ES2598358T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa - Google Patents

Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (IA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable:**Fórmula** donde Q representa el resto de un anillo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C3-7 cicloalquilalquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1- 6), heterocicloalquilo C3-7, C3-7 heterocicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C2-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, di(C1-6)- alquilamino, halógeno, ciano and trifluorometilo; Alk1 representa una cadena de alquileno C1-3 lineal o ramificada, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometilo, arilo, oxo, hidroxi, C1-6 alcoxi, alcoxi C2-6- carbonilalcoxi (C1-6), aminocarbonilalcoxi (C1-6), trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo y di(C1- 6)alquilaminocarbonilo; L1 representa oxígeno o N-R2; Y representa pirrolilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, indolilo, isoquinolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazinilo, triazinilo, indazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, purin-2-ilo, 7H-purin-6-ilo, 9H-purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo, pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilo, triazolopirimidinilo, piridopirimidin-4-ilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, naftiridinilo o pteridinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, arilamino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C1-6.sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, cicloalquil C3- 6-carbonilo, heterocicloalquil C3-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo y dialquil (C1-6)-aminosulfonilo; R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; Ra representa trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquil C1-6- sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, di(C1-6)-alquilamino, fenilamino, piridinilamino, alquil C2-6- carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonilamino y aminocarbonilo; y Rb representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; para uso en terapia.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa
La presente invencion se refiere a una clase de derivados de piridina para su uso en terapia. Estos compuestos son inhibidores selectivos de enzimas fosfoinositil 3-quinasa (PI3K), y en consecuencia son de beneficio como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento de efectos adversos de enfermedades inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabolicas, oncologicas, nociceptivas y oftalmicas.
La ruta PI3K esta implicada en una variedad de funciones fisiologicas y patologicas que se cree que son operativas en una variedad de enfermedades humanas. Por lo tanto, las PI3K proporcionan una senal cntica para la proliferacion celular, la supervivencia celular, el trafico de membrana, el transporte de glucosa, el crecimiento de neuritas, alteracion de la membrana, produccion de superoxido, reorganizacion de actina y quimiotaxis (cf. S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); y se sabe que estan implicadas en la patologfa del cancer, y en enfermedades metabolicas, inflamatorias y cardiovasculares (cf. M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). La sobrerregulacion aberrante de la ruta PI3K esta implicada en una amplia variedad de canceres humanos (cf. S. Brader & S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion, siendo inhibidores de PI3K potentes y selectivos, por lo tanto, son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevencion de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como la artritis reumatoide, esclerosis multiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares como la trombosis, hipertrofia cardiaca, la hipertension, y la contractilidad irregular del corazon (por ejemplo, durante la insuficiencia cardfaca); trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrofica, lesion de la medula espinal, trauma en la cabeza y las convulsiones; trastornos metabolicos como la obesidad y la diabetes tipo 2; enfermedades oncologicas incluyendo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, y canceres humanos de hfgado, hueso, piel, cerebro, pancreas, pulmon, mama, estomago, colon, recto, prostata, ovario y cuello del utero; el dolor y los trastornos nociceptivos; y trastornos oftalmicos incluyendo degeneracion macular relacionada con la edad (DMAE).
Ademas, los compuestos de uso en la presente invencion pueden ser beneficiosos como patrones farmacologicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biologicos y en la busqueda de nuevos agentes farmacologicos. Por lo tanto, los compuestos de uso en esta invencion pueden ser utiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a las enzimas PI3K humanas.
Los documentos WO 2008/118454, WO 2008/118455 y WO 2008/118468 describen varias series de derivados de quinolina y quinoxalina que estan estructuralmente relacionadas entre sf y se dice que son utiles para inhibir la actividad biologica de Pl3K8 humana y que son de utilidad en el tratamiento de condiciones o trastornos mediados por PI3K.
La solicitud de patente internacional tramitada junto a la presente PCT/GB2008/004171, publicada el 2 de julio de 2009 como el documento WO 2009/081105, y la solicitud de patente internacional tramitada junto a la presente PCT/GB2009/002504 (reivindicando prioridad de la solicitud de patente de Reino Unido 0819593.5) describen clases separadas de derivados de heteroarilo bidclicos fusionados como inhibidores selectivos de enzimas PI3K que son de beneficio en el tratamiento de condiciones adversas inflamatorios, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabolicas, oncologica, nociceptiva y oftalmicas.
Ninguno de la tecnica anterior disponible hasta la fecha, sin embargo, da a conocer o sugiere la clase estructural precisa de los derivados de piridina fusionados de uso en la presente invencion. En particular, ninguna de las publicaciones de la tecnica anterior disponibles proporciona la sustitucion por un resto de amina no dclica en el anillo de piridina.
Los compuestos de uso en la presente invencion son inhibidores de PI3K potentes y selectivos que tienen una afinidad de union (IC50) para la isoforma PI3Ka humana y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K5 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, tfpicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (la persona experta apreciara que una cifra inferior a IC50 indica un compuesto mas activo). Los compuestos de uso de la invencion pueden poseer al menos una afinidad selectiva de 10 veces, tfpicamente al menos 20 veces de afinidad selectiva, adecuadamente al menos una afinidad selectiva de 50 veces, e idealmente al menos una afinidad selectiva de 100 veces, para la isoforma humana PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K5 en relacion con otras quinasas humanas.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (IA) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
imagen1
donde
Q representa el resto de un anillo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C3-7 cicloalquilalquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1- 5 6), heterocicloalquilo C3-7, C3-7 heterocicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6,
alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C2-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, di(C1-6)- alquilamino, halogeno, ciano and trifluorometilo;
Alk1 representa una cadena de alquileno C1-3 lineal o ramificada, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometilo, arilo, oxo, hidroxi, C1-6 alcoxi, alcoxi C2-6- 10 carbonilalcoxi (C1-6), aminocarbonilalcoxi (C1-6), trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo y di(C1- 6)alquilaminocarbonilo;
L1 representa ox^geno o N-R2;
Y representa pirrolilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, indolilo, isoquinolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazinilo, triazinilo, indazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 15 cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, purin-2-ilo, 7H-purin-6-ilo, 9H-purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo, pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilo, triazolopirimidinilo, piridopirimidin-4-ilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, naftiridinilo o pteridinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, ciano, nitro, oxo, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil 20 (C1-6)amino, arilamino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C1-6.sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, cicloalquil C3-
6-carbonilo, heterocicloalquil C3-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo y dialquil (C1-6)-aminosulfonilo;
R1 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1.6;
R2 representa hidrogeno o alquilo C1-6;
25 Ra representa trifluorometilo; o alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1.6), arilo, arilalquilo (C1-6),
heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1.6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6-alquilo (C1.6), alquiltio C1.6, alquil C1-6- sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1.6), aminoalquilo (C1.6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, 30 alcoxi C2-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, di(C1-6)-alquilamino, fenilamino, piridinilamino, alquil C2-6- carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonilamino y aminocarbonilo; y
Rb representa hidrogeno, alquilo C1.6 o cicloalquilo C3-7;
para uso en terapia.
Donde cualquiera de los grupos en los compuestos de formula (IA) anterior se establece para estar opcionalmente 35 sustituido, este grupo puede estar no sustituido, o sustituido por uno o mas sustituyentes. Tfpicamente, dichos grupos seran no sustituidos, o sustituidos por uno o dos sustituyentes.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de formula (IA) seran sales farmaceuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser utiles en la preparacion de los compuestos de uso de la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de uso de la invencion 40 incluyen sales de adicion de acido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solucion del compuesto de uso en la invencion con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido fumarico, acido maleico, acido succrnico, acido acetico, acido benzoico, acido cftrico, acido tartarico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de uso en la invencion llevan un resto acido, por ejemplo, carboxi, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales 45 de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
La presente invencion incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de formula (IA) anterior. Dichos
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solvatos se pueden formar con disolventes organicos comunes, por ejemplo, disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes dorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcoholicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etereos tales como eter dietilico o tetrahidrofurano; o disolventes de ester tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de formula (IA) se pueden formar con agua, en cuyo caso seran hidratos.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y ramificada, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos tfpicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas tales como alcoxi C1-6", alquil Ci-6-tio", alquil Ci-6-sulfonilo" y alquil Ci-6-amino" se deben interpretar en consecuencia.
La expresion "cadena de alquileno C1-3" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Los ejemplos tfpicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquenilo C2-6 de cadena lineal y ramificados. Los ejemplos tfpicos incluyen los grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.
Los grupos cicloalquilo C3-7 espedficos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Los grupos aril-alquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Los grupos heterocicloalquilo adecuados, que pueden comprender analogos benzo-condensados de los mismos, incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, dioxanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo y tiomorfolinilo.
Los grupos heteroarilo adecuados incluyen los grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, tienopirimidinilo (incluyendo tieno[2,3-d]pirimidinilo), pirrolilo, indolilo, pirrolopiridinilo (incluyendo pirrolo[2,3-b]piridinilo y pirrolo[3,2-c]piridinilo), pirrolotriazinilo (incluyendo pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinilo), pirazolilo, indazolilo, pirazolopiridinilo (incluyendo pirazolo[1,5-a]piridinil), pirazolopirimidinilo (incluyendo pirazolo[1,5- a]pirimidinilo y pirazolo[3,4-d]pirimidinil), pirazolotriazinilo (incluyendo pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazinilo), oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo (incluyendo imidazo[1,2-a]piridinilo y imidazo[4,5-d]piridinil), purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazopirazinilo (incluyendo imidazo[1,2-a]pirazinil), oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazolopirimidinilo (incluyendo
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinil), benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo (incluyendo pirido[3,2-d]pirimidinil), piridazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El termino "halogeno" como se usa en el presente documento pretende incluir atomos de fluor, cloro, bromo y yodo, tfpicamente fluor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de formula (IA) tienen uno o mas centros asimetricos, pueden existir por consiguiente como enantiomeros. Cuando los compuestos de uso en la invencion poseen dos o mas centros asimetricos, pueden existir adicionalmente como diastereomeros. La invencion se ha de entender para extender a todos sus enantiomeros y diastereomeros, y mezclas de los mismos en cualquier proporcion, incluyendo los racematos. La Formula (IA) y las formulas representadas en lo sucesivo pretenden representar todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que indique o se muestre lo contrario. Ademas, los compuestos de formula (IA) pueden existir como tautomeros, por ejemplo tautomeros ceto (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautomeros de amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La Formula (IA) y las formulas representadas en lo sucesivo pretenden representar todos los tautomeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que indique o se muestre lo contrario.
Debe entenderse que cada atomo individual presente en la formula (IA), o en las formulas representadas mas adelante, de hecho, puede estar presente en la forma de cualquiera de sus isotopos naturales, siendo preferido el isotopo(s) mas abundante. Por lo tanto, a modo de ejemplo, cada atomo de hidrogeno individual presente en la formula (IA), o en las formulas representadas mas adelante, puede estar presente como un atomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. Del mismo modo, a modo de ejemplo, cada atomo de carbono individual presente en la formula (IA), o en las formulas representadas mas adelante, puede estar presente como un atomo de 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
En los compuestos de formula (IA), el resto Q se define como que representa el resto de un anillo de fenilo opcionalmente sustituido. De esto se ha de entender que la variable Q, cuando se toma junto con los dos atomos de
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carbono del anillo de piridina al que se fusiona el anillo que contiene Q, representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.
El resto Q representa el resto de un anillo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes. En una realizacion, el resto Q representa el resto de un anillo de fenilo no sustituido. En otra realizacion, el resto Q representa el resto de un anillo de fenilo sustituido. En un aspecto de aquella realizacion, el resto Q representa el resto de un anillo de fenilo monosustituido. En otro aspecto de aquella realizacion, el resto Q representa el resto de un anillo de fenilo disustituido.
Tfpicamente, el anillo del cual el resto Q es el resto puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 o halogeno.
De forma adecuada, el anillo del cual el resto Q es el resto puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, especialmente metilo.
De forma adecuada, el anillo del cual el resto Q es el resto puede estar opcionalmente sustituido por halogeno, especialmente fluoro o cloro. En una realizacion, el anillo del cual el resto Q es el resto esta opcionalmente sustituido por fluoro. En otra realizacion, el anillo del cual el resto Q es el resto esta opcionalmente sustituido por cloro.
Los valores tfpicos de Alk1 incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)metileno y (metil)etileno, cualquiera de cuyas cadenas pueden estar opcionalmente sustituidas por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente. Tales cadenas son no sustituidas, monosustituidas o disustituidas. Preferiblemente, dichas cadenas son no sustituidas o monosustituidas. En una realizacion, dichas cadenas son no sustituidas. En otra realizacion, dichas cadenas son monosustituidas.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en la cadena de alquileno representada por Alk1 incluyen trifluorometilo, fenilo, oxo, hidroxi, etoxi, etoxicarbonilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, trifluorometoxi, aminocarbonilo,
metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Tfpicamente, Alk1 representa metileno o (metil)metileno.
Un valor particular de Alk1 es (metil)metileno, es decir, -CH(CH3)-. Otro valor de Alk1 es metileno, es decir -CH2-.
En una realizacion, L1 representa oxfgeno. En otra realizacion, L1 representa N-R2.
Los valores seleccionados de Y incluyen pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo, 9H-purin-6-ilo, triazolopirimidinilo (especialmente [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il), pirido[3,2-d]-pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo y triazinilo
(especialmente [1,3,5]triazin-2-il), cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes como se define anteriormente.
Los valores tfpicos de Y incluyen triazinilo, 9H-purin-6-ilo y pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ilo, cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes como se define anteriormente.
Los valores particulares de Y incluyen 9H-purin-6-ilo y pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo, cada uno de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes como se define anteriormente.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en el grupo Y incluyen halogeno, ciano, alquilo C1-6, alquil C1-6- tio, alquil C1-6-sulfonilo, amino y alquil C1-6-amino.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales sobre el grupo Y incluyen alquilo C1-6, alquil C1-6-tio, alquil C1-6- sulfonilo y amino.
Ejemplos tfpicos de sustituyentes opcionales sobre el grupo Y incluyen alquilo C1-6 y amino.
Ejemplos de sustituyentes particulares sobre el grupo Y incluyen fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, oxo, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, N-metilazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, N-
metilpirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, N-metilpiperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, N-
metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares sobre el grupo Y incluyen fluoro, ciano, metilo, metiltio, metilsulfonilo, amino y metilamino.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes particulares sobre el grupo Y incluyen metilo, metiltio, metilsulfonilo y amino. Ejemplos tfpicos de sustituyentes particulares sobre el grupo Y incluyen amino y metilo.
En una realizacion, Y representa 9H-purin-6-ilo, 2-fluoro-9H-purin-6-ilo o 2-amino-9H-purin-6-ilo.
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En otra realizacion, Y representa pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo o 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo.
En otra realizacion, Y representa opcionalmente sustituido triazinilo. En un aspecto de aquella realizacion, Y representa 4-amino-[1,3,5]triazin-2-ilo. En otro aspecto de aquella realizacion, Y representa 4-(metilamino)- [1,3,5]triazin-2-ilo. En un aspecto mas de aquella realizacion, Y representa 4-amino-6-metil-[l,3,5]triazin-2-ilo.
En otra realizacion, Y representa opcionalmente sustituido triazolopirimidinilo. En un aspecto de aquella realizacion, Y representa triazolopirimidinilo sustituido por alquilo C1-6, especialmente 5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo.
En otra realizacion, Y representa opcionalmente piridopirimidin-4-ilo sustituido, especialmente pirido[3,2-d]pirimidin- 4-ilo.
En otra realizacion, Y representa opcionalmente pirimidin-2-ilo sustituido, especialmente 4-amino-5-cianopirimidin-2- ilo.
Tfpicamente, R1 representa hidrogeno o alquilo Ci-6.
En una realizacion, R1 representa hidrogeno. En otra realizacion, R1 representa halogeno, particularmente fluoro o cloro. En un aspecto de esa realizacion, R1 representa fluoro. En otro aspecto de esa realizacion, R1 representa cloro. En una realizacion mas, R1 representa C1-6 alquilo, especialmente metilo. En una realizacion adicional, R1 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
Valores adecuados del grupo R1 incluyen hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi. De forma adecuada, R1 representa hidrogeno o metilo. Tfpicamente, R1 representa hidrogeno.
En una realizacion, R2 representa hidrogeno. En otra realizacion, R2 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. Valores adecuados del grupo R2 incluyen hidrogeno y metilo.
Valores seleccionados de Ra incluyen alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilalquilo (C1.6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1.6) y heteroaril-alquilo (C1.6), cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente.
Valores ilustrativos de Ra incluyen alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 y heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1.6), cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente.
Valores tfpicos de Ra incluyen alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7, cada uno de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente.
De modo ilustrativo, Ra representa trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, terc- butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinil, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, benzimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente. Ademas, Ra puede representar tetrahidropiranilo o dioxanilmetilo, cada uno de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente.
Tfpicamente, Ra representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente. Tfpicamente, Ra puede representar tambien piperidinilo, tetrahidrofurilmetilo o imidazolidiniletilo, cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente. Tfpicamente, Ra puede representar tambien ciclopropilmetilo, bencilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo, dioxanilmetilo, imidazolilmetilo o piridinilmetilo, cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente.
De forma deseable, Ra representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, bencilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidinilpropilo, dioxanilmetilo, imidazolidiniletilo, imidazolilmetilo o piridinilmetilo, cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente.
Oportunamente, Ra representa metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ciclopropilo, piperidinilo, tetrahidrofurilmetilo o imidazolidiniletilo, cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes como se define anteriormente.
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Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados sobre Ra incluyen alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil Ci-6-tio, hidroxi, oxo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi y alquil C2-6-carbonilamino.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados sobre Ra incluyen alcoxi C1-6, hidroxi, oxo, alquil C2-6-carbonilo y alquil C2-6-carbonilamino.
Ejemplos tfpicos de sustituyentes espedficos sobre Ra incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc- butoxicarbonilamino y aminocarbonilo. Ejemplos adicionales de sustituyentes espedficos sobre Ra incluyen etoxi.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes espedficos sobre Ra incluyen metilo, metoxi, etoxi, metiltio, hidroxi, oxo, acetilo, carboxi y acetilamino.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes espedficos sobre Ra incluyen metoxi, etoxi, hidroxi, oxo, acetilo y acetilamino.
Valores particulares de Ra incluyen metilo, carboximetilo, etilo, metoxietilo, etoxietilo, metiltioetilo, hidroxietilo, acetilaminoetilo, metoxipropilo, dihidroxipropilo, metoxiprop-2-ilo, n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, ciclopropilo, hidroxiciclopropilmetilo, bencilo, tetrahidropiranilo, oxopiperidinilo, acetilpiperidinilo, tetrahidrofurilmetilo,
oxopirrolidinilmetilo, acetilpirrolidinilmetilo, oxopirrolidinil-propilo, dioxanilmetilo, imidazolidinoniletilo, metilimidazolilmetilo y piridinilmetilo.
Valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, metoxietilo, etoxietilo, hidroxietilo, acetilaminoetilo, metoxipropilo, n-butilo, ciclopropilo, oxopiperidinilo, acetilpiperidinilo, tetrahidrofurilmetilo y imidazolidinoniletilo.
En una realizacion particular, Ra representa alquilo C1-6. En un aspecto de aquella realizacion, Ra representa metilo. En otro aspecto de aquella realizacion, Ra representa n-butilo.
Un valor particular de Ra es oxopiperidinilo, especialmente 2-oxopiperidin-5-ilo.
En una realizacion favorecida, Ra representa oxopirrolidinilmetilo, especialmente 2-oxopirrolidin-5-ilmetilo. Favorablemente, Ra representa piridinilmetilo, especialmente el N-oxido derivado del mismo.
De forma adecuada, Rb representa hidrogeno o alquilo Ci-6. En una realizacion, Rb es hidrogeno. En otra realizacion, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En un aspecto de aquella realizacion, Rb representa metilo. En otro aspecto de aquella realizacion, Rb representa etilo. En una realizacion mas, Rb representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Una sub-clase de compuestos de uso en la invencion se representa por los compuestos de formula (IIA) y W-oxidos del mismo, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo:
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en donde Alk1, L1, Y, Ra y Rb son como se define anteriormente; y
Ry y Rz representa independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1.6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1.6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1.6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C2-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, halogeno, ciano o trifluorometilo;
para uso en terapia.
Tfpicamente, Ry representa hidrogeno o halogeno. De forma adecuada, Ry representa hidrogeno.
En una realizacion, Ry representa hidrogeno. En otra realizacion, Ry representa halogeno. En un aspecto de esa realizacion, Ry representa fluoro. En otro aspecto de esa realizacion, Ry representa cloro.
Tfpicamente, Rz representa hidrogeno, alquilo C1-6 o halogeno. Oportunamente, Rz representa alquilo C1-6 o halogeno. De forma adecuada, Rz representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
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En una realizacion, Rz representa hidrogeno. En otra realizacion, Rz representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realizacion, Rz representa metilo. En otro aspecto de esa realizacion, Rz representa etilo. En una realizacion mas, Rz representa halogeno. En un aspecto de aquella realizacion, Rz representa fluoro. En otro aspecto de esa realizacion, Rz representa cloro.
Nuevos compuestos espedficos de uso en la presente invencion incluyen cada uno de los compuestos cuya preparacion se describe en los Ejemplos que acompanan, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de uso en la invencion como se describe anteriormente, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, en asociacion con uno o mas veldculos farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden tomar una forma adecuada para la administracion oral, bucal, parenteral, nasal, topica, oftalmica o rectal, o una forma adecuada para la administracion por inhalacion o insuflacion.
Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas o capsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de mafz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sflice); disgregantes (por ejemplo almidon de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato sodico). Los comprimidos pueden recubrirse por metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones lfquidas para la administracion oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitucion con agua u otro veldculo adecuado antes del uso. Tales preparaciones lfquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension, agentes emulsionantes, veldculos no acuosos o conservantes. Las preparaciones tambien pueden contener sales tampon, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, segun sea apropiado.
