CN102143951A - 三取代嘧啶化合物及其作为pde10抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有优异的PDE10抑制活性的三取代嘧啶化合物。本发明涉及由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、所述化合物用于PDE10抑制剂的用途和包括作为活性成分的所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：其中：X1和X2的其中之一为N，X1和X2的另一个为CH；A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*为与R1的键)；Alk为低级烷基；环B为任选取代的含氮脂族杂环基团；R1为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；Y0为单取代或双取代的氨基。
Description
技术领域
本发明涉及具有优异的磷酸二酯酶10(PDE10)抑制活性和用作药物的新型三取代嘧啶化合物，和涉及此类化合物的制备方法及其用途。
背景技术
环核苷酸磷酸二酯酶(下文中称作磷酸二酯酶或PDE)为将作为底物的环核苷酸如cAMP(腺苷3’，5’-环磷酸)或cGMP(鸟苷3’，5’-环磷酸)等中的磷酸二酯键水解从而提供核苷酸如5’AMP(腺苷5’-环磷酸)或5’GMP(鸟苷5’-环磷酸)等的酶。
环核苷酸如cAMP或cGMP作为细胞内信号传递(signaling)的第二信使涉及活体内许多功能的调节。响应细胞外信号而变化的cAMP与cGMP的细胞内浓度通过涉及cAMP与cGMP的合成的酶(腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶)和涉及此类酶水解的PDE之间的平衡而调节。
对于哺乳动物的PDE，迄今已从哺乳动物体内分离和鉴定许多种类的PDE，并根据氨基酸序列同源性、生物化学性质和抑制剂的表征等将它们分类为多个家族(Francis等，Prog.Nucleic Acid Res.，vol.65，pp.1-52，2001)。
在哺乳动物PDE的此类各种家族中，磷酸二酯酶10(PDE10)[更具体地磷酸二酯酶10A(PDE 10A)]识别cAMP与cGMP两者作为底物。据报道，PDE10对cAMP具有更大的亲合性。此外，已分离和鉴定人、小鼠和大鼠的PDE10A中的cDNA。此外，已确定PDE10蛋白质的存在(Fuj ishige等，J.Biol.Chem.，vol.274，pp.18438-18445，1999；Kotera等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，vol.261，pp.551-557，1999；Soderling等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.96，pp.7071-7076，1999；和Loughley等，Gene，vol.234，pp.109-117，1999)。
关于PDE10抑制化合物(PDE10抑制剂)，即对PDE10的酶活性具有抑制作用的化合物，已报道如下：
例如，在EP1250923(辉瑞(Pfizer))和WO2005/082883(辉瑞(Pfizer))中，公开了作为PDE 10抑制剂的罂粟碱和各种芳族杂环化合物如喹唑啉和异喹唑啉化合物。
也公开PDE10抑制剂对于如下疾病或病症(conditions)的治疗或预防是有用的：
精神病性障碍：
例如，精神分裂症、精神分裂症样障碍、妄想症、物质所致的精神病性障碍、偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍等；
焦虑性障碍：
例如，恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后紧张障碍(post-traumatic stress disorder)、急性应激障碍(acute stress disorder)、广泛性焦虑障碍等；
运动障碍：
例如，亨廷顿病、与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合症(restless leg syndrome)等；
药瘾：
例如，对酒精、安非他明、古柯碱或鸦片剂成瘾等；
包括认知缺失症状的障碍：
例如，痴呆(包括阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆等)、谵妄、失忆症、创伤后紧张障碍(post-traumatic stress disorder)、智力迟钝、学习障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、与年龄有关的认知衰退等；和
情绪病：
例如，重性抑郁症(major depressive disorder)、恶劣心境障碍(dysthymic disorder)、轻性抑郁症、双相型障碍(包括双相I型障碍、双相II型障碍)、循环性心境障碍(cyclothymic disorder)等；或者
情绪发作：
例如，重性抑郁发作、躁狂或混合情绪性发作、轻躁狂情绪性发作等。
此外，其中它也公开了PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病例如帕金森病和亨廷顿病等是有用的。
在Menniti等的文献[Menniti等，Curr.Opin.Investig.Drugs.，2007，8(1)：54-59]中，公开了PDE10抑制剂具有作为抗精神病药物的潜能连同改进精神分裂症中认知症状的潜能。
WO2003/000693(拜耳(Bayer))公开了作为PDE10抑制剂的咪唑并三嗪化合物。它也公开了PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病特别对于帕金森病是有用的。
WO2003/014117(拜耳(Bayer))等公开了作为PDE10抑制剂的各种吡咯并异喹啉化合物。它也公开了对PDE10活性具有抑制作用的这些化合物显示抗增殖活性和对于治癌是有用的。此外，它公开了那些化合物对于治疗疼痛病症和/或对于降低发烧状态下的体温是有用的。
WO2005/12485(拜耳(Bayer))公开了PDE10抑制剂对于激发从胰腺细胞释放胰岛素是有用的。此外，它公开了PDE10抑制剂对于治疗或预防糖尿病和与其下述相关的疾病是有用的：例如，1型或2型糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常(IGF)、妊娠糖尿病、代谢综合征X等。
也参见WO2005/120514(辉瑞(Pfizer))，其公开了据说在治疗肥胖患者时对降低体重和/或体脂肪有用的PDE10抑制剂。此外，其中它公开了那些PDE10抑制剂对于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、代谢综合症和葡萄糖耐受不良等是有用的。
此外，一些嘧啶化合物是已知的。参见例如WO2002/38551(罗氏(Roche))，其公开了具有作为神经肽Y受体配体的活性的三取代嘧啶化合物。
发明内容
本发明提供具有优异的PDE10抑制活性的新型化合物、此类化合物的制备方法、所述化合物的用途和包含所述化合物的药物组合物等。
本发明人进行研究，结果发现某些三取代的嘧啶化合物具有优异的PDE10抑制活性。
即，本发明涉及由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：
其中：X1和X2的其中之一为N，X1和X2的另一个为CH；
A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*为与R1的键)；
Alk为低级烷基；
环B为任选取代的含氮脂族杂环基团；
R1为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；
Y0为单取代或双取代的氨基。
此外，在本发明的其中一个优选实施方案中，本发明涉及由式[I]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：
其中：X1和X2的其中之一为N，X1和X2的另一个为CH；
A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*为与R1的键)；
Alk为低级烷基；
环B为任选取代的含氮脂族杂环基团；
R1为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；
Y为式：的取代氨基；
R2为选自由下式(1)、(2)和(3)组成的组的基团；或者R2和R3与连接至它们的氮原子一起形成在4位上由低级烷氧基取代的吗啉基或哌啶子基；
其中：
X3为-O-、-S-或-SO2-；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4，m+n为2、3、4或5；
p为0、1、2、3或4；和
Rd和Re相同或不同并各自独立地为氢、低级烷基或卤素；
其中：
R4为选自由以下组成的组的基团：羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基和低级环烷氧基取代的低级烷基；和
Rf为氢、低级烷基、低级环烷基或卤素；和
(3)
-(CH2)q-O-R5
其中：
R5为氢、低级烷基或低级环烷基；和
q为1、2、3或4；
R3为选自由以下组成的组的基团：氢、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基取代的低级烷基和低级环烷氧基取代的低级烷基；或者R2和R3与连接至它们的氮原子一起形成在4位上由低级烷氧基取代的吗啉基或哌啶子基。
此外，本发明涉及疾病的治疗或预防方法，其包括向需要的患者给药有效量的由式[I0]或[I]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明涉及包括式[I0]或[I]的所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，和涉及所述化合物用于制造药物的用途。
此外，本发明涉及式[I0]或[I]的所述化合物或其药学上可接受的盐，和涉及所述化合物的制备方法。
根据本发明的式[I0]或[I]的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的PDE10抑制活性(即，对磷酸二酯酶10的酶活性的抑制活性)。
作为活性成分的本发明的化合物及包含其的药物组合物对于治疗或预防疾病或病症[例如，精神分裂症、焦虑性障碍、药瘾、包括认知缺失症状的疾病、情绪病和情绪发作等。]是有用的，所述疾病或病症预期通过抑制PDE10的活性(即，对磷酸二酯酶10的酶活性的抑制)而改善。
具体实施方式
例如，当化合物具有其中A为*-CH＝CH-或*-C(Alk)＝CH-等的式[I0]或[I]时，由于分子中的双键导致可以存在式[I0]或[I]的几何异构体(E型异构体或Z型异构体)。在本发明中，几何异构体两者及其混合物包括在本发明的范围内。
在本发明中，除非另有说明，以下术语具有以下含义。
低级烷基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基和低级烷基氨基包括具有1至6个碳原子(C1-6)、优选1至4个碳原子(C1-4)的直链或支链基团。
低级环烷基包括具有3至8个碳原子(C3-8)、优选3至6个碳原子(C3-6)的环状基团。在低级环烷基中也包括在其环状部分上具有1至2个低级烷基取代基的基团。
低级烷氧基包括具有1至6个碳原子(C1-6)、优选1至4个碳原子(C1-4)的基团。在低级烷氧基中包括低级烷基-O-或低级环烷基-O-的任一种。
低级烷酰基和低级烷酰基氨基包括具有2至7个碳原子(C2-7)、优选2至5个碳原子(C2-5)的基团。在低级烷酰基中包括低级烷基-C(O)-或低级环烷基-C(O)-的任一种。
低级亚烷基包括具有1至6个碳原子(C1-6)、优选1至4个碳原子(C1-4)的直链或支链基团。
低级链烯基和低级亚链烯基包括具有2至7个碳原子(C2-7)、优选2至5个碳原子(C2-5)和至少一个双键的基团。
低级环烯基包括具有3至8个碳原子(C3-8)、优选3至6个碳原子(C3-6)的环状基团。在低级环烯基中也包括在其环状部分上具有1至2个低级烷基的基团。
卤素意指氟、氯、溴或碘。卤代意指氟代、氯代、溴代或碘代。
在任选取代的氨基中包括未取代的氨基、单取代或双取代的无环氨基，也包括环状氨基，例如，1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基等。
当式[I0]或[I]的化合物为其中A为*-CH＝CH-或*-C(Alk)＝CH-的化合物时，可存在几何异构体两者(E型异构体和Z型异构体)，异构体两者包括在本发明的范围内。其中，E型异构体是优选的。
在式[I0]或[I]的化合物中，“Alk”可包括甲基、乙基、丙基和丁基等。其中，甲基是更优选的。
由R1表示的“任选取代的喹喔啉基”的适合实例包括“任选取代的喹喔啉2-基”。
“任选取代的喹啉基”的适合实例包括“任选取代的喹啉2-基”。
可相同或不同的“任选取代的喹喔啉基”或“任选取代的喹啉基”中的取代基可以是1种以上，例如1至3种。
此类取代基的实例包括：卤素；羟基；任选取代的低级烷基；任选取代的低级环烷基；任选取代的低级烷氧基；和任选取代的氨基等。
其中，以下引起关注：
卤素；羟基；硝基；
可被卤素等取代的低级烷基；
可被卤素等取代的低级环烷基；可被卤素等取代的低级烷氧基；和
可被选自由低级烷基和低级环烷基组成的组的相同或不同取代基单取代或双取代的氨基。
由R1表示的“任选取代的喹喔啉基或任选取代的喹啉基”的更具体实例包括由式[X]表示的基团：
其中：
Xa为N或CH；
Ra、Rb和Rc各自独立地为选自由以下组成的组的基团：氢、卤素、羟基、低级烷基、低级环烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、硝基、氨基，和被选自由低级烷基和低级环烷基组成的组的相同或不同取代基单取代或双取代的氨基。
由环B表示的“任选取代的含氮脂族杂环基团”中的含氮脂族杂环部分包括含有一个氮原子和0个以上选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的饱和或不饱和、单环或双环脂族杂环。
在上述含氮脂族杂环中的单环脂族杂环包括含有一个氮原子和0至3个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的饱和或不饱和的5元环至7元环脂族杂环。
在上述含氮脂族杂环中的双环脂族杂环包括其中两个饱和或不饱和的5元环至7元环稠合和其中含有一个氮原子及0至5个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的脂族杂环。
具体实例包括1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-全氢化氮杂卓基(1-perhydroazepinyl)或其部分为不饱和的单环基团。
在这些环中，优选的是1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基或4-吗啉基，特别优选的是1-吡咯烷基。
在所述含氮脂族杂环基团上的取代基的实例包括：氧基；羟基；低级烷基；低级烷氧基；取代或未取代的氨基。取代基可以是1至3个或者更多，各个可以相同或不同。
由Y0表示的“单取代或双取代的氨基”基团包括可相同或不同的由1或2个取代基取代的无环氨基。
此类取代基的实例包括：
可具有1至3个取代基的任选取代的低级烷基，所述1至3个取代基可相同或不同和选自由羟基、低级烷基和低级烷氧基等组成的组；
可具有1至3个取代基的任选取代的低级环烷基，所述1至3个取代基可相同或不同和选自由羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷基以及低级烷氧基-低级烷基等组成的组；和
任选取代的4元环至7元环(优选5元环至6元环)脂族单环杂环基团，如氧杂环戊基(oxolanyl)、四氢吡喃基和硫代环戊基(thiolanyl)，它们各个可具有相同或不同的和选自由氧基和低级烷基等组成的组的1至3个取代基。
由Y0表示的双取代的氨基包括任选取代的环状氨基。环状氨基的实例包括1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基和4-吗啉基等。环状氨基在其环部分上可由可相同或不同的和选自由氧基、羟基、低级烷基和低级烷氧基等组成的组的1至3个取代基取代。
在由下式表示的R2的基团(1)中：
m+n优选为3或4，p优选为0或1。
本发明的一方面包括其中“A”为*-CH＝CH-或*-C(Alk)＝CH-的式[I]的那些化合物。在本发明的该实施方案中，“A”中的双键的E型异构形式是优选的。
本发明的另一方面包括其中R1为由式[X]表示的基团的式[I]的那些化合物：
其中符号如上述定义。[X]的优选实施方案为其中Xa是N的实施方案。
本发明的另一方面包括其中R2为由下式表示的基团的式[I]的那些化合物：
其中符号如上述定义。
本发明的另一方面包括其中R2为由下式表示的基团的式[I]的那些化合物：
其中符号如上述定义。
本发明的另一方面包括其中A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-或*-CH2-CH2-的式[I]的那些化合物。
本发明的另一方面包括其中A为*-CH＝CH-的式[I]的那些化合物。
