.
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
<참조예의 표>
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00125

    상기 식에서,
    X1 및 X2 중 하나는 N이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 CH이고;
    A는 *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH-, *-CH2-CH2- 또는 *-O-CH2- (*는 R1과의 결합임)이고;
    Alk는 저급 알킬기이고;
    고리 B는 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기이고;
    R1은 임의로 치환된 퀴녹살리닐 또는 임의로 치환된 퀴놀릴이고;
    Y는 화학식:
    Figure pct00126
    의 치환된 아미노기이고;
    R2는 하기 화학식 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 기이거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노기, 또는 저급 알콕시에 의해 4-위치에서 치환된 피페리디노기를 형성하고;
    <화학식 1>
    Figure pct00127

    (상기 식에서,
    X3은 -O-, -S- 또는 -SO2-이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m+n은 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Rd 및 Re는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐임);
    <화학식 2>
    Figure pct00128

    (상기 식에서,
    R4는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬옥시, 히드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시-치환된 저급 알킬 및 저급 시클로알킬옥시-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
    Rf는 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬 또는 할로겐임);
    <화학식 3>
    Figure pct00129

    (상기 식에서,
    R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬이고;
    q는 1, 2, 3 또는 4임);
    R3은 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시-치환된 저급 알킬 및 저급 시클로알킬옥시-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기이거나; 또는
    R3 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노기, 또는 저급 알콕시에 의해 4-위치에서 치환된 피페리디노기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 *-CH=CH- 또는 *-C(Alk)=CH-인 경우, A에서의 이중 결합이 E 이성질체 형태인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 하기 화학식 X로 표시되는 기인 화합물.
    <화학식 X>
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    Xa는 N 또는 CH이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록시; 저급 알킬; 저급 시클로알킬; 할로-저급 알킬; 저급 알콕시; 할로-저급 알콕시; 니트로기; 아미노기; 및 저급 알킬 및 저급 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기(들)에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, Xa가 N인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:
    Figure pct00131

    상기 식에서, 기호는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:
    Figure pct00132

    상기 식에서, 기호는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH- 또는 *-CH2-CH2-인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 *-CH=CH-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N이고, X2가 CH이고, A가 *-CH=CH-인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 *-O-CH2-인 화합물.
  11. N,N-디메틸-3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-아민;
    3-((E)-2-{4-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민;
    3-[(E)-2-(4-{[(3R)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐]아미노}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민;
    N-시클로프로필-N-메틸-3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-아민;
    트랜스-1-메틸-4-({2-[(E)-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥산올;
    [트랜스-4-({2-[(E)-2-(3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]메탄올;
    6-피롤리딘-1-일-N-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일]-2-[(E)-2-(3,6,7-트리메틸퀴녹살린-2-일)비닐]피리미딘-4-아민;
    2-[(E)-2-(6-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
    2-[(E)-2-(7-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민;
    트랜스-4-({2-[(E)-2-(3,7-디메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일}아미노)-1-메틸시클로헥산올;
    N-[(3R)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐]-2-{(E)-2-[3-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일]비닐}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
    2-[(E)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민;
    트랜스-4-[(2-{(E)-2-[3-메틸-7-(트리플루오로메톡시)퀴녹살린-2-일]비닐}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)아미노]시클로헥산올;
    2-[(E)-2-(3-메틸퀴놀린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민;
    N-[(3R)-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐]-2-[(E)-2-(3-메틸퀴놀린-2-일)비닐]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
    3-{(E)-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]비닐}퀴녹살린-2-올;
    N,N-디메틸-3-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일)비닐]퀴녹살린-2-아민;
    3-((E)-2-{4-[시클로프로필(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)-N,N-디메틸퀴녹살린-2-아민;
    N-시클로프로필-N-메틸-3-((E)-2-{4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2-일}비닐)퀴녹살린-2-아민;
    N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-2-{2-[3-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일]에틸}-6-피롤리딘-1-일피리미딘-4-아민;
    N-메틸-2-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-6-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민; 및
    6-{[(3-메틸퀴녹살린-2-일)옥시]메틸}-2-피롤리딘-1-일-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 유효량의 하기 화학식 I0으로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 포스포디에스테라제 10 활성을 억제하는 방법.
    <화학식 I0>
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    X1 및 X2 중 하나는 N이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 CH이고;
    A는 *-CH=CH-, *-C(Alk)=CH-, *-CH2-CH2- 또는 *-O-CH2- (*는 R1과의 결합임)이고;
    Alk는 저급 알킬기이고;
    고리 B는 임의로 치환된 질소-함유 지방족 헤테로시클릭기이고;
    R1은 임의로 치환된 퀴녹살리닐 또는 임의로 치환된 퀴놀릴을 나타내고;
    Y0은 일치환 또는 이치환된 아미노기이다.
  13. 제12항에 있어서, 환자에서 포스포디에스테라제 10 활성을 억제함으로써, 포스포디에스테라제 10 활성의 억제에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 포스포디에스테라제 10 활성의 억제에 의해 개선될 것으로 예상되는 질환 또는 상태가 정신분열증, 불안 장애, 약물 중독, 증상으로서 인지 결핍을 포함하는 질환, 기분 장애 및 기분 삽화로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태인 방법.
  15. 포스포디에스테라제 10 활성의 억제를 위한 의약 제조를 위한, 제12항에 기재된 화학식 I0으로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 활성 성분으로서 제12항에 기재된 화학식 I0으로 표시되는 삼치환된 피리미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포스포디에스테라제 10 활성의 억제를 위한 제약 조성물.
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