Las preparaciones para administracion oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberacion controlada del compuesto activo.
Para la administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de formula (IA) se pueden formular para la administracion parenteral por inyeccion, por ejemplo mediante inyeccion en bolo o infusion. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo en ampollas de vidrio o recipientes de dosis multiples, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyeccion pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en veldculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitucion con un veldculo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirogenos esteril, antes del uso.
Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de formula (IA) tambien se pueden formular como una preparacion de deposito. Tales formulaciones de accion prolongada pueden administrarse por implantacion o por inyeccion intramuscular.
Para la administracion nasal o administracion por inhalacion, los compuestos de uso en la presente invencion pueden ser administrados convenientemente en la forma de una presentacion de pulverizacion de aerosol para envases presurizados o un nebulizadores, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado o mezcla de gases.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosificacion unitaria que contienen el ingrediente activo. El envase o dispositivo dispensador puede acompanarse de instrucciones para su administracion.
Para la administracion topica los compuestos de uso en la presente invencion pueden ser convenientemente formulados en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas veldculos farmaceuticamente aceptables. Los veldculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petroleo lfquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular en una locion adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas veldculos farmaceuticamente aceptables. Los veldculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol cetearilico, alcohol bendlico, 2-octildodecanol y agua.
Para la administracion oftalmica los compuestos de uso en la presente invencion pueden ser convenientemente formuladas como suspensiones micronizadas en solucion salina esteril isotonica de pH ajustado, ya sea con o sin un
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conservante tal como un bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercurico, cloruro de benzalconio o clorhexidina acetato. Alternativamente, para la administracion oftalmica los compuestos pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Para la administracion rectal, los compuestos de uso en la presente invencion pueden formularse convenientemente en forma de supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invencion requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afeccion particular variaran dependiendo del compuesto elegido y del estado del paciente a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden variar desde alrededor de 10 ng/kg a 1000 mg/kg, tfpicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, alrededor de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para la administracion oral o bucal, de alrededor de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administracion parenteral, y de alrededor de 0,05 mg a alrededor de 1000 mg, por ejemplo, de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1000 mg, para la administracion nasal o la administracion por inhalacion o insuflacion.
Los compuestos de formula (IA) anteriores pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con un compuesto de formula (IV):
imagen3
en donde LG1 representa un grupo saliente adecuado, y Q, Alk1, L1, Y, R1, Ra y Rb son como se define anteriormente.
El grupo saliente LG1 es tfpicamente un atomo de halogeno, por ejemplo bromo o yodo.
La reaccion se realiza convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo W,W-dimetilformamida o acetonitrilo. La reaccion puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorganica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidroxido de sodio acuoso .
Los intermedios de formula (III) anterior en donde LG1 es bromo o yodo pueden prepararse a partir de un compuesto de formula (V):
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en donde Q, Alk1, R1, Ra y Rb son como se define anteriormente; por bromacion o yodacion.
La reaccion de bromacion se realiza convenientemente por agitacion del compuesto (V) con un agente de bromacion apropiado, por ejemplo tribromuro de fosforo, en un disolvente adecuado, por ejemplo a hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano.
La reaccion de yodacion se realiza convenientemente por agitacion del compuesto (V) con un agente de yodacion apropiado, por ejemplo, yodo elemental, en un disolvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tfpicamente en presencia de trifenilfosfina e imidazol.
Alternativamente, los intermedios de formula (III) anteriores, en donde Alk1 representa metileno y LG1 es bromo pueden prepararse a partir de un compuesto de formula (VI):
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imagen5
en donde Q, R1, Ra y Rb son como se define anteriormente; por bromacion.
La reaccion se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo a disolvente halogenado, tal como tetracloruro de carbono, en presencia de un agente de bromacion adecuado, por ejemplo A/-bromosuccinimida, tfpicamente en presencia de un catalizador, tal como peroxido de benzoilo.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (IA) en donde L1 representa oxfgeno pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (V) como se define anteriormente con un compuesto de formula LG2-Y, en el que Y es como se define anteriormente y LG2 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente LG2 es tfpicamente un atomo de halogeno, por ejemplo cloro o bromo. Alternativamente, LG2 puede ser un grupo alquil Ci-6-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo.
La reaccion se realiza convenientemente por agitacion del compuesto (V), tfpicamente a una temperatura elevada, con un compuesto LG2-Y en un disolvente adecuado, por ejemplo, W,A/-dimetilformamida o 1,4-dioxano, tfpicamente bajo condiciones basicas, por ejemplo en presencia de una base inorganica, tal como hidruro de sodio.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (I) en donde L1 representa N-R2 pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula LG2-Y con un compuesto de formula (VIII):
imagen6
en donde Q, Alk1, Y, R1, R2, Ra, Rb y LG2 son como se define anteriormente.
La reaccion se realiza convenientemente at una temperatura apropiada, por ejemplo, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, n-butanol, 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) o 1,4-dioxano. La reaccion puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base organica tal como W,A/-diisopropiletilamina.
Los intermedios de formula (VIII) en donde R2 representa hidrogeno pueden prepararse tratando un compuesto adecuado de formula (III) anterior con ftalimida de potasio; seguido del tratamiento del compuesto resultante con hidrazina. Alternativamente, pueden prepararse tratando un compuesto adecuado de formula (III) anterior con azida de sodio; seguido del tratamiento del compuesto resultante con trifenilfosfina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de formula (I) en donde Alk1 representa metileno y L1 representa N- R2 pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula Y-N(H)R2 con un compuesto de formula (IX):
imagen7
en donde Q, Y, R1, R2, Ra y Rb son como se define anteriormente; bajo condiciones reductoras.
La reaccion se realiza convenientemente por agitacion del compuesto (IX) con un compuesto Y-N(H)R2 a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un eter dclico, tal como tetrahidrofurano, en presencia de un agente reductor. Un agente reductor adecuado comprende una mezcla de dicloruro de di-n-butiltino y 5 fenilsilano.
Los intermedios de formula (VIII) en donde Alk1 representa metileno y R2 representa alquilo Ci-6, por ejemplo metilo, pueden prepararse tratando un compuesto adecuado de formula (IX) anterior con a alquilamina C1-6, por ejemplo metilamina, en presencia de n-propoxido de titanio (IV) y una base, por ejemplo una base organica tal como N,N- diisopropilamina; seguido del tratamiento del compuesto resultante con un agente reductor, por ejemplo, 10 triacetoxiborohidruro de sodio.
Los intermedios de formula (V) en donde Alk1 representan metileno pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de formula (IX) por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio.
Los intermedios de formula (V) y (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (X) con un compuesto de formula (XI):
15
imagen8
en donde Q, Alk1, L1, R1, Ra y Rb son como se define anteriormente, y LG3 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente LG3 es tfpicamente un atomo de halogeno, por ejemplo, cloro.
La reaccion se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, isopropanol, n-butanol o 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP). La reaccion puede realizarse en presencia 20 de una base adecuada, por ejemplo una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de formula (IA) pueden prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (XI) como se define anteriormente con un compuesto de formula (XII):
imagen9
25 en donde Q, Alk1, L1, Y, R1 y LG3 son como se define anteriormente.
La reaccion entre los compuestos (XI) y (XII) se realiza convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transicion. Un catalizador de metal de transicion adecuado es una sal de cobre (I), por ejemplo un haluro de cobre (I), tal como yoduro de cobre (I).
Ademas, la reaccion puede ser llevada a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente 30 adecuado, por ejemplo isopropanol, etilenglicol o acetonitrilo. La reaccion puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo una sal de fosfato, tal como fosfato de potasio, o una sal de carbonato, tal como carbonato de cesio.
Los intermedios de formula (XII) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (X) como se define anteriormente con un compuesto de formula LG2-Y, en el que Y y LG2 son como se define anteriormente, bajo 35 condiciones analogas a las descritas anteriormente para la reaccion de un compuesto de formula (V) o (VIII) con un compuesto de formula LG2-Y.
Cuando no esten comercialmente disponibles, los materiales de partida de formula (IV), (VI), (IX), (X) y (XI) pueden
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prepararse por metodos analogos a los descritos en los Ejemplos acompanantes, o por metodos estandar bien conocidos en la tecnica.
Se entiende que cualquier compuesto de formula (IA) inicialmente obtenido a partir de cualquiera de los procedimientos puede, cuando sea apropiado, ser elaborado posteriormente en otro compuesto de formula (IA) por tecnicas conocidas en la tecnica. A modo ilustrativo, un compuesto de formula (IA) en donde el resto Y es sustituido por un atomo de halogeno, por ejemplo cloro, puede ser convertido en el compuesto correspondiente en donde Y es sustituido por amino (-NH2) por tratamiento con amoniaco. De forma similar, un compuesto de formula (IA) en donde el resto Y es sustituido por un atomo de halogeno, por ejemplo cloro, puede ser convertido en el compuesto correspondiente en donde Y es sustituido por alquilamino C1-6 (por ejemplo metilamino o ferc-butilamino), dialquilamino (C1-6) (por ejemplo, dimetilamino) o arilamino (por ejemplo, fenilamino) por tratamiento con la alquilamina C1-6 apropiada (por ejemplo, metilamina o ferc-butilamina), dialquilamina (C1-6) (por ejemplo, dimetilamina) o arilamina (por ejemplo, anilina) respectivamente.
Un compuesto de formula (IA) en donde Y es sustituido por alquiltio C1-6, por ejemplo metiltio, puede convertirse en el compuesto correspondiente en donde Y es sustituido por alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo metilsulfonilo, por tratamiento con un agente oxidante, por ejemplo el acido 3-cloroperoxibenzoico. La eliminacion del resto alquilsulfonilo C1-6 de un compuesto de formula (IA) en donde Y es sustituido por alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo metilsulfonilo, puede realizarse por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio.
Cuando una mezcla de productos es obtenida de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de los compuestos de uso en la invencion, el producto deseado puede separarse de ah a un estado apropiado por metodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatograffa de columna utilizando, por ejemplo, sflice y/o alumina junto con un sistema de disolventes apropiado.
Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de los compuestos de uso en la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros se pueden separar por tecnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiomero particular de un compuesto de formula (IA) puede producirse a partir de una mezcla correspondiente de enantiomeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiomeros. Asi, por ejemplo, derivados diastereoisomeros, por ejemplo, sales, pueden producirse por reaccion de una mezcla de enantiomeros de formula (IA), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo una base quiral. Los diastereomeros se pueden separar por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalizacion, y el enantiomero deseado recuperarse, por ejemplo, por tratamiento con un acido en el caso en que el diastereoisomero sea una sal. En otro proceso de resolucion un racemato de formula (IA) se puede separar usando HPLC quiral. Por otra parte, si se desea, un enantiomero particular se puede obtener mediante el uso de un compuesto intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiomero particular se puede obtener mediante la realizacion de una biotransformacion enzimatica enantiomero-espedfica, por ejemplo una hidrolisis del ester usando una esterasa, y purificando despues solo el acido hidrolizado enantiomericamente puro del antfpoda ester sin reaccionar. La cromatograffa, la recristalizacion y otros procedimientos de separacion convencionales tambien pueden usarse con intermedios o productos finales en donde se desea obtener un isomero geometrico particular de la invencion.
Durante cualquiera de las secuencias sinteticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa posterior conveniente utilizando los metodos conocidos de la tecnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparacion de compuestos de acuerdo con la invencion.
Los compuestos de uso en esta invencion inhiben potentemente la actividad de PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K6 humanos.
Ensayos de inhibicion enzimaticos
La medicion de la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad lfpido cinasa de las cuatro clases isoformas de quinasa 1 PI3 (a, p, y y 6) se realizo usando un ensayo de fluorescencia resuelto en el tiempo homogeneo disponible en el mercado como se describe por Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Upstate). Todos los ensayos se realizaron a 2 |jM de ATP y a una concentracion de quinasa PI3 purificada clase 1 conocida para generar un producto dentro del intervalo lineal del ensayo. Las diluciones del inhibidor en DMSO se anadieron al ensayo y se compararon con los ensayos a cabo en presencia de 2% (v/v) de DMSO solo (100% de actividad). La concentracion de inhibidor requerida para inhibir la actividad enzimatica en un 50% es citado como el IC50.
Cuando se probo en el ensayo anterior, los compuestos de los Ejemplos adjuntos se encontraron que todos poseen valores de IC50 para la inhibicion de la actividad de PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K6 humana de 50 M o mejor.
Ejemplos
Abreviaturas
MeCN:
acetonitrilo DCM: diclorometano
Et2O:
eter de dietilo DIPEA: W,W-diisopropiletilamina
DMF:
W,W-dimetilformamida EtOAc: acetato de etilo
NMP:
1 -metil-2-pirrolidinona THF: tetrahidrofurano
TFA:
acido trifluoroacetico PPha: trifenilfosfina
Me:
Metilo Ph: fenilo
MeOH:
metanol DMSO: dimetilsulfoxido
MCPBA:
acido 3-cloroperoxibenzoico TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
r.t.:
temperatura ambiente RT: tiempo de retencion
SiO2:
s^lice h: hora
a:
Ancho M: masa
HPLC:
cromatograffa Uquida de alta resolucion
LCMS:
cromatograffa Kquida de espectrometna de masas
ES+:
electronebulizacion de ionizacion positiva
Condiciones analtticas
5 Todos los RMN se obtuvieron a 400 MHz.
Los compuestos se nombraron con la ayuda del software Beilstein Autonom o CambridgeSoft Cartucho Chemistry (v. 9.0.0.182).
Todas las reacciones que implicaban reactivos con aire o sensibles a la humedad se realizaron bajo una atmosfera de nitrogeno usando disolventes secos y cristalena. La desgasificacion se realizo mediante burbujeo de nitrogeno a 10 traves de la mezcla de reaccion.
Condiciones analtticas
Metodo Descripcion
10cm ESCI AmmBicarb MeCN
Disolventes: Acetonitrilo (grado UV lejano)
10cm_ESCI_Bicarb_MeCN
1 Agua (de alta pureza a traves de una Unidad PureLab Option) con bicarbonato de amonio 10 mM
10cm_ESI_Bicarb
10cm_ESI_Bicarb_MeCN
Columna: Waters Xterra MS 5 pm C18, 100
10cm_APCI_Formic
x 4.6 mm (cartucho de guardia Plus)
Condiciones analtticas
Metodo Descripcion
Caudal: 2 mL/min
Gradiente: A: Agua/Bicarb
B: MeCN
Tiempo A% B%
0,00 95 5
0,50 95 5
4,00 5 95
5,50 5 95
5,60 95 5
6,50 95 5
Disolventes: Acetonitrilo (lejos de grado UV) con 00,1% (v / v) de acido formico
Agua (de alta pureza a traves de la unidad opcional Purelab) con acido formico al 0,1%
10cm_ESI_Formic
Columna: Phenomenex Luna 5 pm C18 (2), 100 x 4,6 mm (cartucho Plus guard)
10cm_ESI_Formic_ MeCN
2 Caudal: 2 mL/min
Gradiente:
A: Agua/acido formico
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
3,50 5 95
5,50 5 95
5,60 95 5
6,50 95 5
Disolventes: Metanol (grado LC-MS) con 00,1% (v/v) de acido formico
Agua (de alta pureza a traves de la unidad opcional Purelab) con acido formico al 0,1%
Condiciones analtticas
Metodo Descripcion
Columna: Phenomenex Luna 5 pm C18 (2), 100 x 4,6 mm (cartucho Plus guard)
10cm_ESI_Formic_ MeOH
3 Caudal: 2 mL/min
Gradiente:
A: Agua/acido formico
B: MeOH/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
3,50 5 95
7,00 5 95
7,10 95 5
8,00 95 5
15cm Formic Slow Sunfire_HPLC
4 Disolventes: Acetonitrilo (lejos de grado UV) con 0,1% (v/v) acido formico
15cm_Formic_Slow
15cm_ESCI_Formic
Agua (de alta pureza a traves de la unidad Ultra PURELAB) con acido formico 0,1%
Columna: Waters Sunfire 5 pm C18, 150 x 4,6 mm
Caudal: 1 mL/min
Gradiente: A: Agua/acido formico
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 98 2
4,00 98 2
20,0 0 100
22,0 0 100
22,5 98 2
24 98 2
Disolventes: Acetonitrilo (lejos de grado UV) con 0,1% (v/v) de acido
Condiciones analtticas
Metodo Descripcion
formico
Agua (de alta pureza a traves de la unidad Ultra PURELAB) con acido formico 0,1%
Columna: Waters Sunfire 5 pm C18, 150 x 4,6 mm
15cm Formic Sunfire HPLC_MeCN
5 Caudal: 1 mL/min
Gradiente:
A: Agua/acido formico
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
1,00 95 5
30,0 0 100
40,0 0 100
40,5 95 5
45 95 5
Disolventes: Acetonitrilo (grado UV lejano)
Agua (de alta pureza a traves de la unidad opcional Purelab) con carbonato acido de amonio 10 mM
Columna: Waters Xbridge 5 pm C18 (2), 250 x 4,6 mm
25cm Bicarb Slow XBridge_HPLC_MeCN
Caudal: 1 mL/min
6
Gradiente: A: Agua/acido formico
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
2,5 95 5
22 0 100
25 0 100
25,1 95 5
Condiciones analtticas
Metodo Descripcion
26,5 95 5
Disolventes: Acetonitrilo (grado UV lejano)
Agua (de alta pureza a traves de la unidad opcional Purelab) con carbonato acido de amonio 10 mM
Columna: Waters Xterra 5 pm C18 (2), 250 x 4,6 mm
25cm_Bicarb_Xbridge_ HPLC
Caudal: 1 mL/min
7
Gradiente: A: Agua/acido formico
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
1,00 95 5
30,0 0 100
40,0 0 100
40,5 95 5
45 95 5
Disolventes: Acetonitrilo (lejos de grado UV) con 0,1% (v/v) de acido formico
Agua (de alta pureza a traves de la unidad opcional Purelab) con acido formico al 0,1%
Columna: Supelco, Ascentis® Express C18, 2,7 pm C18, 150 x 4,6 mm
15cm Formic Ascentis HPLC CH3CN
8 Caudal: 1 mL/min
Gradiente:
A: Agua/acido formico
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 96 4
3,00 96 4
9,00 0 100
13,6 0 100
5
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20
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13,7 96 4
15,0 96 4
Disolventes: Acetonitrilo al 100% (lejos de grado UV)
Agua (de alta pureza a traves de la unidad Ultra Purelab) con bicarbonato de amonio 10 mM
15cm Bicarb ETERNITY _HPLC_CH3CN
9 Columna: Hichrom, Kromasil Eternity, 2,5 pm C18, 150 x 4,6 mm
Caudal: 1 mL/min
Gradiente: A: Bicarbonato de amonio 10mM en agua
B: 100% MeCN
Tiempo A% B%
0,00 95,5 4,5
3,00 95,5 4,4
9,00
0 100
13,6
0 10
13,7
95,5 4,5
15
95,5 4,5
Intermedio 1
Ester de terc-butilo del acido [1-(2-cloro-8-metilquinolin-3-il)etil]carbamico
A una solucion de 2-cloro-8-metilquinolin-3-carboxaldehido (3,3 g, 16 mmol) en THF (100 mL) bajo nitrogeno enfriado a -78°C se anadio una solucion de bromuro de metilmagnesio (3M en Et2O, 6,0 mL, 18 mmol). Despues de agitar a -78°C durante 1 h la mezcla se dejo calentar a t.a. y se anadio 5% acido acetico acuoso (20 mL). La mezcla se concentro in vacuo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se elimino in vacuo. El resto se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 33% EtOAc en heptano) para dar el alcohol deseado como un solido blanco. A una solucion de este solido (2,6 g, 11,6 mmol) en DCM se anadio PPh3 (3,0 g, 11,5 mmol), yodo (2,8 g, 11,0 mmol) e imidazol (1,0 g, 14,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h, despues se lavo con agua (2 x 75 mL). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro a traves de gel de sflice (20 g) y la sflice se lavo con DCM. El filtrado se concentro in vacuo para dar el yoduro deseado como un solido marron. A una solucion de este yoduro (2,6 g, 7,85 mmol) en DMF seco (20 mL) bajo nitrogeno se anadio azida de sodio (1,0 g, 15,3 mmol), y la mezcla se agito a t.a. durante 18 h. Se anadio agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa organica se lavo con agua (2 x 50 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se elimino in vacuo para dar un Kquido amarillo palo. Esto se disolvio en THF (30 mL) y se anadieron PPh3 (2,8 g, 10,7 mmol) y agua (5 mL). La reaccion se agito a t.a. durante 1 h y despues se calento a reflujo durante 1 h. Despues de enfriar a t.a., el disolvente organico se elimino in vacuo y el residuo acuoso se acidifico con HCl 1M y se lavo con EtOAc (50 mL). La capa acuosa se basifico con NaOH 1M y se extrajo con DCM (2 x 75 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para dar la amina deseada como una goma incolora. A una solucion de esta amina (2,2 g, 9,95 mmol) en DCM seco (50 mL) se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (2,2 g, 10,1 mmol) y la reaccion se agito a t.a. durante 72 h. La mezcla se concentro in vacuo y el residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 33% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del titulo (2,6 g, 50%) como un solido blanco. 8h (CDCh) 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,01-5,22 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,20-1,60 (m, 12H). LCMS (ES+) 321, 323 (M+H)+.
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Ester de ferc-butilo del acido {1-[2-(W-butil-W-metilammo)-8-metilqumolm-3-il]etil}carbamico
A una solucion del Intermedio 1 (200 mg, 0,62 mmol) en NMP (4 mL) se anadieron W-metilbutilamina (0,37 mL, 3,12 mmol) y DIPEA (0,56 mL, 3,12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 140°C en un tubo sellado toda la noche. Se anadio agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (150 mL). La capa organica se lavo con agua (3 x 25 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se elimino in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 5-10% EtOAc en bencina 40-60) para dar el compuesto del titulo (127 mg, 55%) como un aceite viscoso amarillo. Sh (CDCI3) 7,90 (s, 1H), 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,105,20 (m, 1H), 4,95-5,05 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 16H), 0,93 (t, J 8,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 372 (M+H)+.