本发明的另一方面包括其中X1为N、X2为CH和A为*-CH＝CH-的式[I]的那些化合物。
本发明的另一方面包括其中A为*-O-CH2-的式[I]的那些化合物。
本发明的另一方面包括在实施例中公开的各化合物的游离形式或其药学上可接受的盐(如其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐)。
本发明的另一方面包括选自以下的化合物或其药学上可接受的盐(如其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐)：
N，N-二甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；
3-((E)-2-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺；
3-[(E)-2-(4-{[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]氨基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺(3-[(E)-2-(4-{[(3R)-1，1-dioxidotetrahydro-3-thienyl]amino}-6-pyrrolidin-1-ylpyrimi din-2-yl)vinyl]-N，N-dimethylquinoxalin-2-amine)；
N-环丙基-N-甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；
反式-1-甲基-4-({2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基}氨基)环己醇；
[反式-4-({2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲醇；
6-吡咯烷-1-基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-2-[(E)-2-(3，6，7-三甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]嘧啶-4-胺；
2-[(E)-2-(6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
2-[(E)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
反式-4-({2-[(E)-2-(3，7-二甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基}氨基)-1-甲基环己醇；
N-[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]-2-{(E)-2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]乙烯基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
反式-4-[(2-{(E)-2-[3-甲基-7-(三氟甲氧基)喹喔啉-2-基]乙烯基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己醇；
2-[(E)-2-(3-甲基喹啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
N-[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]-2-[(E)-2-(3-甲基喹啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-醇；
N，N-二甲基-3-[(E)-2-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]喹喔啉-2-胺；
3-((E)-2-{4-[环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺；
N-环丙基-N-甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺；
N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-{2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]乙基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
N-甲基-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；和
6-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-2-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺。
本发明的式[I0]或[I]的化合物可以是游离形式(游离碱或游离酸)或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐，和有机酸盐如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐等。此外，当本发明的化合物包含取代基如羧基时，其药学上可接受的盐可包括与碱结合的盐例如碱金属盐如钠盐和钾盐或者碱土金属盐如钙盐。
式[I0]或[I]的化合物或其盐包括其分子内盐、加合物、溶剂化物或水合物。
式[I]化合物可通过许多方法制备，例如，但不限于以下：方案A1、方案A2、方案B、方案C1和方案C2。
除使用适当对应的起始原料和反应物、溶剂等以外，可与制备式[I]化合物相同的方式制备式[I0]的化合物。
方案A1
由式[Ia]表示的其中A为*-CH＝CH-或*-C(Alk)＝CH-的式[I]化合物(其中A1为*-CH＝CH-或*-C(Alk)＝CH-(*为与R1的键)，其它符号具有与上述定义相同的含义)可通过以下方式制备：
首先，将由式[11]表示的化合物(其中Z1、Z2和Z3独立地为反应性残基，其它符号具有与上述定义相同的含义)与由式[12]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)或其盐反应，从而提供由式[13]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[13]化合物与亚磷酸酯如亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二苯酯、双(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯、三(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯等反应，从而提供由式[14]表示的化合物(其中Alk11和Alk12为相同或不同的烷基，其它符号具有与上述定义相同的含义)。将式[14]化合物与由式[15a]或[15b]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)反应，从而提供由式[16]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[16]化合物与由式[17]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)或其盐反应，从而提供任选转变为其药学上可接受的盐的由式[Ia]表示的化合物。
在反应中适合采用的反应性残基Z1、Z2和Z3包括惯用的如卤素、低级的烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。优选基团为卤素。
式[12]和[17]的化合物的优选盐为例如，与无机酸如盐酸和硫酸形成的盐，或者与无机碱如碱金属碱和碱土金属碱形成的盐。
可如下述进行方案A1中的反应。
可在碱的存在或不存在下在适合溶剂中进行式[11]化合物与式[12]化合物或其盐的反应。此类碱包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基苯胺和二甲氨基吡啶等；或者无机碱，例如碱金属氢化物如氢化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碱金属酰胺如氨基钠和氨基锂，碱金属如钠，以及碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等。
在-78℃至200℃、特别在0℃至100℃下适合进行该反应。
采用的溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯，或其组合。
可在碱的存在或不存在下在适合溶剂中进行式[13]化合物与亚磷酸酯的反应。
如果使用碱，它可以是无机碱例如碱金属氢化物如氢化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碱金属酰胺如氨基钠和氨基锂，碱金属醇盐如叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠，碱金属如钠，或者碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等。也可使用有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、哌啶、二甲基苯胺和二甲氨基吡啶等。
在-78℃至100℃、特别在0℃至室温下适合进行该反应。
在该步骤中采用的溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯，或其组合。
可在碱的存在或不存在下在适合溶剂中进行式[14]化合物与式[15a]或[15b]的化合物的反应。如果使用碱，它可以选自与在进行用亚磷酸酯处理式[13]化合物的步骤中的反应中采用的那些相同的碱。
在-78℃至100℃、特别在-40℃至60℃下适合进行该反应。
在该步骤中采用的溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括与在进行用亚磷酸酯处理式[13]化合物的步骤中采用的那些相同的溶剂。
可在碱或催化剂的存在下在适合溶剂中进行式[16]化合物与式[17]化合物的反应。
如果使用碱，它可以是无机碱例如碱金属氢化物如氢化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碱金属酰胺如氨基钠和氨基锂，碱金属醇盐如甲醇钠和叔丁醇钠，碱金属如钠，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，或者烷基碱金属如正丁基锂等。或者它可以是有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶和二甲氨基吡啶等。
如果使用催化剂，它可以是钯催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯、乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯和双(三叔丁基膦)化钯等；或者碘化亚铜。
此外，为了促进反应，可添加磷化合物如三苯膦、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘等。
在0℃至200℃、特别在室温至110℃下适合进行该反应。
使用的溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮，或其组合。
方案A2
可通过以下方式制备式[Ia]的化合物。
首先，将由式[11]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)与亚磷酸酯(亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯等)反应，从而提供由式[21]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。接着，将式[21]化合物与由式[17]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)或其盐反应，从而提供由式[22]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[22]的化合物与由式[12]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)或其盐反应，从而提供由式[23]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。接着，将式[23]化合物与由式[15a]或[15b]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)反应，从而提供任选转变为其药学上可接受的盐的由式[Ia]表示的化合物。
可选择地，将式[22]化合物与式[15a]或[15b]的化合物反应，从而提供由式[24]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。接着，将式[24]化合物与由式[12]表示的化合物或其盐反应，从而提供任选转变为其药学上可接受的盐的由式[Ia]表示的化合物。
可如下述进行方案A2中的反应。
可与上述方案A1中用于将式[13]化合物与亚磷酸酯反应相同的方式进行式[11]化合物与亚磷酸酯的反应。
可与上述方案A1中用于将式[16]化合物与式[17]化合物或其盐反应相同的方式进行式[21]化合物与式[17]化合物或其盐的反应。
可与上述方案A1中用于将式[11]化合物与式[12]化合物或其盐反应相同的方式进行式[22]化合物与式[12]化合物或其盐的反应。
可与上述方案A1中用于将式[14]化合物与式[15a]或[15b]的化合物反应相同的方式进行式[23]化合物与式[15a]或[15b]的化合物的反应。
可与上述方案A1中用于将式[14]化合物与式[15a]或[15b]的化合物反应相同的方式进行式[22]化合物与式[15a]或[15b]的化合物的反应。
可与上述方案A1中用于将式[11]化合物与式[12]化合物或其盐反应相同的方式进行式[24]化合物与式[12]化合物或其盐的反应。
方案B
由式[Ib](其中A2为*-CH＝CH-(*为与R1的键)，其它符号具有与上述定义相同的含义)表示的其中A为*-CH＝CH-的式[I]化合物可制备如下。
可将式[Ia]化合物还原(氢化)，从而提供任选转变为其药学上可接受的盐的由式[Ib]表示的化合物。
可通过在催化剂的存在下在适合溶剂中的催化还原工艺进行方案B中的还原(氢化)反应。
此类催化剂可以是氧化铂、雷尼镍(Raney nickel)、钯碳和氢氧化钯等。
在0℃至100℃、特别在室温至50℃下适合进行该反应。
溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯，或其组合。
方案C1
由式[Ic](其中符号具有与上述定义相同的含义)表示的其中A为*-O-CH2-的式[I]化合物可制备如下。
首先，将由式[13]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)与式Alk2-COOH的羧酸(其中Alk2为低级烷基)或其盐反应，从而提供由式[31]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[31]化合物水解，从而提供由式[32]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。接着，将式[32]化合物与式[33]表示的化合物(其中Z4为反应性残基，其它符号具有与上述定义相同的含义)反应，从而提供由式[34]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[34]的化合物与由式[17]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)或其盐反应，从而提供任选转变为其药学上可接受的盐的由式[Ic]表示的化合物。
在反应中适合采用的反应性残基Z4包括惯用的如卤素、低级的烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。优选该基团为卤素。
可如下述进行方案C1中的反应。
可在无机碱或季铵盐的存在或不存在下在适合溶剂中进行式[13]化合物与式Alk2-COOH的羧酸或其盐的反应。
此类无机碱或季铵盐可包括碘化钠和四丁基碘化铵等。
在-20℃至100℃、特别在0℃至室温下适合进行该反应。
采用的溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯等，或其组合。
可在碱的存在或不存在下在适合溶剂中进行式[31]化合物的水解反应。
此类碱可包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基苯胺和二甲氨基吡啶等，或者无机碱例如碱金属氢化物如氢化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碱金属酰胺如氨基钠和氨基锂，碱金属如钠，或者碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等。
在-20℃至100℃、特别在0℃至室温下适合进行该反应。
溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯，或其组合。
可在碱或催化剂的存在下在适合溶剂中进行式[32]化合物与式[33]化合物的反应。
此类碱可包括无机碱例如碱金属氢化物如氢化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碱金属酰胺如氨基钠和氨基锂，碱金属醇盐如甲醇钠，碱金属如钠，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，或者烷基碱金属如正丁基锂等。或者可使用有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶和二甲氨基吡啶等。
此类催化剂可包括钯催化剂如双(三苯基膦)二氯化钯、乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)化钯、双(三叔丁基膦)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯等；或者碘化亚铜。
此外，为了促进反应，可添加磷化合物如三苯膦、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)-联苯和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘等。
在0℃至200℃、特别在室温至110℃下适合进行该反应。
溶剂可以是对反应不具有负面影响的任何溶剂。实例包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮，或其组合。
可与上述方案A1中用于将式[16]化合物与式[17]化合物或其盐反应相同的方式进行式[34]化合物与式[17]化合物或其盐的反应。
方案C2
可通过以下方式制备式[Ic]的化合物。
首先，将由式[41]表示的化合物(其中Alk3为低级烷基，其它符号具有与上述定义相同的含义)与由式[17]表示的化合物或其盐(其中符号具有与上述定义相同的含义)反应，从而提供由式[42]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[42]化合物进行还原反应，从而提供由式[43]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[43]化合物与由式[33]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)反应，从而提供由式[44]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)。将式[44]化合物与由式[12]表示的化合物(其中符号具有与上述定义相同的含义)反应，从而提供任选转变为其药学上可接受的盐的由式[Ic]表示的化合物。
可如下述进行方案C2中的反应。
可与上述方案A1中用于将式[16]化合物与式[17]化合物或其盐反应相同的方式进行式[41]化合物与式[17]化合物或其盐的反应。
可在还原剂(硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂和二异丙基氢化铝等)的存在下在适合溶剂中进行式[42]化合物的还原反应。
在-78℃至60℃、特别在0℃至室温下适合进行该反应。
溶剂可包括己烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、甲苯，或其组合。
可与上述方案C1中用于将式[32]化合物与式[33]化合物反应相同的方式进行式[43]化合物与式[33]化合物的反应。
可与上述方案A1中用于将式[11]化合物与式[12]化合物或其盐反应相同的方式进行式[44]化合物与式[12]化合物或其盐的反应。
上述制备方案(方案A1、方案A2、方案B、方案C1和方案C2)的原料化合物可通过本领域已知的和/或下文中述及的参考例中引用的方法而制备。
此外，通过下文中述及的实施例中引用的和/或本领域已知的方法，或其组合，可使通过上述制备方案(方案A 1、方案A2、方案B、方案C1和方案C2)制备的式[I]或[I0]的化合物结构性转变为式[I]或[I0]的其它化合物。
可将本发明的化合物或其原料化合物分离并纯化为游离形式(游离碱或游离酸)或者其盐。可通过通常采用的成盐处理制备盐。例如，可通过将酸或碱或者其溶液添加至本发明化合物的溶液或悬浮液而进行成盐处理。优选的酸为包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和马来酸的药学上可接受的盐。优选的碱为包括碱金属盐如钠盐及钾盐和碱土金属盐如钙盐的药学上可接受的盐。本发明化合物的溶液或悬浮液中的溶剂可以是对成盐处理不具有负面影响的任何溶剂。实例包括水；醇如甲醇、乙醇和丙醇；酯如乙酸乙酯；醚如乙醚、二噁烷和四氢呋喃；二氯甲烷；以及氯仿，或其组合。
可通过常用化学方法如萃取、浓缩、结晶、过滤、重结晶和各种色谱进行分离和提纯。
根据本发明的式[I]或[I0]的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的PDE10抑制活性，即，对哺乳动物体内的磷酸二酯酶10(PDE10，更具体地PDE 10A)的酶活性的抑制活性。根据本发明的式[I]或[I0]的化合物或其药学上可接受的盐对于PDE 10也是高度选择性的。
此外，本发明中的式[I]或[I0]的化合物或其药学上可接受的盐通过其PDE10抑制活性显示各种药效。因此，作为活性成分的包括式[I]或[I0]的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于抑制PDE10活性。此外，所述药物组合物可用于用于治疗或预防预期通过抑制PDE10的活性而改善的疾病或病症。
作为预期通过抑制PDE10活性而改善的疾病或病症，可以提及例如：
精神病性障碍如精神分裂症：
例如，精神分裂症、精神分裂症样障碍、妄想症、物质所致的精神病性障碍、偏执型或精神分裂型人格障碍等；
焦虑性障碍：
例如，恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后紧张障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍等；
药瘾：
例如，对酒精、安非他明、古柯碱或鸦片剂成瘾等；
包括认知缺失症状的障碍：
例如，痴呆(包括阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆等)、谵妄、失忆症、创伤后紧张障碍、智力迟钝、学习障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、与年龄有关的认知衰退等；和
情绪病：
例如，重性抑郁症、恶劣心境障碍、轻性抑郁症、双相型障碍(包括双相I型障碍、双相II型障碍)、循环性心境障碍，等；或者
情绪发作：
例如，重性抑郁发作、躁狂或混合情绪性发作、轻躁狂情绪性发作，等。
在这些疾病和病症中，可以希望集中在通过使用本发明的化合物治疗以下疾病：
精神分裂症：
焦虑性障碍：
例如，恐慌症、社交恐惧症、强迫症、创伤后紧张障碍、广泛性焦虑障碍；
药瘾：
包括认知缺失症状的障碍：
例如，痴呆(包括阿尔茨海默氏病等)、学习障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、与年龄有关的认知衰退；和
情绪病：
例如，重性抑郁症、恶劣心境障碍、轻性抑郁症、双相型障碍。
在这些疾病和病症中，可以希望特别集中在通过使用本发明的化合物治疗以下疾病：
精神分裂症：
焦虑性障碍：
例如，恐慌症、社交恐惧症、强迫症、创伤后紧张障碍、广泛性焦虑障碍；和
情绪病：
例如，重性抑郁症、恶劣心境障碍、轻性抑郁症、双相型障碍。
可以希望更特别集中在通过使用本发明的化合物治疗精神分裂症。
此外，本发明的化合物可用于治疗预期通过抑制PDE 10活性而改善的包括例如以下的疾病或病症：
包括与多巴胺刺激剂治疗有关的运动障碍的运动障碍或神经退行性障碍；
亨廷顿病；
帕金森病；和
下肢不宁综合征。
此外，本发明的化合物可用于治疗预期通过抑制PDE10活性而改善的包括例如癌的疾病或病症。
此外，本发明的化合物可用于治疗预期通过抑制PDE10活性而改善的包括例如以下的疾病或病症：
1型或2型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))；
糖耐量减低(IGT)；
空腹血糖异常(IGF)；
代谢综合征；和
包括肥胖患者超额体重或超额体脂肪的代谢相关疾病。
也在本发明的范围内的是通过向需要的患者(或受试者)给药有效量的式[I0]或[I]的化合物或其药学上可接受的盐而治疗或预防疾病或病症的方法。
此外，式[I0]或[I]的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途也包括在本发明的范围内。
可通过已知方法及其等同方法确定本发明化合物对PDE10的抑制作用和药效。
例如，可通过下述实验例1中述及的方法或文献中公开的方法进行PDE10抑制活性的测量。参见例如，Fujishige等，Eur.J.Biochem.，vol.266，pp.1118-1127，1999，和Mukai等，Br.J.Pharmacol.，vol.111，pp.389-390，1994。
此外，可通过使用文献中公开的方法评价本文中述及的化合物对于PDE10的选择性。参见例如，Kotera等，Biochem.Pharmacol.，vol.60，pp.1333-1341，2000；Sasaki等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，vol.271，pp.575-583，2000；Yuasa等，Journal of Biological Chemistry，vol.275，pp.31469-31479，2000；Gamanuma等，Cellular Signaling，vol.15，pp.565-574，2003。
可通过以下使用小鼠和大鼠的体内试验系统检测对精神分裂症症状的药效。
-MK-801诱发的运动活性：
[O′Neil and Shaw，Psychopharmacology，1999，145：237-250]。
-阿朴吗啡(Apomorphine)诱发的运动活性：
[Geyer等，Pharmacol.Biochem.Behav.，1987，28：393-399；
Ellenbroek，Pharmacol.Ther.，1993，57：1-78]。
-条件性回避反应：
[Moor等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1992，262：545-551]。
可通过以下使用小鼠和大鼠的体内试验系统检测改进精神分裂症等中缺失认知的药效。
-MK-801诱发的隔离饲育预脉冲抑制(Isolation rearing Prepulse inhibition)(PPI)缺陷：
[Mansbach and Geyer，Neuropsychopharmacology，1989，2：299-308；Bakshi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，271：787-794；Bubenikova等，Pharmacol.Biochem.Behav.，2005，80：591-596]。
-隔离饲育诱发的预脉冲抑制(PPI)缺陷：
[Cilia等，Psychopharmacology，2001，156：327-337]。
-MK-801诱发的新物体识别任务(NOR)中的缺陷：
[Karasawa等，Behav.Brain.Res.，2008，186：78-83]。
通过将化合物与适合于各给药途径的惰性药学上可接受载体混合，可将式[I0]或[I]的化合物或其药学上可接受的盐配制成常规的药物制剂如片剂、粒剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、吸入剂、注射剂和滴剂等。
此类载体的实例包括任何常规药学上可接受材料，如粘结剂(阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、蔗糖、玉米淀粉、山梨糖醇等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等)和崩解剂(disintegrator)(马铃薯淀粉等)等。
在注射剂和滴剂的情况下，可将本发明的化合物与注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等混合。
式[I0]或[I]的化合物或其药学上可接受的盐的给药途径不限于特定途径。它们可口服给药或肠道外给药(例如，经由静脉、肌肉、皮下、经皮、经鼻、经粘膜或经肠的途径)。
此外，在治疗中枢神经系统(CNS)疾病的情况下，通过旁通血脑屏障(BBB)，可将药直接或间接引入脑内。那些方法的实例包括脑室内(i.c.v.)给药，和伴随能够使BBB暂时开通(opening)(渗透性开通)的高渗溶液静脉注射的给药方法。
当式[I0]或[I]的化合物或其药学上可接受的盐用于医学用途时，可根据此化合物的药效或性质确定化合物的剂量，从而建立足以达到预期药效的有效剂量范围。剂量可依赖于患者的给药途径、年龄、体重和健康状况而变化。通常剂量范围为例如每天为0.001至300mg/kg的范围。
将使用本发明的化合物的治疗或预防方法应用于人。然而，也可将其应用于除人以外的哺乳动物。
在下文中，通过以下实施例更详细地说明本发明。给出实施例以说明本发明，但不应当解释为限制本发明。参考权利要求书以确定对发明人的保留。
实施例
实验例1：PDE10抑制活性的测量
(1)根据参考文献Fujishige等，Eur.J.Biochem.，vol.266，pp.1118-1127，1999中述及的方法，从牛纹状体分离和制备酶PDE10(PDE 10A)。获得的酶溶液用于PDE测定。
通过放射性标记核苷酸方法，根据Kotera等(Kotera等，Biochem.Pharmacol.，vol.60，pp.1333-1341，2000)中述及的方法进行PDE测定。
具体地，以以下方法进行抑制活性的测量。
(方法)将试验化合物溶解于二甲基亚砜(DMS O)中。将2μL化合物溶液添加至96孔板，将反应混合物(20μL在50mM pH 8.0Tris-HCl中的PDE酶溶液、40μL测定缓冲液(50mM pH 8.0Tris-HCl、2mM MgCl2、0.07％2-巯基乙醇和0.825mg/mL牛血清白蛋白)和20μL 1mg/mL蛇毒液)添加至96孔板。通过添加和混合20μL包含约35nM在50mM pH 8.0Tris-HCl中的[5’，8-3H]cAMP的底物溶液开始酶反应。反应混合物中cAMP的最终浓度为7nM。在黑暗条件下在室温下将反应混合物培育90min。培育后，通过添加100μL甲醇停止反应，并将所得溶液应用于包含Dowex(1×8200-400)的过滤板和将其离心。将50μL提取液(eluate)和用另外100μL甲醇洗涤的提取液一起收集在另一板中，用250μL闪烁体(scintillant)测量放射性。
(2)使用上述方法对以下实施例中的化合物测试PDE抑制。
它们示出2nM以下的IC50值。在下表中给出一些优选化合物的IC50值。
实施例1.001
(1)在0℃下向在N，N-二甲基甲酰胺(550mL)中的4，6-二氯-2-(氯甲基)嘧啶(参见J.Chem.Soc.，C 1968，2188和Pharm.Chem.J.1998，32，621；37g，0.187mol)的溶液添加三乙胺(37.8g，0.375mol)、接着吡咯烷(14.0g，0.197mol)。在-2℃下搅拌3小时后，将反应混合物倒入冷水(1000mL)中，将混合物用乙酸乙酯(1500mL)提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，从而给出作为淡黄色固体的4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶(39.0g，90％)。MS(APCI)：m/z 232/234(M+H)。
(2)在0℃下向在N，N-二甲基甲酰胺(290mL)中的亚磷酸二乙酯(32.5g，0.235mol)的溶液分批添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，8.07g，0.202mol)，将混合物搅拌40min。接着在室温下将在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶(39.0g，0.168mol)的溶液添加至该混合物并搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水(500mL)中，将该混合物用乙酸乙酯(1200mL)提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用己烷-乙醚通过研磨(trituration)进行纯化，从而给出作为淡黄色固体的二乙基[(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(41.3g，74％)。mp 68-69℃。MS(APCI)：m/z 334/336(M+H)。