Intermedio 3
1-(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)met-(£)-ilidenoamida del acido (R)-2-metilpropano-2-sulfmico
A una solucion de 2-cloro-8-metilquinolina-3-carboxaldehido (2,05 g, 10 mmol) en THF seco (20 mL) bajo nitrogeno se anadio isopropoxido de titanio (5,68 g, 20 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 10 minutos. (R)-(+)-2-Metil-2- propanesulfinamida (1,21 g, 10 mmol) se anadio a la reaccion que se agito a t.a. durante 72 h. Se anadio agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (150 mL). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se elimino in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (2,4 g, 72%) como un solido amarillo palo. Sh (CDCla) 9,12 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,78 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J 7,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). LCMS (ES+) 309, 311 (M+H)+.
Intermedio 4
[(S)-1-(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)etil]amida del acido (R)-2-metilpropano-2-sulfmico
A una solucion del Intermedio 3 (1,9 g, 6,15 mmol) en DCM seco (40 mL) bajo nitrogeno enfriado a -78°C se anadio gota a gota en 10 minutos una solucion de bromuro de metilmagnesio (4,1 mL, 12,3 mmol, 3,0M en DCM). La mezcla de reaccion se dejo calentar a t.a. y se agito durante 18 h. Se anadio una solucion de NH4Cl saturada (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite amarillo. Esto se cristalizo a partir de bencina 40-60 para proporcionar el compuesto del titulo (900 mg, 45%) como un solido amarillo palo. Sh (CDCI3) 8,17 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,09-5,12 (m, 1H), 3,44 (d, J 4,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,71 (d, J 6,8 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H). LCMS (ES+) 325, 327 (M+H)+.
Intermedios 5 y 6
[ELIMINADO]
Intermedio 7
6-Cloro-9-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-9H-purma
Se trato 6-cloropurina (5,0 g, 32 mmol) en DMF (75 mL) con carbonato de potasio (9,0 g, 65 mmol) y [2- (clorometoxi)etil]trimetilsilano (7,0 g, 42 mmol) y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se dividio entre EtOAc y agua. La capa organica se seco (MgSO4), se concentro in vacuo y se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 20% EtOAc en isohexano) para dar el compuesto del titulo (4,9 g, 54%) como un solido blanquecino. Sh (CDCI3) 8,82 (1H, s), 8,32 (1H, s), 5,71 (2H, s), 3,71-3,61 (2H, m), 1,03-0,93 (2H, m), 0,00 (9H, s).
Intermedio 8
[ELIMINADO]
Intermedio 9
W-(3-Fluoro-2-metilfenil)acetamida
A una solucion de 3-fluoro-2-metilanilina (6,00 g, 48 mmol) en DCM seco (100 mL) bajo nitrogeno se anadio anlffdrido acetico (7,6 g, 75 mmol). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 18 h despues se lavo con agua (2 x 50 mL) y solucion de NaOH (1M, 2 x 50 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo para dar el compuesto del titulo (8,0 g, 100%) como un solido blanco. Sh (CdCI3) 7,56 (1H, s), 7,16 (1H, q, J 7,6 Hz), 6,99 (1H, s ancho), 6,87 (1H, t, J 8,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,16 (3H, s).
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2-Cloro-7-fluoro-8-metilquinolina-3-carbaldehido
A DMF seco (12 mL) a 0°C se anadio POCI3 (48 mL) en 30 minutos. La mezcla de reaccion se calento a t.a. y el Intermedio 9 (8,0 g, 48 mmol) se anadio a porciones. Despues de calentarse a 85°C durante 18 h, la mezcla de reaccion se enfrio a t.a. y se vertio gota a gota en hielo/agua (500 mL). El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua (500 mL) y se seco para dar el compuesto del titulo (7,2 g, 67%) como un solido blanco. Sh (CDCl3) 10,56 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,82 (1H, q, J 7,6 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,6 Hz), 2,67 (3H, s).
Intermedio 11
(E)-W-[(2-Cloro-7-fluoroqumolm-3-N)metiMdeno]-(R)-2-metNpropano-2-sulfmamida
A una solucion de 2-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxaldehido (6,3 g, 30 mmol) en THF seco (200 mL) bajo nitrogeno se anadio isopropoxido de titanio (17,0 g, 60 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 10 minutos. Se anadio (R)-2-metil-2-propanesulfin-amida (3,6 g, 30 mmol) a la mezcla de reaccion que se agito a t.a. durante 72 h y se dividio entre agua (20 mL) y DCM (150 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo para dar el compuesto del tftulo (7,2 g, 76%) como un solido amarillo palo. Sh (CDCh) 9,09(1H, s), 8,83 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J 6,0 Hz,), 7,69 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,42 (1H, t, J 8,4 Hz), 1,32 (9H, s).
Intermedio 12
(E)-W-[(2-Cloro-7-fluoro-8-metNqumolm-3-N)metiNdeno]-(R)-2-metMpropano-2-sulfmamida
De forma similar, el Intermedio 10 (6,6 g, 29,5 mmol), isopropoxido de titanio (17 g, 60 mmol), (R)-2-metil-2- propanosulfinamida (3,6 g, 29,5 mmol) y THF (200 mL) dieron el compuesto del tftulo (8,3 g, 86,4%) como un solido amarillo. Sh (CDCls) 9,12 (1H, s), 8,73 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,40 (1H, t, J 8,2 Hz), 2,69 (3H, s), 1,32 (9H, s).
Intermedio 13
W-[(S)-1-(2-Cloro-7-fluoroqumolm-3-il)etM]-(R)-2-metNpropano-2-sulfmamida
A una solucion del Intermedio 11 (7,2 g, 23,5 mmol) en DCM seco (40 mL) bajo nitrogeno se anadio gota a gota en 10 minutos a -78°C una solucion de bromuro de metilmagnesio (16,0 mL, 48 mmol; 3,0M en Et2O). Despues de calentar a t.a., la mezcla de reaccion se agito durante 18 h y se dividio entre una solucion saturada de NH4Cl (50 mL) y DCM (100 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo para dar un aceite amarillo que se cristalizo a partir de 40-60 eter de petroleo para dar el compuesto del tftulo (4,0 g, 53%) como un solido amarillo palo. Sh (CDCla) 8,23 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,65 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,46 (1H, t, J 8,4 Hz), 5,16 (1H, q, J 6,8 Hz), 3,45 (1H, s ancho), 1,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,26 (9H, s).
Intermedio 14
N-[(S)-1-(2-Cloro-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il)etil]-(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida
De forma similar, el Intermedio 12 (8,3 g, 25,4 mmol), bromuro de metilmagnesio (16,0 mL, 48 mmol; 3,0M in Et2O), y DCM (100 mL) dieron el compuesto del tftulo (4,2 g, 48%) como un solido amarillo. Sh (CDCh) 8,17 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,32 (1H, t, J 8,8 Hz), 5,16 (1H, q, J 6,8 Hz), 3,45 (1H, d, J 6,8 Hz), 2,66 (3H, s) 1,70 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,26 (9H, s).
Intermedio 15
1-(2-Cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
A una solucion del Intermedio 13 (4,0 g, 12,17 mmol) en MeOH (20 mL) se anadio HCl conc. (1 mL) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La mezcla de reaccion se divido entre DCM (100 mL) y una solucion de NaOH 2M (50 mL). La capa organica se seco (MgSO4) y se filtro. A este filtrado se anadio DIPEA (3,0 mL, 15,0 mmol) seguido de una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo (3,0 g, 13,76 mmol) en DCM (10 mL) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 3 h, despues se diluyo con DCM (10 mL) y se lavo con disolucion de NaHCO3 saturado (15 mL) y salmuera (15 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se concentro in vacuo y se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 0-30% EtOAc en 40-60 eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (3,4 g, 86%) como un solido blanco. Sh (CDCls) 8,23 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,65 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,46 (1H, t, J 8,4 Hz), 5,18 (1H, q ancho, J 6,8 Hz), 3,49 (1H, d, J 6,8 Hz), 1,54 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,48 (9H, s).
Intermedio 16
1-(2-cloro-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
De forma similar, el Intermedio 14 (4,2 g, 12,2 mmol), HCl conc. (1 mL), dicarbonato de di-terc-butilo (2,7 g, 12,2
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mmol) y DIPEA (1,6 g, 12,2 mmol) dieron el compuesto del tftulo (4,38 g, 90%) como un solido amarillo. Sh (CDCI3)
8.07 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,30 (1H, t, J 8,8 Hz), 5,17 (1H, m), 5,07 (1H, s ancho), 2,65(3H, s) 1,54 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,42 (9H, s).
Intermedio 17
Sal del acido clorhidrico de (S)-3-(1-ammoetil)-7-fluoro-W-(2-metoxietil)qumolm-2-amma
A una solucion del Intermedio 15 (0,28 g, 0,86 mmol) en n-butanol (2 mL) se anadio 2-metoxietilamina (75 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (0,42 mL, 2,33 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 18 h y luego se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SO2, 0-3% MeOH en DCM) para dar un aceite naranja palo (97 mg, 55%). A una solucion de este aceite en MeOH (2 mL) se anadio HCl (1,0 mL, solucion 4,0M en 1,4-dioxano). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h y se concentro in vacuo para dar el compuesto del titulo (200 mg, 60%) como un solido beige. Sh (CDCh) 7,67 (1H, s), 7,52 (1H, dd,J 6,8 Hz), 7,29 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,90 (1H, t, J 6,8 Hz), 6,10 (1H, s ancho), 4,92 (1H, s ancho), 4,56 (1H, d ancho), 3,83 (1H, m, 1H), 3,73 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,45 (3H, s), 1,60 (3H, d, J 6,8 Hz).
Intermedio 18
Sal del acido clorhidrico de (S)-3-(1-ammoetil)-7-fluoro-W-(3-metoxipropil)qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 15 (0,28 g, 0,86 mmol), 3-metoxipropilamina (80 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (0,42 mL, 2,33 mmol) dieron el titulo compuesto (140 mg, 50%) como un solido beige. Sh (CDCla) 7,65 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J
6.8 Hz), 7,65 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,93 (1H, t, J 6,8 Hz), 6,10 (1H, s ancho), 4,88 (1H, s ancho), 4,56 (1H, d ancho), 3,63 (2H, m), 3,55 (2H, t,J6,8 Hz), 3,38 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,60 (3H, d, J 6,8 Hz).
Intermedio 19
Sal del acido clorhidrico de (S)-3-(1-ammoetil)-W,W-dietil-7-fluoro-8-metilqumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 16 (0,28 g, 0,83 mmol), dietilamina (80 mg, 1,1 mmol) y DIPEA (0,42 mL, 2,33 mmol) dieron el compuesto del titulo (150 mg, 48%) como un solido beige. Sh (CDCh) 7,88 (1h, s), 7,48 (1H, dd, J 6,8 Hz),
7.09 (1H, t, J 8,8 Hz), 5,10 (2H, s ancho), 3,46 (4H, q, J 6,8 Hz), 3,31 (1H, s ancho), 2,58 (3H, s), 1,41 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,19 (6H, t, J 6,8 Hz).
Intermedio 20
(R,E)-W-[(2,8-Dicloroqumolm-3-il)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfmamida
A una solucion de 2,8-dicloroquinolina-3-carboxaldehido (43,0 g, 0,19 mol) en THF anhidro (500 mL) se anadio isopropoxido de titanio (114 mL, 0,38 mol) a t.a. Despues de 15 minutos, se anadio (R)-2-metiI-2-propanosuIfinamida (23,0 g, 0,19 mol) y la agitacion se continuo durante 17 h a t.a. Se anadio agua (1 L) a la mezcla de reaccion y el precipitado obtenido se filtro y se lavo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro in vacuo para dar el compuesto del tftulo (61 g, 97%) como un solido amarillo palo. Sh (CdC|3) 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 7,54, 1,31 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,22, 1,31 Hz), 7,55 (1H, t, J 7,88 Hz), 1,33 (9H, s).
Intermedio 21
(R) -W-[(S)-1-(2,8-Dicloroquinolin-3-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solucion del Intermedio 20 (61 g, 0,18 mol) se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio (123,5 mL, 0,37 mol; 3M en Et2O) en 50 minutos en DCM (1,5 L) a -70°C bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar la r.t. con agitacion toda la noche. La mezcla se enfrio en hielo-sal como NH4CI acuosa saturada (500 mL) y se anadio lentamente con agitacion. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se trituro con Et2O y el solido se filtro, se lavo con Et2O y se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del titulo (32 g, 50%) como un solido rosa palo. Sh (CDCI3) 8,26 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J 7,52, 1,32 Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,19, 1,32 Hz), 7,49 (1H, t, J 7,86 Hz), 5,16-5,07 (1H, m), 3,47 (1H, d, J 4,63 Hz), 1,71 (3H, d, J 6,75 Hz), 1,25 (9H, s).
Intermedio 22
(S) -1-(2,8-Dicloroquinolin-3-il)etanamina
A una solucion del Intermedio 21 (37,7 g, 0,11 mol) en MeOH (370 mL) se anadio cloruro de hidrogeno 4N en 1,4- dioxano (58 mL) a t.a. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h y se concentro in vacuo. El residuo se divido entre acido clorhidrico 5N (300 mL) y DCM (300 mL). La capa organica se extrajo con acido clorhidrico 5N (100 mL) y las capas acuosas combinadas se basificaron con NaOH acuoso y se extrajo con DCM (3 x 500 mL) y cloroformo (3 x 500 mL). La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (23,7 g, 90%) como un aceite ambar. Sh(CDCI3) 8,40 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J 7,51, 1,33 Hz), 7,75 (1H, dd, J 8,19, 1,33 Hz),
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7,46 (1H, t, J 7,86 Hz), 4,67 (1H, q, J 6,52 Hz), 1,50 (3H, d, J 6,53 Hz).
Intermedio 23
1-(2,8-Dicloroquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
A una solucion agitada del Intermedio 22 (23,7 g, 98 mmol) y DIPEA (51 mL, 0,3 mol) en DCM (1 L) se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (25,7 g, 118 mmol). La mezcla de reaccion se dejo reposar a t.a. toda la noche y se concentro in vacuo. El residuo se trituro con 40-60 de eter de petroleo, se filtro, se lavo con 40-60 de eter de petroleo y se seco a presion reducida para dar el compuesto del fftulo (28,4 g, 85%) como un solido incoloro. Sh (CDCl3) 8,13 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J 7,51, 1,32 Hz), 7,72 (1H, dd, J 8,18, 1,31 Hz), 7,46 (1H, t, J 7,85 Hz), 5,23-5,16 (1H, m), 5,10 (1H, s ancho), 1,55 (3H, br d, J 7,18 Hz), 1,42 (9H, s ancho).
Intermedio 24
1-[2-(1-Acetilpiperidin-4-ilamino)-8-cloroquinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
Una mezcla del Intermedio 23 (0,34 g, 1 mmol), 1-(4-aminopiperidin-1-il)-etanona (0,25 g, 1,76 mmol) y DIPEA (0,84 mL, 5 mmol) en NMP (10 mL) se calento a 140°C durante 18 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se divido entre Et2O (200 mL) y agua (100 mL). La capa organica se lavo con agua (3 x 100 mL), salmuera (100 mL), se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2 0-100% EtOAc en isohexano) para dar el compuesto del titulo (0,1 g, 22%) como una goma naranja palo. Sh (CDCh) 7,70 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 7,56, 1,40 Hz), 7,47 (1H, dd, J 7,93, 1,39 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,74 Hz), 6,39 (1H, s ancho), 4,97-4,87 (1H, m), 4,59 (1H, d ancho, J 9,95 Hz), 4,50-4,42 (2H, m), 3,85-3,78 (1H, m), 3,37-3,27 (1H, m), 3,08-2,96 (1H, m), 2,402,25 (1H, m), 2,23-2,13 (1H, m), 2,12 (3H, d, J 3,80 Hz), 1,67-1,62 (3H, m), 1,60-1,47 (2H, m), 1,44 (9H, s).
Intermedio 25
(S)-1-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-ilamino]piperidin-1-il}etanona
A una solucion del Intermedio 24 (0,1 g, 0,22 mmol) en DCM (5 mL) se anadio TFA (2 mL). Despues de 2 h a t.a. la mezcla se concentro in vacuo y el residuo se disolvio en DCM y se aplico a una columna 2g SCX. La columna se lavo con DCM, despues 50% DCM en MeOH, luego MeOH, luego se eluyo con amoniaco 1M en MeOH para dar el compuesto del tftulo (62 mg, 85%) como una goma naranja palo. Sh (CDCl3) 8,03 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J 7,56, 1,45 Hz), 7,55 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J 7,90, 1,41 Hz), 7,06 (1H, t, J 7,73 Hz), 4,45 (1H, s ancho), 4,37-4,24 (2H, m), 3,833,71 (1H, m), 3,41-3,31 (1H, m), 3,20-3,09 (1H, m), 2,41-2,30 (1H, m), 2,34-1,99 (1H, m), 2,13 (3H, s), 1,64-1,52 (4H, m), 1,50 (3H, d, J 6,59 Hz).
Intermedio 26
1-[8-Cloro-2-(dietilamino)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
Una mezcla del Intermedio 23 (200 mg, 0,59 mmol), dietilamina (0,3 mL, 2,92 mmol) y DIPEA (0,52 mL, 2,92 mmol) en NMP (3 mL) se calento a 140°C toda la noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se dividio entre agua (10 mL) y EtOAc/Et2O (100 mL). La capa organica se lavo con agua (2 x 10 mL), se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 5-10% EtOAc en 40-60 de eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (122 mg, 55%) como un aceite amarillo. Sh (CDCh) 7,92 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J 7,54, 1,39 Hz), 7,58 (1H, dd, J 8,01, 1,39 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,78 Hz), 5,10 (1H, s ancho), 4,94 (1H, s ancho), 3,58-3,45 (2H, m), 3,37 (2H, s ancho), 1,47-1,36 (12H, m), 1,24 (6H, t, J 6,99 Hz).
Intermedio 27
1-[8-Cloro-2-(2-metoxietilamino)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (120 mg, 0,35 mmol), 2-metoxietilamina (132 mg, 1,75 mmol) y DIPEA (0,3 mL, 1,75 mmol) en NMP (3 mL) dieron el compuesto del tftulo (69 mg, 52%) como un solido amarillo palo. Sh (CDCh) 7,70 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 7,54, 1,42 Hz), 7,47 (1H, dd, J 7,91, 1,42 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,73 Hz), 6,31 (1H, s ancho), 4,93 (1H, s ancho), 4,56 (1H, d ancho, J 9,31 Hz), 3,97-3,90 (1H, m), 3,86-3,78 (1H, m), 3,75-3,69 (2H, m), 3,43 (3H, s), 1,62 (3H, d, J 6,76 Hz), 1,45 (9H, s).
Intermedio 28
1-{8-Cloro-2-[W-(2-metoxietil)-W-metilammo]qumolm-3-il}etil carbamato de (S)-ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (120 mg, 0,35 mmol), W-(2-metoxietil)metilamina (156 mg, 1,75 mmol) y DIPEA (0,3 mL, 1,75 mmol) en NMP (3 mL) dieron el compuesto del titulo (115 mg, 83%) como un solido amarillo palo. Sh (CDCla) 7,95 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J 7,47, 1,37 Hz), 7,58 (1H, dd, J 8,02, 1,35 Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 5,18 (1H, s ancho), 5,03 (1H, s ancho), 3,86-3,77 (1H, m), 3,73 (2H, t, J 5,62 Hz), 3,52 (1H, s), 3,37 (3H, s), 3,12 (3H, s), 1,461,39 (12H, m).
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1-[8-Cloro-2-(metilamino)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (180 mg, 0,53 mmol), sal de oxalato de metilamina (424 mg, 2,63 mmol) y DIPEA (0,47 mL, 2,63 mmol) en NMP (3 mL) dieron el compuesto del tftulo (72 mg, 41%) como un aceite amarillo. Sh (CDCla) 7,68 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 7,54, 1,43 Hz), 7,47 (1H, dd, J 7,91, 1,42 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,73 Hz), 4,92 (1H, s ancho), 4,53 (1H, d, J 9,73 Hz), 3,19 (3H, d, J 4,63 Hz), 1,64 (3H, d, J 6,81 Hz), 1,45 (9H, s).
Procedimiento alternativo: Una mezcla del Intermedio 23 (700 mg, 2,05 mmol) y MeNH2 2N en THF (4 mL) se calento a 70°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo en gel de sflice y se purifico por cromatograffa de columna (SO2, 10-100% EtOAc en isohexano) para proporcionar el compuesto del titulo (649 mg, 94%) como una goma clara.
Intermedio 30
(S)-1-(8-Cloro-2-{[(R)-tetrahidrofur-2-ilmetil]ammo}qumolm-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol), (R)-tetrahidrofurfurilamina (0,23 mL, 2,19 mmol) y DIPEA (0,39 mL, 2,19 mmol) en NMP (3 mL) dieron el compuesto del titulo (100 mg, 62%) como un solido amarillo. Sh (CDCla) 7,70 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J 7,54, 1,40 Hz), 7,47 (1H, dd, J 7,92, 1,42 Hz), 7,08 (1H, t, J 7,75 Hz), 6,20 (1H, s ancho), 4,92 (1H, s ancho), 4,57 (1H, d, J 9,17 Hz), 4,32-4,24 (1H, m), 4,04-3,89 (2H, m), 3,83-3,75 (1H, m), 3,613,53 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m), 2,01-1,85 (2H, m), 1,80-1,70 (1H, m), 1,61 (3H, d, J 6,78 Hz), 1,45 (9H, s).