(3)在0℃下向在四氢呋喃(14mL)和N，N-二甲基甲酰胺(14mL)中的二乙基[(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(1.91g，5.72mol)的溶液一批添加叔丁醇钾(705mg，6.28mmol)。在0℃下搅拌30min后，添加在四氢呋喃(7mL)和N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的3-二甲基氨基喹喔啉-2-羧醛(1.15g，5.71mmol)的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌2小时，接着添加水(168mL)。收集所得沉淀物，用水(100mL)洗涤，将其溶解至二氯甲烷(100mL)。经硫酸镁干燥有机层，过滤和真空浓缩。将残留物用乙醚通过研磨进行纯化，从而给出作为黄色晶体的3-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺(1.63g，75％)。mp 196-197℃。MS(APCI)：m/z 381/383(M+H)。
在80℃下将在叔丁醇(4.0mL)中的3-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺(150mg，0.394mmol)、4-氨基四氢-2H-吡喃(199mg，1.97mmol)、叔丁醇钠(57mg，0.593mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(36mg，0.0393mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(19mg，0.0393mmol)的混合物加热5小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用氯仿(15mL)通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿至氯仿∶甲醇＝19∶1)进行纯化，从而给出作为棕色油的N，N-二甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺(191mg，定量(quant.))。
向在二氯甲烷(0.5mL)中的N，N-二甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺(191mg，0.394mmol)的溶液添加氯化氢溶液(在1，4-二噁烷中4N，0.5mL)。收集所得沉淀物，用乙醚洗涤，从而给出作为黄色粉末的N，N-二甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺的二盐酸盐(下文中述及的表1中列举的实施例1.001的化合物)(161mg，79％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.52(2H，br)，1.91-2.01(6H，m)，3.09(6H，s)，3.47(4H，t，J＝10.8Hz)，3.91(4H，d，J＝11.2Hz)，5.62(1H，br)，7.55-7.58(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，br)，8.21(1H，d，J＝15.4Hz)。
实施例1.002
(1)以与上述实施例1.001(1)-(3)中述及的相同方式进行制备，从而给出3-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺。
在100℃下将在1，4-二噁烷(4.0mL)中的3-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺(150mg，0.394mmol)、N-甲基-4-氨基四氢-2H-吡喃(223mg，1.97mmol)、叔丁醇钠(57mg，0.593mmol)、乙酸钯(II)(9mg，0.0593mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(31mg，0.0788mmol)的混合物加热5小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用氯仿(15mL)通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿至氯仿∶甲醇＝19∶1)进行纯化，从而给出作为棕色非晶粉末的N，N-二甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺(111mg，61％)。
以与实施例1.001(5)中述及的相同方式进行盐酸盐的制备，从而给出作为黄色粉末的N，N-二甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺的二盐酸盐(下文中述及的表1中列举的实施例1.002的化合物)。1H NMR(DMS O-d6)：δ1.60-1.63(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.02(4H，br)，3.02(2H，br)，3.11(6H，s)，4.01(2H，br)，5.11(1H，br)，5.57(1H，br)，7.56-7.59(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.77-7.78(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，d，J＝14.6Hz)，8.22(1H.d，J＝15.1Hz)。
实施例1.003至1.047
以与上述实施例1.001中述及的相同方式获得下文中述及的表1中列举的实施例1.003至1.047的化合物。
实施例1.048
(1)在0℃下向在四氢呋喃(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的二乙基[(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(1.59g，4.76mol)的溶液一批添加叔丁醇钾(559mg，4.99mmol)。在0℃下搅拌30min后，将混合物冷却至-78℃，和添加在四氢呋喃(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的6-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(862mg，4.53mmol)的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着添加水。收集所得沉淀物，将其溶解至氯仿。将有机层用饱和盐水洗涤和经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯通过研磨进行纯化，从而给出作为淡黄色粉末的2-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-2-基)乙烯基]-6-氟-3-甲基喹喔啉(下文中述及的参考例的表1中列举的参考例3.12的化合物)。(1.18g，70％)。MS(APCI)：m/z 370/372(M+H)。
(2)在80℃下将在叔丁醇(10mL)中的2-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-2-基)乙烯基]-6-氟-3-甲基喹喔啉(300mg，0.811mmol)、反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(403mg，2.43mmol)、氢氧化钾(182mg，3.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(74mg，0.081mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(39mg，0.082mmol)的混合物加热12小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用氯仿(15mL)通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1至3∶2)，接着用二异丙醚通过研磨进行纯化，从而给出作为棕色固体的2-[(E)-2-(6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺(87mg)。
(3)向在氯仿(1.8mL)中的2-[(E)-2-(6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺(87mg)的溶液添加氯化氢溶液(在1，4-二噁烷中4N，0.09mL)。收集所得沉淀物，用二异丙醚洗涤，从而给出作为黄色粉末的2-[(E)-2-(6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺的二盐酸盐(下文中述及的表1中列举的实施例1.048的化合物)(91mg，21％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.41-1.48(2H，m)，1.54-1.61(2H，m)，2.07-2.14(8H，m)，3.28-3.32(1H，m)，3.34(3H，s)，3.36(3H，s)，3.40-3.47(3H，m)，3.82(2H，br)，5.09(1H，s)，7.68(1H，ddd，J＝9.2，8.1，2.9Hz)，7.73(1H，d，J＝16.1Hz)，8.27(1H，dd，J＝9.3，5.5Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，8.55(1H，d，J＝7.4Hz)，8.82(1H，d，J＝16.1Hz)。
实施例1.049至1.077
以与上述实施例1.001中述及的相同方式获得下文中述及的表1中列举的实施例1.049至1.077的化合物。
实施例1.078
(1)在0℃下向在四氢呋喃(24mL)和N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的二乙基[(4-氯-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(1.26g，3.77mmol)的溶液一批添加叔丁醇钾(406mg，3.62mmol)。在0℃下搅拌15min后，将混合物冷却至-78℃，和添加在四氢呋喃中的7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(665mg，3.29mmol)的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着添加水。收集所得沉淀物，将其溶解至氯仿。将有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯通过研磨进行纯化，从而给出作为黄色粉末的2-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-2-基)乙烯基]-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉(下文中述及的参考例的表中列举的参考例3.20的化合物)(973mg，77％)。
(2)在80℃下将在叔丁醇(5.0mL)中的2-[(E)-2-(4-氯-6-吡咯烷-2-基)乙烯基]-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉(200mg，0.524mmol)、4-氨基四氢-2H-吡喃(265mg，2.62mmol)、叔丁醇钠(76mg，0.79mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(48mg，0.052mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(25mg，0.052mmol)的混合物加热过夜。将其冷却至室温后，将反应混合物用氯仿通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至乙酸乙酯)，接着用二异丙醚通过研磨进行纯化，从而给出2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(138mg)。
(3)向在氯仿(1.0mL)中的2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(138mg)的溶液添加氯化氢溶液(在1，4-二噁烷中4N，1.0mL)。收集所得沉淀物，用乙醚洗涤，从而给出作为黄色粉末的2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的二盐酸盐(下文中述及的表1中列举的实施例1.078的化合物)(164mg，60％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42-1.57(2H，m)，1.88-2.08(4H，m)，2.86(3H，s)，3.39-3.54(4H，m)，3.84-3.95(2H，m)，3.96(3H，s)，5.60(1H，s)，7.41(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝2.7，9.1Hz)，7.91(1H，d，J＝9.4Hz)，8.24-8.82(2H，m)。
实施例1.079至1.093
以与上述实施例1.001中述及的相同方式获得下文中述及的表1中列举的实施例1.079至1.093的化合物。
实施例1.094
向在二氯甲烷(1.0mL)中的2-[(E)-2-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(426mg，0.985mmol)的溶液添加氯化氢溶液(在1，4-二噁烷中4N，1.0mL)。将所得沉淀物倒入饱和碳酸氢钠，用氯仿提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿至氯仿∶甲醇)进行纯化，从而给出作为黄色粉末的3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-醇(下文中述及的表中列举的实施例1.095的化合物的游离形式)(86mg，21％)和回收的起始原料(137mg，32％)。
以与实施例1.001(5)中述及的相同方式进行盐酸盐的制备，从而给出作为黄色粉末的3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-醇的盐酸盐(下文中述及的表1中列举的实施例1.095的化合物的盐酸盐)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.59(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，3.86-3.95(2H，m)，5.60(1H，s)，7.34-7.42(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09-8.28(2H，m)。
实施例1.095至1.109
以与上述实施例1.002中述及的相同方式获得下文中述及的表1中列举的实施例1.095至1.109的化合物。
实施例2.001
(1)在100℃下将4，6-二氯-2-(氯甲基)嘧啶(1.27g，6.44mmol)和亚磷酸三乙酯(3.3mL，19.3mmol)的溶液加热17小时。将其冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，从而给出作为无色油的二乙基[(4，6-二氯嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(1.31g，68％)。MS(APCI)：m/z 299/301/303(M+H)。
(2)在0℃下向N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的甲基二乙基[(4，6-二氯嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(397mg，1.33mmol)和三乙胺(538mg，5.32mmol)的溶液添加反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(330mg，2.0mmol)。在室温下将其搅拌24小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝50∶1)进行纯化，从而给出作为无色油的二乙基{[4-氯-6-(反式-4-甲氧基环己胺)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(473mg，91％)。MS(APCI)：m/z392/394(M+H)。
(3)在100℃下将二乙基{[4-氯-4-(反式-6-甲氧基环己胺)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(470mg，1.2mmol)和吡咯烷(854mg，12.0mmol)的溶液加热18小时。将其冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝50∶1至19∶1)进行纯化，从而给出作为棕色油的二乙基{[4-(反式-4-甲氧基环己胺)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(298mg，58％)。MS(APCI)：m/z 427(M+H)。
(4)在0℃下向在四氢呋喃(5.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的二乙基{[4-(反式-4-甲氧基环己胺)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(295mg，0.69mmol)的溶液添加叔丁醇钾(163mg，1.45mmol)。将其搅拌15min后，将混合物冷却至-78℃，接着添加6，7-二氟-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(144mg，0.690mmol)的溶液。在-78℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入水中，将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿∶丙酮＝19∶1至9∶1)进行纯化，从而给出作为黄色固体的标题化合物(111mg，34％)。
以与实施例1.001(5)中述及的相同方式进行盐酸盐的制备，从而给出作为橙色粉末的2-[(E)-2-(6，7-二氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺的二盐酸盐(下文中述及的表2中列举的实施例2.001的化合物)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28-1.42(4H，br)，1.85-2.10(8H，br)，2.89(3H，s)，3.21(1H，br)，3.26(3H，s)，3.45(1H，br)，3.60-4.30(4H，br)，5.59(1H，brs)，7.45-7.80(1H，br)，8.00-8.60(5H，m)。
也可以与上述实施例2.001中述及的类似方式获得下文中述及的表1中列举的实施例1.001至1.109的化合物。可将这些化合物或其游离形式应用于成盐处理，从而获得其它盐形式，即磷酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和马来酸盐。此类替代方法的实例如下。
制备实施例1.050的化合物的替代方法
在0℃下向在甲苯(65mL)中的二乙基{[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(2.57g，6.37mmol)的溶液添加叔丁醇锂(540mg，6.69mmol)。30min后，添加7-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(1.21g，6.37mmol)，将反应混合物回流2h。将其冷却至室温后，将反应混合物倒入水(70mL)中。将混合物用氯仿(70mL×3)提取，用饱和盐水(50mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将粗制品溶解在乙醇(30mL)和2N水性盐酸(3.0mL)中，将其回流20h。冷却至室温后，收集所得沉淀物，用乙醇(30mL)洗涤，从而给出作为黄色粉末的2-[(E)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的盐酸盐(下文中述及的表1中列举的实施例1.050的化合物)(1.82g，61％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.78-1.87(2H，m)，1.98-2.08(4H，m)，2.12-2.17(2H，m)，3.07(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.7Hz)，3.55-3.61(2H，m)，3.69-3.76(1H，m)，3.82(2H，t，J＝6.7Hz)，4.03-4.09(2H，m)，5.07(1H，s)，7.49-7.54(1H，m)，7.68(1H，d，J＝15.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，8.00(1H，dd，J＝9.4，5.7Hz)，8，79(1H，d，J＝16.0Hz)，8.87(1H，br)。
将以上化合物的游离形式应用于成盐处理，从而获得其它盐形式，即磷酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐。
实施例3.001
(1)使用二乙基[(4，6-二氯嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(299mg，1.00mmol)，以与实施例2.001(2)述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡黄色固体的二乙基{[4-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(212mg，58％)。MS(APCI)：m/z364/366(M+H)。
(2)使用二乙基{[4-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(208mg，0.570mmol)和乙基3-甲基喹喔啉-2-羧醛(98mg，0.570mmol)，以与实施例1.001(3)述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡黄色粉末的2-[(E)-6-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(221mg，定量)。MS(APCI)：m/z 382/384(M+H)。
(3)在100℃下将1，4-二噁烷中的2-[(E)-6-氯-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(218mg，0.57mmol)、2-吡咯烷酮(58mg，0.682mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(52mg，0.0568mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(99mg，0.171mmol)和碳酸铯(260mg，0.798mmol)的混合物加热17小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝19∶1至5∶1)进行纯化。在80℃下将所得粗物料在叔丁醇(6.0mL)中的2-吡咯烷酮(73mg，0.858mmol)、乙酸钯(II)(13mg，0.0580mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(54mg，0.113mmol)、苯硼酸(14mg，0.115mmol)和碳酸钾(118mg，0.853mmol)加热20小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝19∶1至4∶1)进行纯化，从而给出作为淡黄色固体的1-[2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-酮(113mg，46％)。
以与实施例1.001(5)中述及的相同方式进行盐酸盐的制备，从而给出作为黄色粉末的1-[2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-酮的盐酸盐(下文中述及的表2中列举的实施例3.001的化合物)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.57(2H，m)，1.89-1.97(2H，br)，2.06(2H，m)，2.60(2H，t，J＝8.0Hz)，2.86(3H，s)，3.46(2H，dt，J＝1.9Hz，11.6Hz)，3.91(2H，td，J＝8.1，11.2Hz)，4.07(2H，t，J＝7.2Hz)，4.10-4.30(1H，br)，7.41(1H，s)，7.70(1H，d，J＝15.1Hz)，7.81(2H，m)，8.00(1H，m)，8.09(1H，m)，8.20(1H，d，J＝15.1Hz)。
实施例4.001
(1)通过添加饱和碳酸氢钠而将氯仿中的N，N-二甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺的二盐酸盐(98mg，0.184mmol)的悬浮液碱化。分离有机层和真空浓缩，从而给出N，N-二甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺。
(2)在氢气氛下在室温下将甲醇中的N，N-二甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺和钯碳(palladium on carbon)(5％，10mg)搅拌2小时。将反应混合物过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷至己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，接着用乙醚通过研磨进行纯化，从而给出作为淡棕色粉末的N，N-二甲基-3-(2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙基)喹喔啉-2-胺(下文中述及的表2中列举的实施例4.001的化合物)(35mg，41％)。1H NMR(DMS O-d6)：δ1.37(2H，d，J＝12.0Hz)，1.69(2H，qd，J＝12.3，4.4Hz)，1.85(4H，br)，2.73(3H，s)，3.03(6H，s)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.28(4H，br)，3.88(2H，dd，J＝11.0，3.9Hz)，4.62-4.67(1H，m)，5.14(1H，s)，7.44-7.47(1H，m)，7.55-7.58(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.0，0.7Hz)。
实施例4.002至4.003
以与以上实施例4.001(2)中述及的相同方式获得下文中述及的表2中列举的实施例4.002至4.003的化合物。
实施例5.001
(1)在室温下将在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶(2.70g，11.7mmol)、乙酸钾(2.30g，23.4mmol)和碘化钠(1.93g，12.9mmol)的混合物搅拌17.5小时。将反应混合物倒入水中，将混合物用乙酸乙酯(150mL)提取。将有机层用水(100mL×2)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，从而给出作为无色针状结晶的4-氯-2-(乙酰氧基甲基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶(2.94g，98％)。mp 101-103℃。MS(APCI)：m/z256/258(M+H)。
(2)在0℃下向在四氢呋喃(50mL)和甲醇(30mL)中的4-氯-2-(乙酰氧基甲基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶(2.94g，11.5mmol)的溶液添加水性氢氧化钠(1N，11.7mL，11.7mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，接着倒入水中。将混合物用乙酸乙酯提取和用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)进行纯化，从而给出作为无色晶体的4-氯-2-(羟甲基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶(2.43g，99％)。mp 90-93℃。MS(APCI)：m/z 214/216(M+H)。
(2)在0℃下向在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的4-氯-2-(羟甲基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶(1.00g，4.68mmol)和2-氯-3-甲基喹喔啉(1.25g，7.02mmol)的溶液添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，281mg，7.02mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着倒入冷水中。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机层用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至7∶3)进行纯化，从而给出作为红色粉末的4-氯-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶(1.67g，定量)。mp136-140℃。MS(APCI)：m/z 356/358(M+H)。
使用4-氯-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶(356mg，1.00mmol)以与实施例1.001(4)述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡黄色粉末的2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(335mg，80％)。
以与实施例1.001(5)述及的相同方式进行盐酸盐的制备，从而给出作为黄色粉末的2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的二盐酸盐(下文中述及的表2中列举的实施例5.001的化合物)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.60(2H，br)，1.70-2.10(6H，br)，2.71(3H，s)，3.30-4.00(9H，br)，5.55(3H，brs)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，t，J＝7.1Hz)，7.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00-8.50(1H，br)。
实施例5.002
(1)以与实施例5.001(1)至(3)述及的相同方式进行制备，从而给出4-氯-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶。
(2)使用4-氯-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶(356mg，1.00mmol)，以与实施例1.002(2)述及的相同方式进行制备，从而给出N-甲基-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(233mg，54％)。
以与实施例1.001(5)中述及的相同方式进行盐酸盐的制备，从而给出作为黄色粉末的N-甲基-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的盐酸盐(下文中述及的表2中列举的实施例5.002的化合物)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85-1.30(2H，br)，1.50-1.70(2H，br)，1.85-2.10(4H，br)，2.70(3H，s)，2.78(3H，brs)，2.80-3.20(4H，br)，3.35-3.55(2H，br)，3.60-3.80(2H，br)，4.38(1H，br)，5.36(1H，br)，5.59(2H，brs )，7.60(1H，t，J＝7.2Hz)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.95(1H，d，J＝7.7Hz)，10.6-14.0(1H，br)。
实施例6.001
(1)在0℃下向在N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的甲基2，4-二氯嘧啶-6-羧酸酯(1.00g，4.83mmol)和三乙胺(0.940mL，6.76mmol)的溶液添加4-氨基四氢-2H-吡喃(537mg，5.31mmol)。在0℃下将其搅拌3.5小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，从而给出作为无色固体的甲基2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-羧酸酯(1.12g，85％)。mp 190-192℃。MS(APCI)：m/z 272/274(M+H)。