Intermedio 31
(S)-1-(8-Cloro-2-{[(S)-tetrahidrofur-2-ilmetil]amino}quinolin-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol), (S)-tetrahidrofurfurilamina (0,23 mL, 2,19 mmol) y DIPEA (0,39 mL, 2,19 mmol) en NMP (3 mL) dieron el compuesto del tftulo (81 mg, 45%) como un aceite amarillo. Sh (CDCls) 7,69 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J 7,55, 1,40 Hz), 7,46 (1H, dd, J 7,91, 1,44 Hz), 7,11-7,04 (1H, m), 6,20 (1H, s ancho), 4,92 (1H, s ancho), 4,58 (1H, d, J 9,09 Hz), 4,31-4,21 (1H, m), 3,99-3,91 (1H, m), 3,82-3,75 (3H, m), 2,091,85 (3H, m), 1,80-1,71 (1H, m), 1,64-1,56 (3H, m), 1,45 (9H, s).
Intermedio 32
Sal del acido bis clorhdrico de (S)-3-(1-ammoetil)-8-cloro-W-(2-metoxietil)qumolm-2-amina
Una solucion del Intermedio 27 (65 mg, 0,17 mmol) y cloruro de hidrogeno (0,86 mL, 3,42 mmol; 4,0M in 1,4- dioxane) en 1,4-dioxano (5 mL) se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y se purifico triturando en Et2O para dar el compuesto del titulo (55 mg, 91%) como un solido blanquecino. Sh (MeOD-d4) 8,61 (1H, s), 8,06-7,98 (2H, m), 7,66-7,59 (1H, m), 3,99-3,89 (4H, m), 3,61 (3H, s), 1,79 (3H, d, J 6,73 Hz), 1H bajo H2O.
Intermedio 33
Sal del acido bis clorhdrico de (S)-3-(1-ammoetil)-8-cloro-W-(2-metoxietil)-W-metilqumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 28 (110 mg, 0,28 mmol) y cloruro de hidrogeno (1,4 mL, 5,58 mmol; 4,0M in 1,4- dioxano) en 1,4-dioxano (5 mL) dieron el compuesto del tftulo (97 mg, 95%) como un solido amarillo. Sh (MeOD-d4) 8,82 (1H, s), 8,06-8,01 (2H, m), 7,65 (1H, t, J 7,93 Hz), 5,07 (1H, q, J 6,79 Hz), 4,03-3,82 (4H, m), 3,62 (3H, s), 3,41 (3H, s), 1,88 (3H, d, J 6,78 Hz).
Intermedio 34
Sal del acido bis clorhdrico de (S)-3-(1-ammoetil)-8-cloro-W-metilqumolm-2-amina
De forma similar, el Intermedio 29 (70 mg, 0,21 mmol) y cloruro de hidrogeno (1,0 mL, 4,17 mmol; 4,0M in 1,4- dioxano) en 1,4-dioxano (5 mL) dieron el compuesto del tftulo (56 mg, 87%) como un solido crema. Sh (MeOD-d4) 8,51 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J 7,87, 1,24 Hz), 7,96 (1H, dd, J 8,01, 1,26 Hz), 7,58 (1H, t, J 7,93 Hz), 3,40 (3H, s), 1,77 (3H, d, J 6,73 Hz), 1H bajo H2O.
Intermedio 35
Sal del acido bis clorhidrico de 3-[(S)-1-ammoetil]-8-cloro-W-{[(R)-tetrahidrofur-2-il]metil}qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 30 (105 mg, 0,26 mmol) y cloruro de hidrogeno (1,3 mL, 5,17 mmol; 4,0M in 1,4- dioxano) en 1,4-dioxano (5 mL) dieron el compuesto del titulo (90 mg, 92%) como un solido blanquecino. Sh (MeOD- d4) 8,68 (1H, s), 8,02 (2H, d, J 7,88 Hz), 7,63 (1H, t, J 7,88 Hz), 5,03-4,97 (1H, m), 4,41-4,33 (1H, m), 4,22-4,11 (1H, m), 4,11-3,94 (2H, m), 3,83 (1H, dd, J 15,30, 6,61 Hz), 2,28-2,19 (1H, m), 2,12-2,05 (2H, m), 1,96-1,82 (1H, m), 1,81
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(3H, d, J 6,52 Hz).
Intermedio 36
(S)-1-(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)etilamina
A una solucion del Intermedio 4 (0,25 g, 0,77 mmol) in MeOH (2 mL) se anadio HCl conc. (1 mL) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se vertio dentro de DCM (100 mL) y se lavo con una solucion de NaOH 2M (50 mL). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se elimino in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (0,16 g, 94%) como un solido blanco. Sh (CDCh) 8:29 (s, 1H), 7,66 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 4,61-4,67 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,50 (d, J 4,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 221,223 (M+H)+.
Intermedio 37
Ester de ferc-butilo del acido [(S)-1-(2-cloro-8-metMqumolm-3-il)etM]carbamico
A una solucion del Intermedio 36 (1,83 g, 3,11 mmol) en DCM seco (10 mL) bajo nitrogeno se anadio DIPEA (2,7 mL, 15,6 mmol) seguido de una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo en DCM (10 mL) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 3 h, despues se diluyo con DCM (10 mL) y se lavo con una solucion de NaHC03 saturada (15 mL) y salmuera (15 mL). La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se elimino in vacuo. La purificacion por cromatograffa de columna (SiO2 0-30% EtOAc en 40-60 de eter de petroleo) proporciono el compuesto del titulo (897 mg, 34%) como un solido blanco. Sh (CDCh) 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,12-5,22 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,50-1,57 (m, 3H), 1,30-1,50 (m, 9H). LCMS (ES+) 321, 323 (M+H)+.
Intermedio 38
Hidrocloruro de (S)-3-(1-ammoetM)-8-cloro-W-metNqumolm-2-amma
Una solucion del Intermedio 29 (649 mg, 1,93 mmol) y HCl (4 mL, 2,0M en Et2O) en MeOH (5 mL) se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (535 mg, 99%) como un solido blanco. Sh (MeOD-d4) como para el Intermedio 34.
Intermedio 39
Hidrocloruro de (S)-2-[-3-(1-aminoetil)-8-cloroquinolin-2-ilamino]etanol
Una solucion del Intermedio 23 (700 mg, 2,05 mmol) y etanolamina (1 mL) en n-butanol (5 mL) se calento a 120°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo sobre gel de sflice y se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 10-100% EtOAc en isohexano) para proporcionar el Intermedio requerido (711 mg, 95%). LCMS (ES+) 368 (M+H)+. Una solucion de este material (711 mg, 1,94 mmol) y HCl (5 mL, 2,0M en Et2O) en MeOH (5 mL) se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del ttiulo (619 mg, 99%) como un solido blanco. Sh (DMSO-d6) 8,60 (3H, s), 8,21 (1H, s), 7,75 (1H, d, J7,57 Hz), 7,68 (1H, d, J 7,92 Hz), 7,25 (1H, t, J 7,76 Hz), 4,78 (1H, t, J 6,77 Hz), 3,79-3,61 (4H, m), 1,59 (3H, d, J 6,54 Hz), 1H bajo el pico del agua. LCMS (ES+) 268 (M+H)+.
Intermedio 40
Hidrocloruro de (S)-1-[3-(1-aminoetil)-8-cloroquinolin-2-ilamino]-2-metilpropan-2-ol
De forma similar, el Intermedio 23 (700 mg, 2,05 mmol), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (300 mg, 3,37 mmol) y DIPEA (2 mL) en n-butanol (10 mL) proporciono un solido blanco (614 mg, 76%). Este solido se disolvio en MeOH (8 mL) y se trato con una solucion de HCl (10 mL, 2N en Et2O). La mezcla de reaccion se agito a t.a. toda la noche. El disolvente se evaporo in vacuo para dar el compuesto del titulo (573 mg, 99%) como un solido blanco. LCMS (ES+) 296 (M+H)+.
Intermedio 41
Hidrocloruro de (S)-1-{[3-(1-aminoetil)-8-cloroquinolin-2-ilamino]metil}ciclopropanol
De forma similar, el Intermedio 23 (480 mg, 1,40 mmol), 1-(aminometil)ciclopropanol (200 mg, 2,30 mmol) y DIPEA (2 mL) en n-butanol (8 mL) proporciono un solido blanquecino (280 mg, 52%). Este solido se disolvio en MeOH (5 mL) y se trato con una solucion de HCl (8 mL, 2N en Et2O). La mezcla de reaccion se agito a t.a. toda la noche. El disolvente se evaporo in vacuo para dar el compuesto del titulo (270 mg, 99%) como un vidrio pardo. LCMS (ES+) 294 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hidrocloruro de (S)-1-{3-[3-(1-aminoetil)-8-cloroquinolin-2-ilamino]propil}pirrolidin-2-ona
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol) y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona (1 mL) en n-butanol (5 mL) proporciono el Intermedio requerido. Esto se disolvio en MeOH (3 mL) y se trato con una solucion de HCl (3 mL, 2N en Et2O). La mezcla de reaccion se agito a t.a. toda la noche. El disolvente se evaporo in vacuo para dar el compuesto del titulo (169 mg, 99%). LCMS (ES+) 349 (M+H)+.
Intermedio 43
(S)-5-({3-[(S)-1-Aminoetil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}metil)pirrolidin-2-ona
De forma similar, el Intermedio 23 (700 mg, 2,05 mmol), (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (500 mg, 4,38 mmol) y DIPEA (2 mL) en n-butanol (12 mL) proporciono un solido blanco (524 mg, 61%). El solido se disolvio en DCM (8 mL) y se trato con TFA (3 mL). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h, se vertio en una solucion de NaOH al 15% (20 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y concentro in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (398 mg, 99%) como un vidrio claro. 8h (DMSO-d6) 8,28 (1H, t, J 5,58 Hz), 7,91-7,83 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,68-7,61 (3H, m), 7,20-7,11 (1H, m), 4,26 (1H, q, J 6,56 Hz), 4,00-3,89 (1H, m), 3,71-3,58 (2H, m), 2,32-2,08 (3H, m), 1,94-1,83 (1H, m), 1,51 (1H, d, J 6,59 Hz), 1,40 (3H, d, J6,48 Hz). LCMS (ES+) 319 (M+H)+.
Intermedio 44
Hidrocloruro de 1-[(S)-3-({3-[(S)-1-aminoetil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}metil)pirolidin-1-il]etanona
De forma similar, el Intermedio 23 (700 mg, 2,05 mmol), (S)-1-[3-(aminometil)-pirrolidin-1-il]etanona (710 mg, 4,02 mmol) y DIPEA (3 mL) en n-butanol (12 mL) proporciono un solido blanco (189 mg, 20%). Esto se disolvio en MeOH (5 mL) y se trato con una solucion de HCl (5 mL, 2,0M en Et2O). La mezcla de reaccion se agito a t.a. toda la noche. El disolvente se evaporo in vacuo para dar el compuesto del titulo (186 mg, 88%) como un vidrio pardo. LCMS (ES+) 347 (M+H)+.
Intermedios 45 y 46
Intermedio 47
Hidrocloruro de (S)-3-(1-ammoetil)-8-cloro-N-[2-(metiltio)etil]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol) y 2-(metiltio)etanamina (1 mL) en n-butanol (12 mL) proporciono el Intermedio requerido (174 mg). Esto se disolvio en MeOH (3 mL) y se trato con una solucion de HCl (3 mL, 2N en Et2O). La mezcla de reaccion se agito a t.a. toda la noche. El disolvente se evaporo in vacuo para dar el compuesto del titulo (118 mg, 90%) como un solido amarillo. LCMS (ES+) 269 (M+H)+.
Intermedio 48
Hidrocloruro de (S)-3-(1-ammoetil)-8-cloro-W-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 23 (700 mg, 2,05 mmol), (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina (500 mg, 4,50 mmol) y DIPEA (4 mL) en n-butanol (10 mL) proporciono una goma clara (701 mg, 82%). LCMS (ES+) 416 (M+H)+. Esto se disolvio en MeOH (10 mL) y se trato con una solucion de HCl (8 mL, 2N en Et2O). La mezcla de reaccion se agito a t.a. toda la noche. El disolvente se evaporo in vacuo para dar el compuesto del titulo (707 mg, 99%) como una espuma rosa. LCMS (ES+) 316 (M+H)+.
Intermedio 49
(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-2,3-dihidroxipropilammo]qumolm-3-il}etilcarbamato de ferc-butilo
Una mezcla del Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol), (R)-3-amino-1,2-propanodiol (200 mg, 2,19 mmol) y DIPEA (0,4 mL, 2,19 mmol) en NMP (3 mL) se calento a 100°C toda la noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se dividio entre agua (30 mL) y EtOAc (100 mL). La capa organica se lavo con agua (5 x 20 mL), se separo, se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 75-100% EtOAc en isohexano) para dar el compuesto del titulo (147 mg, 85%) como un solido blanco. Sh (cDcI3) 7,75 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J 7,6, 1,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J 8,0, 1,2 Hz), 7,13 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,00-6,90 (1H, m), 5,26-5,20 (1H, m), 4,98-4,90 (1H, m), 4,41 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,90-3,75 (3H, m), 3,61-3,56 (2H, m), 3,38-3,32 (1H, m), 1,67 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,45 (9H, s).
Intermedio 50
(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-2,3-dihidroxipropilamino]quinolin-3-il}etilcarbamato de ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol), (S)-3-amino-1,2-propanodiol (200 mg, 2,19 mmol) y DIPEA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(0,4 mL, 2,19 mmol) en NMP (3 mL) a 140°C dieron el compuesto del titulo (147 mg, 85%) como un solido blanco. Sh (CDCI3) 7,75 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J 7,6, 1,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J 8,0, 1,2 Hz), 7,13 (1H, t, J7,8 Hz), 7,00-6,90 (1H, m), 4,99-4,90 (2H, m), 4,61 (1H, d, J 10,0 Hz), 3,92-3,80 (3H, m), 3,62-3,50 (3H, m), 1,67 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,45 (9H, s).
Intermedio 51
1-[7-Fluoro-2-(2-metoxietilamino)-8-metilquinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 16 (150 mg, 0,44 mmol), 2-metoxietilamina (0,38 mL, 4,42 mmol) y DIPEA (0,3 mL, 1,75 mmol) en NMP (2 mL) a 120°C dieron el compuesto del titulo (143 mg, 86%) como un solido amarillo. Sh (CDCla) 7,66 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J 8,8, 6,4 Hz), 6,94 (1H, t, J 9,0 Hz), 6,19-6,10 (1H, m), 4,96-4,87 (1H, m), 4,584,52 (1H, m), 3,90-3,65 (4H, m), 3,42 (3H, s), 2,53 (3H, d, J 2,0 Hz), 1,61 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,46 (9H, s).
Intermedio 52
Intermedio 53
1-[7-Fluoro-2-(2-hidroxietilamino)-8-metilquinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 16 (1,0 g, 2,95 mmol) y etanolamina (1,8 mL, 29,5 mmol) en NMP (10 mL) a 120°C dieron el compuesto del titulo (0,92 g, 86%) como un solido blanco. Sh (CDCla) 7,69 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J 8,8, 6,4 Hz), 6,96 (1H, t, J 9,0 Hz), 6,85-6,75 (1H, m), 5,66-5,63 (1H, m), 4,98-4,90 (1H, m), 4,60-4,56 (1H, m), 3,95-3,85 (2H, m), 3,80-3,72 (2H, m), 2,51 (3H, d, J 2,0 Hz), 1,65 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), intercambiando 1H.
Intermedio 54
Intermedio 55
1-[8-Cloro-2-(piridin-2-ilmetilamino)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (250 mg, 0,73 mmol), 2-(aminometil)piridina (0,38 mL, 3,65 mmol) y DIPEA (1,3 mL, 7,31 mmol) en NMP (2 mL) a 120°C dieron el compuesto del titulo (255 mg, 84%) como un solido amarillo limon. Sh (CDCls) 8,56 (1H, d, J 4,4 Hz), 7,74 (1H, s), 7,63-7,61 (2H, m), 7,54 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,49 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,167,13 (1H, m), 7,09 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,95-6,85 (1H, m), 5,09-4,93 (3H, m), 4,71 (1H, d, J 8,8 Hz), 1,64 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,40 (9H, s).
Intermedio 56
1-[8-Cloro-2-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-ferc-butilo
De forma similar, el Intermedio 23 (500 mg, 1,46 mmol), 3-(aminometil)piridina (0,75 mL, 7,31 mmol) y DIPEA (2,6 mL, 14,6 mmol) en NMP (4 mL) a 120°C dieron el compuesto del titulo (424 mg, 70%) como un solido blanquecino. Sh (CDCls) 8,78 (1H, d, J 2,0 Hz), 8,47 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz), 7,98-7,95 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 7,6, 1,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J 8,0, 1,2 Hz), 7,23-7,20 (1H, m), 7,09 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,00-6,90 (1H, m), 5,00-4,90 (1H, m), 4,90-4,78 (2H, m), 4,57 (1H, d, J 9,6 Hz), 1,65 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,39 (9H, s).
Intermedio 57
1-Oxido de (S)-2-({3-[1-(ferc-butoxicarbomlammo)etil]-8-cloroqumolm-2-ilammo}metil)-piridma
Una mezcla del Intermedio 55 (150 mg, 0,36 mmol) y MCPBA (137 mg, 0,44 mmol, 55%) en DCM (20 mL) se agito a t.a. durante 4 h. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por cromatograffa de columna (SO2 0-5% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del titulo (100 mg, 64%) como un solido crema. Sh (CDCh) 8,23 (1H, d, J
6.0 Hz), 7,86-7,76 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J 7,6, 0,8 Hz), 7,21-7,08 (3H, m), 6,986,84 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J 15,2, 5,6 Hz), 5,03 (1H, dd, J 15,2, 6,0 Hz), 5,00-4,91 (1H, m), 4,80-4,70 (1H, m), 1,61 (3H, s), 1,42 (9H, s).
Intermedio 58
Sal del acido bis clorhdrico (R)-3-{3-[(S)-1-ammoetil]-8-cloroqumolm-2-ilammo}propano-12-diol
Una solucion del Intermedio 49 (140 mg, 0,35 mmol) y HCl (1,8 mL, 7,07 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano seco (10 mL) se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar el compuesto del titulo (130 mg, cuantitativo) como un solido rosa palo. Sh (MeOD-d4) 8,57 (1H, s), 8,00-7,96 (2H, m), 7,60 (1H, t, J
8.0 Hz), 4,96-4,84 (1H, m), 4,16-4,10 (1H, m), 3,98-3,83 (2H, m), 3,75-3,61 (2H, m), 1,79 (3H, d, J 6,8 Hz).
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De forma similar, el Intermedio 50 (60 mg, 0,15 mmol) y HCl (0,4 mL, 1,52 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4- dioxano seco (5 mL) dieron el compuesto del titulo (56 mg, cuantitativo) como un solido rosa oscuro. Sh (MeOD-d4) 8,57 (1H, s), 7,98-7,95 (2H, m), 7,59 (1H, t, J 8,0 Hz), 4,92-4,82 (1H, m), 4,17-4,10 (1H, m), 3,94-3,82 (2H, m), 3,723,54 (4H, m), 1,76 (3H, d, J 6,4 Hz).
Intermedio 60
Sal del acido bis clorhdrico de (S)-3-(1-ammoetil)-7-fluoro-W-(2-metoxietil)-8-metilqumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 51 (140 mg, 0,37 mmol) y HCl (0,93 mL, 3,71 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4- dioxano seco (5 mL) dieron el compuesto del titulo (144 mg, cuantitativo) como un solido blanco. Sh (MeOD-d4) 8,59 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J 8,8, 5,6 Hz), 7,46 (1H, t, J 9,0 Hz), 4,96-4,86 (1H, m), 4,03-3,94 (4H, m), 3,66 (3H, s), 2,61 (3H, d, J 1,6 Hz), 1,80 (3H, d, J 6,4 Hz).
Intermedio 61
Intermedio 62
Sal del acido bis clorhdrico de (S)-2-[3-(1-aminoetil)-7-fluoro-8-metilquinolin-2-ilamino]etanol
De forma similar, el Intermedio 53 (900 mg, 2,48 mmol) y HCl (6,2 mL, 24,8 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4- dioxano seco (24 mL) dieron el compuesto del tftulo (0,85 g, cuantitativo) como un solido blanco. Sh (MeOD-d4) 8,56 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 8,8, 5,6 Hz), 7,42 (1H, t, J 9,0 Hz), 4,94-4,85 (1H, m), 4,08-4,05 (2H, m), 3,93-3,91 (2H, m), 2,56 (3H, d, J 1,6 Hz), 1,78 (3H, d, J 6,8 Hz).
Intermedio 63
Intermedio 64
Sal del acido tris clorhidrico de (S)-3-(1-ammoetil)-8-cloro-N-(piridm-2-ilmetil)qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 55 (100 mg, 0,24 mmol) y HCl (1,2 mL, 4,84 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4- dioxano seco (5 mL) dieron el compuesto del tftulo (143 mg, cuantitativo) como un solido blanquecino. Sh (MeOD-d4) 8,78-8,74 (1H, m), 8,55 (1H, td, J 7,92, 1,58 Hz), 8,25-8,19 (2H, m), 7,97-7,91 (1H, m), 7,73 (1H, dd,J 8,04, 1,33 Hz), 7,66 (1H, dd, J 7,61, 1,33 Hz), 7,27 (1H, t, J 7,82 Hz), 5,08 (2H, s), 4,98 (1H, q, J 6,74 Hz), 1,82 (3H, d, J 6,75 Hz).
Intermedio 65
Sal del acido tris clorhidrico de (S)-3-(1-ammoetil)-8-cloro-W-(piridm-3-ylmetil)qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 56 (100 mg, 0,24 mmol) y HCl (1,2 mL, 4,84 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4- dioxano seco (5 mL) dieron el compuesto del tftulo (143 mg, cuantitativo) como un solido blanquecino. Sh (MeOD-d4) 9,24 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 8,17 Hz), 8,73 (1H, d, J 5,79 Hz), 8,11 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J 8,11, 5,80 Hz), 7,71-7,67 (2H, m), 7,24 (1H, t, J 7,82 Hz), 1,76 (3H, d, J 6,74 Hz).
Intermedio 66
Sal del acido bis clorhidrico del 1-oxido de (S)-2-{[3-(1-aminoetil)-8-cloroquinolin-2-ilamino]metil}piridina
De forma similar, el Intermedio 57 (100 mg, 0,23 mmol) y HCl (1,2 mL, 4,66 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4- dioxano seco (5 mL) dieron el compuesto del tftulo (103 mg, cuantitativo) como un solido blanquecino. Sh (MeOD-d4) 8,60 (1H, d, J 6,46 Hz), 8,47 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 7,87, 2,02 Hz), 7,92 (2H, ddd, J 10,68, 7,86, 1,32 Hz), 7,86-7,80 (1H, m), 7,72-7,65 (1H, m), 7,51 (1H, t, J 7,90 Hz), 5,20 (2H, s), 4,97 (1H, q, J 6,73 Hz), 1,78 (3H, d, J 6,73 Hz).
Intermedio 67
(S)-2-{7-Fluoro-8-metil-3-[1-(9-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}etanol
Una mezcla del Intermedio 62 (0,65 g, 1,93 mmol), Intermedio 7 (0,83 g, 2,90 mmol) y DIPEA (1,7 mL, 9,67 mmol) en n-butanol (12 mL) se calento a 120°C bajo irradiacion de microondas durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y el residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 0-1% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del titulo (930 mg, 72%) como un solido crema. Sh (CDCh) 8,49 (1H, s), 7,90 (2H, d, J 6,85 Hz), 7,487,39 (2H, m), 7,01 (1H, t, J8,97 Hz), 5,93-5,78 (2H, m), 5,59 (2H, s), 3,94-3,74 (3H, m), 3,75-3,61 (3H, m), 2,54 (3H, d, J 2,26 Hz), 1,83 (3H, d, J 6,42 Hz), 1,01-0,92 (2H, m), 0,00 (9H, s).
(S)-2-{7-Fluoro-8-metil-3-[1-(9-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-
ilaminolacetaldehido
A una solucion de cloruro de oxalilo (0,95 mL, 1,91 mmol; 2,0M en DCM) en DCM seco (10 mL) enfriado a -78°C se 5 anadio gota a gota dimetilsulfoxido (0,13 mL, 1,91 mmol) y la mezcla se agito a -78°C durante 15 minutos. La adicion lenta de una solucion del Intermedio 67 (650 mg, 1,27 mmol) en DCM seco (15 mL) se llevo a lugar y la mezcla se agito a -78°C durante 30 minutos. Se anadio gota a gota trietilamina (0,88 mL, 6,36 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar a 0°C y se agito durante 45 minutos. Se anadio agua (30 mL) y la mezcla se diluyo con DCM (50 mL). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por 10 cromatograffa de columna (SiO2 75-100% EtOAc en isohexano) para dar el compuesto del titulo (200 mg, 31%) como un solido amarillo. Sh (CDCI3) 9,71 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,93 (2H, d, J 5,87 Hz), 7,55 (1H, s ancho), 7,48 (1H, dd, J 8,89, 6,14 Hz), 7,03 (1H, t, J 8,98 Hz), 5,98-5,84 (2H, m), 5,60 (2H, s), 4,24-4,17 (2H, m), 3,65 (2H, t, J 8,17 Hz), 2,48 (3H, m), 1,85 (3H, d, J 6,38 Hz), 0,96 (2H, t, J 8,17 Hz), 0,00 (9H, s).
Intermedio 69
15 Acido (S)-2-{7-fluoro-8-metil-3-[1-(9-{[2-(trimetilsilil)etoxil]metil}-9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-
ilamino}acetico
Una solucion del Intermedio 68 (250 mg, 0,49 mmol) en etanol (10 mL) se trato con una solucion de nitrato de plata (210 mg, 1,22 mmol) en agua (2 mL) seguido de una solucion de KOH en agua (10 mL) y la mezcla se agito a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se filtro a traves de celite, lavando con agua (20 mL). El filtrado se lavo con EtOAc 20 (10 mL) y la capa acuosa se acidifico a pH 3 con HCl 2M. Esto se extrajo con DCM (2 x 50 mL), luego las capas
organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (82 mg, 32%) como un solido amarillo. Sh (CdCI3) 8,51 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,02 (1H, s ancho), 7,96 (1H, s), 7,52 (1H, t, J 7,30 Hz), 7,08 (1H, t, J 9,00 Hz), 6,82-6,72 (1H, m), 5,88-5,78 (1H, m), 5,60 (2H, s), 4,35
4,22 (2H, m), 3,65 (2H, t, J 8,18 Hz), 2,53 (3H, s), 1,85 (3H, d, J 6,84 Hz), 0,96 (2H, t, J 8,14 Hz), 0,00 (9H, s), 25 intercambiando 1H.
Intermedio 70
Ejemplo 1
W-Butil-W-metil-W-{8-metil-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-il}amma
A una solucion del Intermedio 2 (140 mg, 0,38 mmol) en DCM (7 mL) se anadio TFA (3 mL) y la mezcla se agito a 30 t.a. durante 1 h. El disolvente se elimino in vacuo para dar un aceite viscoso oro-amarillo (100 mg). La mitad de este aceite (50 mg, 0,19 mmol) se disolvio en n-butanol (2 mL) y a esta solucion se anadio 6-cloropurina (43 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (0,14 mL, 0,78 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 140°C en un microondas durante 90 minutos. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (44 mg, 75%) como un solido crema oscuro. Sh (MeoD-d4) 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,62 (d, J 8,0 35 Hz, 1H), 7,50 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,84-5,96 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,71-1,79 (m, 5H), 1,31-1,42 (m, 2H), 0,93 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) 390 (M+H)+, RT 3,01 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 2
N-Butil-N-metil-N-{8-metil-3-[1-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-ilammo)etil-qumolm-2-il}amma
40 El compuesto del titulo se preparo de una manera similar al Ejemplo 1 usando el Intermedio 2 (140 mg, 0,38 mmol) y se obtuvo como un solido marron (45 mg, 63%) despues de la purificacion por HPLC preparativa. Sh (MeOD-d4) 8,35 (s ancho, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,62 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,90-6,00 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,67-1,76 (m, 5H), 1,34-1,42 (m, 2H), 0,92 (t, J 7,3 Hz, 3H). LCMS (ES+) 390 (M+H)+, RT 3,20 minutos (Metodo 2).
45 Ejemplo 3
(S)-3-[1-(9H-Purm-6-ilammo)etil]-W,W,8-trimetilqumolm-2-ilamma
A una solucion del Intermedio 4 (100 mg, 0,3 mmol) en n-butanol (4 mL) se anadieron hidrocloruro de dimetilamina (125 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (0,28 mL, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 160°C en un microondas durante 2 h. Se anadio acido clorhndrico conc. (1 mL) y la mezcla se agito a t.a. durante 20 minutos. La mezcla se 50 vertio en agua (20 mL), se basifico con una solucion de NaOH 5M (20 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 25 mL). Las capas organicas se combinaron, se separaron, se secaron (MgSO4) filtraron y el disolvente se elimino in vacuo. El residuo se disolvio en n-butanol (2,5 mL) y se anadieron 6-cloro-9-[2-(trimetilsilanil)etoximetil]-9H-purina (100 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (0,14 mL, 0,75 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 160°C en un microondas durante 1 h. Se anadio HCl (2 mL, 4M solucion in 1,4-dioxano) y la mezcla se agito durante 20 minutos. La mezcla de reaccion
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se vertio en agua (20 mL), se basifico con Na2CO3 solido y se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las capas organicas se combinaron, se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se elimino in vacuo. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (11 mg, 7,2%) como un solido blanco. 8h (CDCh) 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,47 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J 8,8 Hz, 1H), 6,52 (s ancho, 1H), 5,92 (s ancho, 1H), 3,08 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 1,65 (d, J 6,4 Hz, 1H). LCMS (ES+) 348 (M+H)+, RT 2,17 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 4
Ejemplo 5
(S)-W,W-DietN-7-fluoro-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
A una solucion del Intermedio 15 (0,32 g, 1,0 mmol) en n-butanol (2 mL) se anadieron dietilamina (80 mg, 1,1 mmol) y DIPEA (0,42 mL, 2,33 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 18 h y luego se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 0-3% MeOH en DCM) para dar un aceite naranja palo (97 mg, 55%). A una solucion de este aceite en MeOH (2 mL) se anadio HCl (1,0 mL, solucion 4,0M en 1,4- dioxano). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h y se concentro in vacuo para dar un solido beige (150 mg, 48%). A una solucion del este solido (0,1 g, 0,38 mmol) en n-butanol (2 mL) se anadieron 6-cloropurina (66 mg, 0,42 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 18 h y luego se concentro in vacuo. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (30 mg, 21%) como un solido blanco. Sh (CDCh) 8,35 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J 8,88, 6,15 Hz), 7,47 (1H, dd, J 10,62, 2,57 Hz), 7,08 (1H, td, J 8,62, 2,58 Hz), 6,50 (1H, s), 5,81 (1H, s), 3,60-3,40 (4H, m), 1,64 (3H, d, J 6,66 Hz), 1,21 (6H, t, J 6,98 Hz). LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 19,26 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 6
(S)-W2-{1-[2-(Dietilamino)-7-fluoroquinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De forma similar, el Intermedio 15 (0,122 g, 0,38 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (0,055 mg, 0,43 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (33,6 mg, 25%) como un solido blanco. Sh (CDCla) 8,10 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J 8,88, 6,16 Hz), 7,47 (1H, dd, J 10,60, 2,56 Hz), 7,10 (1H, td, J 8,62, 2,58 Hz), 6,14-4,89 (4H, m), 3,54-3,46 (2H, m), 3,42-3,29 (2H, m), 1,49 (3H, d, J 6,70 Hz), 1,18 (6H, t, J 6,91 Hz). LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 3,04 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 7
(S)-W2-{1-[2-(Dietilamino)7-fluoroquinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De forma similar, el Intermedio 15 (0,073 g, 0,23 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (36 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (11,2 mg, 14%) como un solido blanco. Sh (CDCls) 7,91 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J 8,86, 6,14 Hz), 7,47 (1H, dd, J 10,62, 2,57 Hz), 7,13-7,06 (1H, m), 5,74-5,06 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,39 (2H, s), 2,39-2,04 (3H, m), 1,46 (3H, s), 1,19 (6H, t, J 7,01 Hz). LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 3,33 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 8
(S)-W2-{1-[7-Fluoro-2-(2-metoxietNammo)qumolm-3-N]etM}-6-metN-[1,3,5]-tnazma-2,4-diamma
A una solucion del Intermedio 17 (35 mg, 0,13 mmol) en n-butanol (2 mL) se anadieron 2-amino-4-cloro-6-metil- [1,3,5]triazina (23 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (45 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 18 h y luego se concentro in vacuo. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (12,3 mg, 25%) como un solido blanco. Sh (CDCls) 7,78 (1H, d, J 1,68 Hz), 7,52 (1H, dd, J 8,79, 6,30 Hz), 7,29 (1H, dd, J 10,95, 2,50 Hz), 6,95 (1H, td, J 8,62, 2,55 Hz), 6,33 (1H, d ancho, J 8,70 Hz), 5,28 (1H, br t, J 7,86 Hz), 4,03 (1H, s ancho), 3,79 (2H, s ancho), 3,62-3,70 (2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,65 (3H, d, J6,83 Hz). LCMS (ES+) 372 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 9
(S)-7-Fluoro-W-(2-metoxietM)-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 17 (35 mg, 0,133 mmol), 6-cloropurina (25 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (45 mg, 0,35 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del tftulo (7,6 mg, 15%) como un solido blanco. Sh (CDCh) 8,48 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 8,80, 6,28 Hz), 7,30 (1H, dd, J 10,99, 2,54 Hz), 6,95 (1H, td, J 8,61, 2,57 Hz), 6,71 (1H, s ancho), 6,13 (1H, d ancho, J 9,19 Hz), 5,84 (1H, s ancho), 3,80-3,70 (2H, m), 3,62-3,48 (2H, m),
3,22 (3H, s), 1,78 (3H, d, J 6,77 Hz). LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 6,96 minutos (Metodo 8).
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De forma similar, el Intermedio 18 (60 mg, 0,21 mmol), 6-cloropurina (37 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (13,3 mg, 16%) como un solido amarillo palo. 8h (CDCI3) 8,44 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J 8,77, 6,14 Hz), 7,31 (1H, dd, J 11,00, 2,53 Hz), 6,93 (1H, td, J 8,60, 2,57 Hz), 6,63 (2H, d, J 9,76 Hz), 5,78 (1H, s), 3,71-3,53 (2H, m), 3,48-3,33 (2H, m), 3,25 (3H, s), 1,97-1,80 (2H, m), 1,77 (3H, d, J6,71 Hz). LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 7,01 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 11
(S)-W2-{1-[2-(DietMammo)-7-fluoro-8-metNqumolm-3-N]etM}-6-metN-[1,3,5]-triazma-2,4-diamma
De forma similar, el Intermedio 19 (70 mg, 0,25 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (30 mg, 30%) como un solido blanco. 5h (CDCla) 7,87 (1H, s), 7,43 (1H, t, J 7,31 Hz), 7,07 (1H, t, J 9,01 Hz), 5,62 (1H, s), 5,49 (1H, s), 5,06 (2H, s), 3,573,48 (2H, m), 3,45-3,36 (2H, m), 2,59 (3H, d, J 2,40 Hz), 2,27 (2H, s), 2,18 (1H, s), 1,46 (3H, d, J 6,80 Hz), 1,22 (6H, t, J 6,99 Hz). LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3,73 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 12
(S)-1-(4-{3-[1-(4-Ammo-[1,3,5]tnazm-2-Nammo)etM]-8-cloroqumolm-2-Nammo}piperidm-1-N)etanona
Una mezcla del Intermedio 25 (62 mg, 0,18 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]-triazina (47 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (0,15 mL, 0,89 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se calento a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del t'ltulo (28,7 mg, 36%). Sh (DMSO-d6) 8,14-7,90 (2H, m), 7,73-7,64 (3H, m), 7,17 (1H, t, J 7,75 Hz), 7,28-6,72 (2H, m), 6,65-6,54 (1H, m), 5,33 (1H, s ancho), 4,33 (2H, s ancho), 3,92-3,79 (1H, m), 3,23 (1H, t, J 13,52 Hz), 2,92-2,70 (1H, m), 2,30-1,70 (5H, m), 1,56 (3H, s), 1,50-1,33 (2H, m). LCMS (ES+) 441 (M+H)+, RT 7,85 minutos (Metodo 5).
Ejemplo 13
(S)-8-Cloro-W,W-dietN-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
Una solucion del Intermedio 26 (60 mg, 0,16 mmol) y cloruro de hidrogeno (0,8 mL, 3,17 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (5 mL) se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar un solido amarillo (64 mg). Una solucion de este solido (64 mg, 0,18 mmol) en n-butanol (5 mL) con DIPEA (0,2 mL, 0,91 mmol) y 6-bromopurina (54 mg, 2,7 mmol) se calento a 80°C toda la noche y despues se calento a 120°C durante 10 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (25 mg, 34%) como un solido beige. Sh (MeOD-d4) 8,26-8,15 (3H, m), 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J 7,50, 1,39 Hz), 7,64 (1H, dd, J 8,08, 1,41 Hz), 7,26 (1H, t, J 7,79 Hz), 5,85 (1H, s), 3,67-3,51 (5H, m), 1,65 (3H, d, J 6,71 Hz), 1,27 (6H, t, J6,97 Hz). LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 16,58 minutos (Metodo 5).
Ejemplo 14
(S)-8-Cloro-W-(2-metoxietM)-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
Una solucion del Intermedio 32 (50 mg, 0,14 mmol), 6-bromopurina (42 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (0,13 mL, 0,71 mmol) en n-butanol (1,5 mL) se calento a 120°C en el microondas durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (9 mg, 16%) como un solido amarillo. Sh (MeOD-d4) 8,35 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,60 (2H, d, J 7,75 Hz), 7,12 (1H, t, J 7,74 Hz), 5,80 (1H, s ancho), 3,89-3,73 (2H, m), 3,72-3,56 (2H, m), 3,22 (3H, s), 1,77 (3H, d, J6,78 Hz), 3 NH no visible. LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 3,01 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 15
(S)-8-Cloro-W-(2-metoxietM)-W-metM-3-1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 33 (45 mg, 0,12 mmol), 6-bromopurina (37 mg, 0,18 mmol) y DIPEA (0,13 mL, 0,71 mmol) en n-butanol (1,5 mL) dieron el compuesto del titulo (9 mg, 18%) como un solido naranja-amarillo. Sh (MeOD- d4) 8,29-8,18 (2H, m), 8,13 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J7,49, 1,39 Hz), 7,65 (1H, dd, J8,10, 1,38 Hz), 7,26 (1H, t, J7,80 Hz), 5,92 (1H, s), 3,86-3,68 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,23 (3H, s), 1,65 (3H, d, J6,70 Hz), 2 NH no visible. LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 2,31 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 16
(S)-8-Cloro-W-metN-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 34 (50 mg, 0,16 mmol), 6-bromopurina (48 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,14 mL, 0,81
mmol) en n-butanol (1,5 mL) dieron el compuesto del dtulo (12 mg, 21%) como un solido crema oscuro. Sh (MeOD- d4) 8,30 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J 7,56, 1,40 Hz), 7,55 (1H, dd, J7,98, 1,41 Hz), 7,10 (1H, t, J7,77 Hz), 5,71 (1H, s), 3,14 (3H, s), 1,73 (3H, d, J6,81 Hz). LCMS (ES+) 354 (M+H)+, RT 2,00 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 17
5 8-Cloro-3-[(S)1-1-(9H-purm-6-Nammo)etM]-W-{[(R)-tetrahidrofur-2-N]metM}-qumoMn-2-amma
De forma similar, el Intermedio 35 (80 mg, 0,21 mmol), 6-bromopurina (63 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (0,19 mL, 1,06 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del tftulo (30 mg, 34%) como un solido amarillo. Sh (MeOD-d4) 8,25 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,53-7,46 (2H, m), 7,02 (1H, t, J7,77 Hz), 5,71 (1H, s ancho), 4,16-4,08 (1H, m), 3,74-3,56 (2H, m), 3,52 (2H, t, J6,75 Hz), 1,88-1,76 (1H, m), 1,75-1,60 (5H, m), 1,56-1,46 (1H, m), 3 NH no visible. 10 LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 7,40 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 18
8-Cloro-3-[(S)-1-(9H-purm-6-Nammo)etM]-W-{[(S)-tetrahidrofur-2-N]metM}-qumolm-2-amma
Una solucion del Intermedio 31 (80 mg, 0,20 mmol) y cloruro de hidrogeno (1,0 mL, 3,94 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (5 mL) se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar un 15 semisolido blanquecino (75 mg). Una solucion de este material (75 mg, 0,20 mmol) en n-butanol (2 mL) con DIPEA (0,18 mL, 0,99 mmol) y 6-bromopurina (59 mg, 3,0 mmol) se calento a 130°C en el microondas durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (14 mg, 17%) como un solido beige. Sh (MeOD-d4) 8,35 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,60 (2H, d, J 7,77 Hz), 7,12 (1H, t, J 7,77 Hz), 5,80 (1H, s ancho), 4,16-4,09 (1H, m), 3,84-3,76 (2H, m), 3,73-3,60 (2H, m), 2,00-1,80 (3H, m), 20 1,78 (3H, d, J 6,79 Hz), 1,77-1,65 (1H, m), 3 NH no visible. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 7,41 minutos (Metodo 8).
Ejemplos de 19 a 21
[ELIMINADO]
Ejemplo 22
(S)-8-cloro-W-ciclopropN-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
25 El Intermedio 23 (200 mg, 0,58 mmol), ciclopropilamina (0,2 mL, 2,93 mmol), DIPEA (0,52 mL, 2,93 mmol) y NMP (2 mL) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 140°C toda la noche. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por cromatograffa de columna (SO2, 10% EtOAc en isohexano) dio una goma amarilla (68 mg, 32%). LCMS (ES+) 362, 364 (M+H)+. La goma amarilla (68 30 mg, 0,19 mmol) se disolvio en DCM (3 mL) y TFA (2 mL) y la solucion obtenida se dejo reposar a t.a. durante 2 h. El disolvente en exceso se elimino in vacuo y se destilo a azeotropo con tolueno para dar un residuo (60 mg). A esto se anadio 6-cloropurina (92 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,22 mL, 1,25 mmol) y nMp (2 mL) y la mezcla de reaccion se calento bajo irradiacion de microondas a 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se 35 filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tftulo (6 mg, 6%) como un solido amarillo claro. Sh (DMSO-d6) 8,37-8,14 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,67-7,63 (2H, m), 7,37 (1H, d, J3,94 Hz), 7,15 (1H, t, J7,75 Hz), 5,66 (1H, s ancho), 3,22-3,12 (1H, m), 1,62 (3H, d,J6,72 Hz), 0,83-0,72 (2H, m), 0,56-0,48 (2H, m). LCMS (ES+) 380 (M+H)+, RT 7,09 minutos (Metodo 5).