(2)在0℃下向在乙醇(10mL)中的甲基2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-羧酸酯(1.11g，4.10mmol)的溶液添加硼氢化钠(465mg，12.2mmol)。在室温下将其搅拌2.5小时后，将反应混合物倒入水中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，从而给出作为无色粉末的[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(1.02g，定量)。MS(APCI)：m/z 244/246(M+H)。
(3)使用[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(487mg，2.00mmol)和2-氯-3-甲基喹喔啉(536mg，3.0mmol)，以与实施例5.001(3)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡棕色粉末的6-[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(790mg，定量)。MS(APCI)：m/z 386/388(M+H)。
(4)使用6-[(2-氯-3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(386mg，1.00mmol)和吡咯烷(213mg，3.00mmol)，以与实施例2中述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡黄色粉末的6-[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基-2-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(308mg，73％)。
以与实施例1.001(5)述及的相同方式进行盐酸盐的制备，从而给出作为黄色粉末的6-[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基-2-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的盐酸盐(下文中述及的表3中列举的实施例6.001的化合物)。1H NMR(DMS O-d6)：δ1.43-1.58(2H，m)，1.84-2.15(6H，m)，2.69(3H，s)，3.41(2H，m)，3.55-3.70(4H，m)，3.84-3.92(2H，m)，4.09(1H，m)，5.51(2H，s)，6.35(1H，s)，7.66(1H，m)，7.72(1H，m)，7.82(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.2Hz)，8.95(1H，d，J＝7.0Hz)，11.82(1H，br)。
参考例1.01
(1)在室温下向在N，N-二甲基甲酰胺(52mL)中的乙基3-氯喹喔啉-2-羧酸酯(参见J.Chem.Soc.1945，622；12.3g，52.0mmol)和三乙胺(8.70mL，62.4mmol)的溶液添加水性二甲胺(50％，6.60mL，62.7mmol)。在室温下将其搅拌3小时后，将反应混合物倒入水(500mL)中，将混合物用乙酸乙酯(2000mL)提取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，从而给出作为淡黄色油的乙基3-(二甲氨基)喹喔啉-2-羧酸酯(12.6g，99％)。MS(APCI)：m/z 246(M+H)。
(2)在-78℃下经10min向在四氢呋喃(80mL)中的乙基3-(二甲氨基)喹喔啉-2-羧酸酯(6.32g，25.8mmol)的溶液逐滴添加二异丁基氢化铝(在甲苯中的1.01M溶液，77.0mL，77.8mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着添加甲醇(77mL)，使其温热至室温。将沉淀物用乙酸乙酯(1000mL)和乙醚(1000mL)通过硅藻土除去。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1)进行纯化，从而给出作为黄色固体的3-二甲氨基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.01的化合物)(4.85g，94％)。
参考例1.02至1.03
以与上述参考例1.01述及的相同方式获得下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.02至1.03的化合物。
参考例1.04
(1)在0℃下向乙基3-氯喹喔啉-2-羧酸酯(2.00g，8.41mmol)的溶液添加甲醇钠(在甲醇中28％，3.60g，18.7mmol)。在室温下将其搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释。将溶液用氯化铵中和以及通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至3∶2)，接着用己烷通过研磨进行纯化，从而给出作为无色粉末的乙基3-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯(1.37g，74％)。MS(APCI)：m/z 219(M+H)。
(2)使用乙基3-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯(200mg，0.917mmol)，以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为无色粉末的乙基3-甲氧基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.04的化合物)(102mg，59％)。
参考例1.05
以与上述参考例1.04中述及的相同方式获得下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.05的化合物。
参考例1.06
(1A)方法A：以与Helv.Chim.Acta.2001，84，2379中述及的相同方式进行该制备，从而给出乙基3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯。
(1B)方法B：在115℃下将在1，4-二噁烷(162mL)中的乙基3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(11.5g，48.6mmol)、三甲基环三硼氧烷(6.06g，48.6mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.98g，2.42mmol)和碳酸钾(13.4g，97.0mmol)的悬浮液加热4.5小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至2∶1)进行纯化，接着通过由乙醇-水(1/4)重结晶，从而给出作为无色晶体的乙基3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(8.36g，80％)。mp 74-75℃。MS(APCI)：m/z 217(M+H)。
(2)使用乙基3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(1.67g，7.71mmol)，以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡黄色针状结晶的3-甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.06的化合物)(680mg，51％)。
参考例1.07
(1)以与Helv.Chim.Acta.2001，84，2379中述及的相同方式进行制备，并进行如下。在室温下向在四氢呋喃(30mL)中的叔丁基(E)-[(1E)-1-乙基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]二氮烯羧酸酯(diazenecarboxylate)(参见Synlett.2003，8，1183；1.50g，6.19mmol)的溶液添加1，2-亚苯基二胺(683mg，6.19mmol)。将其搅拌22小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷至己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)进行纯化，从而给出作为淡黄色固体的乙基3-乙基喹喔啉-2-羧酸酯(923mg，69％)。mp53-54℃。MS(APCI)：m/z 217(M+H)。
(2)使用乙基3-乙基喹喔啉-2-羧酸酯(2.08g，9.62mmol)，以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为黄色固体的3-乙基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.07的化合物)(908mg，51％)。
参考例1.08
以与上述参考例1.01(2)中述及的相同方式获得下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.08的化合物。
参考例1.09至1.10
以与上述参考例1.07中述及的相同方式获得下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.09至1.10的化合物。
参考例1.11
(1)以与Bioorg.Med.Chem.2005，13，5841中述及的相同方式进行如下(1-i)至(1-v)的制备。
(1-i)在0℃下向在甲苯(250mL)中的2-氟-6-硝基苯胺(20.0g，128mmol)的溶液添加氯甲酰乙酸乙酯(ethyl malonylchloride)(21.3g，141mmol)。将其回流3小时后，将反应混合物冷却至室温和添加二异丙醚。收集沉淀物并用二异丙醚洗涤，从而给出作为淡棕色粉末的乙基3-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]-3-氧代丙酸酯(29.2g，84％)。mp 99-102。℃。MS(APCI)：m/z 381(M+H)。
(1-ii)在0℃下向在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的乙基3-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]-3-氧代丙酸酯(10.0g，37.0mmol)的溶液一批添加在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的叔丁醇钾(8.31g，74.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15min，接着添加水性氯化氢(6N)。将混合物用氯仿(400mL)提取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用己烷-二异丙醚通过研磨进行纯化，从而给出作为淡棕色粉末的乙基5-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯1-氧化物(7.00g，75％)。MS(APCI)：m/z 253(M+H)。
(1-iii)在室温下将在N，N-二甲基甲酰胺(85mL)中的乙基5-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯1-氧化物(7.00g，27.8mmol)和三溴化磷(7.70mL，83.3mmol)的溶液搅拌45min。将反应混合物倒入冷水中，将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用二异丙醚通过研磨进行纯化，从而给出作为淡黄色粉末的乙基5-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯(4.60g，70％)。MS(APCI)：m/z 237(M+H)。
(1-iv)在115℃下将乙基5-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯(11.4g，48.2mmol)和三氯氧磷(V)(37.0g，241mmol)的混合物加热3小时。将其冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1至9∶1)进行纯化，从而给出作为无色固体的乙基3-氯-5-氟喹喔啉-2-羧酸酯(8.80g，72％)。MS(APCI)：m/z 255/257(M+H)。
(1-v)在115℃下将在1，4-二噁烷(200mL)中的乙基3-氯-5-氟喹喔啉-2-羧酸酯(8.80g，34.6mmol)、三甲基环三硼氧烷(8.68g，69.1mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.41g，1.73mmol)和碳酸钾(11.9g，86.4mmol)的悬浮液加热14小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至4∶1)进行纯化，从而给出作为无色固体的乙基5-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(8.02g，99％)。mp 87-89℃。MS(APCI)：m/z 235(M+H)。
(2)使用乙基5-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(4.00g，17.1mmol)以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡橙色固体的5-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.11的化合物)(2.14g，66％)。
参考例1.12
(1)以与Bioorg.Med.Chem.2005，13，5841中述及的相同方式进行如下(1-i)至(1-v)的制备。
(1-i)在0℃下向在甲苯(320mL)中的5-氟-2-硝基苯胺(25.0g，160mmol)的溶液添加氯甲酰乙酸乙酯(26.5g，176mmol)。将其回流2小时后，将反应混合物冷却至室温和添加二异丙醚。收集沉淀物并用二异丙醚洗涤，从而给出作为淡黄色粉末的乙基3-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氧代丙酸酯(43.0g，99％)。MS(APCI)：m/z 271(M+H)。
(1-ii)在0℃下向在N，N-二甲基甲酰胺(106mL)中的乙基3-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-3-氧代丙酸酯(20.0g，74.0mmol)的溶液一批添加在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的叔丁醇钾(16.2g，144mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌5min，接着添加水性磷酸钾。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用氯仿通过研磨进行纯化，从而给出作为橙色粉末的乙基6-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯1-氧化物(6.82g，37％)。MS(APCI)：m/z 253(M+H)。
(1-iii)在室温下将在N，N-二甲基甲酰胺(109mL)中的乙基6-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯1-氧化物(9.09g，36.0mmol)和三溴化磷(6.77mL，72.1mmol)的溶液搅拌30min。将反应混合物倒入冷水中，将混合物用氯仿提取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用乙醚通过研磨进行纯化，从而给出作为淡黄色粉末的乙基6-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯(5.70g，67％)。MS(APCI)：m/z 237(M+H)。
(1-iv)在115℃下将乙基6-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯(5.70g，24.1mmol)和三氯氧磷(V)(37.0g，241mmol)的混合物加热2小时。将其冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残留物倒入饱和水性碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯提取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷至己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)进行纯化，从而给出作为无色固体的乙基3-氯-6-氟喹喔啉-2-羧酸酯(3.72g，61％)。MS(APCI)：m/z255/257(M+H)。