Ejemplo 23
40 (R)-5-{3-[(S)-1-(4-Ammo-6-metN-[1,3,5]tNazm-2-Mammo)etM]-8-cloroqumolm-2-Nammo}piperidm-2-ona
El Intermedio 23 (250 mg, 0,73 mmol), (R)-5-aminopiperidin-2-ona (275 mg, 1,83 mmol), DIPEA (0,81 mL, 3,65 mmol) y NMP (1,5 mL) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 140°C durante 48 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (200 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 50 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por cromatograffa de columna 45 (SiO2, 0-8% MeOH en DCM) dio un aceite amarillo (100 mg, 33%). LCMS (ES+) 419, 421 (M+H)+. El aceite amarillo
(100 mg, 0,24 mmol) se disolvio en DCM (3 mL) y TFA (2 mL) y la solucion se dejo reposar a t.a. durante 2 h. El disolvente en exceso se elimino in vacuo y el residuo se destilo a azeotropo con tolueno. La purificacion por cromatograffa de intercambio ionico (cartucho SCX eluyendo con NH3 en MeOH) dio un solido crema (50 mg, 66%). LCMS (ES+) 319, 321 (M+H)+. El solido crema (50 mg, 0,16 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (27 mg, 50 0,19 mmol), DIPEA (0,086 mL, 0,48 mmol) y NMP (1,5 mL) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de
microondas a 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 10 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y concentro in vacuo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (9,3 mg, 14%) como un vidrio marron. Sh (CDCh)
7,82 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J7,56, 1,36 Hz), 7,53 (1H, dd, J8,02, 1,39 Hz), 7,15 (1H, t, J7,76 Hz), 6,89 (1H, s ancho),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
6,69 (1H, s), 5,44-5,35 (2H, m), 5,30-5,23 (1H, m), 4,13-4,08 (1H, m), 4,04-3,97 (1H, m), 3,52-3,44 (1H, m), 2,40-2,32 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,29-2,19 (1H, m), 2,03-1,95 (1H, m), 1,69 (3H, d, J6,71 Hz). LCMS (ES+) 427 (M+H)+, RT 15,05 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 24
(S)-1-(4-{8-cloro-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}piperidm-1-il)etanona
El Intermedio 23 (200 mg, 0,58 mmol), 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (416 mg, 2,93 mmol), DIPEA (0,52 mL, 2,93 mmol) y NMP (2 mL) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 140°C toda la noche. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y concentro in vacuo. La purificacion por cromatograffa de columna (SiO2, 50% EtOAc en isohexano) dio una goma amarilla (140 mg, 54%). LCMS (ES+) 447, 449 (M+H)+. La goma amarilla (140 mg, 0,31 mmol) se disolvio en DCM (6 mL) y TFA (4 mL) y la solucion se dejo reposar a t.a. durante 2 h. El disolvente en exceso se elimino in vacuo y el residuo se destilo a azeotropo con tolueno. La purificacion por cromatograffa de intercambio ionico (cartucho SCX eluyendo con NH3 en MeOH) dio una goma amarilla (100 mg, 90%). LCMS (ES+) 347, 349 (M+H)+. La goma amarilla (55 mg, 0,16 mmol), 6-cloropurina (47 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,086 mL, 0,48 mmol) y NMP (1,5 mL) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas a 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (15,8 mg, 21 %) como un solido marron claro. 6h(CDCIs)8,37 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J7,52, 1,33 Hz), 7,55 (1H, dd, J8,09, 1,35 Hz), 7,26
7,22 (1H, m), 6,34 (1H, s ancho), 5,83 (1H, s ancho), 5,48 (1H, d, J 7,91 Hz), 4,11-4,00 (2H, m), 3,76-3,67 (1H, m), 3,51-3,41 (1H, m), 3,05 (1H, t, J 11,81 Hz), 2,19-2,05 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,93-1,78 (2H, m), 1,73-1,61 (4H, m). LCMS (ES+) 465 (M+H)+, RT 2,47 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 25
(S)-5-{8-Cloro-3-[(S)-1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}piperidm-2-ona
El Intermedio 23 (200 mg, 0,58 mmol), (S)-5-aminopiperidin-2-ona (220 mg, 1,46 mmol), DIPEA (0,52 mL, 2,93 mmol) y NMP (1,5 mL) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 140°C durante 72 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (200 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 50 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por cromatograffa de columna (05% MeOH en DCM) dio una goma amarilla (65 mg, 35%). LCMS (ES+) 319, 321 (M+H)+. La goma amarilla (65 mg, 0,20 mmol), 6-cloropurina (60 mg, 0,24 mmol), DIPEA (0,110 mL, 0,61 mmol) y NmP (1,5 mL) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas a 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 10 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y concentro in vacuo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (7,2 mg, 8%) como un solido amarillo. 8h (DMSO-d6) 8,26-8,20 (2H, m), 8,16 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,63-7,57 (2H, m), 7,36 (1H, t, J 5,43 Hz), 7,10 (1H, t, J 7,75 Hz), 5,70 (1H, s ancho), 3,94 (1H, s ancho), 3,67-3,56 (2H, m), 2,20-1,99 (3H, m), 1,84-1,80 (1H, m), 1,60 (3H, d, J6,63 Hz). LCMS (ES+) 437 (M+H)+, RT 7,8 minutos (Metodo 5).
Ejemplos 26 y 27
[ELIMINADO]
Ejemplo 28
(S)-1-(4-{8-MetN-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}piperidm-1-N)etanona
El Intermedio 37 (150 mg, 0,47 mmol), 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (332 mg, 2,34 mmol), DIPEA (0,42 mL, 2,34 mmol) y NMP (3 mL) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 140°C toda la noche. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por cromatograffa (SiO2, 0-5% MeOH en DCM) dio una goma amarilla (94 mg, 47%). LCMS (ES+) 427 (M+H)+. La goma amarilla (75 mg, 0,176 mmol) se disolvio en DCM (3 mL) y TFA (2 mL) y la solucion obtenida se agito a t.a. durante 2 h. El disolvente en exceso se elimino in vacuo y el residuo se destilo a azeotropo con tolueno (3 x 10 mL). Al residuo obtenido se anadieron 6-cloropurina (65 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,16 mL, 0,88 mmol) y n-butanol (2,5 mL) y la mezcla de reaccion se calento bajo irradiacion de microondas a 120°C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (100 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y evaporo hasta sequedad. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (29,6 mg, 38%) como una goma marron. 5h (CDCI3) 8,35 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,18 Hz), 7,44 (1H, d, J7,05 Hz), 6,47 (1H, s ancho), 5,85 (1H, s ancho), 5,46 (1H, d, J8,00 Hz), 4,05 (1H, s ancho), 3,90 (1H, d, J
12,75 Hz), 3,65-3,43 (1H, m), 3,41-3,34 (1H, m), 2,97 (1H, d, J8,22 Hz), 2,71 (3H, s), 2,13 (1H, d, J 11,43 Hz), 2,06 (1H, d, J9,97 Hz), 2,01 (3H, s), 1,87-1,70 (2H, m), 1,66 (3H, d, J6,72 Hz), 1H bajo CHCI3. LCMS (ES+) 445 (M+H)+, RT 2,33 minutos (Metodo 2).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol), A/-acetiletilenodiamina (100 mg, 1 mmol), NMP (3 mL) y DIPEA (0,5 mL) se combinaron en un tubo sellado. La mezcla de reaccion se calento to 100°C durante 60 h. Despues de enfriar a t.a. la mezcla de reaccion se divido entre EtOAc y agua. La capa organica se lavo con agua (3 x 5 mL), se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna para dar una espuma blanquecina (95 mg, 53%). La espuma (95 mg, 0,23 mmol) se combino con MeOH (3 mL) y HCl 2N en Et2O (3 mL) y se agito a t.a. durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y el residuo se combino con 6-cloropurina (31 mg, 0,2 mmol), n-butanol (3 mL) y DIPEA (0,5 mL) en un tubo sellado y se calentaron a 120°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (16 mg, 8%) como un solido amarillo. Sh (DMSO-da) 8,32 (1H, s ancho), 8,24-8,16 (2H, m), 8,02 (1H, t, J5,48 Hz), 7,99 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J7,54, 1,36 Hz), 7,61 (1H, dd, J7,99, 1,43 Hz), 7,37 (1H, t,J5,20 Hz), 7,13 (1H, t, J7,75 Hz), 5,65 (1H, s ancho), 3,78-3,68 (1H, m), 3,59-3,49 (1H, m), 3,48-3,36 (3H, m), 1,82 (3H, s), 1,63 (3H, d, J6,70 Hz). LCMS (ES+) 425 (M+H)+, RT 7,50 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 30
(S)-1-(2-{8-Cloro-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}etil)-imidazolidm-2-ona
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol) y 1-(2-aminoetil)-imidazolidin-2-ona (129 mg, 1 mmol) dieron el compuesto del tftulo (16,4 mg, 8%) como un solido amarillo. Sh (DMSo-d6) 8,26 (1H, d, J7,81 Hz), 8,24-8,15 (2H, m), 7,96 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J7,54, 1,37 Hz), 7,59 (1H, dd, J7,94, 1,38 Hz), 7,34 (1H, t,J5,31 Hz), 7,12 (1H, t, J
7,75 Hz), 6,26 (1H, s), 5,65 (1H, s), 3,86-3,79 (1H, m), 3,63-3,53 (1H, m), 3,50 (2H, t, J 7,87 Hz), 3,42 (2H, t, J6,43 Hz), 3,21-3,14 (3H, m), 1,61 (3H, d, J6,73 Hz). LCMS (ES+) 452 (M+H)+, RT 2,31 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 31
(S)-8-Cloro-W-(3-metoxipropil)-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol) y 3-metoxipropilamina (89 mg, 1 mmol) dieron el compuesto del t'ltulo (15,4 mg, 8%) como un solido parduzco. SH(DMSO-d6) 8,31-8,19 (2H, m), 8,19 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,657,61 (2H, m), 7,21 (1H, t, J5,24 Hz), 7,12 (1H, t, J7,74 Hz), 5,69 (1H, s ancho), 3,65-3,57 (2H, m), 3,18 (3H, s), 1,99
1,83 (2H, m), 1,65 (3H, d, J6,72 Hz), 3H bajo H2O. LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 7,68 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 32
(S)-8-Cloro-W-(2-etoiletil)-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol) y 2-etoxietilamina (89 mg, 1 mmol) dieron el compuesto del t'ltulo (13,1 mg, 7%) como un solido parduzco. SH(DMSO-d6) 8,25 (1H, s), 8,22 (1H, d, J8,91 Hz), 8,18 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,66-7,61 (2H, m), 7,27 (1H, s ancho), 7,14 (1H, t, J 7,74 Hz), 5,69 (1H, s ancho), 3,80-3,66 (2H, m), 3,673,61 (2H, m), 3,42 (2H, qd, J6,98, 1,19 Hz), 1,65 (3H, d, J 6,71 Hz), 1,02 (3H, t, J 6,98 Hz), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 2,82 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 33
(S)-2-{8-Cloro-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}etanol
De forma similar, el Intermedio 23 (150 mg, 0,44 mmol) y 2-aminoetanol (61 mg, 1 mmol) dieron el compuesto del t'ltulo (29,8 mg, 17%) como un solido blanquecino. §H(DMSO-d6) 8,24 (2H, s), 8,18 (1H, s ancho), 8,00 (1H, s), 7,657,60 (2H, m), 7,37 (1H, s ancho), 7,13 (1H, t, J 7,75 Hz), 5,70 (1H, s ancho), 4,87 (1H, t, J 4,98 Hz), 3,77-3,68 (3H, m), 3,60-3,53 (1H, m), 1,64 (3H, d, J6,73 Hz), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 6,91 minutos (Metodo 8).
Ejemplo preparativo 34
(S)-8-Cloro-W-metil-3-[1-(pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazm-4-ilammo)etil]qumolm-2-amma
Una solucion del Intermedio 38 (75 mg, 0,275 mmol), 4-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazina (55 mg, 0,275 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (4 mL) se calento a 140°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del t'ltulo (39,2 mg, 40%) como un solido amarillo. Sh (DMSO-d6) 8,63 (1H, d, J7,61 Hz), 7,92 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J2,65, 1,56 Hz), 7,63 (2H, d, J7,74 Hz), 7,20-7,16 (1H, m), 7,13-7,06 (2H, m), 6,67 (1H, dd, J4,37, 2,61 Hz), 5,64-5,58 (1H, m), 3,05 (3H, d, J 4,34 Hz), 1,60 (3H, d, J 6,75 Hz). LCMS (ES+) 353 (M+H)+, 3,02 minutos (Metodo 2).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De forma similar, el Intermedio 38 (75 mg, 0,275 mmol), 6-cloro-2-fluoro-9H-purina (47 mg, 0,275 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (4 mL) proporciono el compuesto del tftulo (8,4 mg, 8%) como un solido blanco. 8h (DMSO-da) 8,92-8,75 (1H, m), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,66-7,56 (2H, m), 7,12 (1H, t, J7,77 Hz), 5,55-5,45 (1H, m), 3,08 (3H, d, J 4,31 Hz), 1,59 (3H, d, J 6,73 Hz), 2H perdido. LCMS (ES+) 372 (M+H)+, 2,43 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 36
(S)-W2-{1-[8-Cloro-2-(metMammo)qumolm-3-M]-etN}-6-metM-[1,3,5]tnazma-2,4-diamma
De forma similar, el Intermedio 38 (75 mg, 0,275 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,275 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (4 mL) proporciono el compuesto del tftulo (45 mg, 48%) como un solido blanco. 8h (DMSO-d6) 7,92-7,73 (2H, m), 7,64 (2H, d, J 7,73 Hz), 7,20-7,09 (1H, m), 6,85-6,71 (2H, m), 5,38-5,16 (1H, m), 3,05 (3H, d, J 4,36 Hz), 2,16-2,12 (3H, m), 1,50 (3H, d, J 6,63 Hz), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 344 (M+H)+, 3,03 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 37
(S)-W2-{1-[8-Cloro-2-(metilamino)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De forma similar, el Intermedio 38 (75 mg, 0,275 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (35,7 mg, 0,275 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (4 mL) proporciono el compuesto del tftulo (35,9 mg, 40%) como un solido blanco. 8h (DMSO-d6) 8,04-7,98 (1H, m), 7,91-7,68 (2H, m), 7,64 (2H, d, J7,52 Hz), 7,13 (1H, t, J 7,78 Hz), 6,95-6,76 (2H, m), 5,35-5,13 (1H, m), 3,06 (3H, d, J4,27 Hz), 2,11 (1H, s), 1,53-1,42 (3H, m). LCMS (ES+) 330 (M+H)+, 9,16 minutos (Metodo 9).
Ejemplos 38 y 39
[ELIMINADO]
Ejemplo 40
(S)-2-{8-Cloro-3-[1-(2-fluoro-9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}etanol
De forma similar, el Intermedio 39 (75 mg, 0,248 mmol), 6-cloro-2-fluoro-9H-purina (42,8 mg, 0,248 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (5 mL) proporciono el compuesto del tftulo (13,2 mg, 13%) como un solido blanquecino. 8h (DMSO-d6) 13,14 (1H, s), 8,20-8,15 (1H, m), 7,98 (1H, s), 7,63 (2H, dd, J 13,06, 7,57 Hz), 7,17-7,11 (2H, m), 7,02 (1H, s), 5,56-5,48 (1H, m), 4,85-4,80 (1H, m), 3,75-3,69 (3H, m), 3,65-3,58 (1H, m), 1,62 (3H, d, J6,62 Hz). LCMS (ES+) 402 (M+H)+, 7,22 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 41
(S)-2-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}-etanol
De forma similar, el Intermedio 39 (75 mg, 0,248 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (32 mg, 0,248 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (5 mL) proporciono el compuesto del tftulo (42,4 mg, 48%) como un solido blanquecino. 8h (DMSO-d6) 8,07-7,82 (2H, m), 7,69-7,61 (2H, m), 7,23-7,10 (2H, m), 7,00-6,70 (2H, m), 5,34-5,20 (1H, m), 3,80-3,68 (3H, m), 3,61-3,54 (1H, m), 1,56-1,48 (3H, m), 2H bajo H2O. LCMS (ES+) 360 (M+H)+, 8,45 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 42
(S)-2-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}etanol
De forma similar, el Intermedio 39 (75 mg, 0,248 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (36 mg, 0,248 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (5 mL) proporciono el compuesto del tftulo (45,6 mg, 49%) como un solido blanquecino. 8h (DMSO-d6) 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8,23 Hz), 7,68-7,63 (2H, m), 7,36-7,26 (1H, m), 7,187,12 (1H, m), 7,00-6,40 (2H, m), 6,80 (1H, s), 5,41-5,19 (1H, m), 3,80-3,65 (3H, m), 3,60-3,51 (1H, m), 2,23-2,07 (3H, m), 1,53 (3H, d, J6,70 Hz). LCMS (ES+) 374 (M+H)+, 2,65 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 43
(S)-{8-Cloro-3-[1-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)etil]-quinolin-2-ilamino}etanol
De forma similar, el Intermedio 39 (75 mg, 0,248 mmol), 7-cloro-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (42 mg, 0,248 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (5 mL) proporciono el compuesto del tftulo (61,4 mg, 62%) como un solido parduzco. 8h (DMSO-d6) 8,85-8,63 (1H, m), 8,50 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J7,54, 1,36 Hz), 7,60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1H, dd, J7,98, 1,39 Hz), 7,17-7,09 (2H, m), 6,06 (1H, s), 5,23-5,17 (1H, m), 4,90-4,80 (1H, m), 3,78-3,67 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,68 (3H, d, J6,54 Hz). LCMS (ES+) 398 (M+H)+, 7,12 minutes (Metodo 8).
Ejemplo 44
(S)-2-{3-[1-(2-Ammo-9H-purm-6-ilammo)etil]-8-cloroqumolm-2-ilammo}etanol
De forma similar, el Intermedio 39 (75 mg, 0,248 mmol), 6-cloro-9H-purin-2-amina (42 mg, 0,248 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (5 mL) proporciono el compuesto del titulo (11,9 mg, 12%) como un solido parduzco. Sh (DMSO-d6) 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,60-7,48 (4H, m), 7,02 (1H, t, J 7,75 Hz), 5,83 (2H, s), 5,55-5,40 (1H, m), 5,05
4,83 (1H, m), 3,72-3,54 (3H, m), 3,42-3,32 (1H, m), 1,54 (3H, d, J6,72 Hz). LCMS (ES+) 399 (M+H)+, 6,67 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 45
(S)-2-MetiM-{3-(9H-purm-6-ilammo)etil]-8-cloroqumolm-2-ilammo}propan-2-ol
De forma similar, el Intermedio 40 (50 mg, 0,17 mmol), 6-bromopurina (50 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) proporciono el compuesto del tftulo (13,9 mg, 20%) como un vidrio amarillo. Sh (DMSO- d6) 8,25 (1H, s ancho), 8,17 (1H, s ancho), 8,04 (1H, s), 7,64 (2H, d, J7,71 Hz), 7,28 (1H, s ancho), 7,15 (1H, t, J7,78 Hz), 5,17 (1H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,53-3,45 (1H, m), 3,20 (1H, s), 1,67 (3H, d, J 6,67 Hz), 1,14 (6H, s), 2H bajo H2O. LCMS (ES+) 412 (M+H)+, 7,39 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 46
[ELIMINADO]
Ejemplo 47
(S)-1-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}-2-metilpropan-2-ol
De forma similar, el Intermedio 40 (50 mg, 0,17 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) proporciono el compuesto del titulo (26,8 mg, 39%) como un vidrio claro. Sh (DMSO-d6) 7,96 (1H, s), 7,83-7,52 (3H, m), 7,34-7,05 (1H, m), 7,00-6,50 (3H, m), 5,47-5,15 (2H, m), 3,753,21 (2H, m), 2,20-2,09 (3H, m), 1,56 (3H, d, J 6,72 Hz), 1,20-1,11 (6H, m). LCMS (ES+) 402 (M+H)+, 6,91 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 48
(S)-1-(8-Cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-ilamino)-2-metilpropan-2-ol
De forma similar, el Intermedio 40 (50 mg, 0,17 mmol), 4-cloro-2-(metilamino)-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) proporciono el compuesto del titulo (20,1 mg, 30%) como un solido blanquecino. Sh (DMSO-d6) 8,20-7,80 (2H, m) 7,68-7,59 (2H, m), 7,30 (1H, s ancho), 7,20-7,00 (2,5H, m), 6,91 (0,5H, s ancho), 5,45-5,10 (2H, m), 3,70-3,40 (2H, m), 2,80-2,65 (3H, m), 1,55 (3H, d, J6,79 Hz), 1,27-1,09 (6H, m). LCMS (ES+) 402 (M+H)+, 7,07 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 49
(S)-1-{3-[-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}-2-metilpropan-2-ol
De forma similar, el Intermedio 40 (50 mg, 0,17 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) proporciono el compuesto del tftulo (14,8 mg, 22%) como un solido blanquecino. Sh (DMSO-d6) 8,12-7,81 (2H, m), 7,71-7,62 (2H, m), 7,33-6,85 (3H, m), 5,44-5,11 (2H, m), 3,72-3,63 (1H, m), 3,65-3,41 (1H, m), 1,57 (3H, s), 1,16 (6H, d, J 6,30 Hz), 2H bajo H2O. LCMS (ES+) 388 (M+H)+, 8,80 minutos (Metodo 9).
Ejemplo 50
(S)-1-{8-Cloro-3-[1-(pirido[3,2-d]pirimidm-4-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}-2-metMpropan-2-ol
De forma similar, el Intermedio 40 (50 mg, 0,17 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (50 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) proporciono el compuesto del titulo (24,5 mg, 34%) como un solido marron. Sh (DMSO-d6) 9,02 (1H, d, J 8,34 Hz), 8,88 (1H, dd, J4,25, 1,57 Hz), 8,55 (1H, s), 8,17 (1H, dd,J8,45, 1,58 Hz), 8,11 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J 8,47, 4,24 Hz), 7,66 (2H, d, J7,75 Hz), 7,22-7,11 (2H, m), 5,80-5,71 (1H, m), 5,11 (1H, s), 3,67 (1H, dd, J 13,42, 5,72 Hz), 3,55-3,47 (1H, m), 1,76 (3H, d, J6,75 Hz), 1,13 (6H, d, J 11,92 Hz). LCMS (ES+) 423 (M+H)+, 9,72 minutos (Metodo 9).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De forma similar, el Intermedio 40 (50 mg, 0,17 mmol), 6-cloro-9H-purin-2-amina (50 mg, 0,29 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) a 150°C proporciono el compuesto del tftulo (10,1 mg, 14%) como un solido blanco. Sh (DMSO-da) 8,44 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,00-7,88 (1H, m), 7,76-7,57 (4H, m), 7,15 (1H, t,J 7,75 Hz), 6,025,92 (2H, m), 5,70-5,58 (1H, m), 5,46-5,37 (1H, m), 3,79-3,69 (1H, m), 1,69 (3H, d, J 6,68 Hz), 1,16 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 427 (M+H)+, 6,86 minutos (Metodo 8).