(1-v)在115℃下将在1，4-二噁烷(97mL)中的乙基3-氯-6-氟喹喔啉-2-羧酸酯(3.72g，14.6mmol)、三甲基环三硼氧烷(3.67g，29.2mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(592mg，0.730mmol)和碳酸钾(5.05g，36.5mmol)的悬浮液加热3小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷至己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)进行纯化，从而给出作为无色固体的乙基6-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.67g，78％)。MS(APCI)：m/z 235(M+H)。
(2)在-78℃下向在四氢呋喃中的乙基6-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(1.60g，6.83mmol)的溶液添加二异丁基氢化铝(在甲苯中的0.99M溶液，20.7mL，20.5mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着添加甲醇，使其温热至室温。通过硅藻土除去沉淀物。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至4∶1)进行纯化，从而给出作为淡黄色固体的6-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.12的化合物)(866mg，67％)。
参考例1.13
(1)在100℃下将乙基7-氟-3-羟基喹喔啉-2-羧酸酯(6.48g，27.4mmol)(参见Bioorg.Med.Chem.2005，13，5841-5863)和三氯氧磷(V)(25.7g，168mmol)的混合物加热1小时。将其冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残留物倒入冷水(1000mL)中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水性饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，从而给出作为淡棕色粉末的乙基3-氯-7-氟喹喔啉-2-羧酸酯(6.78g，97％)。MS(APCI)：m/z255/257(M+H)。
(2)在115℃下将在1，4-二噁烷(150mL)中的乙基3-氯-7-氟喹喔啉-2-羧酸酯(6.78g，26.6mmol)、三甲基环三硼氧烷(6.68g，53.2mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的络合物(1∶1))(1.09g，1.33mmol)和碳酸钾(9.20g，66.6mmol)的悬浮液加热1小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至9∶1)进行纯化，从而给出作为无色固体的乙基7-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(5.83g，94％)MS(APCI)：m/z 235(M+H)。
(3)在-78℃下经15min向在四氢呋喃(250mL)中的乙基7-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(5.83g，24.9mmol)的溶液逐滴添加二异丁基氢化铝(在甲苯中的0.99M溶液，75.4mL，74.6mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌1.5小时，接着添加甲醇(25mL)，接着添加水性饱和酒石酸钾钠(300mL)。使混合物温热至室温，并用乙酸乙酯(300mL)提取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)进行纯化，从而给出作为棕色固体的7-氟-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.13的化合物)(4.71g，99％)。1H NMR(CDCl3)：δ3.03(3H，s)，7.68(1H，ddd，J＝2.7，8.0，9.2Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝5.7，9.4Hz)，10.31(1H，s)。
参考例1.14至1.17
以与上述参考例1.11中述及的相同方式获得下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.14至1.17的化合物。
参考例1.18
(1)使用3，4-二氨基苯三氟化物(2.72g，15.4mmol)和酮基丙二酸二乙酯(2.82g，16.2mmol)，以与Bioorg.Med.Chem.2006，74，776中述及的相同方式进行制备，从而给出作为黄色固体的乙基3-羟基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.44g，55％)和作为淡黄色固体的乙基3-羟基-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(1.26g，11％)。
乙基3-羟基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯：MS(APCI)：m/z 287(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ13.09(1H，br)，8.05(1H，d)，7.66-7.68(1H，m)，7.63(1H，br)，4.40(2H，q)，1.37(3H，t)。
乙基3-羟基-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯：MS(APCI)：m/z 287(M+H)。1H-NMR(DMS O-d6)：δ13.16(1H，br)，8.19(1H，s)，7.96(1H，dd)，7.51(1H，d)，4.39(2H，q)，1.33(3H，t)。
(2)使用乙基3-羟基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.19g，7.29mmol)，以与参考例1.11(1-iv)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为浅粉色油的乙基3-氯-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.19g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.38(1H，br)，8.32(1H，d)，8.02(1H，dd)，4.59(2H，q)，1.50(3H，t).MS(APCI)：m/z 301，271。
独立地，使用乙基3-羟基-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.29g，8.02mmol)，以与参考例1.11(1-iv)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为棕色油的乙基3-氯-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.42g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.51(1H，br)，8.22(1H，d)，8.06(1H，dd)，4.59(2H，q)，1.50(3H，t).MS(APCI)：m/z 301，287，271。
(3)使用乙基3-氯-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.19g，7.19mmol)，以与参考例1.06(1B)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡黄色粉末的乙基3-甲基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(1.95g，95％)。MS(APCI)：m/z 285(M+H)。
独立地，使用乙基3-氯-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.42g，7.93mmol)，以与参考例1.06(1B)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为淡黄色固体的乙基3-甲基-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.04g，89％)。MS(APCI)：m/z 285(M+H)。
(4)使用乙基3-甲基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(1.94g，6.8mmol)，以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为橙色油的3-甲基-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.18(a)的化合物)(965mg，59％)。
独立地，使用乙基3-甲基-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧酸酯(2.03g，7.16mmol)，以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为橙色固体的3-甲基-7-三氟甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.18(b)的化合物)(1.20g，70％)。
参考例1.19
(1)将在乙醇中的4-甲氧基-1，2-苯二胺二盐酸盐(2.0g，9.47mmol)、酮基丙二酸二乙酯(1.54mL，9.97mmol)和三乙胺(2.64mL，18.9mmol)的悬浮液回流1小时。将其冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残留物用己烷-二异丙醚研磨，从而给出作为无色粉末的乙基3-羟基-6-甲基喹喔啉-2-羧酸酯和乙基3-羟基-7-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯的混合物(4.50g)。MS(APCI)：m/z 249(M+H)。
(2)根据参考例1.11(1-iv)中述及的条件，用三氯氧磷(V)处理乙基3-羟基-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯和乙基3-羟基-7-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯的混合物(4.50g)，从而给出作为黄色固体的乙基3-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯和乙基3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯的混合物(2.02g，81％)。MS(APCI)：m/z 267/269(M+H)。
(3)用根据参考例1.11(1-v)中述及的三甲基环三硼氧烷处理乙基3-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯和乙基3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-羧酸酯的混合物(2.02g)，从而给出乙基6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯和乙基7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯。
将混合物通过中压液相色谱法(柱：YAMAZEN，ULTRAPACK 40C，洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，流速：15mL/min)纯化，从而给出作为无色粉末的乙基6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(701mg)和作为无色粉末的乙基7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(889mg)。
乙基6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯：1H-NMR(CDCl3)：δ8.06(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.32(1H，d)，4.55(2H，q)，3.98(3H，s)，2.96(3H，s)，1.49(3H，t).MS(APCI)：m/z 247(M+H)。
乙基7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯：1H-NMR(CDCl3)：δ7.93(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.46(1H，s)，4.56(2H，q)，3.96(3H，s)，2.92(3H，s)，1.49(3H，t).MS(APCI)：m/z 247(M+H)。
(4)使用乙基6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(1.20g，4.87mmol)，以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为黄色粉末的6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.19(a)的化合物)(775mg，79％)。
独立地，使用乙基7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧酸酯(885mg，3.59mmol)，以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为黄色粉末的7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.19(b)的化合物)(672mg，93％)。
参考例1.20
(1)以4-氟-6-硝基苯胺开始，以与Bioorg.Med.Chem.2005，13，5841和参考例1.11(1-i)至(1-iv)中述及的相同方式进行制备，从而给出乙基3-氯-7-氟喹喔啉-2-羧酸酯。MS(APCI)：m/z255/257(M+H)。
(2)在115℃下将在1，4-二噁烷(230mL)中的乙基3-氯-7-氟喹喔啉-2-羧酸酯(2.00g，7.85mmol)、乙基硼酸(2.03g，27.5mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(641mg，0.785mmol)和碳酸钾(4.34g，31.4mmol)的悬浮液加热24小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯通过硅藻土过滤。合并滤液和真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷至己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，从而给出作为无色固体的乙基3-乙基-7-氟喹喔啉-2-羧酸酯(1.33g，68％)。mp42-45℃。MS(APCI)：m/z 249(M+H)。
(3)使用乙基3-乙基-7-氟喹喔啉-2-羧酸酯(1.32g，5.32mmol)以与参考例1.01(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为黄色粉末的3-乙基-7-氟喹喔啉-2-羧醛(下文中述及的参考例的表中列举的参考例1.20的化合物)(1.29g，定量)。
参考例2.01
以与WO2005/042533中述及的相同方式进行制备，从而给出4-甲基-4-氨基四氢-2H-吡喃盐酸盐(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.01的化合物)。
参考例2.02
以与WO2007/046548中述及的相同方式进行制备，从而给出(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩胺盐酸盐(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.02的化合物)。
参考例2.03
以与WO2007/046548中述及的相同方式进行制备，从而给出(3S)-1，1-二氧四氢-3-噻吩胺盐酸盐(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.03的化合物)。
参考例2.04
以与JP2006-67705和JP2007-62718中述及的相同方式进行制备，从而给出反式-4-氨基-1-甲基环己醇(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.04的化合物)。
参考例2.05