Ejemplos 52 y 53
[ELIMINADO]
Ejemplo 54
(S)-1-({3-[1-(4-Ammo-[1,3,]triazm-2-Nammo)etM]-8-doroqumolm-2-Nammo}metN)ddopropanol
De forma similar, el Intermedio 41 (50 mg, 0,15 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,38 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (1mL) proporciono el compuesto del tftulo (6,0 mg, 10%) como un vidrio claro. Sh (DMSO-d6) 8,15-7,70 (2H, m), 7,67 (3H, t, J 8,97 Hz), 7,28 (1H, t, J 5,23 Hz), 7,16 (1H, t, J 7,70 Hz), 7,10-6,70 (2H, m), 5,95 (0,5H, s ancho), 5,75 (0,5H, s ancho), 5,40-5,20 (1H, m), 3,75-3,50 (2H, m), 1,56 (3H, s ancho), 0,63 (4H, s ancho). LCMS (ES+) 386 (M+H)+, 8,80 minutos (Metodo 9).
Ejemplo 55
(S)-1-[(8-Cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-ilamino)metil]ciclopropanol
De forma similar, el Intermedio 41 (50 mg, 0,15 mmol), 4-cloro-2-(metilamino)-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (1 mL) proporciono el compuesto del tftulo (10,3 mg, 17%) como un vidrio claro. Sh (DMSO-d6) 8,14-7,84 (3H, m), 7,70-7,62 (3H, m), 7,34-6,97 (2H, m), 5,95-5,65 (1H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 3,83-3,48 (3H, m), 3,20 (1H, s), 2,80-2,70 (4H, m), 1,56-1,52 (4H, m). LCMS (ES+) 400 (M+H)+, 7,11 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 56
(S)-1-({3-[1-(4-Ammo-6-metN-[1,3,5]tnazm-2-Nammo)etM]-8-doroqumolm-2-Nammo}metN)ddopropanol
De forma similar, el Intermedio 41 (50 mg, 0,15 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (1 mL) proporciono el compuesto del tftulo (14,1 mg, 24%) como un solido blanquecino. Sh (DMSO-d6) 7,84 (1H, s), 7,67 (1H, d, J8,29 Hz), 7,58-7,51 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,08-7,02 (1H, m), 6,60-6,64 (1H, m), 5,30-5,08 (1H, m), 3,70-3,12 (8H, m), 2,10-1,98 (3H, m), 1,44 (3H, d, J 6,55 Hz). LCMS (ES+) 400 (M+H)+, 8,92 minutos (Metodo 9).
Ejemplo 57
(S)-1-({8-Cloro-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}metM)-ddopropanol
De forma similar, el Intermedio 41 (50 mg, 0,15 mmol), 6-cloropurina (50 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) proporciono el compuesto del tftulo (6,0 mg, 10%) como un solido blanquecino. Sh (DMSO-d6) 8,26 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,64 (2H, d, J7,72 Hz), 7,50-7,42 (1H, m), 7,19-7,11 (1H, m), 5,805,70 (2H, m), 3,82 (1H, dd, J13,97,5,57 Hz), 3,57 (1H, dd, J 14,05, 4,71 Hz), 1,68 (3H, d, J 6,75 Hz), 0,71-0,54 (4H, m), 2H bajo H2O. LCMS (ES+) 410 (M+H)+, 7,21 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 58
(S)-1-(3-{8-Cloro-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}propM)-pirroNdm-2-ona
Una solucion del Intermedio 42 (169 mg, 0,44 mmol), 6-cloropurina (61 mg, 0,40 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (3 mL) se calento a 120°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (26,6 mg, 14%) como un solido marron. Sh (DMSO-d6) 8,31-8,14 (3H, m), 7,97 (1H, s), 7,65-7,56 (2H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 7,11 (1H, t, J7,72 Hz), 5,75-5,60 (1H, m), 3,70-3,46 (3H, m), 2,25 (2H, t, J8,01 Hz), 2,00-1,83 (4H, m), 1,64 (3H, d, J 6,69 Hz), 3H bajo H2O. LCMS (ES+) 465 (M+H)+, 2,20 minutos (Metodo 1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 60
(S)-5-({8-Cloro-3-[(S)-1-(pirido[3,2-d]pirimidm-4-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}metil)pirrolidm-2-ona
De forma similar, el Intermedio 43 (50 mg, 0,16 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (40 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) a 160°C proporciono el compuesto del tftulo (26,4 mg, 37%) como un solido marron. Sh (DMSO-d6) 9,06 (1H, d, J 8,09 Hz), 8,91 (1H, dd, J4,26, 1,58 Hz), 8,56 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J8,45, 1,58 Hz), 8,09 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J 8,48, 4,25 Hz), 7,77 (1H, s), 7,67-7,61 (2H, m), 7,33 (1H, t, J 5,52 Hz), 7,14 (1H, t, J
7,76 Hz), 5,75-5,69 (1H, m), 4,01-3,95 (1H, m), 3,81-3,74 (1H, m), 3,61-3,53 (1H, m), 2,25-2,02 (3H, m), 1,90-1,83 (1H, m), 1,72 (3H, d, J 6,76 Hz). LCMS (ES+) 448 (M+H)+, 2,87 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 61
(S)-5-({8-Cloro-3-[(S)-1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}metil)-pirrolidm-2-ona
De forma similar, el Intermedio 43 (250 mg, 0,78 mmol), 6-cloropurina (121 mg, 0, 87 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) a 150°C proporciono el compuesto del tftulo (56,2 mg, 17%) como un solido amarillo palo. 8h (DMSO-d6) 13,02 (1H, s), 8,29-8,15 (2H, m), 8,02 (1H, s), 7,77-7,68 (1H, m), 7,66-7,60 (2H, m), 7,43-7,35 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,14 (1H, t, J7,75 Hz), 5,82-5,62 (1H, m), 4,03-3,93 (1H, m), 3,98 (1H, s), 3,78-3,54 (2H, m), 2,26-2,02 (2H, m), 1,90-1,81 (1H, m), 1,64 (3H, d, J6,67 Hz). LCMS (ES+) 437 (M+H)+, 7,98 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 62
(S)-5-({3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}metil)pirrolidin-2-ona
De forma similar, el Intermedio 43 (50 mg, 0,16 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) a 140°C proporciono el compuesto del dtulo (9,2 mg, 13%) como un solido amarillo palo. Sh (DMSO-d6) 7,93 (1H, s), 7,73-7,61 (3H, m), 7,19-7,12 (1H, m), 6,90-6,66 (2H, m), 5,34-5,20 (1H, m), 4,00-3,88 (1H, m), 3,78-3,70 (1H, m), 3,61-3,53 (1H, m), 2,27-2,01 (6H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,52 (3H, d, J6,71 Hz), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 427 (M+H)+, 2,24 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 63
(S)-5-({3-[(S)-1-(2-Ammo-9H-purm-6-ilammo)etil]-8-cloroqumolm-2-ilammo}-metil)pirrolidm-2-ona
De forma similar, el Intermedio 43 (50 mg, 0,16 mmol), 6-cloro-9H-purin-2-amine (40 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) a 160°C proporciono el compuesto del titulo (6,9 mg, 10%) como un solido blanquecino. Sh (DMSO-d6) 8,03 (1H, s), 7,75-7,62 (5H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,19-7,13 (1H, m), 5,94-5,45 (2H, m), 3,98-3,92 (1H, m), 3,66-3,58 (3H, m), 2,19-1,91 (3H, m), 1,75-1,58 (4H, m), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 452 (M+H)+, 7,32 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 64
1-[(S)-3-({8-Cloro-3-[(S)-1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}metil)-pirrolidm-1-il]etanona
De forma similar, el Intermedio 44 (50 mg, 0,44 mmol), 6-cloropurina (50 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (1,0 mL, 5,46 mmol) en n-butanol (6 mL) a 160°C proporciono el compuesto del titulo (7,2 mg, 11%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 13,1-12,6 (1H, s ancho), 8,27-8,12 (3H, m), 7,97 (1H, d, J7,19 Hz), 7,63-7,56 (2H, m), 7,40-7,29 (1H, m), 7,13-7,07 (1H, m), 5,78-5,55 (1H, m), 3,65-3,29 (4H, m), 3,22-3,07 (2H, m), 2,76-2,60 (1H, m), 1,98-1,75 (4H, m), 1,74-1,56 (4H, m). LCMS (ES+) 465 (M+H)+, 2,48 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 65
(S)-5-({3-[(S)-1-(2-Aminopirimidin-4-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-ilamino}metil)pirrolidin-2-ona
Una solucion del Intermedio 43 (50 mg, 0,157 mmol), 2-amino-4-cloropirimidina (40,7 mg, 0,314 mmol) y DIPEA (0,109 mL, 0,628 mmol) en n-butanol (1,5 mL) se calento bajo irradiacion de microondas a 170°C durante 2,5 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en EtOAc (75 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 15 mL). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y concentro in vacuo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (3,7 mg, 6%) como un solido blanco. Sh (MeOD-d4) 8,55 (2H, s ancho), 7,95 (1H, s), 7,70-7,60 (3H, m), 7,18 (1H, t, J 7,78 Hz), 6,05 (1H, d, J 6,58 Hz), 5,47 (1H, d, J7,79 Hz), 5,00-4,80 (3H, m, enmascarado por H2O), 4,22-4,15 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J 13,83, 4,67 Hz), 3,78 (1H, dd, J 13,83, 4,98 Hz), 2,40-2,20 (3H, m), 2,051,95 (1H, m), 1,68 (3H, d, J6,49 Hz). LCMS (ES+) 412 (M+H)+, 2,69 minutos (Metodo 1).
4-Amino-2-[(S)-1-(8-cloro-2-1{[(S)-5-oxopirrolidin-2-il]metilamino}quinolin-3-il)etilamino]pirimidina-5- carbonitrilo y 2-Ammo-4-[(S)-1-(8-cloro-2-{[(S)-5-oxopirroNdm-2-NjmetMammo}qumolm-3-
il)etilamino]pirimidina-5-carbonitrilo
5 Una solucion del Intermedio 43 (100 mg, 0,314 mmol), 2,4-dicloro-5-cianopirimidina (81,9 mg, 0,471 mmol) y DIPEA (0,164 mL, 0,941 mmol) en n-butanol (2 mL) se agito a t.a. durante 72 h. La mezcla se disolvio en EtOAc (150 mL) y se lavo con salmuera saturada (3 x 30 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por cromatograffa de columna (SiO2, solucion 97:2:1 DCM/ MeOH/NH3 en MeOH) dio un vidrio blanquecino (60 mg, 42%). LCMS (ES+) 456 (M+H)+ (mezcla de regioisomeros). El vidrio blanquecino (60 mg, 0,132 10 mmol), NH3 7M en MeOH (1,5 mL) y NH4OH (1 mL) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas a 120°C durante 1 h. Despues de la adicion de salmuera saturada (20 mL) la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificacion por HPLC preparativa dio los compuestos del tttulo (9,7 mg, 17%; y 22,2 mg, 39%) como solidos blancos. Sh (DMSO-d6) 8,23 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,86 (1H, d, J 8,07 Hz), 7,73-7,64 (3H, m), 7,30-7,20 (1H, s ancho), 15 7,18 (2H, t, J 7,76 Hz), 6,88 (1H, t, J5,30 Hz), 5,55-5,47 (1H, m), 3,98-3,92 (1H, m), 3,73-3,57 (2H, m), 2,22-1,96 (3H,
m), 1,83-1,72 (1H, m), 1,63 (3H, d, J 6,74 Hz). Sh (DMSO-d6; T = 125°C) 8,23 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,45 (1H, d, J8,00 Hz), 7,17 (1H, t, J8,00 Hz), 7,09 (1H, s ancho), 6,70-6,57 (3H, m), 5,40-5,30 (1H, m), 4,023,95 (1H, m), 3,80-3,68 (2H, m), 2,25-2,10 (3H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,63 (3H, d, J8,00 Hz). LCMS (ES+) 412 (M+H)+, 3,11 minutos (Metodo 1). LCMS (ES+) 412 (M+H)+, 1,70 minutos (Metodo 2).
20 Ejemplos de 68 a 79
[ELIMINADO]
Ejemplo 80
(S)-8-Cloro-W-[2-(metNtio)etMj-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etNjqumolm-2-amma
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo Preparativo 34, el Intermedio 47 (132 mg, 0,40 mmol), 625 cloropurina (62 mg, 0,40 mmol) y DIPEa (1,0 mL, 4,56 mmol) en n-butanol (5 mL) a 120°C proporciono el compuesto del tttulo (24,4 mg, 15%) como un vidrio marron. Sh (DMSO-d6) 8,33-8,15 (3H, m), 7,99 (1H, s), 7,67-7,59 (2H, m), 7,49-7,42 (1H, m), 7,16-7,10 (1H, m), 5,71-5,60 (1H, m), 3,90-3,79 (1H, m), 3,78-3,67 (1H, m), 2,87-2,79 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,64 (3H, d, J6,73 Hz), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 414 (M+H)+, 3,06 minutos (Metodo 2).
Ejemplos 81 y 82
30 [ELIMINADO]
Ejemplo 83
Sal de formiato de (S)-W-(1-{8-cloro-2-[(1-metiMH-imidazol-4-N)metilammo]qumolm-3-N)etN)pirido[3,2- djpirimidin-4-amma
De forma similar, el Intermedio 48 (50 mg, 0,16 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (50 mg, 0,30 mmol) y DIPEA 35 (1,0 mL, 4,56 mmol) en n-butanol (6 mL) a 130°C proporciono el compuesto del tttulo (30,1 mg, 6%) como un solido
parduzco. Sh (DMF-dy) 9,37 (1H, d, J 8,43 Hz), 9,26 (1H, dd, J 4,24, 1,56 Hz), 8,71 (2H, d, J 6,63 Hz), 8,54 (1H, dd, J 8,47, 1,57 Hz), 8,48 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J 8,47, 4,24 Hz), 7,90-7,82 (2H, m), 7,54 (1H, t, J 7,75 Hz), 7,43 (1H, s), 6,14-6,05 (1H, m), 5,04-4,93 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,59 (1H, s), 2,12 (3H, d, J 6,78 Hz). LCMS (ES+) 445 (M+H)+, 3,06 minutos (Metodo 1).
40 Ejemplo 84
(S)-7-Fluoro-8-metM-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etM]-W-(tetrahidro-2H-piran-4-N)qumolm-2-amma
Una solucion del Intermedio 16 (151 mg, 0,45 mmol), 4-aminotetrahidro-2H-piran (325 mg, 3,22 mmol) y DIPEA (0,388 mL, 2,23 mmol) en NMP (4 mL) e isopropanol (4 mL) se calento bajo irradiacion de microondas a 160°C durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de Et2O y EtOAc (200 mL) y se lavo con 45 salmuera saturada (3 x 50 mL). La capa organica se separo, se seco (MSO4), se filtro y se concentro in vacuo. La purificacion por cromatograffa de columna (SiO2, 5% EtOAc in DCM) dio un aceite incoloro (27 mg, 15%). LCMS (ES+) 404 (M+H)+. El aceite incoloro (27 mg, 0,067 mmol) se disolvio en DCM (3,5 mL) y TFA (0,345 mL) y la solucion se agito a t.a. durante 1,5 h. El disolvente en exceso se elimino in vacuo y el residuo obtenido se basifico con NaOH 0,4M (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa organica se separo, se seco (MSO4), se filtro y 50 se concentro in vacuo para dar un residuo incoloro (19 mg, 93%). LCMS (ES+) 304 (M+H)+. Este compuesto (19 mg, 0,062 mmol), 6-cloropurina (13,8 mg, 0,089 mmol), DIPEA (0,031 mL, 0,179 mmol) y n-butanol (1 mL) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 1 h. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tttulo (3,7 mg, 14%) como un solido blanco. Sh (CDCh) 12,20 (1H, s ancho), 8,48 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J 8,77, 6,25 Hz), 6,95 (1H, t, J 8,97 Hz), 6,54 (1H, s), 5,95 (1H, d, J
9,64 Hz) 5,88 (1H, s ancho), 4,42-4,30 (1H, m), 4,05-3,99 (1H, m), 3,95-3,89 (1H, m), 3,56 (2H, dtd, J 29,99, 11,44, 2,45 Hz), 2,50 (3H, s), 2,25 (1H, d, J 12,90 Hz), 1,90 (1H, d, J 12,99 Hz), 1,79 (3H, d, J 6,49 Hz), 1,70-1,55 (1H, m, enmascarado por H2O), 1,37-1,29 (1H, m). LCMS (ES+) 422 (M+H)+, 2,66 minutes (Metodo 2).
Ejemplo 85
5 8-Cloro-W-1-metoxiprop-2-M)-3-[(S)-1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma y 8-Cloro-W-[(R)-1-metoxiprop-
2-M]-3-[(S)-1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
Una solucion del Intermedio 23 (200 mg, 0,59 mmol), 2-amino-1-metoxipropano (0,15 mL, 1,47 mmol) y DIPEA (0,5 mL, 2,23 mmol) en NMP (3 mL) se agito a 140°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con Et2O (100 mL). La capa organica se lavo con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se separo, se seco 10 (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar el Intermedio requerido (300 mg). Una solucion de este
compuesto (300 mg, 0,79 mmol) y HCl (2 mL, 4 mmol; 2,0M en Et2O) en MeOH (2 mL) se agito a t.a. durante un fin de semana. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo. El material resultante (250 mg, 0,59 mmol), 6-cloropurina (117 mg, 0,76 mmol) y DIPEA (0,28 mL, 1,52 mmol) en n-butanol (5,0 mL) se agitaron a 120°C toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y el residuo se divido entre DCM (100 mL) y agua (30 mL). La capa 15 organica se seco (cartucho de separacion de fases) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por HPLc preparativa para dar los compuestos del titulo (24 mg, 9%; y 23 mg, 9%) como solidos blancos. Sh (DMSO-d6) 8,29 (1H, s), 8,18 (2H, s), 8,04 (1H, s), 7,66 (2H, t, J 6,80 Hz), 7,15 (1H, t, J 7,89 Hz), 7,10-7,00 (1H, m), 5,80-5,62 (1H, m), 4,66-4,60 (1H, m), 3,61-3,55 (1H, m), 2,11-2,10 (2H, m), 1,68 (3H, d, J 6,61 Hz), 1,09 (3H, d, J 6,63 Hz), 3H bajo el pico del disolvente. LCMS (ES+) 412 (M+H)+, 1,70 minutos (Metodo 2). Sh (DMSO-d6) 8,30-8,25 (1H, m), 8,1920 8,14 (2H, m), 8,04 (1H, s), 7,71-7,63 (2H, m), 7,20-7,13 (1H, m), 5,80-5,65 (0,5H, m), 4,66-4,58 (1H, m), 3,03 (2H, s),
1,68 (3H, d, J 6,68 Hz), 1,29 (3H, d, J 6,69 Hz), 3H y 2 protones geminales bajo el pico del disolvente. LCmS (ES+) 412 (M+H)+, 1,70 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 86
(R) -3-{8-Cloro-3-[(S)-1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}propano-1,2-diol
25 Una solucion/suspension del Intermedio 58 (60 mg, 0,16 mmol), 6-bromopurina (49 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,15 mL, 0,82 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo y se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (10 mg, 15%) como un solido crema. Sh (MeOD-d4) 8,23 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,54-7,48 (2H, m), 7,05 (1H, t, J 7,78 Hz), 5,75-5,60 (1H, m), 3,81-3,70 (3H, m), 3,47-3,32 (2H, m), 1,67 (3H, d, J 6,80 Hz). LCMS (ES+) 414, 416 30 (M+H)+, 1,80 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 87
(S) -3-{8-Cloro-3-[(S)-1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}propano-1,2-diol
De forma similar, el Intermedio 59 (50 mg, 0,14 mmol), 6-bromopurina (41 mg, 0,20 mmol) y DIPEA (0,12 mL, 0,68 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del tftulo (14 mg, 25%) como un solido amarillo palo. Sh (MeOD-d4) 35 8,32 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,64-7,59 (2H, m), 7,16 (1H, t, J 7,78 Hz), 5,76 (1H, s), 3,93-3,81 (2H, m),
3,80-3,73 (1H, m), 3,58-3,47 (2H, m), 2,68 (1H, s), 1,76 (3H, d, J 6,78 Hz). LCMS (ES+) 414, 416 (M+H)+, 9,70 minutos (Metodo 4).
Ejemplo 88
(R) -3-(8-Cloro-3-{(S)-1-[4-(metMammo)-[1,3,5]triazm-2-Nammol]etM}qumolm-2-Nammo)propano-1,2-diol
40 De forma similar, el Intermedio 58 (60 mg, 0,16 mmol), 4-cloro-2-(metilamino)-[1,3,5]triazina (36 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,15 mL, 0,82 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (30 mg, 45%) como un solido blanco. Sh (MeOD-d4) 8,16-7,90 (1H, s ancho), 8,01 (1H, s), 7,64 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,63 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,19 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,50-5,30 (1H, s ancho), 3,93-3,78 (3H, m), 3,60-3,43 (2H, m), 2,90-2,86 (3H, m), 1,58 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 404, 406 (M+H)+, 2,40 minutos (Metodo 1).
45 Ejemplo 89
(S) -Ws-{1-[7-Fluoro-2-(2-metoxietilamino)-8-metilquinolin-3-il]etil}-9H-purina-2,6-diamina
De forma similar, el Intermedio 60 (60 mg, 0,17 mmol), 6-cloro-9H-purin-2-amina (44 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el tftulo compuesto (24 mg, 34%) como un solido crema. Sh (MeOD-d4) 7,98 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J 8,80, 6,33 Hz), 6,95 (1H, t, J 9,10 Hz), 5,73-5,65 (1H, m), 3,92-3,84 (1H, 50 m), 3,79-3,63 (3H, m), 2,50 (3H, d, J 2,34 Hz), 1,74 (3H, d, J 6,81 Hz), 3H bajo el pico del solvente. LCMS (ES+) 411
(M+H)+, 2,40 minutos (Metodo 4).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 92
(S)-8-Cloro-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]-W-(pmdm-2-ilmetil)qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 64 (70 mg, 0,17 mmol), 6-bromopurina (49 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,18 mL, 0,99 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (10,8 mg, 21%) como un solido amarillo. Sh (MeOD-d4) 8,38 (1H, d, J 5,04 Hz), 8,15 (1H, s), 8,10-8,05 (2H, m), 7,69-7,56 (3H, m), 7,51 (1H, d, J 7,89 Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 7,12 (1H, t, J 7,78 Hz), 5,90-5,80 (1H, m), 5,02 (1H, d, J 15,57 Hz), 1,80 (3H, d, J 6,80 Hz), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 431 (M+H)+, 1,98 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 93
1-Oxido de (S)-2-({8-cloro-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}metil)piridma
De forma similar, el Intermedio 66 (50 mg, 0,11 mmol), 6-bromopurina (34 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,12 mL, 0,68 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del tftulo (6,8 mg, 15%) como un solido amarillo. Sh (MeOD-d4) 8,308,25 (2H, m), 8,06 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 7,75 Hz), 7,52 (2H, t, J 8,42 Hz), 7,41-7,33 (2H, m), 7,07 (1H, t, J 7,78 Hz), 5,85-5,50 (1H, m), 5,08 (1H, d, J 16,58 Hz), 4,96 (1H, d, J 16,57 Hz), 1,75 (3H, d, J 6,81 Hz). LCMS (ES+) 431, 433 (M+H)+, 1,98 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 94
[ELIMINADO]
Ejemplo 95
(S)-8-Cloro-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]-W-(pmdm-3-ilmetil)qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 65 (100 mg, 0,24 mmol), 6-bromopurina (72 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (0,43 mL, 2,42 mmol) en n-butanol (3 mL) dieron el compuesto del tftulo (7 mg, 7%) como un solido amarillo. Sh (MeOD-d4) 8,60 (1H, s), 8,34-8,30 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,93-7,90 (1H, m), 7,61-7,57 (2H, m), 7,29-7,23 (1H, m), 7,12 (1H, t, J 7,76 Hz), 5,88-5,74 (1H, m), 4,96 (1H, d, J 15 Hz), 4,76 (1H, d, J 14,68 Hz), 1,74 (3H, d, J 6,77 Hz). LCMS (ES+) 431 (M+H)+, 2,01 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 96
(S)-Wz-{1-[7-Fluoro-2-(2-metoxietilamino)-8-metilquinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De forma similar, el Intermedio 60 (65 mg, 0,23 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (16 mg, 20%) como un solido blanco. Sh (CDCla) 7,76 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J 8,79, 6,25 Hz), 6,97-6,90 (1H, m), 6,00-5,93 (1H, m), 5,30 (1H, d, J 8,63 Hz), 4,10-4,02 (1H, m), 3,89-3,56 (4H, m), 3,66-3,21 (5H, m), 2,52 (3H, d, J 2,38 Hz), 2,31-2,18 (3H, m), 1,66-1,59 (3H, m). LCMS (ES+) 386 (M+H)+, 2,56 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 97
(S)-W,W-Dietil-7-fluoro-8-metil-3-[1-(9H-purm-6-ilammo)etil]qumolm-2-amma
De forma similar, el Intermedio 19 (70 mg, 0,25 mmol), 6-bromopurina (42 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (22,2 mg, 22%) como un solido blanco. Sh (CDCla) 8,37 (1H, s), 7,99 (2H, d, J 5,28 Hz), 7,44-7,36 (1H, m), 7,04 (1H, t, J 9,00 Hz), 6,60-6,53 (1H, m), 5,87-5,76 (1H, m), 3,613,41 (4H, m), 2,63 (1H, s), 2,60 (3H, d, J 2,38 Hz), 1,64 (3H, d, J 6,62 Hz), 1,23 (6H, t, J 6,96 Hz). LCMS (ES+) 394 (M+H)+, 9,05 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 98
(S)-Wz-{1-[7-Fluoro-2-(3-metoxipropilamino)-8-metilquinolin-3-il]etil}-[1,3,5]-triazina-2,4-diamina
Una mezcla del Intermedio 16 (280 mg, 0,83 mmol), 3-metoxipropilamina (98 mg, 1,1 mmol) y DIPEA (0,4 mL, 2,19 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 5 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio y se dividio entre agua (30 mL) y EtOAc (100 mL). La capa organica se lavo con agua (5 x 20 mL), se separo, se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico entonces por cromatograffa de columna (SO2, 75-100% EtOAc en isohexano) para dar un solido blanquecino. Esto se disolvio en 1,4-dioxano (10 mL) y se trato con HCl (2 mL; 4,0M in
1,4-dioxano) y La mezcla se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar un aceite naranja (200 mg, 81 %). Una porcion de este aceite (70 mg, 0,25 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (35 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 110°C toda la noche. El disolvente
se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (31,5 mg, 34%) como un solido blanco. Sh (CDCls) 7,72 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J 8,76, 6,25 Hz), 6,93 (1H, t, J 8,99 Hz), 6,43 (1H, s), 5,56-5,06 (4H, m), 3,89-3,34 (5H, m), 3,34 (3H, s), 2,53 (3H, d, J 2,39 Hz), 2,03-1,92 (2H, m), 1,66 (3H, d, J 6,69 Hz). LCMS (ES+) 386 (M+H)+, 2,20 minutos (Metodo 2).
5 Ejemplo 99
(S)-7-Fluoro-W-(3-metoxipropM)-8-metN-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumoMn-2-amma
Una mezcla del Intermedio 16 (280 mg, 0,83 mmol), 3-metoxipropilamina (98 mg, 1,1 mmol) y DIPEA (0,4 mL, 2,19 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 5 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio y se dividio entre agua (30 mL) y EtOAc (100 mL). La capa organica se lavo con agua (5 x 20 mL), se separo, se seco (MgSO4) y se 10 concentro in vacuo. El residuo se purifico entonces por cromatograffa de columna (SiO2, 75-100% EtOAc en isohexano) para dar un solido blanquecino. Esto se disolvio en 1,4-dioxano (10 mL) y se trato con HCl (2 mL; 4,0M in
1,4-dioxano) y la mezcla se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar un aceite naranja (200 mg, 81 %). Una porcion de este aceite (70 mg, 0,25 mmol), 6-bromopurina (39 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 110°C toda la noche. El disolvente se elimino in vacuo 15 y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (17,2 mg, 18%) como un solido blanco. Sh (CDCla) 8,47 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J8,81, 6,23 Hz), 6,96-6,89 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,00 (1H, d, J 9,12 Hz), 5,81 (1H, s), 3,71-3,58 (2H, m), 3,47-3,32 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,53 (3H, d, J 2,36 Hz), 2,02-1,82 (3H, m), 1,78 (3H, d, J 6,67 Hz). LCMS (ES+) 410 (M+H)+, 2,30 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 100
20 W-[(1,4-Dioxan-2-N)metM]-7-fluoro-3-[(S)-1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-amma
Una mezcla del Intermedio 15 (280 mg, 0,83 mmol), (1,4-dioxan-2-il)-metanamina (117 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (0,42 mL, 2,33 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio y se dividio entre agua (30 mL) y EtOAc (100 mL). La capa organica se lavo con agua (5 x 20 mL), se separo, se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 75-100% EtOAc en isohexano) 25 para dar un solido blanquecino. Esto se disolvio en 1,4-dioxano (10 mL) y se trato con HCl (2 mL; 4,0M in 1,4- dioxano) y la mezcla se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar un aceite amarillo (120 mg). Una porcion de este aceite (60 mg, 0,19 mmol), 6-bromopurina (37 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 110°C toda la noche. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (5,2 mg, 7%) como un solido blanco. Sh (CDCla) 30 8,50-8,45 (1H, m), 7,97-7,91 (1H, m), 7,88-7,86 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J 8,83, 6,18 Hz), 6,99-6,93 (1H, m), 6,76-6,62
(1H, m), 6,33-6,23 (1H, m), 5,92-5,78 (1H, m), 3,86-3,24 (9H, m), 1,79 (3H, d, J 6,71 Hz), 2H bajo H2O. LCMS (ES+) 424 (M+H)+, 2,20 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 101
W2-[(S)-1-{2-[(1,4-Dioxan-2-N)metNammo]-7-fluoroqumoMn-3-N}etM]-6-metN-[1,3,5]tnazma-2,4-diamma
35 Una mezcla del Intermedio 15 (280 mg, 0,83 mmol), (1,4-dioxan-2-il)-metanamina (117 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (0,42 mL, 2,33 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio y se dividio entre agua (30 mL) y EtOAc (100 mL). La capa organica se lavo con agua (5 x 20 mL), se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 75-100% EtOAc en isohexano) para dar un solido blanquecino. Esto se disolvio en 1,4-dioxano (10 mL) y se trato con HCl (2 mL; 4,0M en 1,4-dioxano) y 40 la mezcla se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar un aceite amarillo (120 mg). Una porcion de este aceite (60 mg, 0,19 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (35 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 110°C toda la noche. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (6 mg, 9%) como un solido blanco. Sh (CDCh) 7,82-7,75 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J 8,78, 6,26 Hz), 7,31-7,24 (2H, m), 7,18-7,07 (1H, m), 6,99-6,93 (1H, m), 45 6,21-6,09 (1H, m), 5,34-5,22 (2H, m), 4,02-3,49 (9H, m), 2,24 (3H, s), 1,67 (3H, d, J 6,71 Hz). LCMS (ES+) 414
(M+H)+, 2,17 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 102
(S)-W2-{1-[7-Fluoro-2-(3-metoxipropNammo)qumoMn-3-N]etM}-6-metN-[1,3,5]-triazma-2,4-diamma
De forma similar, el Intermedio 18 (60 mg, 0,21 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (35 mg, 0,24 mmol) y 50 DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el compuesto del titulo (18 mg, 22%) como un solido blanco. Sh (CDCh) 7,74 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J 8,78, 6,29 Hz), 7,31 (1H, dd, J 11,05, 2,55 Hz), 6,96-6,89 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,58-5,89 (3H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 4,75 (1H, s ancho), 3,82-3,42 (4H, m), 3,36 (3H, s), 2,40-2,22 (3H, m), 1,981,90 (2H, m), 1,66 (3H, d, J 6,72 Hz). LCMS (ES+) 386 (M+H)+, 6,64 minutos (Metodo 8).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 105
(S)-W2-{1-[2-(Dietilammo)-7-fluoro-8-metilqumolm-3-il]etilH1,3,5]tnazma-2,4-diamma
De forma similar, el Intermedio 19 (70 mg, 0,25 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (35 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) dieron el titulo compuesto (19,5 mg, 21%) como un solido blanco. 8h (CDCI3) 8,13 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J 8,86, 6,14 Hz), 7,08 (1H, t, J 9,01 Hz), 5,75-5,62 (1H, m), 5,51-5,35 (1H, m), 5,00-4,85 (2H, m), 3,59-3,42 (2H, m), 3,44-3,33 (2H, m), 2,60 (3H, d, J 2,41 Hz), 1,49 (3H, d, J 6,50 Hz), 1,21 (6H, t, J 6,94 Hz). LCMS (ES+) 370 (M+H)+, 3,20 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 106
(S)-W2-{1-[7-Fluoro-2-(3-metoxipropilammo)-8-metilqumolm-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]tnazma-2,4-diamma
Una mezcla del Intermedio 16 (280 mg, 0,83 mmol), 3-metoxipropilamina (98 mg, 1,1 mmol) y DIPEA (0,4 mL, 2,19 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 5 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio y se dividio entre agua (30 mL) y EtOAc (100 mL). La capa organica se lavo con agua (5 x 20 mL), se separo, se seco (MgSO4) y se concentro in vacuo. El residuo se purifico entonces por cromatograffa de columna (SO2, 75-100% EtOAc en isohexano) para dar un solido blanquecino. Esto se disolvio en 1,4-dioxano (10 mL) y se trato con HCl (2 mL; 4,0M in
1,4-dioxano) y la mezcla se agito a t.a. toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro in vacuo para dar un aceite naranja (200 mg, 81 %). Una porcion de este aceite (70 mg, 0,25 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil- [1,3,5]triazina (36 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 110°C toda la noche. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (19,8 mg, 21%) como un solido blanco. Sh (CDCls) 7,71 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J 8,76, 6,27 Hz), 6,93 (1H, t, J 8,99 Hz), 6,58-5,89 (3H, m), 5,54-4,82 (4H, m), 3,87-3,41 (4H, m), 3,34 (3H, s ancho), 2,53 (3H, d, J 2,38 Hz), 2,302,20 (3H, m), 1,70-1,63 (3H, m). LCMS (ES+) 400 (M+H)+, 2,14 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 107
(S)-1-(2-{8-Cloro-3-[1-(pirido[3,2-G(]pinmidm-4-ilammo)etil]qumolm-2-ilammo}etil)imidazolidm-2-ona
Una mezcla del Intermedio 23 (1,0 g, 2,9 mmol), 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (0,5 g, 3,9 mmol) y DIPEA (0,8 mL, 5,8 mmol) en n-butanol (10 mL) se calento a 120°C durante 72 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se divido entre Et2O (200 mL) y agua (100 mL). La capa organica se lavo con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 5% MeOH in DCM) para dar un solido amarillo palo. Esto se disolvio en DCM (20 mL), se trato con TFA (5 mL) y se agito durante 4 h a t.a. Despues de inactivar con una solucion de NaOH 2M (30 mL), la capa organica se lavo con agua (3 x 10 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo para dar un aceite naranja (0,8 g, 82%). Una porcion de este aceite (100 mg, 0,3 mmol), 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (55 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 18 h. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (70 mg, 48%) como un solido amarillo palo. 5h (CDCla) 8,70-8,66 (2H, m), 8,15-8,09 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J 8,48, 4,25 Hz), 7,62 (1H, dd, J 7,54, 1,39 Hz), 7,53-7,46 (1H, m), 7,33 (1H, d, J 9,01 Hz), 7,10 (1H, t, J 7,75 Hz), 6,74 (1H, s), 5,75-5,64 (1H, m), 4,55 (1H, s), 3,98-3,87 (1H, m), 3,76-3,65 (1H, m), 3,63-3,42 (4H, m), 3,29-3,13 (2H, m), 1,82 (3H, d, J 6,78 Hz). LCMS (ES+) 463 (M+H)+, 2,98 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 108
[ELIMINADO]
Ejemplo 109
(S)-1-(2-{3-[1-(2-Ammo-9H-purm-6-ilammo)etil]-8-cloroqumolm-2-ilammo}etil)imidazolidm-2-ona
Una mezcla del Intermedio 23 (1,0 g, 2,9 mmol), 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (0,5 g, 3,9 mmol) y DIPEA (0,8 mL, 5,8 mmol) en n-butanol (10 mL) se calento a 120°C durante 72 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se divido entre Et2O (200 mL) y agua (100 mL). La capa organica se lavo con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 5% MeOH in DCM) para dar un solido amarillo palo. Esto se disolvio en DCM (20 mL), se trato con TFA (5 mL) y se agito durante 4 h a t.a. Despues de inactivar con una solucion de NaOH 2M (30 mL), la capa organica se lavo con agua (3 x 10 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo para dar un aceite naranja (0,8 g, 82%). Una porcion de este aceite (100 mg, 0,3 mmol), 2-amino-6-cloropurina (56 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 18 h. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (41,8 mg, 35%) como un solido blanco. Sh (MeOD-d4) 7,96 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,59-7,53 (2H, m), 7,08 (1H, t, J 7,77 Hz), 5,70-5,64 (1H, m), 3,99-3,89 (1H, m),
3,82-3,48 (4H, m), 3,39-3,31 (2H, m), 3,16-3,07 (2H, m), 1,70-1,66 (3H, m). LCMS (ES+) 467 (M+H)+, 2,58 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 110
[ELIMINADO]
5 Ejemplo 111
(S)-1-(2-{8-Cloro-3-[1-(1-metN-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-4-Nammo)etM]-qumolm-2-Nammo}etN)imidazoNdm-2-
ona
Una mezcla del Intermedio 23 (1,0 g, 2,9 mmol), 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona (0,5 g, 3,9 mmol) y DIPEA (0,8 mL, 5,8 mmol) en n-butanol (10 mL) se calento a 120°C durante 72 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se 10 divido entre Et2O (200 mL) y agua (100 mL). La capa organica se lavo con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa de columna (SiO2, 5% MeOH in DCM) para dar un solido amarillo palo. Esto se disolvio en DCM (20 mL), se trato con TFA (5 mL) y se agito durante 4 h a t.a. Despues de inactivar con una solucion de NaOH 2M (30 mL), la capa organica se lavo con agua (3 x 10 mL), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro in vacuo para dar un aceite naranja 15 (0,8 g, 82%). Una porcion de este aceite (100 mg, 0,3 mmol), 4-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (34 mg, 0,2
mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2 mL) se calento a 120°C durante 18 h. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (22 mg, 26%) como un solido blanco. 8h (CDCla) 8,44 (1H, s), 8,19-8,10 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 7,57, 1,35 Hz), 7,53 (1H, d, J 7,68 Hz), 7,13-7,08 (1H, m), 6,05-5,94 (1H, m), 5,51-5,43 (1H, m), 4,20-4,11 (1H, m), 4,02 (3H, s), 3,95-3,86 (2H, m), 20 3,59-3,50 (3H, m), 3,36-3,10 (1H, m), 3,23 (1H, s), 1,79 (3H, d, J 6,75 Hz). LCMS (ES+) 466 (M+H)+, 8,86 minutos
(Metodo 9).
Ejemplos 112 y 113
[ELIMINADO]
Ejemplo 114
25 Acido (S)-2-{8-cloro-3-[1-(9H-purm-6-Nammo)etN]qumolm-2-Nammo}acetico
Una solucion del Intermedio 69 (60 mg, 0,11 mmol) en THF seco (5 mL) se trato con una solucion de TBAF (0,57 mL, 0,57 mmol; 1,0M in THF) y la mezcla se calento a 50°C durante 24 h. El disolvente se elimino in vacuo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (10,7 mg, 24%) como un solido blanco. 8h (MeOD-d4) 8,33-8,31 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J 8,83, 6,22 Hz), 7,01-6,95 (1H, m), 30 5,81-5,75 (1H, m), 4,30 (1H, d, J 17,2 Hz), 4,21 (1H, d, J 17,2 Hz), 2,49 (3H, d, J 2,32 Hz), 1,78 (3H, d, J 6,80 Hz).
LCMS (ES+) 396 (M+H)+, 2,29 minutos (Metodo 2).
Ejemplos 115 y 116
[ELIMINADO]

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (IA) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
    imagen1
    donde
    Q representa el resto de un anillo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, C3.7 cicloalquilalquilo (C1.6), arilo, arilalquilo (C1. 6), heterocicloalquilo C3-7, C3-7 heterocicloalquil-alquilo (C1.6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1.6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C2-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, di(C1-6)- alquilamino, halogeno, ciano and trifluorometilo;
    Alk1 representa una cadena de alquileno C1-3 lineal o ramificada, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de trifluorometilo, arilo, oxo, hidroxi, C1-6 alcoxi, alcoxi C2-6- carbonilalcoxi (C1-6), aminocarbonilalcoxi (C1.6), trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo y di(C1- 6)alquilaminocarbonilo;
    L1 representa ox^geno o N-R2;
    Y representa pirrolilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, indolilo, isoquinolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazinilo, triazinilo, indazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, purin-2-ilo, 7H-purin-6-ilo, 9H-purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo, pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilo, triazolopirimidinilo, piridopirimidin-4-ilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, naftiridinilo o pteridinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, ciano, nitro, oxo, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)amino, arilamino, alquil C2-6-carbonilamino, alquil C1-6.sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, cicloalquil C3- 6-carbonilo, heterocicloalquil C3-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo y dialquil (C1-6)-aminosulfonilo;
    R1 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1.6 o alcoxi C1-6;
    R2 representa hidrogeno o alquilo C1.6;
    Ra representa trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1.6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1.6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6-alquilo (C1.6), alquiltio C1.6, alquil C1-6- sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1.6), aminoalquilo (C1.6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, di(C1-6)-alquilamino, fenilamino, piridinilamino, alquil C2-6- carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonilamino y aminocarbonilo; y
    Rb representa hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
    para uso en terapia.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 representado por la formula (IIA) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen2
    en donde Alk1, L1, Y, Ra y Rb son como se definen en la reivindicacion 1; y
    Ry y Rz representa independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C2-6-carbonilo, amino, alquil Ci-6-amino, dialquil (Ci-6)-amino, halogeno, ciano o trifluorometilo;
    para uso en terapia.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde Ry representa hidrogeno, para uso en terapia.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en donde Rz representa alquilo C1-6, para uso en terapia.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Alk1 representa (metil)metileno, para uso en terapia.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde L1 representa N-R2, en el que R2 es como se definen en la reivindicacion 1, para uso en terapia.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Rb representa hidrogeno o alquilo C1-6, para uso en terapia.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de un trastorno inflamatorio, autoimmune, cardiovascular, neurodegenerativo, metabolico, oncologico, nociceptivo u oftalmico.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (IA) como se define en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, en asociacion con un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. El uso de un compuesto de formula (IA) como se define en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de un trastorno inflamatorio, autoimmune, cardiovascular, neurodegenerativo, metabolico, oncologico, nociceptivo u oftalmico.
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