(1)将在四氢呋喃(200mL)中的4-氨基环己醇(11.5g，100mmol)、苄基溴(34.2g，200mmol)、四丁基碘化铵(3.69g，10.0mmol)和碳酸钠(21.2g，200mmol)的悬浮液回流17小时。将其冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残留物用乙醚-二异丙醚研磨，从而给出作为无色粉末的反式-4-(二苄基氨基)环己醇(21.4g，72％)。MS(APCI)：m/z 296(M+H)。
(2)在-78℃下向在二氯甲烷(200mL)中的草酰氯(6.28mL，72.0mmol)的溶液添加在二氯甲烷(100mL)中的二甲基亚砜(10.7mL，150mmol)。在-78℃下将其搅拌20min后，添加反式-4-(二苄基氨基)环己醇(17.7g，60.0mmol)的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌35min，接着添加三乙胺(43.9mL，315mmol)。将其温热至室温后，将反应混合物倒入水(400mL)中。将混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，从而给出作为无色粉末的4-(二苄基氨基)环己烷-1-酮(16.9g，96％)。MS(APCI)：m/z 294(M+H)。
(3)在室温下经15min向在甲苯(132mL)中的三乙基铝(在己烷中1.0M，66.0mL，66.0mmol)的溶液逐滴添加4-(二苄基氨基)环己烷-1-酮(8.80g，30.0mmol)的溶液。在室温下将其搅拌30min后，添加水性氢氧化钠(2N，37.5mL，75mmol)，和分离有机层。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，从而给出作为无色固体的反式-4-(二苄基氨基)-1-乙基环己醇(6.63g，68％)。MS(APCI)：m/z 324(M+H)。
(4)在氢气氛下将甲醇中的反式-4-(二苄基氨基)-1-乙基环己醇(6.20g，19.2mmol)和钯碳(5％，5.0g)的悬浮液搅拌21小时。将反应混合物过滤和真空浓缩。将残留物用乙醚通过研磨纯化，从而给出作为无色固体的反式-4-氨基-1-乙基环己醇(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.05的化合物)(2.43g，89％)。
参考例2.06
(1)在0℃下向在四氢呋喃中的叔丁基(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸酯(1.08g，5.00mmol)和15-冠醚-5(1.04mL，5.25mmol)的溶液添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，440mg，11.0mmol)，接着碘代甲烷(0.327mL，5.25mmol)。将其搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法进行纯化，从而给出作为无色固体的叔丁基(反式-4-甲氧基环己基)氨基甲酸酯(796mg，69％)。MS(APCI)：m/z 247(M+NH4)，230(M+H)。
(2)在0℃下向在1，4-二噁烷(10mL)中的叔丁基(反式-4-甲氧基环己基)氨基甲酸酯(2.33g，10.2mmol)的溶液添加在1，4-二噁烷中的盐酸(4N，10.0mL，40.0mmol)。将其搅拌20小时后，添加乙醚(100mL)。收集沉淀物和用乙醚洗涤，从而给出作为无色晶体的反式-4-甲氧基环己胺盐酸盐(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.06的化合物)(1.54g，91％)。
参考例2.07
以与上述参考例2.06述及的相同方式获得下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.07的化合物。
参考例2.08
以与WO96/07657中述及的相同方式进行制备，从而给出反式-4-羟基甲基环己胺盐酸盐(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.08的化合物)。
参考例2.09
(1)在70℃下将在二甲基亚砜(0.94mL)和四氢呋喃(47mL)中的叔丁基(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸酯(10.1g，46.9mmol)、氢化钠(在矿物油中的60％分散体，4.13g，103mmol)和碘代甲烷(7.30g，51.6mmol)的溶液加热8小时，接着添加碘代甲烷(7.30g，51.6mmol)。在70℃下将其加热8小时后，将反应混合物倒入水中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，从而给出作为无色油的叔丁基(反式-4-甲氧基环己基)甲基氨基甲酸酯(5.19g，46％)。MS(APCI)：m/z 244(M+H)。
(2)使用叔丁基(反式-4-甲氧基环己基)甲基氨基甲酸酯(5.18g，21.3mmol)，以与参考例2.06(2)中述及的相同方式进行制备，从而给出作为无色片(plates)的反式-4-甲氧基-N-甲基环己胺盐酸盐(下文中述及的参考例的表中列举的参考例2.09的化合物)(3.36g，88％)。
参考例3.01至3.24
以与上述实施例1.001(3)、1.048(1)或1.078(1)述及的相同方式获得下文中述及的参考例的表中列举的参考例3.01至3.24的化合物。
参考例3.25
(1)在室温下将在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的二乙基[(4，6-二氯嘧啶-2-基)甲基]膦酸酯(539mg，1.80mmol)、4-氨基四氢-2H-吡喃乙酸盐(640mg，3.97mmol)和三乙胺(456mg，4.51mmol)的混合物搅拌40小时。将反应混合物倒入饱和盐水中，将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析法(氯仿至氯仿∶甲醇＝19∶1)进行纯化，从而给出作为淡黄色油的二乙基{[4-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(434mg，66％)。MS(APCI)：m/z 364/366(M+H)。
(2)在65℃下将在N，N-二甲基乙酰胺(40mL)中的二乙基{[4-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(1.41g，3.86mmol)和吡咯烷(824mg，11.6mmol)的混合物搅拌3天。将其冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残留物用乙醚通过研磨进行纯化，从而给出作为粉色粉末的二乙基{[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]甲基}膦酸酯(下文中述及的参考例的表中列举的参考例3.25的化合物)(1.04g，68％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.31(6H，t，J＝6.8Hz)，1.46-1.55(2H，m)，1.93-1.97(4H，m)，2.00(2H，dd，J＝13.0，1.5Hz)，3.23(2H，d，J＝21.8Hz)，3.41(4H，m)，3.51(2H，td，J＝11.5，2.4Hz)，3.64-3.72(1H，m)，3.97(2H，ddd，J＝11.7，3.9，3.7Hz)，4.12(4H，m)，4.51(1H，d，J＝8.16Hz)，5.03(1H，s)。
实施例和参考例的化合物的结构式和物理性质等示于下表和参考例的表中。
在表中，“MS(APCI)(m/z)”意指质谱法(大气压化学电离质谱法)。“mp”意指熔点。在实施例、参考例和下表中利用以下缩写：
“Me”意指甲基；
“Et”意指乙基；
“Bu”意指丁基；和
“Boc”意指叔丁氧羰基。
表1
表2
表3
参考例的表
Claims (16)
1.一种三取代的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐，所述嘧啶化合物由式[I]表示：
其中：X1和X2的其中之一为N，X1和X2的另一个为CH；
A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*为与R1的键)；
Alk为低级烷基；
环B为任选取代的含氮脂族杂环基团；
R1为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；
Y为式：
的取代氨基；
R2为选自由下式(1)、(2)和(3)组成的组的基团；或者R2和R3与连接至它们的氮原子一起形成在4位上由低级烷氧基取代的吗啉基或哌啶子基；
其中：
X3为-O-、-S-或-SO2-；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4，m+n为2、3、4或5；
p为0、1、2、3或4；和
Rd和Re可以相同或不同并各自独立地为氢、低级烷基或卤素；
其中：
R4为选自由以下组成的组的基团：羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基和低级环烷氧基取代的低级烷基；和Rf为氢、低级烷基、低级环烷基或卤素；和
(3)
-(CH2)q-O-R5
其中：
R5为氢、低级烷基或低级环烷基；和
q为1、2、3或4；
R3为选自由以下组成的组的基团：氢、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基取代的低级烷基和低级环烷氧基取代的低级烷基；
或者R2和R3与连接至它们的氮原子一起形成在4位上由低级烷氧基取代的吗啉基或哌啶子基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当A为*-CH＝CH-或*-C(Alk)＝CH-时，A中的双键为E型异构形式。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为由式[X]表示的基团：
其中：
Xa为N或CH；
Ra、Rb和Rc各自独立地为选自由以下组成的组的基团：氢；卤素；羟基；低级烷基；低级环烷基；卤代低级烷基；低级烷氧基；卤代低级烷氧基；硝基；氨基；和由选自由低级烷基和低级环烷基组成的组的相同或不同取代基单取代或双取代的氨基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Xa为N。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团：
其中所述符号如权利要求1中定义。
6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团：
其中所述符号如权利要求1中定义。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-或*-CH2-CH2-。
8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH＝CH-。
9.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中X1为N、X2为CH和A为*-CH＝CH-。
10.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-O-CH2-。
11.一种化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下：
N，N-二甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；
3-((E)-2-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺；
3-[(E)-2-(4-{[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]氨基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺；
N-环丙基-N-甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；
反式-1-甲基-4-({2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基}氨基)环己醇；
[反式-4-({2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基}氨基)环己基]甲醇；
6-吡咯烷-1-基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-2-[(E)-2-(3，6，7-三甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]嘧啶-4-胺；
2-[(E)-2-(6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
2-[(E)-2-(7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
反式-4-({2-[(E)-2-(3，7-二甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基}氨基)-1-甲基环己醇；
N-[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]-2-{(E)-2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]乙烯基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
反式-4-[(2-{(E)-2-[3-甲基-7-(三氟甲氧基)喹喔啉-2-基]乙烯基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己醇；
2-[(E)-2-(3-甲基喹啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
N-[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]-2-[(E)-2-(3-甲基喹啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-醇；
N，N-二甲基-3-[(E)-2-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]喹喔啉-2-胺；
3-((E)-2-{4-[环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)-N，N-二甲基喹喔啉-2-胺；
N-环丙基-N-甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺；
N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-{2-[3-甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]乙基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；
N-甲基-2-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；和
6-{[(3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基}-2-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺。
12.一种抑制患者体内磷酸二酯酶10的活性的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：
其中：X1和X2的其中之一为N，X1和X2的另一个为CH；
A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*为与R1的键)；
Alk为低级烷基；
环B为任选取代的含氮脂族杂环基团；
R1表示任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；
Y0为单取代或双取代的氨基。
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法用于通过抑制患者体内磷酸二酯酶10的活性而治疗或预防疾病或病症，所述疾病或病症预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善的疾病或病症为选自由以下组成的组的疾病或病症：精神分裂症、焦虑性障碍、药瘾、包括认知缺失症状的疾病、情绪病和情绪发作。
15.根据权利要求12所述的由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐用于制造抑制磷酸二酯酶10的活性用药物的用途。
16.一种用于抑制磷酸二酯酶10的活性的药物组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求12所述的由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110803 |